Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dibenzoimidazoazepin o war¬ tosciowych wlasciwosciach terapeutycznych, stano¬ wiacych produkty posrednie w wytwarzaniu zwiaz¬ ków o dzialaniu terapeutycznym.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri, R2, R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1—6 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, grupe .alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe alkeny- lowa o 3—6 atomach wegla, R8 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkenylowa o 3—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiona chlorow¬ cem, grupa alkilowa lub alkoksylowa grupe feny- lowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylo- alkilowa o czesciowym wzorze 5, przy czym R/ 1 R2' moga miec takie same znaczenie jak Ri i R2, lecz nie kazdorazowo musza byc identyczne, i n oznacza liczbe calkowita 0—4, X oznacza 0,S lub CH2, kreskowana linia moze oznaczac albo wyste¬ powanie pojedynczego albo podwójnego wiazania.Zwiazki, które posiadaja asymetryczny atom C moga wystepowac jako racematy lub jako czyste enancjomery lub jako mieszaniny o róznych iilos- •ciach enancjotmerów. Wszystkie zwiazki moga wy¬ stepowac w postaci wolnych zasad lub soli addy¬ cyjnych z kwasami.Reszty Ri — R4 lub R5 i R8 oraz R/ i R2' moga T^yc jednakowe lub' rózne. Grupy alkilowe, alkosy- 10 15 20 25 lowe lub alkenylowe moga byc o lancuchu prostym lub rozgalezionym.Odpowiednio do tego resztom alkilowym odpo¬ wiadaja nastepujace wzory: -CH8, -C2H5, -CH2- -CH2-CH8, -CH(CHS)2, -(CH2)8-CH8, -CH2-CH(CH8)2, -CH(CH8)-C2H5, C{CH8)8, - -CH(CH8)2, -CH2-CH(CH8)-C2H5, -CH(CH8)-CH2-CH8, -CH2-C(CH8)8, -C -(CH2)5-CH8, -{CH2)8-CH(CH8)2, -CH2-CH2-CH(CH8)- -C2H5, -CH2-CH(CH8)-CH2-CH2-CH8, -CH(CH8)- -(CH2)8-CH8, -C(CH8)2-CH2-CH2-CH8, -CH2-C(CH8)2- -C2H5, -CH2-CH2-C(CH8)8, -CH(CH8)-CH(OH8)- -C2H5, ^CHCCHsW^I^CH^Hs^, -0(CH8)2^C(CH3)2, -CH(CH8)-C(CH8)8, -CH2-CH(C2H5)2, -CH(C2H5)- -(CH2)2-CH2.Reszty alkoksylowe moga zawierac te same szkielety weglowe. Oznaczenie polozenia jest po¬ dane na wzorze 6.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 zachodzi na¬ stepujacymi sposobami. 1. Diamine o wzorze ogólnym 2, w którym kreskowana linia, Ri do R4 i Re oraz X maja wy¬ zej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z chlorowcocyjanem, takim jak bromocyjan.Otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza wodór.Reakcja zachodzi korzystnie w temperaturze po¬ kojowej, w mieszaninie etanolu i tetrahydrofuranu, moze jednak równiez zachodzic w innych rozpusz¬ czalnikach, jak alkohole, chloroform lub weglowo- 135 812135 312 dory, jak toluen, ksylen irtJp., ewentualnie równiez w obecnosci dodatku zasady pomocniczej (jak, np. weglan potalsu).Temperatury reakcji moga byc rózne w szerokim zakresie i moga dochodzic do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.W reakcji zwiazku o wzorze 2 z np. bromocyja- nem tworzy sie posrednio zwiazek o wzorze 2a, w którym kreskowana linia, Ri — R4 i Re oraz X maja wyzej podane znaczenie, który zatem tworzy reakcje zamkniecia pierscienia wlasciwego produk¬ tu wyjsciowego. Nie jest przy tym potrzebnym wyodrebnienie tego zwiazku, poniewaz ori gladko dalej, jneaguja do pozadanego produktu koncowego.*Didniiny o wzorze 2 sa czesciowo znane (J. Med< Chem. i!3, 35—39 (1970) (lub GB-PS 1229 252) lub mozna je w analogiczny sposób do opisanych wy- twarzacV t ^Z produktów koncowych o wzorze 1, w którym R5 = H, otrzymanych poprzednio opisanym sposo¬ bem mozna przez dodatkowe alkilowanie lub alke- nylowanie odpowiednimi halogenkami alkilu lub alkenylu lub estrami kwasu sulfonowego o wzo¬ rze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie* (z wyjatkiem wodoru) i X oznacza atoni chldfowca lub reszte sulfonyloksylowa, jak reszta tozyloksy- lowa lub mezyloksylowa, w odpowiednim zwlaszcza polarnym rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid w obecnosci zasady, jak wodorek sodu, wytwarzac zwiazki o wzorze 1, w którym R8 ma wyzej po¬ dane znaczenie z wyjatkiem wodoru.W razie zyczenia rozdziela sie otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku racematy znanymi me¬ todami na enancjomery.Z otrzymanych najpierw soli w razie zyczenia otrzymuje sie wolne kwasy, a z otrzymanych naj¬ pierw wolnych zasad uzyskuje sie sole addycyjne z kwasami znanymi sposobami.W celu wytworzenia soli addycyjnych z kwasami stosuje sie kwasy odpowiednie do tworzenia tera¬ peutycznie dopuszczalnych soli.Jako takie kwasy mozna wymienic: kwasy chloroweowodorowe, alifatyczne, alieykliczne, aro¬ matyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub kwasy sulfonowe, jak kwas octowy, winowy, malonowy, cytrynowy, fumarowy, salicylowy, ure- tanosulfonowy, toluenosulfonowy, kwas siarkowy, fosforowy.Otrzymane sposobem wedlug wyinadazku nowe zwiazki maja zastosowanie w terapii i stanowia produkty posrednie do wytwarzania terapeutycznie stosowanych zwiazków. Odznaczaja sie one przy stosunkowo malej toksycznosci przede wszystkim dlugo utrzymujacym sie dzialaniem przeciwaler- gicznym, przeciwhistaminowym i przeciwseroto- ninowym, a ponad dzialaniem hamujacym agrega¬ cje plyttek krwi Mozliwosci terapeutycznego sto¬ sowania nowych zwiazków polegaja, np. na trakto¬ waniu reakcji, które przez uwolnienie histaminy lub serotoniny powoduja dychawice oskrzelowa, uczuleniowe zapalenie oskrzeli, alergiczny niezyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek oraz alergiczna skaze.O szczególnym znaczeniu dla celów terapeutycz¬ nych jest dobre dzialanie doustne zwiazków. Dzia¬ lo 15 20 30 136 40 50 55 60 lanie doustne stanowi istotna zalete w porównaniu- z sola disodowa kwasu kromoglicynowego szeroko uzywanego produktu handlowego, stosowanego do traktowania dychawicy oskrzelowej i alergicznego zapalenia oskrzeli.Dó stosowania zwiazków otrzymanych srosobam Wedlug wynalazku przerabia sie je w zwykly spo¬ sób za pomoca substancji pomocniczych i nosników na uzytkowe galenowe preparaty, np. na kapsulki, tabletki, drazetki, roztwory, zawiesiny do stosowa¬ nia doustnego, na aerozole do stosowania plucnego, tta stetylne izotóriic2ne roztwory do stosowania pozajelitowego, i na kremy, mascie, lotiony, emul¬ sje lub spraye do stosowania lokalnego.Dawka jednostkowa przy stosowaniu doustnym wynosi dla doroslych od okolo 0,2 do 40, zwlaszcza od okolo 0,5 do 10 mg< Dawka jednoittedwd do inhalacji wynosi 0|,05^2( zwlaszcza 0^2^-6 mg, przy czym stosuje sie zwykle preparaty przede wszyst¬ kim dawkujace aerozole i kapsulki z proszkiem dó inhalacji. Podane dawki mozna ewentualnie po¬ dawac kilka razy dziennie.W celu ustalenia dzialania zwiazków otrzymywa¬ nych spoadbeili wedlug wynalazku poddano je licz¬ nym badaniom farmakologicznym. a) Badania na uczulonych szczurach prowadzono po biernym uczuleniu zwierzat za pomoca przeciw¬ cial IgB i nastepnie prowokacji przeciw antyge¬ nowej. Na tej drodze mozna bylo osiagnac bierna skórna anafilackje (GOOSE i inni (1969)): Immuno- logy 16, 749 (PCA). b) Dzialanie przeciwhistaminowe: zwiazki poda¬ wane doustnie i dozylnie szczurom, psom i malpom hamowaly wywolane przez srodskórne injekcje histaminy bable histarriinowe. Oznaczanie ilosci prowadzono po wynaczynieniu blekitem Evansa w skórze przez zmierzenie babli.Jako przyklad dzialania waznego zwiazku otrzy¬ manego sposobem wedlug wynalazku moga sluzyc dane zamieszczone w nastepujacej tablicy: Zwiazek Przyklad 1 n PCA ED50 (mg/kg) (szczur p.o.) •1,1 Bable histaitti- nowe (szczur) i. v. 0,07 LD50 (mg/kg) (mysz p. 0.) 280 15 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. Wszystkie temperatury podane sa w °C.Przyklad I. BrornoWodorek 2-metylo-3^imino- -l,2,9y13ib-,tetrahydro-3-H-di!benzo-[c,f]-imidazo- ¦=-[i,5-a]-azepiny o wzorze 7.Mieszajac zawiesine 7,15 g (0,03 mola) 6nmetylo- aminometylo-6,,,11-dihydro-5H-dioenzo^(b,e)-azepiny o wzorze 2, Ri — R4 = H, R9 = -CH8 X = ^CH2-r przerywana linia = wiazanie pojedyncze) w 50 ml absolutnego etanolu zadaje sie roztworem 3,2 g (0,03 mola) bromocyjanu w 8 ml absolutnego tetra- hydrófuranu. W lekko egzotermicznej reakcji pow¬ staje roztwór, który po 4 godzinach miesza sie w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór reakcyjny zadaje sie eterem. Wytracone krysztaly odciaga sie i suszy. Wydajnosc 8,6 g (83% wydaj-135 812 6 nosci teoretycznej), temperatura topnienia 247— 249°C. Po przekrystalizowaniu z metanolu/octanu etylu analitycznie czysta substancja to(pnieje w temperaturze 247—250°C.Przyklad II. Bromowodorek 2-metylo-3-imino- -2,5-dihydro-9H-dibenzo[c,i]-imidazo-[l,5-a]-azepiny o wzorze 8.Do roztworu 44,4 g (0,188 mola) 6-metyloamimo- metylo-morfanotrydyny (wzór 2: przerywana linia oznacza podwójne wiazanie, Ri — R4 = H, R6 = = -CH3, X = CH2) wkrapla sie mieszajac i chlo¬ dzac lodem roztwór 19,93 g (0,188 mola) bromo- cyjanu w 140 ml absolutnego tetrahydrofuranu.Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym za¬ daje octanem etylu. Wytracone krysztaly odciaga sie i suszy. Wydajnosc 49,5 g (77% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 287—289°C.Analitycznie czysty bromowodorek po przekry- stalizowaniu z etanolu/octanu etylu topnieje w temperaturze 291—293°C.W analogiczny sposób (przyklady I i II) mozna otrzymac z odpowiednich diamin o wzorze 2 na¬ stepujace zwiazki: A. Zwiazki tetrahydro, w których X = CH2, to znaczylo wzorze la a) bromowodorek 2-etylo-3-imino-l,2,9-13b-tetra- hydro-3H-dibenzo[c,f]imidazo-[l,5-a]-azepiny (Ri — R5 = H, R6 = -C2H5), temperatura topnienia 213— 216°C (acetonitryl). b) bromowodorek 2-izopropylo-3-imino-l,2,9,13b- -tetrahydro-3H-dibenzo-[c,f]-imidazo-[l,5-a]-azepiny (Ri — R5 = H, R6 = -CH(CH3)2, temperatura topnie¬ nia 230^233°C (acetonitryl/eter).B. Zwiazki tetrahydro, w których X = 0, to zna¬ czy o wzorze Ib, Chlorowodorek 2-metylo-3-imino- Tab -ll2,3,13b-tetrahydrodibenzo-[b,f]-imidazo-[!l,5-d]- [l,4]-oksazepiny, temperatura topnienia 297—300°C (alkohol/octan etylu) (Ri —R5 = H, R6 = CH3).C. Zwiazki tetrahydro, w których X = S, to zna¬ czy o wzorze Id Bromowodorek 2-metylo-3-imino- -l,2,3,13b-tetrahydrodibenzo-t[b,f]-imidazo-(l,5-d]- [l,4]-tiazepiny, temperatura topnienia 204r—206°C (alkohol/octan etylu) (Ri —R5 = H, R6 =-CH8).D. Zwiazki dihydro,. w których X = CH2, to zna¬ czy o wzorze Id a) bromowodorek 2-etylo-3-imino-2,3Kiihydro-9H- -dibenzo-[c,f]-imidazo-[l,5-a]-azepiny (Ri — R5 = = H, R6 = -C2H5), temperatura topnienia 279—282°C (metanol/eter) (rozklad). b) bromowodorek 2-allilo-3-imino-2,3-dihydro- -9H-dibenzo-![c,f]-imidazo-[l,5Ha]-azepiny (Ri — R5 = H, R5 = -CH2- CH = CH2), temperatura topnienia 244—246°C (metanol/eter). c) bromowodorek 2-izopropylo-3-imino-2,3^di- hydro-9H-dibenzo-[c,f]-imidazo-|il,5-a]-azepiny (Ri — R5 = H, R6 = -CH(CH3)2 temperatura topnie¬ nia 291—294°C (acetonitryl) (rozklad).E. Zwiazek dihydro, w którym X = 0, to znaczy o wzorze le Bromowodorek 2-metylo-3-imino-2,3- -dihydro-dibenzo-[b,f]-imidazo-[il,5-d][l,4]-oksaze- piny (Ri — R5 = H, R6 = CH8), temperatura topnie¬ nia 296—299°C, (metanol/octan etylu).F. Zwiazek dihydro, w którym X = S, to znaczy o wzorze lf Bromowodorek 2-metylo-3-imino-2,3- dihydro-dibenzo[b,f]-imidazo-[l,5-d][l,4]-tiazepijny, (Ri — R5 = H, R6 = CH8), temperatura topnienia 314—317°C (metanol/octam ejtyliu) (rozklad).Wyzej opisanymi sposobami mozna wytwarzac równiez zwiazki które sa opisane w nastepujacej tablicy: lica 1 10 15 20 25 30 85 X -CH2 -CH2 -CH2 -O- -o-t -0- -0- -0- 1 -0- -0- -0- -s- -s- -s- -s- -s- -s- Zwiazki 0 wzorze 1 z podwójnym wiazaniem w polozeniu 1/13-b Ri -H 6-CHs 6-C1 -H 6-CHs 6-CHs 6-CH3 6-C1 6-Cl -H -H -H -H 6-CHs 6-CHs 6-CH3 6-Cl R* 7-C1 -H -H -H -H -H -H -H -H 7-C1 -H -H 7-CHs -H -H -H -H R3 -H -H -H -H -H -H -H -H 11-CH3 -H -H -H -H -H -H -H -H R4 -H -H -H -H -H -H 12-C1 -H -H -H 12-C1 12-C1 -H -H -H 12-CH3 -H R5 -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H Re -CH, -CH8 -C2H5 -n-C^Hj -CH8 -OsHs -CH3 | -CH3 | -CH3 | -CH/CH3/2 | -CHs | -CH3 1 -CH3 | -CH3 | -C2Hs -CHS 1 -CHS |135 812 8 Tablica 2 Zwiazki o wzorze 1 o pojedynczym wiazaniu w polozeniu l/13)b X | -CH2 | -CH2 | -CH2 1 -o- | -O- | -O- | -O- 1 -o- | -0- ) -0- | -O- | -o- 1 -s- 1 -s- | -s- -s- -s- nS- -s- Ri -H -H 6-CH3 -H 6-CH3 6-CH3 6-CH3 6-C1 6-C1 -H -H -H -u • -H -H 6-CH3 6-CH3 6-CH3 6-C1 R2 -H 7-C1 -H -H -H -H -H -H -H 7-C1 -H -H -H -H 7-CHg -H -H -H -H Rs -H -H -H -H -H -H -H -H II-CH3 -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H R4 -H -H -H -H -H -H 12-Cl -H -H -H 12-Cl 12-CH8 12-Cl I2-CH3 -H -H -H I2-CH3 -H Rs -CH3 -H -H -C2H5 -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -CH8 -H -H Re 1 -CH3 | -CH3 | -CH3 | -CH3 -CHg -C2H5 "CHg | -CHg | -CHg -CHg -CHg | "CHg | "CHg 1 • "CHg "CHg -CHg 1 -C2H5 I -CH3 -CHg Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych di- 40 benzoimidazoazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2, ng i R4 oznaczaja atomy wodoru, chlorow¬ ca, grupe alkilowa lub alkosylowa o 1—6 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe alkenylowa 45 o 3—6 atomach wegla, R6 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkenylowa o 3—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupa alkilowa lub alkoksylowa grupe fenylowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenyloalkilowa 50 o wzorze czesciowym 5, przy czym Ri' i R2' maja znaczenie takie same jak Ri i R2, lecz nie musza byc kazdorazowo z nimi identyczne, i n oznacza liczbe calkowita O—4, a X oznacza O, S lub CH2, a przerywana linia oznacza wystepowanie albo po- 55 jedynczego albo podwójnego wiazania, w postaci racematów lub enancjomerów oraz ewentualnie ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze diamine o wzorze ogólnym 2, w którym przerywa¬ na linia, reszty Ri — R4 i R6 oraz X maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z chlorowcocyjianem, wzglednie w powstajacym zwiazku posrednim o wzorze ogólnym 2a, w któ¬ rym przerywana linia, reszty Ri — R4 i Re oraz X maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie cyiklizacje przez reakcje, wawnatrzczasteczkowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, wprowadza sie w reakcje z zwiazkieim o wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem wodoru i X oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonyloksylowa, w po¬ larnym rozpuszczalniku, w obecnosci zasady, i w razie zyczenia otrzymane racematy rozszczepia sie na enancjomery i/lub z otrzymanych najpierw wolnych zasad wytwarza sie sole addycyjne z kwasami, a z najpierw otrzymanych soli addy¬ cyjnych z kwasami wytwarza sie wolne zasady.135 812 R5/ V Re wzOr 1 R1 R3 -^O- I Re WZdR 1b *N- RcN- N I Re WZOR 1 a .R3 Ra WZOR 1c WZOR 1f WZdR 1e WZOR 2135 812 WZdR 2a R5—X WZdR 3 R2 *3 I ¦*4 (H) RS R5N—-1—^ Re WZtfR U R2 WZCfR 5 WZtfR 6 CH3 x HBr WZÓR 7 CH3 x HBr WZdR 8 Zakl. Graf. Radom — 62/87 85 egz. A4 Cena 130 zl PL PL