JPS58198488A - エポキシプロスタグランジンｉ↓２誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なエポキシクロスタグランジン！１錦導体
およびその製造法に関する。

グロスタグランシフ類は生物学的および薬層♀的に＾皺
な活性を有する局所ホルモンであり、それ／＆、にそオ
ーらの＃！４体Ｋｍする研究も数多く付なわＩしている
。かかる誘導体のなかでエポキ７、グロスタグランシフ
Ｉ３銹導体として、４１開昭６６−８３４８５号公報Ｋ
Ｆｉ、７−アセトキシ−１１−デオキシ−５，１１−エ
ポキシプロスタグランジンＩ＋ｇｌ導体が、特開昭５６
−６５１１１１１号公報には１１−チオキク−５−ヒド
ロキシ−５，１１−エポキシプロスタグランジン１１１
１導体が記載されている。

本発明者らは、プロスタグランジンＸ２の持つ抗血小板
作用、降圧作用、抗喘息作用、抗潰瘍作用岬に注目し、
上記エポキシプロスタグラ／ジンＩｚｄｓ導体とはその
構造が異なる新規なエボキシプロスタグランンンＩ、誘
導体を得ることを目的として鋭意研究した結果、７一ヒ
ドｃＩキシプロスタグランジンＩｔ＆！導体あるいはハ
ロゲン化プロスタグランジンｌｌｌＩ４体とフッ素アニ
オン系試薬とを反応せしめるととＫよって、新規な５１
−ｆオキシ−７，１１−エポキシグロスタグランジンＩ
２訪導体が得られることｆ見出し本発明に到達し九４の
である・ すなわち本発明はＪｒ式ＣＩ） で表わされるエボキンプロスタグランジン！２誘４幻又
＃−ｔＲｌが水素原子を表わすときその酸ｌ非４１Ｍ及
びその製造法である。

上１式ＣＩ）　においてＲ１け水素原子又は低給アルギ
Ｉ−基を表わし、かかる低級アルキル基として壷１、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル、ｇ、　　１ｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、　　Ｉｉ。

−ブチル基などが挙げられ、なかでもＲ１６ユ水素原−
ｆ父はメチル基が好ましい。

−は水素原子又はメチル基を表わす。Ｗ＃′ｉ炭素数１
〜ｌＯのアルキル基、シクロペンチル基も［７〈はシク
ロヘキシル基を置換基として有する炭素数１〜４のアル
キル基、／クロヘキシル基又はシクロペンチル基を表わ
す。ここで炭素数１〜１０のアルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、　　Ｉｍ（＋
−プロピル基、ｈ−ブチル基、虐・Ｃ−ブチル基、　ｔ
＠ｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基ｍ　　！ｌ−ヘキシ
ル基。

２−メチルヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｔｔ−オクチ
ル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などを挙げることが
できる。シクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を
置換基として有する炭＊ａ１〜４のアルキル基としては
、例えばシクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチ
ル基。

２−シクロヘキシルエチル基などが挙げられる。

仁れらのなかでもＲ”１ｊｎ−ペンチル基、１１−ヘキ
シル基、２−メチルヘキシル基、シクロヘキシル基又は
シクロペンチル基が好ましい。

Ｗは水素原子、　　）　ＩＪ　（Ｃ１〜Ｃｔｊ炭化水素
−シリル皇′又は水酸基のａ！本原子と共にアセタール
結合を形成する基を表わす。トＩＪ　（Ｃ，〜Ｃ？）炭
化水素シリル基としては、的えばトリメチルシリル。

トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基の如き
トリ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル、ｔ−プチルンフェ
ニル７リル基の如きジフェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル
ノリル又はトリベンジルシリル基等を好ましいものとし
て挙げることができる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形ＬＩＩする
基としては、例えばメトキシメチル、！−エトキシエチ
ル、２−メトキン−２−プロピル、２−エトキン−２−
プロピル、（２−メトキノエトキノ）メチル、ベンンル
オキシメチル。

２−戸トラヒドロビラニル、２−′ｔトラヒドロ７ラニ
ル父は６．６−ヅメナル−３−オキサ−２−オキノービ
／クロ［：”ｌ”ＩＯ）へキス−４−イル＆を挙けるこ
とができる。これらのなかでもｔは水素原子父はｔ−ブ
チルジメチルノリル基が特に好ブしい。

本発明のエボキンプロスタグランジンｈ誘４体で、上記
式ＣＩ）のＷが水素原子の場合には、分“ｆ内にカルボ
ン酸部分を有することを利用し−ＣＣれを塩基性化合物
との塩とすることも出来る。この場合の塩として社非毒
性堪であれげいｂ・なる塩基性化合物を用いてもよく、
例えば水畝１シノートリウム、水酸化カリウム、水酸カ
ル／ウノ・２炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウムなどの無機塩基性化合物、ア
ンモニア、エタノールアミン、ジェタノールアミン、モ
ルホリンなどの有機環基性化合物が好ましく用いられる
。

本発明のエボキシプロスタグランンンＩ、誘導体におけ
る７位及び１１位の炭素原子のまわりの配置はＲ配置で
あり、ビシクロ（ｓｔａｔｅ）オクタン骨格のエンド（
ａｎｄｏ）ｔ’ｃ　７，１１−エポキシ結合がある。

また上記式（１）　において、５位と６位の間の二重結
合の５位の炭素原子が４位の炭ｌＡ原子と結合している
結合と、核二重結合の６位の炭素原子が酸素原子と結合
している結合とは、シス、あるいはトランスの関係にあ
るか、又はシスとトランスの関係にあるものが共存する
ものであるＯ 上記式〔Ｉ〕で表わされるヱボキシ１０スタグラン）　
ｙ　５誘導体又はＷが水素原子であるときその酸の非褐
性塩の具体例を挙げれば以下のも（１１１１−’７’オ
キンー（７Ｒ，ＩＩＲ）−７，１１−エボキ／ＰＧＩ２
゜ １２）　　１１−デオキシ−（７Ｒ，ＩＩＲ）−７，１
１−エポキシ−１５−メチルＰＣＩ、。

（３１，１１−デオキシ−（７Ｒ，ＩＩＲ）−７，１１
−エポキシ−１６−メチルＰＧＩ、。

（４１１１−デオキシ−（７Ｒ，ＩＩＲ）−７，１１−
エポキシ−１７，２０−ジメチルＰ（ｄ、。

（５）１１−デオキシ−（７Ｒ，ＩＩＲ）−７，１１−
エポキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
ー１５−シクローキンルＰＣＩ、　。

（す）　　１１−デオキシ−（７Ｒ，ＩＩＲ）−７，１
１−エポキシ−１６，１？、１８，１９．２０−ペンタ
ノルー１５−シクロペンチルｐａｌ、。

（７１（１）〜（６）の化合物のメチルエステル。

（Ｕ）　　（１）〜（７）の化合物の１１位の水酸基が
１−プチルンメチルシリル基によって保積された化ｄｗ
。

（９）　　（１３〜（６）の化合物のす）　ＩＪウム塩
。

本発明の下記式〔■〕で表わされるエボキ・ングロスタ
グラ／ジン！、誘導体は、下記式〔旧で表わされる）〜
ロゲン化プロスタグランジン１１鱈導体又は下記式（＋
ｌｌ］ ｔｎｃ” で表わされるノ・ロゲン化グロスタグランジン１゜請溝
体と、フッ素化削とを、非プロトン性不活１′Ｆ有機溶
媒中で反応せしめ、次いで必要により脱＋１ｆｉ反応お
よび／又は塩生成反応を付すことによって得られる。

凍料化合轡、上記式〔旧の）・ロゲン化プロス声りラン
ノ／工□鋳導体は、下記式 でｋわされるプロスタグランンンＩ、６％導体と、塩素
、臭本、沃素、Ｎ−ブロモコノ・り酸イミド。

Ｎ−クロロコノ＼り酸イミド、Ｎ−イオドコノ１り酸イ
ミドなどの求電子性ノ・ロゲン化試薬と反応拷しめるこ
とによって得られるＯ 原料化合物、上記式（Ｉｌｌ）のハロゲン化プロるタグ
ランジンＩ！誘導体は下記式 で表わされるグロスタグランジンＩｓＭ導体と上記した
求電子性ハロゲン化試薬とを反応せしめることによって
得らｎる。

ｌ：記式（ＩＩ）においてＸはハロゲン原子を表わし、
臭累、塩素、ヨウ素などが挙げられる。Ｒ１１は低級ア
ルキル基、Ｗ′は）　ＩＪ　（Ｃ，〜ａｔ＞Ｗ化水素−
シリル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基、Ｒ’ｔｉ）す（Ｃｔ　−Ｃｙ　）炭化水素
−シリル基を表わす。これらの基の具体例１− Ｆ、１前述したと同様のものが挙げられる。

上記式［ＩＩ）のハロゲン化グロスタグランンンｌＩ訪
導体又は上記式ＣＵＥ）のハロゲン化プロスタグランジ
ンｂｌｌ導体と反応せしめるフッ素化剤とし、では、例
えばフッ化銀、７フ化セシウム。

フン化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化水匍；、ホ
ウフッ住銀又はテトラブチルアンモニウムフル万ライド
等を挙げることができる。これらのうち、７ノ化錯が特
ｒＣ奸１しく用いられる。

非プロトン註不活性Ｍ機鹸媒としては、１ｊえ１、工、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド。

ンメナルスルホキシド、ヘキｙメチルホスホリックＩミ
ドの如き物性ｆ！Ｅ；ａｔ；ベンゼノ、トルエン、キシ
レンの如き縦化水１系皺諌；ジクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化訳嵩の−如きクロル化炭化水嵩ｆ！媒；エ
ーテル、テトシヒド口フラノ、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルの如きエーテル系ｆＭ媒等が用いられる
。これらのうち上記した極性溶媒就中アセトニトリルが
特に好ましく用いられる。この際フッ素化剤の紐解補助
剤として例えば１８−クラウン−６の如きクラウ；ノエ
ーテル類を用いてもよい。

フッ素化剤は出発物質に対し等モル〜ｌＯモル倍量の範
囲で用いることができる。

反応は、通常Ｏ〜２’００℃、好ましくは２０〜１８０
℃で行なわれる。反応時間は数分〜７６時間に及ぶが、
通常４８時間で充分である。

反応の際には、反応系内に、）リエテルア建ン、炭酸水
素カリウムもしくはナトリウム、又は炭酸カリウムもし
くはナトリウム等を存在せしめることが好ましい。

上記反応は、好ましくはフッ素化剤として７ツ化銀を用
い、０〜８０℃で、数分〜４時間実施される。

反応後、目的物の塾離精製は、例えばシリカゲルカラム
クロマトグラフィー、シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー、フロリジルカラムクロマトグツフィー逐どの手段に
より行なうことができる。

反応により牛成し７ｃＩＪ的物は、次いで必要により脱
保劇反応お上び／又は塩住成反応に付される。

脱保賎反応は反応が終了した反応混合物中で実施するこ
ともでき、また上記の如くして単醗精製した目的物につ
いて実施することもできる。

水＃基の保護基（茫）の除去け、保静基が水酸Ｉのｌｌ
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合Ｋ　ｉ
、、ｒ　、例えば酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸のピリ
ジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば
水、テトラヒドロフラン。

ゴテルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル郷を反応溶媒とすることＫより好適に実施される。反
応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３日
間程度行なわれる。

また、保護基がトリ（Ｃ＋　−Ｃｔ　）炭化水素−シリ
ル基の場合に社、例えに酢酸、テト°ラブチルアンモニ
ウムフルオライド、セシウムフルオライド郷、好１　＋
、　＜は後２者のいずれか（更に好ましくは、トリエチ
ルアミンなどの塩基性化合物の存在下）の存在下に、上
記した如き反応溶媒（好ましくは水以外の反応溶媒）中
で同様の１斐で同様の時間実施される。

カルボキシル基の保護基（Ｒ１１）の除去は、例え１Ｒ
− はリパーゼ郷の酵素を用い、水又社水を含む溶媒中で一
１０〜＋６０℃の温度範囲で１０分〜２４時間程度行な
われる。

本発明ｅζよれば、上記の如き保護基の除去反応により
生成せしめたカルボキシル基分有する化合物は、次いで
必要により、更に塩生成反応に付され和尚するカルボン
酸塩を与える。塩生成反応はそれ自体公知であり、カル
ボン酸とほぼ等量の水酸化？　）　＋７ウム、水酸化カ
リウム。

戻酸す）　ＩＪウムなどの塩基性化合物、あるいはアン
モニア、トリメチレアミン、モノエタノールアミン、モ
ルホリンとを通常の方法で中和反応せし、めることＫよ
り行なわれる。

まｌ（本発明のエポキ／プロスタグランジン！。

誘導体は下記式〔■〕 で表わ々れる７−ヒドロギシブロスタグランジシｔ　■
、誘導体と、）（Ｃ１〜Ｃｓ）アルキルアミノ−８Ｆ、
。

ビス〔ジＣＣ，〜Ｃｓ）アルキルアずノ）　−”Ｆｔ　
＋モルオリノー８Ｆ３又はＣＦ＠　ＣＨＣＦｔ　Ｎ　（
Ｃｔ　ＨＩ）ｔとを、非グａト／性不活性有機−媒中で
反応せしめ、次いで必要に応じて脱係−および／又は塩
生成反応に付すととくよっても製造される。

原料化合物、上記式Ｃｕ１ｌ）の７−ヒトロキシグロス
タグランンンｌ鵞＃褥体は次の反応式に示されるように
して得られる。

ジ（Ｃ＋〜Ｃｓ）アルキルアミノ−８Ｆ、としては、例
えばジメチルアミノ−８Ｆ８．　　ジエチル−８Ｆ、。

ジプロピルアミノ−８Ｆ、、ジインチルアミノ−５Ｆ−
等があげられる。

ビス〔ジ（ｃ＋〜Ｃｓ）アルキルアミノ）　　８Ｆ！　
としては、例えばビス（ジメチルアミノ）　−”１ｍビ
ス（ジエチルアミン）　−ＳＦ、、ビス（ジプロピルア
ミノ）　”−ｓｒ２．ビス（ジプチルアミノ）−８）’
ｊ、ビス（ジプチルアミノ）　−ＳＦ、等があげられる
。

上記非プロトン性不活性有機溶媒としては、例えば、ジ
、タロルメタ／、クロロホルム、四塩化炭＝ｅ　　ｔ＊
２−ジクロルエタン等のクロル系溶媒；エーテル、デト
ラヒドロフラン、）メトキノエタン等のエーテル類；ベ
ンゼン、トルエン。

ギンレン等の炭化水素類等が用いられる。好ましくは／
クロルメタ／、りＩ″Ｉｒ′１Ｉｒ′１ホルムれる。

に記フッ素化剤は出発物實に対し等モル−１０モル倍μ
でｈｌいＺ）ことができる。

反応温度番寸−１００℃〜８０℃であるが、好ましく１
ｊ−７０℃〜３０℃である。反応時間は、反応１度及び
用いる試鶴、熔媒の量醇によって異なるが、０．１〜４
８時！ＩＪｌ楊度が好ましく、さらに好ましくは０．′
５〜１６時間楊度である。

得られた反応混合物からの目的物の拳離・精製は前述し
たと同様にして行なうことかで〜きる。

また得られた目的物忙対して必要により実施する脱係１
戻応又は塩変換反応も前述したと同様、Ｃして実施する
ことができる。

つ＜シて上記式（１）で表わされるエポキシプロスタク
ランジン尋導体又はＲ１が水蓄原子′を表わすときその
甑の非毒性塩が得られ、かかる化合物は抗血小板作用、
降圧作用、抗喘息作用。

抗ａｍ作用尋Ｏ栗理作用ｔ−４する化合物として期待さ
れるものでめる・ ９ト、本発明を実施例により史に評ａＫ説明する。

実施例１゜ ＰＣＩ、メチルエステル１１．１５−ビス−１−プチル
ジメチノノシリルエーテル３０１．ｖを順化メチレンｏ
、４ｆｎｔＫ溶解し、Ｎ−ブロモフッ・り酸イｉドロη
を０℃で加え、１時間反応させたー次いでその１Ｌカラ
ムクロマトグラフイー（／リカゲル、・／クロヘキサン
／酢酸エチル＝ｃ＋＊二ｘ（）　　リ　エ　チ　ル　°
ｒ　ミ　＞′、　　　ｔ）、５　　％　　）　　）にて
精製し、７　ｎｉの５−プロモーΔ−ＰＣＩ、メテルヱ
ステルー１１．１５−ビスーｔ−ブチルジメ千ル７リル
エーテル管得た。

このものの性状は次の如くであった。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ７４）δ： ３．６９（３Ｈ，ａ）、３．７８−４．１５（２１１，
ｎｕ）。

４．３−４．９（２）１．ｎ＋）　、５．Ｃ１２（ｊＨ
，ｄ、Ｊ＝２）１ｚ）　、　５．５　（２Ｈ、ｒｎ　）
。

６７４．６７２（Ｍ＋）、６１７，６１５．５９ｊ５７
７、　６６１．　５３５，３７７゜（１］の如＜Ｋｌ、
て得られ石５−ブロモーム０−ＰＣ１１メチルエステル
１１．１！−ビス−１−ブチルジメチルシリルエーテル
ｇｏ、ｓｑにトリニーナルアミン３２μｔを加え、次い
でアセトニトリル２．４−を加えた。フルボン置換後、
フッ化観１７０ηを加え、室温で４０分間撹拌した彼、
シタロメタンを加え、セライト−グラスノイルターで濾
過し、濃［後ＴＬＣ分離（ベンゼンで１回、とＩ（いで
１％酢、酸エテルーヘンゼンで１１１２１展ｒＡ）Ｌ、
、ｌｌ目的物、ＯＷ　（収率：］４チ）Ｑ待た。

ＩＲ（液１ｉｌ）：１７３０，１フ０５ｃ１Ｒ’ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ４．δ）：０．８８（９Ｈ，ａ）。

２．７−３．１（２Ｈ，ｂｒ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）
。

３．８Ｓ〜４．２（２Ｈ，ｍ）、４．３５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝−３Ｈｚ　）、　４．６５　（Ｉ　Ｈ、Ｊ、＝７Ｈ
ｚ　）。

４．８０　（ｌ）Ｔ、　ｍ）、　　５．４８　（ＩＮ、
　ｍ　）Ｍｇｇａ（ｉｎ／ｅ）　　： ！７８（λ１−２０）、４４７（ｈｌ−２０−３１）。

４２１（Ｍ−２０−６７）。

施例２ ７−ヒドロキシＰＧＩ、メチルエステル１１．１５−ビ
スーｔ−プチルジメチルシリャエーテル１Ｏｕｑ　（ｏ
、ｏ　１６　ｒｌｌｍｏｔｅ　）　ｔジクロルメタンｌ
Ｈｔに溶解し、フルボン置換して一７０℃に冷却した。

次いでジエチルアミノプルファートリフルオライド４μ
ｌ　（０，０２４ｍｍｏｌｍ　）を加え、−７０℃で１
．５時間反応した。反応恢、飽和縦敵水素ナトリウム水
溶液６献を加え、酢酸エチルで抽出後、水で洗浄、乾燥
し、溶媒を留去し得られる粗成成物魯、ｏｉｙをＴＬＣ
分離（３チ酢酸エチル−ベンゼンで展開）し、目的物３
．４　ｍｇ　（収率：４Ｂ％）を得た。このものの物性
値は実施例１のそれと一致した。

火１阿３゜ １１−ｆ、ｔキノ−（７Ｂ、ＩＩＲ）−７，１１−エポ
キシＰＣＩ。

メチルエステル１Ｂ−ｔ−グチルジメチルシＩＪル工−
テｔし６．６１？／　（１３，８μｍａｔｅ　）をテト
ラヒト。

ロノラン１．＊＋；Ｊに力０え、次いでトリエチルアミ
ン”　２８　ｐｔ（−！　ＯＯｐｘｏＬ＊　）　、テト
ラブチルアンモニウムフルオライドｏ、６３ｙｙ（２ｏ
Ｏμｍｏｔｅ）を加えて、室温で２時間反応した。反応
復製＆−し、酢酸エチルで抽出し４．７ηの粗生成物を
得た。こノＬｌ＆フーリジールカラム（２０％酢酸エチ
エチヘキチン、０．１％トリエチルアミン）で精徊し、
目的物３．０ｑを得た。

ＩＲ（液膜）：１７３０，１７０２ｃＩＲ−”ＮＭＲ（
ＣＤＣ４，δ）： ２．８〜３．０（２）１．ｂｒ）、３．６５（３Ｈ，ｓ
）。

３．９５〜４．２　（２Ｈ，ｍ）、　　４．３４−（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３１１ｚ　）、　　４．５６　（ｌ　Ｈ
，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ　）。

４．８２（１１’！、ｔ、Ｊ＝６．５ｉｔｍ）、６．ｂ
５（２Ｈ，ｍ）。

Ｍａｓａ（ｆｒＩ／＊）： ３６４（Ｍ”）、３４６（Ｍ−１ｉｔ）、３３３（Ｍ−
３１）実施例４゜ １１−デオキシ−（７Ｒ，ＩＩＲ）−７，１１−エポキ
シＰＧ　Ｉ。

メチル。エステル３．０１９１エタノール（２０μｔ）
と０．ＩＮ水酸化ナトリウム浴液（ｚｏｐｚ）との；１
合物に加え、室温で５時間撹拌してナトリウム１の、＃
類を稠整した＠

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式（Ｉ） Ｌセタール結合を形成する基を表わす。　ノで表わされ
   るエポキシプロスタグランジンＩ。 誘導体又はＷが水素原子を表わすときその酸の非毒性塩
   。 ２　上記式ＣＩ）　において　Ｒ１が水素原子又はメチ
   ル基である特許請求の範囲第１項記載のエポキシプロス
   タグランジン１．＠導体又は聾が水素原子を表わすとき
   その酸の非毒性塩。 ３　上記式ＣＩ）　において、Ｖがれ−ベンチル基。 ｎ−ヘキシル基＃　３−メチルヘキシル基、シクロヘキ
   シル基又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１
   ｙ；Ａ又１１項記載のエポキシプロスタグランジン１１
   誘尋体又はＲ１が水素原子１に表わすときその酸の非毒
   性塩。 ４、　下記式ＣＩ）　において、ｔが水素原子又はｔ−
   ブチルジメチルシリル基である特許請求の範囲第１項〜
   第３項のいずれか１項記載のエポキシプロスタグランジ
   ン１１誘尋体又は鰺が水素原子を表わすときその酸の非
   毒性塩。 ４　下２式（ＩＩ） で表わされるハ賞ゲン化プロスタグランジン１、ｎ導体
   又は下記式（ＩＩＩ） で表わされるハロゲン化グロスタグランジン不活性有機
   溶媒中で反応せしめ、次いで必要に応じて脱保鏝および
   ／又は塩生成反応に付すことを特徴とする下記式（１） で表わされるエポキシプロスタグランジンｌ。 鋳導体又ＦｉＲ１が水素原子を表わすときその酸の非毒
   性塩の製造法。 ６、　フッ素化剤が７ツ化銀、フッ化セシウム。 フッ化カリウム、７ツ化ナトリウム、７ツ化水銀、ホウ
   フッ化銀又はテトラブチルアンモニウムフルオライドで
   ある特許請求の範囲第Ｓ項記載のエポキシプロスタグラ
   ンジンＩ、鋳導体又はＲ１が水素原子を表わすときその
   毫の非毒性塩の製造法。 ７、　下記式（ｆｆｌ） １ で表わされる１−ヒドクキシグロスタダ２ノジン！雪−
   導体と、ジ（Ｃ１〜も）アルキルアｉノーｓｒ、、ビス
   〔ジ（う〜喝）アルキルアミノ〕−８Ｆ％す、ｊｔ　り
   　／　−ＩＢＦ、又ａ　Ｃ１７’＠　ＣＨＦＣＦ＊Ｎ　
   （Ｑ　’％　ｂ　トを、非プロトン性不活性有機溶媒中
   で反応せしめ、次いで必９に応じて脱保−および／又は
   塩生成反応に付すことを４１黴とする下記式で表わされ
   るエポキ７プロスタグランンｙ　１゜−導体又ＦｉＲ１
   が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩の製造法。