FI76089B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 3-imino-2,3-dihydro-dibenso/c,f/imidazo/1,5-a/ azepiner och -dibens/b,f/imidazo/1,5-d/okazepiner och -tiazepiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 3-imino-2,3-dihydro-dibenso/c,f/imidazo/1,5-a/ azepiner och -dibens/b,f/imidazo/1,5-d/okazepiner och -tiazepiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76089B FI76089B FI823001A FI823001A FI76089B FI 76089 B FI76089 B FI 76089B FI 823001 A FI823001 A FI 823001A FI 823001 A FI823001 A FI 823001A FI 76089 B FI76089 B FI 76089B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazo
- alkyl
- och
- formula
- imino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 76089
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 3-imino-2,3-dihydro-dibentso/c,f/imidatso/1,5-a/ atsepiineja ja -dibents /b,f/imidatso/1,5-d/okatsepiineja ja -tiatsepiineja. - Förfa-rande för framställning av farmakologiskt verkande 3-imino- 2,3-dihydro-dibenso/c,f/imidazo/1,5-a/azepiner och -dibens /b,f/imidazo/1,5-d/okazepiner och -tiazepiner.
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 3-imino-2,3-dihydro-dibentso/c,f/imidatso/1f5-a/ atsepiineja ja -dibents/b, f/imidatso/1 ,5-d/ok atsepiineja ja -tiatsepiineja, jotka ovat yleiskaavan I mukaisia *3 R, _L (I ) , ν' jossa R·] ja R3 ovat, riippumatta toisistaan, H, CH3, OCH3 tai halogeeni, »S on H tai Ci-Cg-alkyyli,
Re on C-j-Cg-alkyyli tai allyyli, X on O, S tai CH2 ja katkoviiva voi tarkoittaa joko yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta.
Yhdisteet, joissa on asymmetrinen C-atomi, voivat esiintyä rasemaatteina tai puhtaina enantiomeereina tai seoksena, joissa on eri määrät enantiomeereja. Kaikki yhdisteet voivat esiintyä vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina.
Asemien merkintä on annetttu seuraavassa runkokaavassa.
---- li__ 2 9 76089 s 10 .t cgo “ / N, 13 <1 2 >
Keksinnön mukaisesti voidaan selaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa R5 tarkoittaa vetyä, valmistaa saattamalla yleiskaavan II mukainen diamiini p3 ri_OC_X5 (H) \ H-ir jossa katkoviiva, ryhmät Rj ja R3, Rg sekä X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan halogeenisyanin kanssa ja välituotteena muodostuvassa yleiskaavan Ha mukaisessa yhdisteessä (*T\ (Ila)
NC-N
s6 jossa katkoviiva, ryhmät R-j ja R3, Rg sekä X tarkoittavat samaa kuin edellä, suljetaan rengas molekyylinsisäisen reaktion avulla ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa 3 76089 R5 = Rr saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa R5 - X (V) jossa R5 tarkoittaa alkyyliä ja X on halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, polaarisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa, ja että haluttaessa jaetaan keksinnön mukaisesti saadut rase-maatit enantiomeereiksi ja/tai primäärisesti saaduista vapaista emäksistä valmistetaan happoadditiosuoloja tai primäärisesti saaduista happoaddtiosuoloista valmistetaan vapaita emäksiä.
Reaktio tapahtuu parhaiten huoneenlämpötilassa etanolin ja tetrahydrofuraanin seoksessa, mutte se voidaan suorittaa myös muissa liuottimissa kuten alkoholeissa, kloroformissa tai hiilivedyissä kuten toluenissa, ksyleenissä tai mahdollisesti myös lisäämällä apuemästä (esim. kaliumkarbonaatti). Reaktiolämpö-tiloja voidaan muuntaa laajoissa rajoissa, ja ne voivat ulottua aina reaktioseoksen kiehumislämpötilaan asti.
Välituotteita ei tarvitse eristää, koska ne helposti reagoivat edelleen halutuksi lopputuotteeksi.
Kaavan II mukaiset diamiinit ovat osittain tunnettuja (kts. J. Med. Chem. 13, 35-39 (1970); tai GB-PS 1 229 252) tai ne voidaan valmistaa analogisesti.
Eri menetelmillä saadut reaktiotuotteet eristetään tunnettujen » laboratoriomenetelmien avulla. Mahdollisesti voidaan näin saadut puhdistamattomat tuotteet vielä puhdistaa erityismene-telmillä, esim. pylväskromatografisesti, ennen kuin ne kiteytetään emäksinä tai sopivina suoloina.
Keksinnön mukaisesti saadut rasemaatit erotetaan haluttaessa tavanomaisilla menetelmillä enantiomeereiksi.
4 76089
Aluksi saaduista suoloista saadaan haluttaessa vapaita emäksiä ja aluksi saaduista vapaista emäksistä happoadditiosuoloja tavanomaisilla menetelmillä.
Happoadditiosuolojen valmistamiseen käytetään erityisesti sellaisia happoja, jotka sopivat terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostamiseen. Tällaisina happoina mainittakoon esim.: halogeenivetyhapot; alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboksyylihapot tai sulfonihapot kuten etikka-happo, viinihappo, malonihappo, sitruunahappo, fumaarihappo, salisyylihappo, uretaanihappo, tolueenisulfonihappo; edelleen rikkihappo, fosforihappo.
Saksalaisessa julkaisussa DE-A 23 11 019 on kuvattu oksatsepiini ja diatsepiini, jotka muistuttavat rakenteellisesti keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä. Nämä tunnetut yhdisteet kuvataan ominaisuuksiltaan antidepressiivisiksi, kun taasen keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittavat antial-lergista, antihistamiinista ja antiserotonista vaikutusta.
Saksalaisen julkaisun DE-A 23 48 477 mukaiset yhdisteet sisältävät rengassysteemin, joka kuten keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteetkin, sisältää viisirenkaan, jossa on kaksi typpiatomia renkaassa. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on vielä yksi typpiatomi, jolloin osarakenteeksi muodostuu guanidiiniryhmä. Guanidiinirakenne esiintyy tosin joissakin ^-antihistamiineissa, kuitenkin myös lukuisissa toisella lailla vaikuttavissa lääkeaineissa. Kirjallisuudessa sanotaan guanidiinijohdannista yhteenvetona: "että kyky anta-gonisoida histamiini ei ollut guanidiinien ominaisuus per se.” ("Burger's Medicinal Chemistry" 4. painos, osat III s. 509).
Edellä mainitussa teoksessa todetaan vielä (s. 518/519), että guanidiiniryhmällä tulisi olla kyky muodostaa tautomeerejä, koska silloin muodostuu guanidiiniyksiköille antihistamiineille toivottu tasomainen konfiguraattio.
Il « · 5 76089
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdistellä ei voi olla tau-tomeriaa, koska rengastyyppi muodostaa tertiäärisen aminoryhmän. Silti näillä yhdisteillä on yllättävästi voimakas anitihista-miininen vaikutus.
Saksalaisen julkaisun DE-A 25 48 045 mukaisilla yhdisteillä on rengasrakenteessaan pyrrolidiinirengas; keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden renkaan osan =NRg tilalla on «CH-NRsRg-ryhmä. Edelleen tunnetusta yhdisteestä puuttuu renkaasta ryhmä =NR5, joka on korvattu happiatomilla tai kahdella vetyatomilla.
Keksinnön mukaan saadut uudet yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia ja välituotteita valmistettaessa käyttökelpoisia yhdisteitä. Samalla kun niillä on suhteellisen alhainen toksisuus, tunnusomaista ennenkaikkea pitkään kestävä antiallergee-ninen, antihistamiininen ja natiserotoniinen vaikutus. Lisäksi ne estävät verihiutaleiden aggregoitumista. Uusien yhdisteiden terapeuttisia käyttömahdollisuuksia ovat esim. sellaisten reaktioiden, jotka aiheuttaa histamiinin tai serotoniinin vaputu-minen, hoito, kuten astma brochiale, allerginen bronkiitti, allerginen riniitti, allerginen konjunktiviitti sekä allergiset diateesit. Terapeuttisessa tarkoituksessa erityisen suuri merkitys on yhdisteiden hyvä oraalinen vaikutus. Oraalinen vaikutus on myös oleellinen etu verrattuna kromoglisiinihapon dinatrium-suolaan, joka on paljon käytetty kaupallinen tuote astma bronchialen ja allergisen bronkiitin hoidossa.
Oraalisessa käytössä yksittäisannos on aikuisilla noin 0,2-40 mg, parhaiten noin 0,5-10 mg. Inhalaatiossa aplikoidut yksittäis-annokset ovat välillä 0,05-20 mg, parhaiten 0,2-5 mg, jolloin käytetään tavanomaisia valmisteita, ennen kaikkea annosaerosoleja ja kapseleita jauheinhalaatiota varten. Mainitut annokset voidaan mahdollisesti antaa useita kertoja päivässä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden näiden vaikutusten selvillesaami-seksi tutkittiin näitä yhdisteitä lukuisissa farmakologisissa 6 76089 kokeissa.
(a) Kokeet allergisoiduilla rotilla suoritettiin sen jälkeen kun eläimet oli passiivisesti herkistetty IgE-vasta-aineilla ja tämän jälkeen provokoitu antigeenillä. Tällä tavoin voitiin todeta passiivinen iho-anafylaksia (COOSE et.ai. (1969): Immunology 16, 749) (PCA).
(b) Antihistamiinin vaikutus:
Annettaessa yhdisteitä rotille, koirille ja apinoille p.o ja i.v. ne estivät histamiinin ihonalaisen injektion aiheuttamia histamiinipaukamia. Kvantitasointi tapahtui Evans Blau-väri-aineen ihoon purkauttamisen jälkeen mittaamalla paukamat.
Erimerkkinä erään tärkeän keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutuksesta toimivat seuraavan taulukon tiedot: PCA ED50 Histamiinipaukamat LD50
Yhdiste (mg/kg) (rotta) (mg/kg) __( rotta p.o.)__i.v, _p.o.__(hiiri p.o.)
Esimerkki 2__1,1__0,07__2,7__280
Seuraavassa on annettu keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden histamiini (H1)-reseptoreihin sitova vaikutus. Taulukosta ilmenee, että kolmella yhdisteellä on samaa suuruusluokkaa olevat arvot, joista voidaan päätellä, että myöskin yhdisteillä on samantapaiset vaikutukset.
Il 7 76089
Yhdisteen kaava HN = [ I
V
iH3
Nr._3L__ICBOTHl -8 1 CH2 1.7 X 10 -7 2 O 1.6 X 10 3 S 1,1 X 10-8
Yhdisteen kaava
CP
-v CH3
Hr._X_iesoTMi 1 CH2 4,4 X 10"8 2 O 3,0 X 10-7 3 S 3,5 x 10-8 β 76089
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin. Kaikki lämpötilat on annettu celsius-asteina.
Valmistusesimerkit
Esimerkki 1 2-metyyli-3-imino-1 ,2,9,13b-tetrahydro-3-H-dibents/c, f /-imidatso-/1,5-a/-atsepiinihydrobromidi 8 9 10 6 W «.1 J 12 5 i3 HN.<^ is, ' X HBr CH_
Suspension, joka sisältää 17,5 g (0,03 moolia) 6-metyyliaminome-tyyli-6,11-dihydro-5H-dibents-/b,e/-atsepiiniä /kaava II; R1 -Rj = H; Rg = -CH^; X = -CH2-; katkoviiva = yksinkertainen sidos/ 70 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään liuosta, joka sisältää 3,2 g (0,03 moolia) bromisyaania 8 ml:ssa absoluuttista tetrahyd-rofuraania. Reaktio on lievästi eksoterminen ja muodostuu liuos, jota sekoitetaan vielä neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioliuokseen lisätään eetteriä. Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 8,6 g (83 % teoreettisesta); sulamispiste 247-249°C. Metanoli/etyyliasetaatista uudelleen kiteyttämisen jälkeen on analyysipuhtaan yhdisteen sulamispiste 247-250GC.
Esimerkki 2 2-metyyli-3-imino-2,3-dihydro-9H-dibents-/c,f/-imidatso-/1,5-a/-atsepiinihydrobromidi 76089 I * 9 8 q 9 10 5 /£ \ 2 Λ 13 ch3 x n®1-
Liuokseen, joka sisältää 44,4 g (0,188 moolia) 6-metyyliaminome-tyyli-morfantridiinia /kaava II: katkoviiva = kaksoissidos; - R^ = H; Rg = -CH3; X = C^/ lisätään tipottain ja samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä liuos, joka sisältää 19,93 g (0,188 moolia) bromisyaania 140 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan vielä neljä tuntia huoneenlämpötilassa ja tämän jälkeen lisätään etyyliasetaattia. Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 49,5 g (77 % teoreettisesta); sulamipiste 287-289°C.
Etanoli/etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen analyysi-puhtaan hydrobromidin sulamispiste on 291-293°C.
Analogisella tavalla (kts. esimerkit 1 ja 2) voidaan vastaavista kaavan II mukaisista diamiineista saada seuraavat yhdisteet: A. Tetrahydro- yhdisteet, joissa X = Cl·^, so. kaava Ia oca “ r6 10 76089 a) 2-etyyli-3-imino-1,2-9,13b-tetrahydro-3H-dibents/c, f/-imidatso-/1,5-a/-atsepi±nihydrobromidi (R, - R5 - Hi R6 - -C2H5>
Sulamispiste: 213-216°C (asetoninitriili).
b) 2-isopropyyli-3-imino-1,2,9,13b-tetrahydro-3H-dibents-/c,f/-imidatso-/1,5-a/-atsepiinihydrobromidi /R1 R5 = H? R6 = ”CHn CH3 *
Sulamispiste: 230-233°C (asetoninitriili/eetteri).
B. Tetrahydro- yhdisteet, joissa X = O, so. kaava Ib λ ^ 0\ 3 R6 2-metyyli-3-imino-1,2,3-13b-tetrahydrodibents/b,f/-imidatso-/1,5- d//1,4/-oksatsepiinihydrokloridi
Sulamispiste 297-300°C (alkoholi/etyyliasetaatti) (R1 - R5 = H; Rg = CH3) .
C. Tetrahydro- yhdisteet, joissa X = S, so. kaava Ie -
"’"O
H
II
11 76089 2-metyyli-3-imino-1,2,3., 13b-tetrahydrodibents-/b,f/-imidatso-/1,5-d//1,4 /-tiatsepiini-hydrobromidi Sulamispiste: 204-206°C (alkoholi/etyyliasetaatti) (R1 - R5 = H; R6 = -CH3) .
D. Dihydro- yhdisteet, joissa X = CH2, so. kaava Id •coa' -· R5N==\ 3 i R6 a) 2-etyyli-3-imino-2,3-dihydro-9H-dibents-/c,f/-imidatso-/1,5-a/-atsepiini-hydrobroraidi (R^ - Rg = H; Rg = -C2Hg)
Sulamispiste: 279-282°C (metanoli/eetteri) (hajoaa).
b) 2-allyyli-3-imino-2,3-dihydro-9H-dibents-/c,f/-imidatso-/1,5-a/-atsepiini-hydrobromidi (R1 - R5 = H; Rg = -CH2-CH = CH2)
Sulamispiste: 244-246°C (metanoli/eetteri).
c) 2-isopropyyli-3-imino-2,3-dihydro-9H-dibents-/c,f/-imidats- /1,5-a/-atsepiini-hydrobromidi ✓CH3 _ (R- - Rc = H; Rc = -CH ) Sulamispiste: 291-294°C; (asetoninitriili) hajoaa), 3 E. Dihydro- yhdiste, jossa X = 0, so. kaava Ie <Π> (ie) i r6 12 76089 2-metyyli-3-imino-2,3-dihydro-dibents-/b,f/-imidatso-/1,5-d//1,4/-ok sats ep iini-hydrobromidi (R1 - Rs = H; Rg = CH3)
Sulamispiste: 296-299°C; (metanoli/etyyliasetaatti).
F. Dihydro- yhdiste, jossa X = S, so. kaava If rX- II J) (if) R6 2-metyy1i-3-imino-2,3-dihydro-dibents-/b,f/-imidatso-/1,5-d//1,4/- tiatsepiini-hydrobromidi R1 - R5 = H; Rg = CH3)
Sulamispiste: 314-317°C (metanoli/etyyliasetaatti) hajoaa.
Edellä kuvatuilla menetelmillä voidaan saada myös yhdisteet, jotka on esitetty seuraavissa taulukoissa.
13
Taulukko 1 76089
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on kaksoissidos 1/13b-asemassa
Fysikaaliset X r3 r5 r6 tunnusarvot
sp. 303-305°C
-0- 6-CH3 -H -H -CH3 hydrobromidi
sp. 327-328°C
-S- 6-CH3 -H -H -CH3 hydrobromidi
sp. 295-297°C
-S- 6-CH3 11-CH3 -H -CH3 hydrobromidi
Taulukko 2
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on yksinkertainen sidos 1/13b-asemassa
Fysikaaliset X R1 r3 r5 r6 tunnusarvot
sp. 246-249°C
-CH2 -H -H -CH3 -CH3 hydrobromidi
sp. 257-259°C
-0- 6-CH3 -H -H -CH3 hydrobromidi
sp. 288-290°C
-0- 6-CH3 12-C1 -H -CH3 hydrobromidi
Claims (3)
14 76089 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 3-imino-2,3-dihydro-dibentso/cff/imidatso/1,5-a/atsepiineja ja -dibents/b,f/ imidatso/1 ,5-d/okatsepiineja ja -tiatsepiineja, jotka ovat yleiskaavan I mukaisia R3
5 I R6 jossa R-j ja R3 ovat, riippumatta toisistaan, H, CH3, OCH3 tai halogeeni, R5 on H tai C-j-Cg-alkyyli, Rg on C-| -Cg-alkyyli tai ällyyli, X on O, S tai CH2 ja katkoviiva voi tarkoittaa joko yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta, tunnettu siitä, että sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R5 tarkoittaa vetyä, yleiskaavan II mukainen diamiini χ ^^,*3 ,in (H) \ H-N' t R6 76089 15 jossa katkoviiva, ryhmät R-j ja R3, Rg sekä X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogeenisyanin kanssa ja välituotteena muodostuvassa yleiskaavan Ha mukaisessa yhdisteessä 3 <IIal NC-N R6 jossa katkoviiva, ryhmät R-j ja R3, Rg sekä X tarkoittavat samaa kuin edellä, suljetaan rengas molekyylinsisäisen reaktion avulla ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 s H, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa R5 - X (V) jossa R5 tarkoittaa alkyyliä ja X on halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, polaarisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa, ja että haluttaessa jaetaan keksinnön mukaisesti saadut rase-maatit enantiomeereiksi ja/tai primäärisesti saaduista vapaista emäksistä valmistetaan happoadditiosuoloja tai primäärisesti saaduista happoaddtiosuoloista valmistetaan vapaita emäksiä. 16 76089 Förfarande för framstäiIning av farmakologiskt aktiva 3-imino-2, 3-dihydrodibenzo/c,f/imidazo/1,5-a/azepiner och -dibenzo-/b,f/imidazo/1,5-d/okazepiner och -tiazepiner med den<'allmän-na formeIn I x ^^*3 n/'
5 I där 6 och oberoende av varandra är H, CH.^, OCH^ eller halogen, Rr är H eller C.-C,alkyl, d ib Rg är C^-Cga.lky.1 eller allyl, X är Ö, S eller CI^ och strecklinjen kan avse antingen en enkel bindning eller en dubbel bindning, kännetecknat av at.t för framställning av föreningar med formeln I, där R3 avser väte, omsättes en diamin med den allmänna formeln II ,<r UI) V H-N' "6 II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813134672 DE3134672A1 (de) | 1981-09-02 | 1981-09-02 | Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| DE3134672 | 1981-09-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823001A0 FI823001A0 (fi) | 1982-08-31 |
| FI823001L FI823001L (fi) | 1983-03-03 |
| FI76089B true FI76089B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76089C FI76089C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=6140652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823001A FI76089C (fi) | 1981-09-02 | 1982-08-31 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 3-imino-2,3-dihydro-dibenso/c,f/imidazo/1,5-a/ azepiner och -dibens/b,f/imidazo/1,5-d/okazepiner och -tiazepiner. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4503060A (fi) |
| EP (1) | EP0073506B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5846089A (fi) |
| KR (1) | KR880001988B1 (fi) |
| AT (1) | ATE18049T1 (fi) |
| AU (1) | AU550340B2 (fi) |
| CA (1) | CA1169858A (fi) |
| CS (1) | CS236680B2 (fi) |
| DD (1) | DD204255A5 (fi) |
| DE (2) | DE3134672A1 (fi) |
| DK (1) | DK160047C (fi) |
| ES (3) | ES515413A0 (fi) |
| FI (1) | FI76089C (fi) |
| GB (1) | GB2108112B (fi) |
| GR (1) | GR77274B (fi) |
| HU (1) | HU185110B (fi) |
| IE (1) | IE54261B1 (fi) |
| IL (1) | IL66694A0 (fi) |
| NO (1) | NO160445C (fi) |
| NZ (1) | NZ201780A (fi) |
| PH (1) | PH19377A (fi) |
| PL (1) | PL135812B1 (fi) |
| PT (1) | PT75494B (fi) |
| SU (1) | SU1155158A3 (fi) |
| YU (1) | YU43089B (fi) |
| ZA (1) | ZA826380B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020091850A1 (en) | 1992-10-23 | 2002-07-11 | Cybex Corporation | System and method for remote monitoring and operation of personal computers |
| ATE206402T1 (de) * | 1993-11-22 | 2001-10-15 | Merck & Co Inc | 3-acylaminobenzazepine |
| DE69513295T2 (de) * | 1994-08-18 | 2000-06-08 | Merck & Co., Inc. | 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine |
| US5478934A (en) * | 1994-11-23 | 1995-12-26 | Yuan; Jun | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5631251A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-20 | Merck & Co., Inc. | 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones |
| US5691331A (en) * | 1995-06-07 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides |
| AU720378B2 (en) * | 1995-06-07 | 2000-06-01 | Merck & Co., Inc. | Novel N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepin-3yl)-3-amides |
| US5726171A (en) * | 1995-06-07 | 1998-03-10 | Merck & Co Inc | N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides |
| US5700797A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-23 | Merck & Co, Inc. | N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides |
| EP3150209B1 (en) * | 2006-03-31 | 2019-07-24 | Vistakon Pharmaceuticals, LLC | Ocular allergy treatments |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE789410A (fr) * | 1971-10-05 | 1973-01-15 | Akzo Nv | Nieuwe imidazolidine derivaten |
| NL7202963A (fi) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL7414038A (nl) * | 1974-10-28 | 1976-05-03 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten. |
| DE3008944A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung |
-
1981
- 1981-09-02 DE DE19813134672 patent/DE3134672A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-08-20 US US06/410,006 patent/US4503060A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-23 PH PH27765A patent/PH19377A/en unknown
- 1982-08-27 JP JP57149040A patent/JPS5846089A/ja active Granted
- 1982-08-28 AT AT82107929T patent/ATE18049T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-28 EP EP82107929A patent/EP0073506B1/de not_active Expired
- 1982-08-28 DE DE8282107929T patent/DE3269187D1/de not_active Expired
- 1982-08-30 CA CA000410412A patent/CA1169858A/en not_active Expired
- 1982-08-30 DD DD82242882A patent/DD204255A5/de unknown
- 1982-08-31 PL PL1982238090A patent/PL135812B1/pl unknown
- 1982-08-31 FI FI823001A patent/FI76089C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-31 YU YU1960/82A patent/YU43089B/xx unknown
- 1982-08-31 SU SU823484887A patent/SU1155158A3/ru active
- 1982-08-31 GR GR69167A patent/GR77274B/el unknown
- 1982-09-01 IL IL66694A patent/IL66694A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 AU AU87926/82A patent/AU550340B2/en not_active Ceased
- 1982-09-01 IE IE2131/82A patent/IE54261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 PT PT75494A patent/PT75494B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 DK DK391182A patent/DK160047C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 ZA ZA826380A patent/ZA826380B/xx unknown
- 1982-09-01 HU HU822808A patent/HU185110B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 NZ NZ201780A patent/NZ201780A/en unknown
- 1982-09-01 NO NO822948A patent/NO160445C/no unknown
- 1982-09-01 GB GB08224915A patent/GB2108112B/en not_active Expired
- 1982-09-01 CS CS826355A patent/CS236680B2/cs unknown
- 1982-09-01 ES ES515413A patent/ES515413A0/es active Granted
- 1982-09-02 KR KR8203956A patent/KR880001988B1/ko active
-
1983
- 1983-04-19 ES ES521604A patent/ES521604A0/es active Granted
- 1983-04-19 ES ES521605A patent/ES521605A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64586C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-piperazinyl-6,7-dimetoxikinazoliner och syraadditionssalter daerav | |
| AU716993B2 (en) | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
| FI70898B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dibensoimidazo-azepiner -oxazepiner och -tiazepiner | |
| FI76089B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 3-imino-2,3-dihydro-dibenso/c,f/imidazo/1,5-a/ azepiner och -dibens/b,f/imidazo/1,5-d/okazepiner och -tiazepiner. | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| AU2003292320B2 (en) | Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same | |
| EP0216247A2 (en) | Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions | |
| US3845060A (en) | 1-(1-(2,3-dihydro-2-benzofuryl)-alkyl)-4-aminohexahydroisonicotinic acid amides or nitriles | |
| US3780023A (en) | 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines | |
| US3696093A (en) | 2,4-benzodiazepines | |
| US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
| US4013679A (en) | Substituted 6,7-dihydro [1,7-ab](1) benzazepine compounds | |
| CS220336B2 (en) | Method of producing new guanidine derivatives | |
| AU651171B2 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
| US4126683A (en) | Fused ring indole derivatives and antidepressant compositions containing them | |
| US3706830A (en) | 2,4-benzodiazepines used as antihypertensive agents | |
| US3625942A (en) | 3A,12B-DIHYDRO-8H-DIBENZO{8 3,4,6,7{9 CYCLOHEPT{8 1,2-d{9 OXAZOL-8-ONES | |
| KR850000173B1 (ko) | 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법 | |
| US3772318A (en) | Certain triazolobenzodiazepinone compounds and their production | |
| US3886276A (en) | 1,3-Dihydro-3 -hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts in compositions and methods for inducing a calming effect | |
| IE56518B1 (en) | Quinazolines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2071648A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline- 2,4-dione Derivatives, Process for Their Preparation and Their Therapeutic Applications | |
| SI8110568A8 (sl) | Postopek za pripravo novih dibenzimidazoazepinov |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |