JPH0794455B2 - 双性イオン性二環式化合物およびその塩、溶媒和物、水和物ならびにエステル - Google Patents
双性イオン性二環式化合物およびその塩、溶媒和物、水和物ならびにエステルInfo
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- JPH0794455B2 JPH0794455B2 JP61504059A JP50405986A JPH0794455B2 JP H0794455 B2 JPH0794455 B2 JP H0794455B2 JP 61504059 A JP61504059 A JP 61504059A JP 50405986 A JP50405986 A JP 50405986A JP H0794455 B2 JPH0794455 B2 JP H0794455B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は双性イオン性二環式化合物ならびに該化合物を
使用する医薬組成物およびその使用法に関する。
使用する医薬組成物およびその使用法に関する。
バウマン（Bowman）らの“ある種のジアルキルアミノ−
２−キノロン類の合成”Journal of the Chemical Soci
ety,1350〜1353（1964）は、ある種の１−アルキル−３
−ジアルキルアミノ−４−ヒドロキシ−２−キノロン類
を開示する。この文献には３−ジメチルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−１−フエニル−２−キノロンおよび１−ベン
ジル−３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−２−キノ
ロンが記載されているが、かかる化合物の用途について
は何ら記載がない。
２−キノロン類の合成”Journal of the Chemical Soci
ety,1350〜1353（1964）は、ある種の１−アルキル−３
−ジアルキルアミノ−４−ヒドロキシ−２−キノロン類
を開示する。この文献には３−ジメチルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−１−フエニル−２−キノロンおよび１−ベン
ジル−３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−２−キノ
ロンが記載されているが、かかる化合物の用途について
は何ら記載がない。
本願は一面において以下の構造式I: を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物またはエステルと薬学的に許容される担体とを組合
せてなる医薬組成物に関する。ただし、式Ｉ中、 ＷおよびＸは同一かまたは異なっており、各々独立に−
CH＝または−Ｎ＝を表わし； Z1およびZ2は同一かまたは異なっており、各々独立にＯ
またはＳを表わし； R1，R2，R3，R4およびR5は同一かまたは異なっており、
各々独立にH,1〜12個の炭素原子を有するアルキル、３
〜８個の炭素原子を有するアルケニル、３〜８個の炭素
原子を有するアルキニル、アルコキシ部分に１〜６個の
炭素原子を有しアルキル部分に２〜６個の炭素原子を有
するアルコキシアルキル、２〜８個の炭素原子を有する
ヒドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、アシルオキシ部分に１〜６個の炭素原子を
有してアルキル部分に２〜８個の炭素原子を有するアシ
ルオキシアルキルおよび-R6-CO2R0（ここでR6は１〜６
個の炭素原子を有するアルキレン基を表わし、R0は水素
または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）からなる基から選択することができ、但し、R1，R2
またはR3においてヒドロキシアルキル基のOHおよびアシ
ルオキシアルキル基のアシルオキシは、R1，R2およびR3
が結合する窒素原子に隣接する炭素原子上にはなく、ま
たR1，R2および／またはR3がアルケニルまたはアルキニ
ルである場合にはR1，R2およびR3が結合する窒素原子と
炭素−炭素二重結合若しくは三重結合との間に少なくと
も１個の炭素−炭素一重結合が存在し； 更に、R1，R2またはR3のうちの１つはアリール基または
芳香族複素環基であることができ、これらはいずれも以
下に定義する１〜３個の置換基Ｙで置換することがで
き； 更に、R1，R2およびR3のうちの２つは結合して２〜８個
の炭素原子を含みうる環を表わすことができ、該環は場
合により−Ｏ−，−Ｓ−および／または-NR4-（R4は先
に定義した意味を有する）異原子基を含みかつ／または
場合により炭素−炭素二重結合を含み、更に該環は場合
により１〜３個の付加的置換基R7〔該置換基は同一かま
たは異なっており、各々独立にOH（但し、OHは異原子と
既に結合している炭素原子上にはない）、１〜６個の炭
素原子を有するアシルオキシ、１〜８個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル、アルコキシおよびアルキル部
分の各々に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアル
キル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜８個
の炭素原子を有するアルケニル、３〜８個の炭素原子を
有するアルキニルから選択され、またR7置換基のうちの
いずれの２個も４〜８個の総炭素数を有する炭化水素環
を表わすことができる〕で置換されており；そして また更に、R1，R2およびR3の３つの基全ては、それらが
結合する窒素原子と一緒になって多環式環を表わすこと
ができ、この多環式環は場合により先に定義した１〜３
個の置換基R7で置換されていてもよく； ｍは０〜３の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｑは以下に定義する１〜３個の置換基Ｙで場合により置
換されうるアリール基または芳香族複素環基であり；そ
して 各Ｙ置換基はヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル、ハロゲン、NO2、１〜６個の炭素原子を有す
るアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル、３〜６個の炭素原
子を有するアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を有
するアルキニルオキシ、１〜６個の炭素原子を有するヒ
ドロキシアルキル、-S(O)n-R8（ここでR8は１〜６個の
炭素原子を有するアルキルを表わし、ｎは先に定義した
意味を有する）、-SO2NH2、-CO-R9（ここでR9はOH,-NH-
R8または-O-R8を表わし、R8は先に定義した意味を有す
る）、-O-B-COR9（ここでＢは１〜４個の炭素原子を有
するアルキレンを表わし、R9は先に定義した意味を有す
る）、-NH2，-NHCHO，-NH-CO-R9（ここでR9は先に定義
した意味を有するが、OHではない）、-NH-COCF3，-NH-S
O2R8（ここでR8は先に定義した意味を有する）および-N
HSO2CF3からなる群から独立に選択される。
和物またはエステルと薬学的に許容される担体とを組合
せてなる医薬組成物に関する。ただし、式Ｉ中、 ＷおよびＸは同一かまたは異なっており、各々独立に−
CH＝または−Ｎ＝を表わし； Z1およびZ2は同一かまたは異なっており、各々独立にＯ
またはＳを表わし； R1，R2，R3，R4およびR5は同一かまたは異なっており、
各々独立にH,1〜12個の炭素原子を有するアルキル、３
〜８個の炭素原子を有するアルケニル、３〜８個の炭素
原子を有するアルキニル、アルコキシ部分に１〜６個の
炭素原子を有しアルキル部分に２〜６個の炭素原子を有
するアルコキシアルキル、２〜８個の炭素原子を有する
ヒドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、アシルオキシ部分に１〜６個の炭素原子を
有してアルキル部分に２〜８個の炭素原子を有するアシ
ルオキシアルキルおよび-R6-CO2R0（ここでR6は１〜６
個の炭素原子を有するアルキレン基を表わし、R0は水素
または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）からなる基から選択することができ、但し、R1，R2
またはR3においてヒドロキシアルキル基のOHおよびアシ
ルオキシアルキル基のアシルオキシは、R1，R2およびR3
が結合する窒素原子に隣接する炭素原子上にはなく、ま
たR1，R2および／またはR3がアルケニルまたはアルキニ
ルである場合にはR1，R2およびR3が結合する窒素原子と
炭素−炭素二重結合若しくは三重結合との間に少なくと
も１個の炭素−炭素一重結合が存在し； 更に、R1，R2またはR3のうちの１つはアリール基または
芳香族複素環基であることができ、これらはいずれも以
下に定義する１〜３個の置換基Ｙで置換することがで
き； 更に、R1，R2およびR3のうちの２つは結合して２〜８個
の炭素原子を含みうる環を表わすことができ、該環は場
合により−Ｏ−，−Ｓ−および／または-NR4-（R4は先
に定義した意味を有する）異原子基を含みかつ／または
場合により炭素−炭素二重結合を含み、更に該環は場合
により１〜３個の付加的置換基R7〔該置換基は同一かま
たは異なっており、各々独立にOH（但し、OHは異原子と
既に結合している炭素原子上にはない）、１〜６個の炭
素原子を有するアシルオキシ、１〜８個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル、アルコキシおよびアルキル部
分の各々に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアル
キル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜８個
の炭素原子を有するアルケニル、３〜８個の炭素原子を
有するアルキニルから選択され、またR7置換基のうちの
いずれの２個も４〜８個の総炭素数を有する炭化水素環
を表わすことができる〕で置換されており；そして また更に、R1，R2およびR3の３つの基全ては、それらが
結合する窒素原子と一緒になって多環式環を表わすこと
ができ、この多環式環は場合により先に定義した１〜３
個の置換基R7で置換されていてもよく； ｍは０〜３の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｑは以下に定義する１〜３個の置換基Ｙで場合により置
換されうるアリール基または芳香族複素環基であり；そ
して 各Ｙ置換基はヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル、ハロゲン、NO2、１〜６個の炭素原子を有す
るアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル、３〜６個の炭素原
子を有するアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を有
するアルキニルオキシ、１〜６個の炭素原子を有するヒ
ドロキシアルキル、-S(O)n-R8（ここでR8は１〜６個の
炭素原子を有するアルキルを表わし、ｎは先に定義した
意味を有する）、-SO2NH2、-CO-R9（ここでR9はOH,-NH-
R8または-O-R8を表わし、R8は先に定義した意味を有す
る）、-O-B-COR9（ここでＢは１〜４個の炭素原子を有
するアルキレンを表わし、R9は先に定義した意味を有す
る）、-NH2，-NHCHO，-NH-CO-R9（ここでR9は先に定義
した意味を有するが、OHではない）、-NH-COCF3，-NH-S
O2R8（ここでR8は先に定義した意味を有する）および-N
HSO2CF3からなる群から独立に選択される。
好適な化合物の一群は、ＷおよびＸのうちの少なくとも
１つがＮである化合物である。ＷがCHでありＸがＮであ
る場合が更に好ましい。また、Z1およびZ2のうち少なく
とも１つがＯであることが好ましく、ｍおよびｎがＯで
あることが好ましい。
１つがＮである化合物である。ＷがCHでありＸがＮであ
る場合が更に好ましい。また、Z1およびZ2のうち少なく
とも１つがＯであることが好ましく、ｍおよびｎがＯで
あることが好ましい。
更に好適な化合物の一群は以下の構造式II: （式中、R1，R2，R3,Q,Z1およびZ2は先に定義した意味
を有する） で表わされる。Z1およびZ2のうち少なくとも１つがＯで
あることが好ましい。また、Ｑは場合により１〜３個の
Ｙ基によって、更に好適には１〜２個のＹ基によって置
換されていてもよいアリール基であることが好ましい。
を有する） で表わされる。Z1およびZ2のうち少なくとも１つがＯで
あることが好ましい。また、Ｑは場合により１〜３個の
Ｙ基によって、更に好適には１〜２個のＹ基によって置
換されていてもよいアリール基であることが好ましい。
式Ｉの化合物は双性イオンの形をとる場合には血液、血
漿、唾液等の生理学的液体ならびに該化合物を組成物と
して患者に投与する際に用いうる水やエタノール等の極
性溶剤に一般に良く溶解する。この特質は、該化合物が
胃腸管から容易に吸収され、従って経口投与すると良好
な活性を示すことが期待される。もちろん、式Ｉの化合
物はエステルのような他の形においても治療効果を有す
る。
漿、唾液等の生理学的液体ならびに該化合物を組成物と
して患者に投与する際に用いうる水やエタノール等の極
性溶剤に一般に良く溶解する。この特質は、該化合物が
胃腸管から容易に吸収され、従って経口投与すると良好
な活性を示すことが期待される。もちろん、式Ｉの化合
物はエステルのような他の形においても治療効果を有す
る。
本願の更に他の面は先に定義する式Ｉの構造を有する化
合物（ただし、３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−
１−フェニル−２−キノロンおよび１−ベンジル−３−
ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−２−キノロンを除
く）である。他面においては、式Ｉの化合物は、ｍ＝0,
n＝0,WおよびＸのいずれもが−CH＝,Qがフェニル，Z1が
ＯでかつZ2がＯである場合、およびｍ＝1,n＝0,Wおよび
Ｘのいずれもが−CH＝，R4およびR5のいずれもがH,Qが
フエニル，Z1がＯでかつZ2がＯである場合に、-NR1R2R3
は−NH（アルキル）2ではないという条件において、先
に定義する式Ｉの構造を有することができる。
合物（ただし、３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−
１−フェニル−２−キノロンおよび１−ベンジル−３−
ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−２−キノロンを除
く）である。他面においては、式Ｉの化合物は、ｍ＝0,
n＝0,WおよびＸのいずれもが−CH＝,Qがフェニル，Z1が
ＯでかつZ2がＯである場合、およびｍ＝1,n＝0,Wおよび
Ｘのいずれもが−CH＝，R4およびR5のいずれもがH,Qが
フエニル，Z1がＯでかつZ2がＯである場合に、-NR1R2R3
は−NH（アルキル）2ではないという条件において、先
に定義する式Ｉの構造を有することができる。
式Ｉの化合物は以下の式III: （式中、R4，R5,Q,X,Y,W,Z1，Z2,mおよびｎは先に定義
した意味を有し、Ｌは脱離基である） を有する化合物を以下の式IV: （式中、R1，R2およびR3は先に定義した意味を有する） を有する化合物と反応させることによって製造すること
ができる。この反応はピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、2,6−ルチジン、ジ
メチルアセトアミドまたはこれらと類似の溶媒のような
適当な溶媒中で加熱することによって進行する。反応は
使用する反応体に依り、約60℃から使用溶媒の環流温度
で実施することができる。
した意味を有し、Ｌは脱離基である） を有する化合物を以下の式IV: （式中、R1，R2およびR3は先に定義した意味を有する） を有する化合物と反応させることによって製造すること
ができる。この反応はピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、2,6−ルチジン、ジ
メチルアセトアミドまたはこれらと類似の溶媒のような
適当な溶媒中で加熱することによって進行する。反応は
使用する反応体に依り、約60℃から使用溶媒の環流温度
で実施することができる。
本発明の目的のためには、“脱離基”とは陰電荷を追い
出し除去しうる置換基とは定義される。適当な脱離基の
例は、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオルアセトキシ、
メタンスルホニルオキシ、トリフルオル−メタンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエン−スルホニルオキシ、-I+-Ar
等を含む。好適な脱離基は臭素である。
出し除去しうる置換基とは定義される。適当な脱離基の
例は、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオルアセトキシ、
メタンスルホニルオキシ、トリフルオル−メタンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエン−スルホニルオキシ、-I+-Ar
等を含む。好適な脱離基は臭素である。
式IVの化合物は一般に第二アミンまたは第三アミン、即
ちR1，R2またはR3のうちせいぜい１個が水素である化合
物である。
ちR1，R2またはR3のうちせいぜい１個が水素である化合
物である。
前記式IIIの中間体は公知であるか、或いは例えばアメ
リカ特許第4,492,702号明細書に記載の対応する３−非
置換誘導体から製造することができる。例えば、以下の
式V: （式中、Q,R4，R5,Y,W,X,nおよびｍは先に定義した意味
を有し、Ｒは慣用のアルキル基である） で表わされる化合物を以下の式VI: CH3CO2R VI （式中、Ｒは例えばアルキル基である） で表わされる化合物と反応させることにより以下の式VI
I: を有する化合物を直接製造することができる。この反応
は２つの反応体ＶおよびVIを金属アルコキシド（例えば
カリウムターシャリーブトキシド等）のような塩基の存
在下に昇温（例えば60°〜約160℃）下に反応が実質的
に終了するまで接触させることによって好適に実施され
る。反応は窒素のような不活性雰囲気下で好適に実施さ
れる。またこの反応はトルエン、キシレン等のような不
反応性溶媒の存在下に実施することもできる。
リカ特許第4,492,702号明細書に記載の対応する３−非
置換誘導体から製造することができる。例えば、以下の
式V: （式中、Q,R4，R5,Y,W,X,nおよびｍは先に定義した意味
を有し、Ｒは慣用のアルキル基である） で表わされる化合物を以下の式VI: CH3CO2R VI （式中、Ｒは例えばアルキル基である） で表わされる化合物と反応させることにより以下の式VI
I: を有する化合物を直接製造することができる。この反応
は２つの反応体ＶおよびVIを金属アルコキシド（例えば
カリウムターシャリーブトキシド等）のような塩基の存
在下に昇温（例えば60°〜約160℃）下に反応が実質的
に終了するまで接触させることによって好適に実施され
る。反応は窒素のような不活性雰囲気下で好適に実施さ
れる。またこの反応はトルエン、キシレン等のような不
反応性溶媒の存在下に実施することもできる。
前記式VIIの化合物は適当な反応剤と反応させることに
より環上の３位に脱離基を供給することができる。例え
ば、式VIIの化合物の直接臭素化によりＬがBrである式I
IIの化合物を生成する。また他の例としては、式VIIの
化合物をヨードソベンゼンと反応させることによりＬが である式IIIの化合物を生成する。
より環上の３位に脱離基を供給することができる。例え
ば、式VIIの化合物の直接臭素化によりＬがBrである式I
IIの化合物を生成する。また他の例としては、式VIIの
化合物をヨードソベンゼンと反応させることによりＬが である式IIIの化合物を生成する。
式IIIの化合物と式VIの化合物とを反応させて式Ｉの化
合物を製造した後、得られた化合物を標準的方法によっ
て式Ｉの他の化合物に転化することができる。例えば、
Z1およびZ2が酸素である式Ｉの構造を有する化合物は、
熱トルエン中ラウエッソン試薬（Lawesson′s Reagen
t）〔2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチ
ア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド〕で処理
することによりZ1および／またはZ2が硫黄である対応化
合物に転化することができる。もちろん、P2S5のような
他の試薬も硫黄原子の導入に用いうる。もしもR1，R2ま
たはR3のうちのいずれかが水素である場合には、この水
素は硫酸ジメチルまたはメチルフルオルスルホネートの
ようなアルキル化剤と反応させることによってアルキル
で置換することができる。この反応はTHF,DMFまたはCH2
Cl2のような任意の溶媒中で進行する。THE,DMFまたはCH
2Cl2のような溶媒中、例えば１−ブロム−３−ヒドロキ
シペンタンと反応させることによってR1，R2またはR3の
水素のかわりにヒドロキシアルキル基を導入することが
できる。1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデク−７−
エンのような塩基が収率増加のために使用される。
合物を製造した後、得られた化合物を標準的方法によっ
て式Ｉの他の化合物に転化することができる。例えば、
Z1およびZ2が酸素である式Ｉの構造を有する化合物は、
熱トルエン中ラウエッソン試薬（Lawesson′s Reagen
t）〔2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチ
ア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド〕で処理
することによりZ1および／またはZ2が硫黄である対応化
合物に転化することができる。もちろん、P2S5のような
他の試薬も硫黄原子の導入に用いうる。もしもR1，R2ま
たはR3のうちのいずれかが水素である場合には、この水
素は硫酸ジメチルまたはメチルフルオルスルホネートの
ようなアルキル化剤と反応させることによってアルキル
で置換することができる。この反応はTHF,DMFまたはCH2
Cl2のような任意の溶媒中で進行する。THE,DMFまたはCH
2Cl2のような溶媒中、例えば１−ブロム−３−ヒドロキ
シペンタンと反応させることによってR1，R2またはR3の
水素のかわりにヒドロキシアルキル基を導入することが
できる。1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデク−７−
エンのような塩基が収率増加のために使用される。
異性体または互変異性体が存在する場合には、反応混合
物をクロマトグラフィーに付すことによって分離するこ
とができる。
物をクロマトグラフィーに付すことによって分離するこ
とができる。
本明細書および添付の請求の範囲において使用する次の
用語は以下の如く定義される： ハロゲン−フッ素，塩素，臭素およびヨウ素； アルキルおよびアルコキシ−直鎖状および分枝鎖状炭素
鎖からなり、特に指定しない限り１〜６個の炭素原子を
有する； アルケニルオキシ−直鎖状および分枝鎖状炭素鎖からな
り、特に指定しない限り３〜８個の炭素原子を有し、か
つ炭素−炭素二重結合を含む； アルキニルオキシ−直鎖状および分枝鎖状炭素鎖からな
り、特に指定しない限り３〜８個の炭素原子を有し、か
つ炭素−炭素三重結合を含む； アリール−少なくとも１個のベンゼン環を有する炭素環
式基であり、該アリール基は好ましくは６〜15個の炭素
原子を有し、更に好ましくはフェニルまたはＹ−置換フ
ェニル（例えば、フェニル，ナフチル，インデニル，イ
ンダニル,4−クロルフエニル,4−フルオルフエニル等）
である； アシル−ホルミルならびに特に指定しない限りアルキル
部分に１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖
状アルキルカルボニル； 芳香族複素環−炭素原子環構造中に少なくとも１個のO,
Sおよび／またはＮ複素基を有し、かつ環に芳香族性を
与えるのに十分な数の不飽和炭素−炭素結合、窒素−炭
素結合等を有している環式基であり、該芳香族複素環式
基は好ましく２〜14個の炭素原子を有しており、例えば
ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾフラニル、イ
ンドリル、ピラゾリル、オキサゾリル等である。このよ
うな複素環式基は環上の様々な位置を介して結合するこ
とができ、これらすべての変形、例えば２−または３−
フラニル、２−,3−または４−ピリジル等が含まれる。
用語は以下の如く定義される： ハロゲン−フッ素，塩素，臭素およびヨウ素； アルキルおよびアルコキシ−直鎖状および分枝鎖状炭素
鎖からなり、特に指定しない限り１〜６個の炭素原子を
有する； アルケニルオキシ−直鎖状および分枝鎖状炭素鎖からな
り、特に指定しない限り３〜８個の炭素原子を有し、か
つ炭素−炭素二重結合を含む； アルキニルオキシ−直鎖状および分枝鎖状炭素鎖からな
り、特に指定しない限り３〜８個の炭素原子を有し、か
つ炭素−炭素三重結合を含む； アリール−少なくとも１個のベンゼン環を有する炭素環
式基であり、該アリール基は好ましくは６〜15個の炭素
原子を有し、更に好ましくはフェニルまたはＹ−置換フ
ェニル（例えば、フェニル，ナフチル，インデニル，イ
ンダニル,4−クロルフエニル,4−フルオルフエニル等）
である； アシル−ホルミルならびに特に指定しない限りアルキル
部分に１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖
状アルキルカルボニル； 芳香族複素環−炭素原子環構造中に少なくとも１個のO,
Sおよび／またはＮ複素基を有し、かつ環に芳香族性を
与えるのに十分な数の不飽和炭素−炭素結合、窒素−炭
素結合等を有している環式基であり、該芳香族複素環式
基は好ましく２〜14個の炭素原子を有しており、例えば
ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾフラニル、イ
ンドリル、ピラゾリル、オキサゾリル等である。このよ
うな複素環式基は環上の様々な位置を介して結合するこ
とができ、これらすべての変形、例えば２−または３−
フラニル、２−,3−または４−ピリジル等が含まれる。
式Ｉの化合物は各R4基および各R5基が独立に変化しうる
-(CR4R5)m-置換基を有している。従って、例えば、ｍが
２である場合には以下の置換様式（水素およびCH3がR4
またはR5のいずれの置換基を表わすためにも用いられ
る）が含まれる：-C(CH3)2CH2-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH
(CH3)-，-CH(CH3)CH2-，-(C(CH3)H)2-等。またｍが３で
ある場合には-C(CH3)2CH(C2H5)-CH2-，-CH(CH3)-CH2-CH
(C2H5)-および-CH2-CH(i-C3H7)CH(C2H5)-等が同様に含
まれる。
-(CR4R5)m-置換基を有している。従って、例えば、ｍが
２である場合には以下の置換様式（水素およびCH3がR4
またはR5のいずれの置換基を表わすためにも用いられ
る）が含まれる：-C(CH3)2CH2-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH
(CH3)-，-CH(CH3)CH2-，-(C(CH3)H)2-等。またｍが３で
ある場合には-C(CH3)2CH(C2H5)-CH2-，-CH(CH3)-CH2-CH
(C2H5)-および-CH2-CH(i-C3H7)CH(C2H5)-等が同様に含
まれる。
式Ｉの化合物中のアミノ窒素に結合するR1，R2およびR3
は同一または異なったものでありうる。上述したように
ある場合には、これらの基のうちの２個または３個は一
緒になって、そのような環（例えば単環式または二環式
環）の一部分であるアミノ基の窒素原子と共に複素環系
を表わすことができる。適切な-NR1R2R3基の例として
は、プロトン化第一アミノ基-NH3；-NH2(CH3)，-NH2(-C
H2-CH=CH2)，-NH2（フエニル），-NH2（４−ピリジル）
等のようなプロトン化第二アミノ基；-NH(CH3)2，-NH(C
H2CO2H)〔C(CH2OH)3〕等のようになプロトン化第三アミ
ノ基；-N(CH3)3，-N(CH3)2（フエニル）等のような第四
アミノ基；およびピロリジニウム,1−メチルピロリジニ
ウム，ピペリジニウム,1−メチルピペリジニウム， 等のような複素環中に窒素原子を含むプロトン化第四複
素環式アミノ基を含む。
は同一または異なったものでありうる。上述したように
ある場合には、これらの基のうちの２個または３個は一
緒になって、そのような環（例えば単環式または二環式
環）の一部分であるアミノ基の窒素原子と共に複素環系
を表わすことができる。適切な-NR1R2R3基の例として
は、プロトン化第一アミノ基-NH3；-NH2(CH3)，-NH2(-C
H2-CH=CH2)，-NH2（フエニル），-NH2（４−ピリジル）
等のようなプロトン化第二アミノ基；-NH(CH3)2，-NH(C
H2CO2H)〔C(CH2OH)3〕等のようになプロトン化第三アミ
ノ基；-N(CH3)3，-N(CH3)2（フエニル）等のような第四
アミノ基；およびピロリジニウム,1−メチルピロリジニ
ウム，ピペリジニウム,1−メチルピペリジニウム， 等のような複素環中に窒素原子を含むプロトン化第四複
素環式アミノ基を含む。
既に上述した通り、式Ｉの化合物は二環式環システム上
に１〜３個のＹ置換基を含むことができる。また、Ｑ基
も１〜２個のＹ置換基を含むことができる。１よりも多
いＹ置換基が存在する場合には、これらは同一かまたは
異なっていてよい。かくして、異なるＹ置換基の組合せ
を有する化合物が式Ｉに含まれる。好適なＹ置換基の例
としては、OH,メチル，クロル，ブロム，ヒトキシ，シ
クロヘキシル，アリルオキシ,2−プロピニルオキシ，ヒ
ドロキシエチル，メチルチオ，メチルスルホニル，カル
ボキシ，アセトキシ,N−メチルアミノカルボニル，アセ
トキシメトキシ，アセトアミド，メチルスルホンアミド
等が含まれる。
に１〜３個のＹ置換基を含むことができる。また、Ｑ基
も１〜２個のＹ置換基を含むことができる。１よりも多
いＹ置換基が存在する場合には、これらは同一かまたは
異なっていてよい。かくして、異なるＹ置換基の組合せ
を有する化合物が式Ｉに含まれる。好適なＹ置換基の例
としては、OH,メチル，クロル，ブロム，ヒトキシ，シ
クロヘキシル，アリルオキシ,2−プロピニルオキシ，ヒ
ドロキシエチル，メチルチオ，メチルスルホニル，カル
ボキシ，アセトキシ,N−メチルアミノカルボニル，アセ
トキシメトキシ，アセトアミド，メチルスルホンアミド
等が含まれる。
式Ｉに含まれる化合物の例は以下の通りである。
本発明の化合物は双性イオンまたは分子内塩である。即
ち、正電荷および負電荷の両方を有している。しかしな
がら、該化合物の薬学的に許容される塩類、即ち薬学的
に許容される酸付加塩および塩基性塩をも含む。好適な
酸付加塩には塩化物（塩酸から形成）、硫酸メチル塩
（硫酸メチルから形成）、硫酸塩（硫酸から形成）およ
び臭化物が含まれる。塩基性塩はR1，R2およびR3の少な
くとも１個がＨである場合に形成される。好適な塩基性
塩にはナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩（各々
対応する水酸化物から形成）が含まれる。更に、双性イ
オン性化合物のエステルも範囲に含まれる。このような
エステルは、例えば双性イオン性化合物を塩化メチレン
等の溶媒およびトリエチルアミン等の塩基中でハロゲン
化アシルと反応させることにより形成される。
ち、正電荷および負電荷の両方を有している。しかしな
がら、該化合物の薬学的に許容される塩類、即ち薬学的
に許容される酸付加塩および塩基性塩をも含む。好適な
酸付加塩には塩化物（塩酸から形成）、硫酸メチル塩
（硫酸メチルから形成）、硫酸塩（硫酸から形成）およ
び臭化物が含まれる。塩基性塩はR1，R2およびR3の少な
くとも１個がＨである場合に形成される。好適な塩基性
塩にはナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩（各々
対応する水酸化物から形成）が含まれる。更に、双性イ
オン性化合物のエステルも範囲に含まれる。このような
エステルは、例えば双性イオン性化合物を塩化メチレン
等の溶媒およびトリエチルアミン等の塩基中でハロゲン
化アシルと反応させることにより形成される。
式Ｉの化合物は、非溶媒和物形および溶媒和物形（半水
和物のような水和物形を含む）のいずれとしても存在し
うる。水和物および他の溶媒和物は非溶媒和物を溶媒と
接触させることにより形成される。一般に、水やエタノ
ール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和物は本発明
の目的にとっては非溶媒和物形と均等である。
和物のような水和物形を含む）のいずれとしても存在し
うる。水和物および他の溶媒和物は非溶媒和物を溶媒と
接触させることにより形成される。一般に、水やエタノ
ール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和物は本発明
の目的にとっては非溶媒和物形と均等である。
式Ｉのいくつかの化合物は異性形および互変異性形とし
て存在しうる。式Ｉはこれらの全ての異性体（精製物お
よびラセミ混合物を含む混合物としての異性体）および
互変異性体を含む。
て存在しうる。式Ｉはこれらの全ての異性体（精製物お
よびラセミ混合物を含む混合物としての異性体）および
互変異性体を含む。
式Ｉの化合物は、例えばぜん息、アレルギー性または季
節性鼻炎および／または慢性気管支炎の治療に抗アレル
ギー剤として使用することができる。
節性鼻炎および／または慢性気管支炎の治療に抗アレル
ギー剤として使用することができる。
式Ｉの化合物の抗アレルギー効果は、抗原誘導気管支収
縮を有する感作モルモットにおけるアナフィラキシー気
管支痙攣の抑制効果を測定する試験によって示される。
縮を有する感作モルモットにおけるアナフィラキシー気
管支痙攣の抑制効果を測定する試験によって示される。
上記試験法の一例を以下に示す。雄ハートレー（Hartle
y）モルモット（250〜300g）を、１日目に食塩水1mlの
オボアルブミン5mg（腹腔内注射）およびmg（皮下注
射）、更に４日目にオボアルブミン5mg（腹腔内注射）
で感作する。感作した動物は３〜４週間後に試験に用い
るが、その時の体重は450〜500gである。
y）モルモット（250〜300g）を、１日目に食塩水1mlの
オボアルブミン5mg（腹腔内注射）およびmg（皮下注
射）、更に４日目にオボアルブミン5mg（腹腔内注射）
で感作する。感作した動物は３〜４週間後に試験に用い
るが、その時の体重は450〜500gである。
感作したモルモットを一夜絶食させ、翌朝ジアルルエタ
ン（ジアリルバルビツール酸0.1g/ml、エチルウレア0.4
g/mlおよびウレタン0.4g/ml）0.9ml/kgを腹腔内投与し
て麻酔する。気管にカニューレを通して、ハーバード
（Harvard）げっ歯類用呼吸器を用いて１ストローク容
量を5mlとし、50ストローク／分で通気する。気管カニ
ューレの分枝にハーバード圧変換器を接続して気管内圧
を連続的に測定し、これをハーバードポリグラフに記録
する。頸静脈には化合物を静脈内投与するためのカニュ
ーレを通す。デビルビス（Devilbiss）65型超音波噴霧
器から発生するエアゾル状の抗原（0.5％オボアルブミ
ン）で動物をチャレンジし、気管カニューレを通して30
秒間投与する。気管支収縮は抗原チャレンジ後５分間に
生じた気管内圧ピーク増加として測定する。
ン（ジアリルバルビツール酸0.1g/ml、エチルウレア0.4
g/mlおよびウレタン0.4g/ml）0.9ml/kgを腹腔内投与し
て麻酔する。気管にカニューレを通して、ハーバード
（Harvard）げっ歯類用呼吸器を用いて１ストローク容
量を5mlとし、50ストローク／分で通気する。気管カニ
ューレの分枝にハーバード圧変換器を接続して気管内圧
を連続的に測定し、これをハーバードポリグラフに記録
する。頸静脈には化合物を静脈内投与するためのカニュ
ーレを通す。デビルビス（Devilbiss）65型超音波噴霧
器から発生するエアゾル状の抗原（0.5％オボアルブミ
ン）で動物をチャレンジし、気管カニューレを通して30
秒間投与する。気管支収縮は抗原チャレンジ後５分間に
生じた気管内圧ピーク増加として測定する。
感作したモルモットにプロプラノロール1mg/kg、インド
メタシン5mg/kgおよびメプラミン2mg/kgを一緒にして1m
g/kg容量で静脈内注射する。15分後に動物に噴霧状オボ
アルブミンを投与する。試験化合物をオボアルブミン投
与の２時間前に経口投与する。アナフィラキシー気管支
痙攣の抑制は賦形剤投与の対照群と比較した気管内圧ピ
ーク増加の抑制％として表わされる。
メタシン5mg/kgおよびメプラミン2mg/kgを一緒にして1m
g/kg容量で静脈内注射する。15分後に動物に噴霧状オボ
アルブミンを投与する。試験化合物をオボアルブミン投
与の２時間前に経口投与する。アナフィラキシー気管支
痙攣の抑制は賦形剤投与の対照群と比較した気管内圧ピ
ーク増加の抑制％として表わされる。
例えば、化合物１−メチル−１−（1,2−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−イル）−ピロリジニウム−ヒドロキシ
ド、分子内塩、半水和物は、1mg/kgの経口投与量で投与
した時、アナフィラキシー気管支痙攣を抑制することが
見出された。またこの化合物はモルモットおよびヒト感
作組織からのアレルゲン誘発性ヒスタミンの放出を抑制
することも見出された。式Ｉの化合物は有用な非−アド
レナリン作動性、非−抗コリン作動性、抗アナフィラキ
シー性剤である。これらは経口投与の場合には約0.1〜1
0mg/kg体重の投与量で活性であり、非経口投与例えば静
脈内投与の場合には約0.05〜5mg/kg体重の投与量で活性
であり、吸収（エアゾルまたは噴霧器）による投与する
場合には約0.25〜5mg/回で４時間毎に１〜４回の投与量
で活性である。
−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−イル）−ピロリジニウム−ヒドロキシ
ド、分子内塩、半水和物は、1mg/kgの経口投与量で投与
した時、アナフィラキシー気管支痙攣を抑制することが
見出された。またこの化合物はモルモットおよびヒト感
作組織からのアレルゲン誘発性ヒスタミンの放出を抑制
することも見出された。式Ｉの化合物は有用な非−アド
レナリン作動性、非−抗コリン作動性、抗アナフィラキ
シー性剤である。これらは経口投与の場合には約0.1〜1
0mg/kg体重の投与量で活性であり、非経口投与例えば静
脈内投与の場合には約0.05〜5mg/kg体重の投与量で活性
であり、吸収（エアゾルまたは噴霧器）による投与する
場合には約0.25〜5mg/回で４時間毎に１〜４回の投与量
で活性である。
式Ｉの化合物は炎症の治療にも有用である。従って、式
Ｉの化合物は関節炎、滑液包炎、腱炎、痛風および他の
炎症状態の治療に有用である。式Ｉの化合物抗炎症作用
は、雄ルイス（Lewis）ラット（チャールスリバー社，
体重200〜250g）を用いる以下の記載の逆受動アルチュ
ス反応（Reversed Passive Arthus Reaction:RPAR）滑
膜炎法により証明できる。化合物の効力はインドメタシ
ンを標準として用いて決定される。試験の結果に基い
て、約5mg〜約50mg/kg体重/1日の投与量を約４時間毎に
分けて経口投与することが推奨される。
Ｉの化合物は関節炎、滑液包炎、腱炎、痛風および他の
炎症状態の治療に有用である。式Ｉの化合物抗炎症作用
は、雄ルイス（Lewis）ラット（チャールスリバー社，
体重200〜250g）を用いる以下の記載の逆受動アルチュ
ス反応（Reversed Passive Arthus Reaction:RPAR）滑
膜炎法により証明できる。化合物の効力はインドメタシ
ンを標準として用いて決定される。試験の結果に基い
て、約5mg〜約50mg/kg体重/1日の投与量を約４時間毎に
分けて経口投与することが推奨される。
実際の投与量および投与経路は使用する特定化合物、患
者の年令および一般的健康状態および炎症状態の重篤度
により決定する。従って、具体的投与量の決定は熟練の
主治医の判断に委ねなければならない。
者の年令および一般的健康状態および炎症状態の重篤度
により決定する。従って、具体的投与量の決定は熟練の
主治医の判断に委ねなければならない。
RPAR滑膜炎法 ルイスラットに試験薬またはプラセボを経口投与し、１
時間後にパイロジェンを含まない食塩水0.2cc中のウシ
血清アルブミン（BSA）2.28mgを静脈内投与し、続いて
パイロジェンを含まない食塩水0.03cc中のウサギ抗−BS
A抗体0.54mgを一方の膝関節に関節内注射する。もう一
方の膝にはパイロジェンを含まない食塩水0.03ccを注射
する。全ての注射は試験動物を軽くエーテル麻酔して行
う。３時間後に再度試験薬またはプラセボを経口投与す
る。試験薬の投与は全て分割して実施する。即ち、投与
量の1/2は病変誘導の前に投与し、1/2は病変誘導後に投
与する。
時間後にパイロジェンを含まない食塩水0.2cc中のウシ
血清アルブミン（BSA）2.28mgを静脈内投与し、続いて
パイロジェンを含まない食塩水0.03cc中のウサギ抗−BS
A抗体0.54mgを一方の膝関節に関節内注射する。もう一
方の膝にはパイロジェンを含まない食塩水0.03ccを注射
する。全ての注射は試験動物を軽くエーテル麻酔して行
う。３時間後に再度試験薬またはプラセボを経口投与す
る。試験薬の投与は全て分割して実施する。即ち、投与
量の1/2は病変誘導の前に投与し、1/2は病変誘導後に投
与する。
翌朝（病変誘導後約17時間）ラットを殺し、両膝関節を
露出する。膝蓋下の輪紋状組織を付随する滑膜と共に摘
出し、重量を測定する。抗体注射した膝と食塩水注射し
た膝との重量差が各動物に対する炎症応答（デルタ滑液
重量）を表わすと考えられる。病変対照群と試験薬処置
ラット群とのデルタ滑液重量の差を分散解析を用いる統
計的有意差算出の為に評価する。相対的効力を線状回帰
分析によって決定する。
露出する。膝蓋下の輪紋状組織を付随する滑膜と共に摘
出し、重量を測定する。抗体注射した膝と食塩水注射し
た膝との重量差が各動物に対する炎症応答（デルタ滑液
重量）を表わすと考えられる。病変対照群と試験薬処置
ラット群とのデルタ滑液重量の差を分散解析を用いる統
計的有意差算出の為に評価する。相対的効力を線状回帰
分析によって決定する。
式Ｉの化合物は消化性潰瘍の治療にも有用である。これ
ら化合物は消化性潰瘍疾患およびストレス性潰瘍形成の
諸症状を和らげ、胃および／または十二指腸潰瘍の治癒
を促進することを可能にする化学療法効果を示す。式Ｉ
の化合物の抗潰瘍活性はラットにおける細胞保護効果を
測定する試験によって同定される。これらの化合物はま
た、抗炎症／鎮痛薬（アスピリン、インドメタシン、フ
ェニルブタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、トル
メチン等）と同時投与するための組合せ治療剤としても
有用である。式Ｉの化合物は、このような治療剤に起因
する刺激や胃腸管への損傷といったような好ましくない
副作用を防止する。
ら化合物は消化性潰瘍疾患およびストレス性潰瘍形成の
諸症状を和らげ、胃および／または十二指腸潰瘍の治癒
を促進することを可能にする化学療法効果を示す。式Ｉ
の化合物の抗潰瘍活性はラットにおける細胞保護効果を
測定する試験によって同定される。これらの化合物はま
た、抗炎症／鎮痛薬（アスピリン、インドメタシン、フ
ェニルブタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、トル
メチン等）と同時投与するための組合せ治療剤としても
有用である。式Ｉの化合物は、このような治療剤に起因
する刺激や胃腸管への損傷といったような好ましくない
副作用を防止する。
式Ｉの化合物は標準的生物学的試験方法によってその抗
潰瘍活性を評価する。
潰瘍活性を評価する。
エタノールを胃腸損傷の誘導に使用するラットの細胞保
護試験において、本発明化合物は１日当り約0.05〜50mg
/kg体重の投与量で有効であることが判った。好ましく
は全投与量を１日２〜４回に分割して投与する。
護試験において、本発明化合物は１日当り約0.05〜50mg
/kg体重の投与量で有効であることが判った。好ましく
は全投与量を１日２〜４回に分割して投与する。
非経口投与、例えば静脈内投与の場合には、この化合物
は約0.01〜10mg/kg体重の範囲の投与量を１日１回また
は複数回に分けて投与する。
は約0.01〜10mg/kg体重の範囲の投与量を１日１回また
は複数回に分けて投与する。
消化性腫瘍疾患の治療および胃腫瘍形成の防止のために
は、式Ｉの活性化合物は錠剤、カプセル剤、ピル剤、粉
剤、顆粒剤、滅菌注射用溶液剤または懸濁剤、座剤、経
皮剤のような器械的投与形態等の単位投与形で投与され
うる。
は、式Ｉの活性化合物は錠剤、カプセル剤、ピル剤、粉
剤、顆粒剤、滅菌注射用溶液剤または懸濁剤、座剤、経
皮剤のような器械的投与形態等の単位投与形で投与され
うる。
式Ｉの化合物から医薬組成物を調整するための不活性な
薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれでも
よい。固体製剤は粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル
剤、カシュ剤および座剤を含む。固体担体は希釈剤、着
香剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊
剤としても作用しうる１種または２種以上の物質であり
得、またカプセル化物質であることもできる。粉剤の場
合には、担体は微粉状活性化合物と混合される微粉状固
体である。錠剤の場合には、活性化合物は必要な結合性
を有する担体と適当な割合で混合され所望の形と大きさ
に打錠される。粉剤および錠剤は好ましくは５ないしは
10〜約70％の活性成分を含有する。好適な固体担体は炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメ
チル−セルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア
バター等である。「製剤」という語は、活性化合物（他
の担体を伴う場合もあり、伴わない場合もある）が担体
に包まれ、かくして相互によくなじんだカプセルを提供
するように、活性化合物と担体としてのカプセル化物質
とからなる剤形も含む。同様にカシェ剤も含まれる。錠
剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与のため
の固体投与形体として用いうる。
薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれでも
よい。固体製剤は粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル
剤、カシュ剤および座剤を含む。固体担体は希釈剤、着
香剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊
剤としても作用しうる１種または２種以上の物質であり
得、またカプセル化物質であることもできる。粉剤の場
合には、担体は微粉状活性化合物と混合される微粉状固
体である。錠剤の場合には、活性化合物は必要な結合性
を有する担体と適当な割合で混合され所望の形と大きさ
に打錠される。粉剤および錠剤は好ましくは５ないしは
10〜約70％の活性成分を含有する。好適な固体担体は炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメ
チル−セルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア
バター等である。「製剤」という語は、活性化合物（他
の担体を伴う場合もあり、伴わない場合もある）が担体
に包まれ、かくして相互によくなじんだカプセルを提供
するように、活性化合物と担体としてのカプセル化物質
とからなる剤形も含む。同様にカシェ剤も含まれる。錠
剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与のため
の固体投与形体として用いうる。
座剤を製造するためには、まず脂肪酸グリセリドやココ
アバターのような低融点ワックスを溶解し、次いでその
中に活性成分を攪拌しながら均一に分散する。次いで溶
解した均一混合物を適当な大きさの型に流し入れ、冷却
して固化する。
アバターのような低融点ワックスを溶解し、次いでその
中に活性成分を攪拌しながら均一に分散する。次いで溶
解した均一混合物を適当な大きさの型に流し入れ、冷却
して固化する。
液体製剤は溶液剤、懸濁剤および乳化剤を含む。一例と
しては、非経口注射用の水または水−プロピレングリコ
ール溶液を拳げることができる。経口投与に適した水溶
液剤は、活性成分を水に加え、更に所望により適当な着
色剤、着香剤、安定化剤、甘味料、溶解剤および増粘剤
を加えることにより調整される。経口投与に適した懸濁
剤は、微細状活性化合物を水中に粘着性物質、即ち天然
または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびその他の公知の懸濁
剤と共に分散させることにより調整される。
しては、非経口注射用の水または水−プロピレングリコ
ール溶液を拳げることができる。経口投与に適した水溶
液剤は、活性成分を水に加え、更に所望により適当な着
色剤、着香剤、安定化剤、甘味料、溶解剤および増粘剤
を加えることにより調整される。経口投与に適した懸濁
剤は、微細状活性化合物を水中に粘着性物質、即ち天然
または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびその他の公知の懸濁
剤と共に分散させることにより調整される。
また使用の直前に経口または非経口投与用の液体製剤形
に変えうる固体製剤も含まれる。該液体製剤には溶液
剤、懸濁剤および乳化剤を含む。これらの特別の固体製
剤は単位投与量形で、一回分の液体投与量単位を形成す
べく製剤化されていることが最も好ましい。また、液体
製剤に変えたのちシリンジ、スプーンまたはその他の計
量器であらかじめ定められた量の該液体製剤を計量する
ことによって複数回分の液体投与を実施できるのに十分
な量の固体製剤とすることもできる。このようにして複
数回分の液体投与剤を調製した場合には、分解を防ぐた
めに未使用の液体投与剤を低温で保存（即ち冷蔵）する
ことが好ましい。液体製剤に変える目的の固体製剤中に
は、活性成分に加えて着香剤、着色剤、安定化剤、緩衝
剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化
剤等を含んでいてもよい。液体製剤を調製するために使
用する溶媒は水、等張水、エタノール、グリゼリン、プ
ロピレングリコールおよびその混合物でありうる。当然
のことであるが、使用溶媒は投与経路によって選択され
る。例えば、大量のエタノールを含む液体製剤は非経口
投与には適さない。
に変えうる固体製剤も含まれる。該液体製剤には溶液
剤、懸濁剤および乳化剤を含む。これらの特別の固体製
剤は単位投与量形で、一回分の液体投与量単位を形成す
べく製剤化されていることが最も好ましい。また、液体
製剤に変えたのちシリンジ、スプーンまたはその他の計
量器であらかじめ定められた量の該液体製剤を計量する
ことによって複数回分の液体投与を実施できるのに十分
な量の固体製剤とすることもできる。このようにして複
数回分の液体投与剤を調製した場合には、分解を防ぐた
めに未使用の液体投与剤を低温で保存（即ち冷蔵）する
ことが好ましい。液体製剤に変える目的の固体製剤中に
は、活性成分に加えて着香剤、着色剤、安定化剤、緩衝
剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化
剤等を含んでいてもよい。液体製剤を調製するために使
用する溶媒は水、等張水、エタノール、グリゼリン、プ
ロピレングリコールおよびその混合物でありうる。当然
のことであるが、使用溶媒は投与経路によって選択され
る。例えば、大量のエタノールを含む液体製剤は非経口
投与には適さない。
式Ｉの化合物は経皮的にデリバリーすることもできる。
経皮的組成物はクリーム、ローションおよび／または乳
化剤の形をとることができ、また当分野で慣用されてい
るマトリックス型またはリザボイヤ型の経皮パッチも含
まれる。
経皮的組成物はクリーム、ローションおよび／または乳
化剤の形をとることができ、また当分野で慣用されてい
るマトリックス型またはリザボイヤ型の経皮パッチも含
まれる。
好適には医薬組成物は単位投与量形である。このような
形態においては、製剤は適当量の活性化合物を含む単位
投与量に分割される。該単位投与量形は例えば包装され
た錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の
粉末などのような分割量の製剤を包む包装された製剤で
ありうる。単位投与量形はそれ自体カプセル剤、カシェ
剤または錠剤であることができ、またこれらのいずれか
の包装された形態の適当数であることもできる。
形態においては、製剤は適当量の活性化合物を含む単位
投与量に分割される。該単位投与量形は例えば包装され
た錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の
粉末などのような分割量の製剤を包む包装された製剤で
ありうる。単位投与量形はそれ自体カプセル剤、カシェ
剤または錠剤であることができ、またこれらのいずれか
の包装された形態の適当数であることもできる。
製剤の単位投与量中に含まれる活性化合物の量は特定の
用途および活性成分の強度により1mg〜100mgの範囲で変
更し、調整することができる。所望ならば、組成物は他
の治療剤を含みうる。
用途および活性成分の強度により1mg〜100mgの範囲で変
更し、調整することができる。所望ならば、組成物は他
の治療剤を含みうる。
投与量は患者の要求、治療すべき症状の重篤度および投
与すべき特定化合物に依って変化しうる。特定の状況に
おける正しい投与量は当業者により決定される。一般
に、治療は化合物の最適投与量よりも低い投与量で開始
される。従って、最適効果が得られるようになるまで投
与量は少量ずつ増加される。所望ならば一日の全投与量
を分割し、複数回に分けて投与することが便宜である。
与すべき特定化合物に依って変化しうる。特定の状況に
おける正しい投与量は当業者により決定される。一般
に、治療は化合物の最適投与量よりも低い投与量で開始
される。従って、最適効果が得られるようになるまで投
与量は少量ずつ増加される。所望ならば一日の全投与量
を分割し、複数回に分けて投与することが便宜である。
以下の実施例において本発明を詳しく説明するが、これ
は何ら本発明を限定するものではない。
は何ら本発明を限定するものではない。
製造例Ａ ４−ヒドロキシ−１−フエニル−1,8−ナフチリジン−
２（1H）−オンの製造 ２−フエニルアミノ−ニコチン酸メチル（75.2g）、ｎ
−ブチル酢酸（700ml）およびカリウムtert−ブトキシ
ド（148g）の混合物を攪拌し、徐々に加熱して環流し
た。混合物を16時間還流し、その後これを冷却し、攪拌
しながら水（7l）中に注いだ。得られる混合物を濃HCl
でpH5に酸性化すると白色固体が沈殿した。この生物を
取し風乾した。次いで該生成物をヘキサン（3l）中の
懸濁、摩砕し、過した後、新たなヘキサンで洗浄し
た。この精製過程をエーテル（1.5l）を用いて繰り返し
た。生成物を乾燥することにより目的化合物48gの収量
で得た、融点312〜314℃。
２（1H）−オンの製造 ２−フエニルアミノ−ニコチン酸メチル（75.2g）、ｎ
−ブチル酢酸（700ml）およびカリウムtert−ブトキシ
ド（148g）の混合物を攪拌し、徐々に加熱して環流し
た。混合物を16時間還流し、その後これを冷却し、攪拌
しながら水（7l）中に注いだ。得られる混合物を濃HCl
でpH5に酸性化すると白色固体が沈殿した。この生物を
取し風乾した。次いで該生成物をヘキサン（3l）中の
懸濁、摩砕し、過した後、新たなヘキサンで洗浄し
た。この精製過程をエーテル（1.5l）を用いて繰り返し
た。生成物を乾燥することにより目的化合物48gの収量
で得た、融点312〜314℃。
同様の方法を用いて以下の出発物質： ２−（ピラジニルアミノ）−ニコチン酸エチル、 ２−（４−ピリミジニルアミノ）−ニコチン酸エチル、 ２−〔３−（1,2,4−トリアジニルアミノ）〕−ニコチ
ン酸エチル、および ２−（２−チエニルメチルアミノ）−ニコチン酸エチル
を用いて当業者には公知の変更を加えることにより夫
々、以下の化合物： ４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）−1,8−ナフ
チリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニル）−1,8−ナ
フチリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−〔３−（1,2,4−トリアジニ
ル）〕−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、および ４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチル）−1,8−
ナフチリジン−２（1H）−オン に転化した。
ン酸エチル、および ２−（２−チエニルメチルアミノ）−ニコチン酸エチル
を用いて当業者には公知の変更を加えることにより夫
々、以下の化合物： ４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）−1,8−ナフ
チリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニル）−1,8−ナ
フチリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−〔３−（1,2,4−トリアジニ
ル）〕−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、および ４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチル）−1,8−
ナフチリジン−２（1H）−オン に転化した。
製造例Ｂ ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−フエニル−1,8−ナ
フチリジン−２（1H）−オンの製造 CH2Cl2（20ml）中の４−ヒドロキシ−１−フエニル−1,
8−ナフチリジン−２（1H）−オン（1g）の懸濁液中
に、CH2Cl2（5ml）中の臭素（0.7g）溶液を攪拌しなが
ら滴下した。混合物を室温で一夜攪拌し、その後生成物
を取して風乾した後、アセトニトリルから再結晶する
ことにより生成物0.87gを得た、融点＞280℃。
フチリジン−２（1H）−オンの製造 CH2Cl2（20ml）中の４−ヒドロキシ−１−フエニル−1,
8−ナフチリジン−２（1H）−オン（1g）の懸濁液中
に、CH2Cl2（5ml）中の臭素（0.7g）溶液を攪拌しなが
ら滴下した。混合物を室温で一夜攪拌し、その後生成物
を取して風乾した後、アセトニトリルから再結晶する
ことにより生成物0.87gを得た、融点＞280℃。
上記製造例Ｂに記載の方法と同様の方法により、以下の
化合物： ４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）−1,8−ナフ
チリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニル）−1,8−ナ
フチリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−〔３−（1,2,4−トリアジニ
ル）〕−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、および ４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチル）−1,8−
ナフチリジン−２（1H）−オン、 は当業者に公知の手法に基く多少の変更を加えることに
より、夫々以下の化合物： ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）
−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−〔３−（1,2,4−ト
リアジニル）〕−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オ
ン、および ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン に転化した。
化合物： ４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）−1,8−ナフ
チリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニル）−1,8−ナ
フチリジン−２（1H）−オン、 ４−ヒドロキシ−１−〔３−（1,2,4−トリアジニ
ル）〕−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、および ４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチル）−1,8−
ナフチリジン−２（1H）−オン、 は当業者に公知の手法に基く多少の変更を加えることに
より、夫々以下の化合物： ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）
−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−〔３−（1,2,4−ト
リアジニル）〕−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オ
ン、および ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン に転化した。
製造例１ １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フエニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−
メチル−ピロリジニウムヒドロキシド，分子内塩の製造 乾燥ピリジン（30ml）中に３−ブロム−４−ヒドロキシ
−１−フェニル−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン
（10g）を懸濁した。この懸濁液にＮ−メチル−ピロリ
ジン（20ml）を加えた。混合物を攪拌下に95〜100℃に
加熱し、そのまま約33時間保持した。生成物を高真空下
に蒸留すると暗色油状物を得た。この油状物をCH3CN（4
0）：H2O（60）：CH3CO2H（１）混液（200ml）でスラリ
ーとし、過した。過器上の固体残査を水で洗浄し、
液を蒸留してほとんどのCH3CNを除去した。E.メルクR
P−8 LoBarカラムを用いる逆相クロマトグラフィーでH2
O（１％CH3CO2H含有）中のCH3CN濃度を増加させながら
溶出し、相当程度純粋な生成物を得た。これを同じ条件
を用いるクロマトグラフィーに再度付した。生成物を含
有する画分を合せて蒸留すると固形物を与え、これをCH
2Cl2／イソプロパノールから再結晶することにより目的
生成物を得た、融点245〜250℃。
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−
メチル−ピロリジニウムヒドロキシド，分子内塩の製造 乾燥ピリジン（30ml）中に３−ブロム−４−ヒドロキシ
−１−フェニル−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン
（10g）を懸濁した。この懸濁液にＮ−メチル−ピロリ
ジン（20ml）を加えた。混合物を攪拌下に95〜100℃に
加熱し、そのまま約33時間保持した。生成物を高真空下
に蒸留すると暗色油状物を得た。この油状物をCH3CN（4
0）：H2O（60）：CH3CO2H（１）混液（200ml）でスラリ
ーとし、過した。過器上の固体残査を水で洗浄し、
液を蒸留してほとんどのCH3CNを除去した。E.メルクR
P−8 LoBarカラムを用いる逆相クロマトグラフィーでH2
O（１％CH3CO2H含有）中のCH3CN濃度を増加させながら
溶出し、相当程度純粋な生成物を得た。これを同じ条件
を用いるクロマトグラフィーに再度付した。生成物を含
有する画分を合せて蒸留すると固形物を与え、これをCH
2Cl2／イソプロパノールから再結晶することにより目的
生成物を得た、融点245〜250℃。
製造例２ １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フエニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−
メチル−ピロリジニウムクロリドの製造 １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フエニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−
メチル−ピロリジニウムヒドロキシド、分子内塩（0.1
g）を0.1N HCl溶液（38ml）中に溶解した。溶液を高真
空下に濃縮して油状物を得、これをイソプロパノールを
加えて結晶化した。結晶を取し、イソプロパノールで
洗浄することによって目的とする塩酸塩を得た、融点19
5℃。
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−
メチル−ピロリジニウムクロリドの製造 １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フエニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−
メチル−ピロリジニウムヒドロキシド、分子内塩（0.1
g）を0.1N HCl溶液（38ml）中に溶解した。溶液を高真
空下に濃縮して油状物を得、これをイソプロパノールを
加えて結晶化した。結晶を取し、イソプロパノールで
洗浄することによって目的とする塩酸塩を得た、融点19
5℃。
実施例３ １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フエニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）ピロリ
ジニウムヒドロキシド、分子内塩の製造 ピロリジン（10ml）およびDMF（5ml）混合物中の３−ブ
ロム−４−ヒドロキシ−１−フェニル−1,8−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン（2g）の溶液を攪拌し、２日間10
0℃に加熱した。得られる混合物を冷却し、CH2Cl2（100
ml）で希釈して過した。固形物を熱CHCl3で摩砕し、
過、乾燥することによって目的生成物を得た、融点28
2〜284℃。
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）ピロリ
ジニウムヒドロキシド、分子内塩の製造 ピロリジン（10ml）およびDMF（5ml）混合物中の３−ブ
ロム−４−ヒドロキシ−１−フェニル−1,8−ナフチリ
ジン−２（1H）−オン（2g）の溶液を攪拌し、２日間10
0℃に加熱した。得られる混合物を冷却し、CH2Cl2（100
ml）で希釈して過した。固形物を熱CHCl3で摩砕し、
過、乾燥することによって目的生成物を得た、融点28
2〜284℃。
実施例3a 実施例３の生成物を室温でトリエチルアミノの存在下に
室温で塩化メチレン溶媒中の塩化アセチルと反応させる
ことによってエステル化し、以下の式を示す化合物を得
た：淡褐色固体、融点197〜200℃。
室温で塩化メチレン溶媒中の塩化アセチルと反応させる
ことによってエステル化し、以下の式を示す化合物を得
た：淡褐色固体、融点197〜200℃。
実施例４ １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−４−
ヒドロキシ−ピペリジニウムヒドロキシド，分子内塩の
製造 2,6−ルチジン（5ml）および４−ヒドロキシ−−ピペリ
ジン（3.12g）混合物中の３−ブロム−４−ヒドロキシ
−１−フェニル−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン
（1g）溶液を100℃で32時間加熱した。ルチジンを高真
空下に蒸留によって除去した。残渣をCH3CN（20）：H2O
（80）：CH3CO2H（１）に溶解し、逆相プレパラティブH
PLC（ワットマン・マグナム，パーティシル40/ODS−
３）で分離した。目的生成物を含む分画を合せて蒸留す
ることにより部分結晶物を得、これを更にイソプロパノ
ールで再結晶することにより目的生成物を得た、融点25
6〜258℃。
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−４−
ヒドロキシ−ピペリジニウムヒドロキシド，分子内塩の
製造 2,6−ルチジン（5ml）および４−ヒドロキシ−−ピペリ
ジン（3.12g）混合物中の３−ブロム−４−ヒドロキシ
−１−フェニル−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン
（1g）溶液を100℃で32時間加熱した。ルチジンを高真
空下に蒸留によって除去した。残渣をCH3CN（20）：H2O
（80）：CH3CO2H（１）に溶解し、逆相プレパラティブH
PLC（ワットマン・マグナム，パーティシル40/ODS−
３）で分離した。目的生成物を含む分画を合せて蒸留す
ることにより部分結晶物を得、これを更にイソプロパノ
ールで再結晶することにより目的生成物を得た、融点25
6〜258℃。
上記と同様の方法で以下の化合物を製造した。
１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フエニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）キヌク
リジウムヒドロキシド、分子内塩、半水和物、融点＞29
0℃。
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）キヌク
リジウムヒドロキシド、分子内塩、半水和物、融点＞29
0℃。
１−メチル−１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
イル）−モルホリニウムヒドロキシド、分子内塩、半水
和物、融点248〜249℃。
１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
イル）−モルホリニウムヒドロキシド、分子内塩、半水
和物、融点248〜249℃。
１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）ピペリ
ジニウムヒドロキシド，分子内塩、半水和物、融点261
〜263℃（分解）。
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）ピペリ
ジニウムヒドロキシド，分子内塩、半水和物、融点261
〜263℃（分解）。
１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−２−
ヒドロキシメチルピペリジニウムヒドロキシド，分子内
塩、半水和物、融点135〜138℃。
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−２−
ヒドロキシメチルピペリジニウムヒドロキシド，分子内
塩、半水和物、融点135〜138℃。
実施例3,4,5および６に記載の方法と同様の方法によ
り、以下の化合物： ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）
−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロム−１−（３−クロルフェニル）−４−ヒドロ
キシ−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−〔３−（1,2,4−ト
リアジニル）〕−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オ
ン、および ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン は当業者に公知の手法に基く多少の変更を加えることに
より、夫々以下の化合物： １−〔1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（２−ピラジニル）−1,8−ナフチリジン−３−イ
ル〕−１−メチル−ピロリジニウムヒドロキシド、分子
内塩、 １−〔1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（４−ピリミジニル）−1,8−ナフチリジン−３−
イル〕−１−メチル−ピペリジニウムヒドロキシド，分
子内塩、 １−〔１−（３−クロルフェニル）−1,2−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−イル〕−１−メチル−ピロリジニウムヒドロキシド、
分子内塩、 １−〔1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（３−（1,2,4−トリアジニル））−1,8−ナフチリ
ジン−３−イル〕−ピロリジニウムヒドロキシド、分子
内塩、および １−〔1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（２−チエニルメチル）−1,8−ナフチリジン−３
−イル〕−ピペリジニウムヒドロキシド、分子内塩 に夫々転化した。
り、以下の化合物： ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（２−ピラジニル）
−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロム−１−（３−クロルフェニル）−４−ヒドロ
キシ−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン、 ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−〔３−（1,2,4−ト
リアジニル）〕−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オ
ン、および ３−ブロム−４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルメチ
ル）−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン は当業者に公知の手法に基く多少の変更を加えることに
より、夫々以下の化合物： １−〔1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（２−ピラジニル）−1,8−ナフチリジン−３−イ
ル〕−１−メチル−ピロリジニウムヒドロキシド、分子
内塩、 １−〔1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（４−ピリミジニル）−1,8−ナフチリジン−３−
イル〕−１−メチル−ピペリジニウムヒドロキシド，分
子内塩、 １−〔１−（３−クロルフェニル）−1,2−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−イル〕−１−メチル−ピロリジニウムヒドロキシド、
分子内塩、 １−〔1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（３−（1,2,4−トリアジニル））−1,8−ナフチリ
ジン−３−イル〕−ピロリジニウムヒドロキシド、分子
内塩、および １−〔1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（２−チエニルメチル）−1,8−ナフチリジン−３
−イル〕−ピペリジニウムヒドロキシド、分子内塩 に夫々転化した。
上記の如く、本発明を特定の実施態様と関連させて説明
したが、多くの変更、修飾および変形が当業者には自明
であろう。これら全ての変更、修飾および変形は本発明
の範囲に含まれる。
したが、多くの変更、修飾および変形が当業者には自明
であろう。これら全ての変更、修飾および変形は本発明
の範囲に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＣ 31/55 ＡＢＥ (56)参考文献 特開 昭58−194887（ＪＰ，Ａ) Ｃｕｒｒ．Ｓｃｉ．，49〔１〕, （1980），ＰＰ．20−21 Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，Ｂ：Ａ ｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ．，33Ｂ〔12〕，（1978），ＰＰ．1540 −1546 Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，111〔12〕, （1978），ＰＰ．3857−3866 Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，Ｂ：Ａ ｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ．，33Ｂ〔４〕，（1978），ＰＰ．429 −432 Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，99 〔６〕，（1968），ＰＰ．2157−2166 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，25 〔10〕，（1977），ＰＰ．2602−2607
Claims (4)
- 【請求項１】次式： ［式中、R1、R2およびR3は、各々独立にＨまたは１〜12
個の炭素原子を有するアルキルであり、 R1、R2およびR3のうちの２つは結合して２〜８個の炭素
原子を含みうる環（該環は−Ｏ−または−Ｓ−を含んで
いてもよく、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシア
ルキルで置換されていてもよい）を表わすことができ、 R1、R2およびR3の３つの基全ては、それらが結合する窒
素原子と一緒になって多環式環を表わすことができ
る。］ を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、エス
テル並びに溶媒和物。 - 【請求項２】１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
イル）−１−メチル−ピロリジニウムヒドロキシド、分
子内塩； １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−ピロ
リジニウムヒドロキシド、分子内塩； １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−４−
ヒドロキシ−ピロリジニウムヒドロキシド、分子内塩； １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−キヌ
クリジニウムヒドロキシド、分子内塩； １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−
メチル−モルホリニウムヒドロキシド、分子内塩； １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−ピペ
リジニウムヒドロキシド、分子内塩；または １−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル
−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）−２−
ヒドロキシメチル−ピペリジニウムヒドロキシド、分子
内塩、 から選択される請求の範囲第１項記載の化合物、および
その薬学的に許容される塩、エステル並びに溶媒和物。 - 【請求項３】１−（1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−フェニル−２−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
イル）−１−メチル−ピロリジニウムヒドロキシド、分
子内塩である請求の範囲第１項記載の化合物、およびそ
の薬学的に許容される塩、エステル並びに溶媒和物。 - 【請求項４】次式： ［式中、R1、R2およびR3は、各々独立にＨまたは１〜12
個の炭素原子を有するアルキルであり、 R1、R2およびR3のうちの２つは結合して２〜８個の炭素
原子を含みうる環（該環は−Ｏ−または−Ｓ−を含んで
いてもよく、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシア
ルキルで置換されていてもよい）を表わすことができ、 R1、R2およびR3の３つの基全ては、それらが結合する窒
素原子と一緒になって多環式環を表わすことができ
る。］ を有する化合物の製造方法であって； 次式： ［式中、Ｌは脱離基である］を有する化合物を、次式： ［式中、R1、R2およびR3は先に定義する意味を有する］
を有する化合物と反応させることを特徴とする製造方
法。
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