HU185110B - Process for preparing dibenzimidazo-azepines, -oxazepines orthiazepines - Google Patents

Process for preparing dibenzimidazo-azepines, -oxazepines orthiazepines Download PDF

Info

Publication number
HU185110B
HU185110B HU822808A HU280882A HU185110B HU 185110 B HU185110 B HU 185110B HU 822808 A HU822808 A HU 822808A HU 280882 A HU280882 A HU 280882A HU 185110 B HU185110 B HU 185110B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU822808A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Walther
Claus Schneider
Karl-Heinz Weber
Armin Fuegner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HU185110B publication Critical patent/HU185110B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Gyroscopes (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek, valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új vegyületek az I általános képletnek felelnek meg.
A képletben
Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogén-vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R4 hidrogénatom;
R5 hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport; Re 1—5 szénatomos alkil- vagy 3—5 szénatomos alkenilcsoport;
X oxigénatom, kénatom vagy metiléncsoport és a szaggatott vonal egyszeres vagy kettős kötés létezését jelentheti.
Azok a vegyületek, amelyekben aszimmetrikus szénatom van, racemátjaik formájában vagy mint tiszta enantiomerek, illetve különböző enantiomerekbcl álló keverékként fordulhatnak elő. Az összes vegyületek szabad bázisok, vagy savaddíciós sóik formájában létezhetnek.
A 30 08 944 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból 3-amino-szubsztituált 9, 13b-dihidro-lH-dibenzo[c, f]imidazo[l, 5-a]azepinek, 1, 13b-dihidro-dibenz[b, f]imidazo[l,5-d] [1:4]oxazepinek és 1,13b-díhidro-dibenz[b,fjimidazo[l,5-d] [l,4]tiazepinek ismertek, amelyek antiailergiás, antihisztamínerg és antiszerotóniás hatásúak.
Az I általános képletben az alkil-, illetve az alkenilcsoport egyenes vagy elágazóláncú lehet. Ennek megfelelően az alkilcsoportok a következők lehetnek: metil-, etil-, propil-, ízopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, ízopentil-, terc-pentil-, neopentil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2,2-trimetii-etil-csoport.
A helyzetek jelölését az I általános képletben adjuk meg.
Az I általános képletű vegyületek előállítására egy II általános képletű diamint - amelyben a szaggatott vonal, Rt, R2, R3, R4, R6, valamint X a fenti jelentésű - halogén-cianiddal, így bróm-cianiddal reagáltatunk. így olyan általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R5 hidrogénatomot jelent.
A reakció előnyösen szobahőmérsékleten etanol és tetrahidrofurán elegyében megy végbe, de más oldószerekben is, így alkoholokban, kloroformban vagy szénhidrogénekben, például toluolban, xilolban stb., adott esetben segédbázis (így kálium-karbonát) hozzáadása mellett játszódik le. A reakcióhőmérséklet messzemenően változtatható, egészen a reakcióelegy forráshőmérsékletéig.
A II általános képletű vegyüíetnek például bróm-ciánnal végbemenő reakciója során a Ila általános képletű intermedier képződik, amelyben a szaggatott vonal, az Rí — R4 és R6, valamint X a fenti jelentésűek; ez a tulajdonképpeni kiindulási anyaga a gyűrűzárási reakciónak. Ennek ellenére nem szükséges ezeket a vegyületeket izolálni, mivel azok simán a kívánt végtermékké alakulnak át.
A II általános képletű diaminok részben ismertek [lásd: J. Med. Chem. 13, 35-39 (1970); 1 229 252 nagybritanniai szabadalmi leírás] vagy' ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő'.
Az I általános képletű vegyületet - ahol R5 hidrogénatom - amelyet az előbbiek során leírt módon kaptunk, ezt követően III általános képletű alkil-halogeniddel, illetve szulfonsavészterrel - amelyben R5 1-2 szénatomos alkilcsoport és Y halogénatoin vagy alkil- vagy aril-szulfonííoxicsoport, így toziloxi-vagy meziloxi-cscport — megfelelő, előnyösen poláros oldószerben, így dimetilformamidban bázis, így nátriumhidrid jelenlétében alkilezve kapjuk az olyan í általános képletű vegyületet, amelyben Rs 1-2 szénatomos alkilcsoport.
A kapott reakciótermékeket ismert laboratóriumi módszerek segítségével izoláljuk. Adott esetben az így előállított, nyerstermékeket még különleges módszerek alkalmazásává!, például osziopkromatografálással, mielőtt bázisok vagy megfelelő sóik formájában kristályosítjuk.
Kívánt esetben a találmány szerint előállított racemáíokat a szokott módon bontjuk fel enantiómerekre.
Az elsődlegesen kapott sókból kívánt esetben a szabad bázisokat, a kapott szabad bázisokból a savaddíciós sókat a szokott módszerekkel nyerjük.
A savaddíciós sók előállítására különösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sók képzésére megfelelőek.
Ilyen savak például a hidrogénhalogenidek, alifás, aliciklikus, aromás vagy heterocikükus karbonsavak vagy szulfonsavak, így ecetsav, borkősav, malonsav, citromsav, fumársav, szalicilsav, uretánszulfonsav, toluolszuifonsav; továbbá kénsav, foszforsav.
A találmány tárgyát képező új vegyületek terápiásán alkalmazhatók és terápiásán alkalmazható vegyületek előállításához közbenső termékek. Relatív csekély toxieitásukkal, mindenekelőtt tartós allergiagátló, hisztaminés szerotoninkiváíasztást gátló hatásukkal tűnnek ki, továbbá gátolják a vérlemezkék aggregációját. Az új vegyületek terápiás alkalmazási lehetősége például a bisztamin vagy szerotonin felszabadulásával járó reakcióknak, asthma bronchialénak, allergiás hörghurutnak, allergiás náthának, allergiás kötőhártyagyulladásnak, valamint allergiás diathézisnek a kezelése. Terápiás célra különösen jelentős a vegyületek jó orális hatása. Orális hatásban jelentős előnnyel rendelkezik a kromoglicinsav-dinúiriumsójával szemben, amely gyakran használt kereskedelmi termék az asthma bronchiaíe és az allergiás bronchítis (hörghurut) kezelésére.
A találmány tárgyát képező vegyületeket a szokásos módon segéd- és hordozóanyagokkal együtt a szokásos gaienikus készítményekké dolgozzuk fel, például kapszulákká, tablettákká, drazsékká, oldatokká, orálisan alkalmazható szuszpenziókká; pulmonális adagolás esetén aeroszolokká, parenterálís alkalmazás esetén steril, izoténiás vizes oldatok formájában és krémek, kenőcsök, eddatok, emulziók vagy permetek formájában helyi alkalmazás céljára.
Orális alkalmazás esetén az egyes adag felnőtteknél körülbelül 0,2—40 mg, előnyösen körülbelül 0,5—10 mg. inhalálás esetén az egyes adag 0,05-20 mg, előnyösen 0,2-5 mg, miközben a szokásos készítményformákat alkalmazzuk, mindenekelőtt az aeroszolos kiszerelést és a kapszulázást a por inhalálása céljára. A megadott adagok adott esetben naponta többször adhatók.
A találmány tárgyát képező vegyületek hatásának bizonyítására számos farmakológiai vizsgálatot végeztünk el.
a) Kísérleteket végeztünk IgE-antitestekkel és ezt követően antigén-provokációval passzív módon szenzibilizált, allergiássá tett patkányokon. Ilyen módon passzív
-2185 110 kután anafilaxiát (PCA) idéztünk elő /Goose és munkatársai, Immunology 16, 749 (1969)/.
b) Antihisztamin hatás:
A vegyületek perorális és intravénás alkalmazás esetén gátolták a patkányoknál, kutyáknál és majmoknál intrakután injekcióval bejuttatott, hisztaminnal előidézett, bőr alatti beszűrődést. A mennyiségi kiértékelést Evans kék színezéknek a bőrbe való bejuttatása után a beszűrődés kimetszésével végeztük.
A találmány tárgyát képező értékes vegyület hatására példaként szolgálnak a következő táblázat adatai:
PCA EDS0 Hisztamin beszűrődes LD,„
Vegyület (mg/kg) (patkány) [mg/kg]
(patkány p.o.) i.v. p.o. (egér p.o.)
2. példa 1,1 0,07 2,7 280
Néhány példa a találmány szerinti készítményekre vonatkozóan a következő:
• Tabletták
Összetétel:
I általános képletű hatóanyag 0,005 g
Sztearinsav 0,001 g
Szőlőcukor 0,194 g
Inhalálásra alkalmas porkészitmény Összetétel :
i általános képletű hatóanyag 1,00 rész
Szójalecitin 0,20 rész
Vivőgázkeverék (Frigen 11,12 és 114) 100 részre kiegészítve
A készítményt előnyösen adagolószeleppel ellátott aeroszolos készítmény kiszerelésére alkalmas palackba töltjük, az egyszerű szórást úgy mérjük be, hogy 0,5 mg-os adagot adjon. A megadott tartománynak másmértékű adagolására célszerűen olyan készítményt alkalmazunk, mely több vagy kevesebb hatóanyagot tartalmaz.
Inhalálás céljára készített kapszulák
Az I általános képletű megfelelő mikron-méretű (részecskenagyság lényegében 2 és 6 mikron) hatóanyagot, adott esetben megfelelő mikron-méretű hordozóanyaggal, például laktózzal keményzselatin kapszulákba töltjük. Az inhaláláshoz a porinhaláláshoz szokásosan alkalmazott készülékeket használjuk. Minden kapszulába, például 0,2 és 20 mg hatóanyagot és 0-40 mg laktózt töltünk.
Kenőcs
Összetétel: g/100 g kenőcs
A találmány szerinti hatóanyag 2,000
Füstölgő sósav 0,011
Nátriumpiroszulfit « Cetil és sztearilalkohol 0,050
1:1 arányú keveréke 20,000
Fehér vazelin 5,000
Szintetikus bergamott olaj 0,075
Desztillált vízzel 100 g-ra kiegészítve.
Az alkotókat a szokásos módon kenőccsé dolgoz-
zuk fel.
A következő példákkal találmány szerinti eljárást. világítjuk meg közelebbről a
Az összes hőmérsékleti adatokat C-ban adtuk meg.
Előállítási példák 1. példa
2-Metil-3-imino-1, 2, 9; 13b-tetrahidro-3H-dibenz[cf]imidazo\l ,5-a\azepin-hidrobromid
7,15 g (0,03 mól 6-metilaminometil-6,ll-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepin [II általános képlet; Rt-R4 = H R6 ~ -CII3; X = -CH2 -; a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent] 70 ml vízmentes etanollal készült szuszpenzióját 3,2 g (0,03 mól) brómciánnak 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával keverjük össze. Közben enyhén exolerm reakció során oldat keletkezik, amelyet négy órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően a reakcióelegyet éterrel elegyítjük. A kiváló kristályokat leszívatjuk és megszárítjuk.
Kitermelés: 8,6 g (83 %). Olvadáspont: 247-249 °C.
A metanol és etilacetát elegyéből történő átkristályosítás után az analízisadatok szerint tiszta anyag 247250 °C-on olvad meg.
2. példa
2-Metil-3-imino-2,3-dihidro-9H-dibenz[cf]imidazo[I,5a}azepin-hidrobmmid
44,4 g (0,188 mól) 6-metilaminometil-morfantridin [II általános képlet; a szaggatott vonal kettős kötést jelent; R - R = H; R6 = -CH3; X = -CH2-] oldatához keverés és jéghűtés mellett 19,93 g (0,188 mól) brómcián 14Ö ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet még 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezt követően etilacetáttal elegyítjük. A kivált kristályokat leszívatjuk és megszárítjuk. Kitermelés: 49,5 g (77 %). Olvadáspont; 287-289 °C.
Az analízisadatok szerint tiszta hidrogénbromid és etanol-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 291-293 °C-on olvad.
Az 1. és 2. példával analóg módon állíthatók elő a II általános képletnek megfelelő diaminokból a következő vegyületek:
A. Tetrahidro-vegyületek: X = —CH2—, la általános képlet
a) 2-etiI-3-imino-l, 2,9,13b-tetrahidro-3H-dibenz[c,f[imidazo[ 1,5-a]azepin-hidrobromid (Rí — Rs = H; R6 = —C2Hs)
Op. 213—216 °C (acetonitril).
b) 2-izopropi!-3-imino-l, 2, 9, 13b-tetrahidro-3H-dibenz[c,f]imidazo[l, 5 -ajazepin -hidrobromid ^CH3
Rj — Rs — H; R$ — —CH ^CH3
Op. 230-233 °C (Acetonitrii/éter).
B. Tetrahidro-vegyületek: X = -0-, Ib általános képiét
2-metil-3-imino-l, 2, 3, 13b-tet.rahidro-dibenzjb,f]imidazo[l ,5-d][l ,4]oxazepin-hidroklorid (R, -R5 =H; R6 =-CH3).
Op. 297-300 °C (alkohol,'etilacetát).
C. Tetrahidro-vegyület: X = -S-, lc általános képlet
2-metil-3-imino-l, 2, 3, 13b-tetrahidro-dibenz[b,f]-imidazofl ,5-d]tiazepin-hjdrobromid (R, — Rs = H; R6=-CH3)
Op. 204-206 °C (alkohol/etilacetát).
D. Dihidro-vegyületek: X = -CH2-, Id általános képlet
a) 2-etil-3-imino-2, 3-dihidro-9H-dibenz[c, fjimidazo-[ 1,5 -ajazepin-hidrobromid (R1-Rs=H;R6 = -C2Hs)
Op. 279—282 °C (metanol/éter) (bomlik).
b) 2-allíl-3-imino-2,3-dihidro-9H-dibenz[c,f]imidazo[ 1,5 -ajazepin-hidrobromid
185 110 (Ri-Rs-H; R6 =-CH2-CHs?CH2)
Op. 244-246 cC (metanol/éter).
c) 2 -izopropil -3-imíno-2,3 -dihidro-9H-dibenz[ c,fj 5 imidazojl ,5-a]azepin-hidrobromid ^-CH, ' R, - Rs = H; R6 = -CH );
^CH3
Op.: 291—294 °C; (acetonitril) (bomlik).
E. Dihidro-vegyület: X = -O-, le általános képlet 2-metil-3-imino-2,3-dihidro-dibenz[b,fjimidazo[ i ,5-dj[ 1,4]oxazepin-hidrobromid 15 (R, -R5 =H; R6 =-CH3)
Op. 296—299 °C; (metanoi/etilacetát).
F. Dihidro-vegyüiet: X = —S—, If általános képlet 2-metil-3-imino-2,3-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[ 1,5-dj[ 1,4]tiazepin-ludrobromid (R, - Rs=H; R^ = -CH3)
Op. 3!4-317 °C (metanoi/etilacetát) (bomlik).
A fent leírt eljárások szerint olyan vegyületek is előállíthatók, amelyeket a következő táblázatokban sorolunk fel.
Az I. Táblázatban megadott I általános képletű vegyü30 letek, az l(13b)-helyzetben kettős kötést tartalmaznak; a II. Táblázatban megadott vegyületek az l(13b)-helyzetben egyes kötéssel rendelkeznek.
I. táblázat
X R3 R2 R3 R4 R5 R6 Fizikai adatok
-CH2- 7-C1 -H -H -H -H -CH3
-ch2- 6-CH3 -H -H -H -H -ch3
-CH2- 6-C1 --Η -H -H -H -C2Hs
-O- -H -H -H -H -H —n—C4 H9
-0- 6-CH3 -H -H -H -H -CH3 Op.: 303-305 °C HBr
-0- 6-CH3 -H -H -H -H -C2Hs
-0- 6-CH3 -H 12—Cl -H -H -ch3
-0- 6—Cl -H -H -H -H -ch3
-0- 6-C1 -H 11-CH3 -H -H -ch3
-0- 7—Cl —H -H -H —H _ch-ch3 \ch3
-0- -H -H 12—Cl -H -H -ch3
-0- -H ,-H 12-CHj -H -ch3
-S— -H -H 12-C1 -H -H -ch3
-4185 110
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 Fizikai adatok
-S- -H -H 12- CH3 -H -H -ch3
-S- 7-CHj -H -Η -H -H -ch3
-S- 6—CH3 —H -H -H -H -ch3 Op.: 327-328 °C HBr
-s- 6-CH3 -H H -H -H - C2Hs
-S- 6-CH3 -H I2-CH3 -H -H -ch3 Op.: 295-297 °C HBr
-S- 6-CI -H -H -H -H -ch3
IL táblázat
X R1 R2 R3 R4 Rs R6 Fizikai adatok
-CII2- -H -H -H -H -CH3 -CH3 Op.: 246-249 °C HBr
-CH2- 7-Cl -H -H -H -H -ch3
ch2- 6—CH3 —H —H —H ~H -ch3
0- -H -H -II -H -c2h5 -ch3
-0- 6-CH3 -H -H -H -H -ch3 Op.: 257-259 °C HBr
-0- 6—CH3 -H -H -II -H -c2h5
-0- 6—CH3 —H 12—Cl —H -H -ch3 Op.: 288-290 °C HBr
-0- 6—Cl -H -H -H -H -ch3
-0- 6-C1 -H 1 i-ch3 -H -H -ch3
-0- 7-Cl -H -H -H -H -ch3
-0- -H —H 12—Cl -H -H -ch3
-0- -H -H I2-CH3 -H -H -ch3
-S- -H -H 12—Cl -H -H -ch3
-S- -H -H 12—CH3 -H -H -ch3
-S- 7-CHj -H -H -H -H -CH3
-S- 6-CH3 -H -H -H -H -ch3
-S- 6—CH3 -H -H -H -ch3 -C2Hs
-S- 6-CHj -H 12-CH3 -H -H -ch3
-S- 6—Cl -H -H —H -H -ch3
Szabadalmi igénypontok

Claims (3)

1. Eljárás az I általános képletű heterociklusos vegyületek és savaddíciós sóik előállítására — a képletben Rí és R3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoportot,
R2 és R4 hidrogénatomot,
Rs hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot,
R6 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoportot,
X oxigén- vagy kénatomot vagy —CH2- csoportot jelent és
-5185 110 a szaggatott vonal egy egyszeres vagy kétszeres kötést jelöl - azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 hidrogénatom, egy II általános képletű díamint - a szaggatott vonal, Rí, R2, R3, R4, R6 és X a fenti jelentésű - halogén-cianiddal reagáltatunk, illetve az intermedierként képződő Ila általános képletű vegyülettel — a szaggatott vonal, Rj -R4, R6 és X a fenti jelentésűek — intramolekuláris reagáltatás révén gyűrűzárást végzünk és kívánt esetben olyan 1 általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Rs 1-2 szénatomos alkilcsoport, a kapott I általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel — Rs 1—2 szénatomos alkilcsoport és Y halogénatom vagy alkíl- vagy aril-szül foniloxi-cscport — poláris oldószerben bázis jelenlétében reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott szabad bázist savaddíciós sójává vagy egy kapott savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R., R2, R3, R4 és Rs hidrogénatom, R6 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve,
5 hogy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében R(, Ri: R3 és R4 hidrogénatom, R6 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogén-cianiddal reagáltatunk.
3. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját
10 - Rt -Rs és X az 1. igénypontban megadott jelentésű tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzaljellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagai15 va! együtt kikészítjük.
HU822808A 1981-09-02 1982-09-01 Process for preparing dibenzimidazo-azepines, -oxazepines orthiazepines HU185110B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813134672 DE3134672A1 (de) 1981-09-02 1981-09-02 Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185110B true HU185110B (en) 1984-12-28

Family

ID=6140652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822808A HU185110B (en) 1981-09-02 1982-09-01 Process for preparing dibenzimidazo-azepines, -oxazepines orthiazepines

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4503060A (hu)
EP (1) EP0073506B1 (hu)
JP (1) JPS5846089A (hu)
KR (1) KR880001988B1 (hu)
AT (1) ATE18049T1 (hu)
AU (1) AU550340B2 (hu)
CA (1) CA1169858A (hu)
CS (1) CS236680B2 (hu)
DD (1) DD204255A5 (hu)
DE (2) DE3134672A1 (hu)
DK (1) DK160047C (hu)
ES (3) ES515413A0 (hu)
FI (1) FI76089C (hu)
GB (1) GB2108112B (hu)
GR (1) GR77274B (hu)
HU (1) HU185110B (hu)
IE (1) IE54261B1 (hu)
IL (1) IL66694A0 (hu)
NO (1) NO160445C (hu)
NZ (1) NZ201780A (hu)
PH (1) PH19377A (hu)
PL (1) PL135812B1 (hu)
PT (1) PT75494B (hu)
SU (1) SU1155158A3 (hu)
YU (1) YU43089B (hu)
ZA (1) ZA826380B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020091850A1 (en) 1992-10-23 2002-07-11 Cybex Corporation System and method for remote monitoring and operation of personal computers
ATE206402T1 (de) * 1993-11-22 2001-10-15 Merck & Co Inc 3-acylaminobenzazepine
DE69513295T2 (de) * 1994-08-18 2000-06-08 Merck & Co., Inc. 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5691331A (en) * 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
AU720378B2 (en) * 1995-06-07 2000-06-01 Merck & Co., Inc. Novel N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepin-3yl)-3-amides
US5726171A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
US5700797A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
EP3150209B1 (en) * 2006-03-31 2019-07-24 Vistakon Pharmaceuticals, LLC Ocular allergy treatments

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789410A (fr) * 1971-10-05 1973-01-15 Akzo Nv Nieuwe imidazolidine derivaten
NL7202963A (hu) * 1972-03-07 1973-09-11
NL7414038A (nl) * 1974-10-28 1976-05-03 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten.
DE3008944A1 (de) * 1980-03-08 1981-09-24 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
FI76089B (fi) 1988-05-31
AU8792682A (en) 1984-03-08
ES8405017A1 (es) 1984-05-16
IE54261B1 (en) 1989-08-02
ES8405018A1 (es) 1984-05-16
JPS5846089A (ja) 1983-03-17
YU43089B (en) 1989-02-28
NO822948L (no) 1983-03-03
NZ201780A (en) 1986-01-24
US4503060A (en) 1985-03-05
DD204255A5 (de) 1983-11-23
DE3134672A1 (de) 1983-03-17
CS236680B2 (en) 1985-05-15
FI823001L (fi) 1983-03-03
ES8308330A1 (es) 1983-08-16
ES521604A0 (es) 1984-05-16
SU1155158A3 (ru) 1985-05-07
IE822131L (en) 1983-03-02
GR77274B (hu) 1984-09-11
PT75494A (en) 1982-10-01
FI76089C (fi) 1988-09-09
IL66694A0 (en) 1982-12-31
GB2108112A (en) 1983-05-11
ES521605A0 (es) 1984-05-16
PH19377A (en) 1986-04-02
KR840001577A (ko) 1984-05-07
ATE18049T1 (de) 1986-03-15
JPH0380795B2 (hu) 1991-12-26
NO160445B (no) 1989-01-09
FI823001A0 (fi) 1982-08-31
PT75494B (en) 1986-04-17
PL238090A1 (en) 1984-01-02
DK391182A (da) 1983-03-03
PL135812B1 (en) 1985-12-31
ES515413A0 (es) 1983-08-16
YU196082A (en) 1984-12-31
KR880001988B1 (ko) 1988-10-10
NO160445C (no) 1989-04-19
DK160047C (da) 1991-06-10
ZA826380B (en) 1984-05-30
DE3269187D1 (en) 1986-03-27
EP0073506B1 (de) 1986-02-19
GB2108112B (en) 1985-01-09
DK160047B (da) 1991-01-21
CA1169858A (en) 1984-06-26
AU550340B2 (en) 1986-03-20
EP0073506A1 (de) 1983-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4313931A (en) Fused dibenzo imidazolo compounds, compositions and use
JPH0587077B2 (hu)
HU185110B (en) Process for preparing dibenzimidazo-azepines, -oxazepines orthiazepines
HUT74678A (en) Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
FI80269C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner.
EP0161498B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
US3657276A (en) Dibenzo (c f) thiazepine (1 2) compounds
FR2558835A1 (fr) Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
JPH04330078A (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類
CA2307905A1 (en) 3-aminoalkylamino-2h-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino- 2h-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
IE61882B1 (en) "New morpholine derivatives, the process for their preparation and the pharmceutical compositions containing them"
CA1267894A (en) 4-substituted 10-cyanomethylenethieno[4,3-e] benzoazepines
US6432946B1 (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US3996354A (en) 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylalkyl-3-phenylspiro(isobenzofuran)s
US4686219A (en) 11-(Piperazin- or homopiperazin-1-yl)-5H-imidazo-(2,1-C)(1,4)benzodiazepines useful as anti-allergics
EP0127182B1 (en) 1-phenylalkyl-4-(mercapto and carbamylthio)alkyl-piperazines and -homopiperazines and their use in the treatment of allergic diseases
JPH0357903B2 (hu)
KR850000173B1 (ko) 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법
HU194863B (en) Process for producing 5-amino-1,2-dithiol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IE920518A1 (en) Oxazinobenzazole compounds
IE61413B1 (en) Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl] butyl bridged bicyclic imides
NZ208968A (en) Propan-2-ol derivatives,a method for their preparation and pharmaceutical preparations which contain them
US3262931A (en) Derivatives of 3, 3-spiro-substituted-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
US3803149A (en) 5-piperazinyl-10-dioxo-dibenzo(c,f)thiazepines and process for making them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee