JPS6038359A - アゼチジノン類の製造方法 - Google Patents
アゼチジノン類の製造方法Info
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- JPS6038359A JPS6038359A JP59144101A JP14410184A JPS6038359A JP S6038359 A JPS6038359 A JP S6038359A JP 59144101 A JP59144101 A JP 59144101A JP 14410184 A JP14410184 A JP 14410184A JP S6038359 A JPS6038359 A JP S6038359A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はイエシリン酸エステル類からアゼチジノン類を
製造するための改良方法に関する。アゼチジノン類はベ
ネム類のような他の化合物の製造用中間体として特に有
用である。
製造するための改良方法に関する。アゼチジノン類はベ
ネム類のような他の化合物の製造用中間体として特に有
用である。
はネム類自体は抗菌性を有する周知化合物である。例え
ば、(5R,6S、8R)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−2−エチルチオイネムー2−カルボン酸ナトリウ
ムは0.06μm1/rttl未溝の試験濃度でスタフ
ィロコッカス76070103菌に対して有効であり、
また、0.5μ97mlの試験濃度で大腸菌に対して有
効である。
ば、(5R,6S、8R)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−2−エチルチオイネムー2−カルボン酸ナトリウ
ムは0.06μm1/rttl未溝の試験濃度でスタフ
ィロコッカス76070103菌に対して有効であり、
また、0.5μ97mlの試験濃度で大腸菌に対して有
効である。
様々なイネム化合物を合成するための色々な方法が開示
されている。例えば、欧州特許出願公開明細書第396
0号、同第13662号、同第35188号および同第
110280号などに開示されている。
されている。例えば、欧州特許出願公開明細書第396
0号、同第13662号、同第35188号および同第
110280号などに開示されている。
このような従来の方法は一般的に6−アミツベニシラン
酸(6−APA)を出発物質とし、複数の工程を経て行
なわれる。最初の工程はカルボキシル基を例えばメチル
基などでエステル化し、そして。
酸(6−APA)を出発物質とし、複数の工程を経て行
なわれる。最初の工程はカルボキシル基を例えばメチル
基などでエステル化し、そして。
所望により、6位の置換基を別の置換基(例えば。
1−ヒドロキシエチル)に転化させ、続いてペニシリン
酸エステルのチアゾリジン環を開裂させ、4−アシルオ
キシまたは4−アロイルオキシアゼチジル中間体を生成
することからなる。
酸エステルのチアゾリジン環を開裂させ、4−アシルオ
キシまたは4−アロイルオキシアゼチジル中間体を生成
することからなる。
チアゾール環を開裂するのに汎用されている一方法(例
えば、米国特許第4,301,074号)は開裂剤とし
て酢酸水銀を使用する。この方法は水銀を廃棄するかま
たは再生使用しなければなら′ないという欠点を有する
。
えば、米国特許第4,301,074号)は開裂剤とし
て酢酸水銀を使用する。この方法は水銀を廃棄するかま
たは再生使用しなければなら′ないという欠点を有する
。
5uhartoらはTetrahedron Lett
ers A 42 *4059−62(1978)にペ
ニシリン酸エステルを1−オキサイドに転化させ、次い
で、トリメチルホスファイトの存在下でカルボン酸で開
裂することからなる方法を開示している。この方法の欠
点は1−オキサイド94ネムを使用しなければならない
ことである。
ers A 42 *4059−62(1978)にペ
ニシリン酸エステルを1−オキサイドに転化させ、次い
で、トリメチルホスファイトの存在下でカルボン酸で開
裂することからなる方法を開示している。この方法の欠
点は1−オキサイド94ネムを使用しなければならない
ことである。
本発明の目的ははニジリン酸エステル類からアゼチジノ
ン化合物全高収率で製造できる簡単な方法全提供するこ
とである。
ン化合物全高収率で製造できる簡単な方法全提供するこ
とである。
本発明によれば、次の(a)および(b)の工程により
一般式Iの化合物が製造でれる。
一般式Iの化合物が製造でれる。
c式中、Gはヒドロキシ低級アルキル(ここで、該ヒド
ロキシ基は除去可能なヒト10キシ保護基により保護さ
れている)である;R1は低級アルキル、カルボキシ保
護基または代謝可能なエステル基である;Rは工程(a
)で用いられる反応条件下で不活性な有機基である:波
線はR−立体化学配置またはS−立体化学配置のいずれ
か、若しくは両装置の混合を意味する。) (σ)式■のイナムを不活性有機溶剤(例えば1.2−
ジクロルエタンのような)・ロゲン化炭化水素)中で式
■のニトレートで処理し、弐■の化合物を生成する工程
。(α)工程の化学反応を式で示す。
ロキシ基は除去可能なヒト10キシ保護基により保護さ
れている)である;R1は低級アルキル、カルボキシ保
護基または代謝可能なエステル基である;Rは工程(a
)で用いられる反応条件下で不活性な有機基である:波
線はR−立体化学配置またはS−立体化学配置のいずれ
か、若しくは両装置の混合を意味する。) (σ)式■のイナムを不活性有機溶剤(例えば1.2−
ジクロルエタンのような)・ロゲン化炭化水素)中で式
■のニトレートで処理し、弐■の化合物を生成する工程
。(α)工程の化学反応を式で示す。
亙
(式中、G、RおよびR1ならびに波線は前記に定義し
たと9りのものである) (b) 式■の化合物を有機塩基で処理することによっ
て前記のような式Iの化合物に転化する。
たと9りのものである) (b) 式■の化合物を有機塩基で処理することによっ
て前記のような式Iの化合物に転化する。
Rは好ましくは、アルキル、シクロアルキルまたけ置換
あるいは未置換アリールである。最も好ましくは、低級
アルキル、フェニルまたは置換フェニルテアル。該置換
フェニルはニトロ、ノ% 0 オよび低級アルキルから
別個に選択される3個以下の置換基で置換されている。
あるいは未置換アリールである。最も好ましくは、低級
アルキル、フェニルまたは置換フェニルテアル。該置換
フェニルはニトロ、ノ% 0 オよび低級アルキルから
別個に選択される3個以下の置換基で置換されている。
Gは好ましくは1−保護−ヒドロキシエチルである。
好ましいカルボキシ保護基はアリルである。
好ましくは、式■のはネム出発化合物は下記に示される
構造と立体配置を有する。
構造と立体配置を有する。
2
(式中、R2は除去可能なヒドロキシ保護基である。)
工@(a)で得られた式■の対応化合物は次式で示され
る。
る。
式Iの最終対応化合物は下記に式1′で示される構造と
立体配置を有する。
立体配置を有する。
2
工程(α)の反応は無水条件で行なわなければならない
。また、一般に、室温以下1例えは、約り℃〜約20℃
のような冷却条件で行なわれる。この反応は一般的に1
2時間以内に完了する。
。また、一般に、室温以下1例えは、約り℃〜約20℃
のような冷却条件で行なわれる。この反応は一般的に1
2時間以内に完了する。
式■の化合物を式Iの化合物に転化するのに使用される
好適な有機塩基はトリアルキルアミン類である。好まし
い有機塩基はトリエチルアミンである。
好適な有機塩基はトリアルキルアミン類である。好まし
い有機塩基はトリエチルアミンである。
式■の中間体化合物の式lの目的化合物への転化は好ま
しくは、工程(α)の反応混合物から式■の中間体化合
物を単離せずに行なうことが好ましい。
しくは、工程(α)の反応混合物から式■の中間体化合
物を単離せずに行なうことが好ましい。
この転化反応は一般的に4〜8時間以内に完了する。概
して、転化反応系のpH値は10以上である。
して、転化反応系のpH値は10以上である。
式Iの目的生成物は高収率で回収される。例えば、出発
物質のはナムを基準にして、80%以上。
物質のはナムを基準にして、80%以上。
おそら<、85%以上の収率で得られる。ちなみに後記
の実施例1で達成された収率は87%であった。
の実施例1で達成された収率は87%であった。
本明細書の全体を通して使用される1アルキル”という
用語は炭素原子を1個〜12個有する直鎖または分枝鎖
アルキル基を意味する。また6低級アルキル”とはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インチ
ルなどのような炭素原子を1〜6個有する基である。
用語は炭素原子を1個〜12個有する直鎖または分枝鎖
アルキル基を意味する。また6低級アルキル”とはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インチ
ルなどのような炭素原子を1〜6個有する基である。
6アリール”という用語はフェニルおよびナフチルのよ
うな1価の芳香族炭化水素基を意味する。
うな1価の芳香族炭化水素基を意味する。
6シクロアルキル”という用語はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロはブチル、シクロヘキシル、およびシ
クロヘプチルのような炭素原子を3〜12個、好ましく
は3〜7個有する脂環式基を意味する。
ロブチル、シクロはブチル、シクロヘキシル、およびシ
クロヘプチルのような炭素原子を3〜12個、好ましく
は3〜7個有する脂環式基を意味する。
”ハロ”という用語は塩素または臭累のようなハロゲン
を意味する。
を意味する。
6代謝可能なエステル基”とは、生理学的に開裂しえる
エステル基、即ち、生体内で容易に開裂されて遊離酸と
なる。はニジリン、セファロスポリンおよびはネム化合
物で汎用されるエステル生成基を意味する。このような
エステル基は例えば。
エステル基、即ち、生体内で容易に開裂されて遊離酸と
なる。はニジリン、セファロスポリンおよびはネム化合
物で汎用されるエステル生成基を意味する。このような
エステル基は例えば。
インダニル、フタリジル、メトキシメチル、グリシルオ
キシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、チェニル
グリシルオキシメチル、アセトキシメチルおよびピバロ
イルオキシメチルなどである。
キシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、チェニル
グリシルオキシメチル、アセトキシメチルおよびピバロ
イルオキシメチルなどである。
このようなエステル類は啄ニジリン類のエステルを製造
するのに慣用されている方法により製造される。
するのに慣用されている方法により製造される。
1除去可能なヒドロキシ保護基”という用語はヒトゞロ
キシ基の保護の目的に常用されている基を意味する、唯
一の要件は式Iの化合物(例えばペネム類)を更に転化
することによって誘導される分子上のヒドロキシ置換基
と親和性を有することである。除去には元素状亜鉛また
は、このような分子の構造に悪影響を及ぼさない、除去
反応用のその他の常用化合物が使用される。好ましい除
去!能なヒドロキシ保護基はオキシカルボニル基ヲ有す
る1例えば、トリクロロエトキシカルボニル、ノRラニ
トロベンジルオキシカルボニルおよヒドリメチルシリル
である。
キシ基の保護の目的に常用されている基を意味する、唯
一の要件は式Iの化合物(例えばペネム類)を更に転化
することによって誘導される分子上のヒドロキシ置換基
と親和性を有することである。除去には元素状亜鉛また
は、このような分子の構造に悪影響を及ぼさない、除去
反応用のその他の常用化合物が使用される。好ましい除
去!能なヒドロキシ保護基はオキシカルボニル基ヲ有す
る1例えば、トリクロロエトキシカルボニル、ノRラニ
トロベンジルオキシカルボニルおよヒドリメチルシリル
である。
式■のアシルまたはアロイルニトレートは常法によシ製
造できる。即ち、対応する酸無水物を硝酸と反応させる
ことによって製造できる。好ましいニトレートはアセチ
ルニトレートである。
造できる。即ち、対応する酸無水物を硝酸と反応させる
ことによって製造できる。好ましいニトレートはアセチ
ルニトレートである。
以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説明する。
1、2− :)クロロエタン50−および無水酢酸50
m1(0,5モル)を乾燥管全使用することによってチ
ッ素雰囲気下で10℃で冷却した。、仁の混合物に10
℃〜15℃で撹拌しながら濃硫酸Q、 5 tug続い
て90 %硝酸8+nA!(0,2モル)を2.5時間
かけて滴加した。
m1(0,5モル)を乾燥管全使用することによってチ
ッ素雰囲気下で10℃で冷却した。、仁の混合物に10
℃〜15℃で撹拌しながら濃硫酸Q、 5 tug続い
て90 %硝酸8+nA!(0,2モル)を2.5時間
かけて滴加した。
生成物のアセチルニトレートは単離することなく、下記
の実施例1に述べるようにペニシリン酸エステルとの反
応に使用した。
の実施例1に述べるようにペニシリン酸エステルとの反
応に使用した。
無水プロピオン酸6.5 mA! (0,05モル)お
よび1.2−ジクロルエタン51からなる混液に乾燥管
を使用しチッ素雰囲気下で濃硫酸2滴続いて90%硝酸
0.8 ml (0,02モル)を20℃(内部温度)
テ3時間かけて撹拌しながら滴加した。生成物のプロピ
オニルニトレートは単離することなく下記の実施例2に
述べるようにはニジリン酸エステルと反応させるのに使
用した。
よび1.2−ジクロルエタン51からなる混液に乾燥管
を使用しチッ素雰囲気下で濃硫酸2滴続いて90%硝酸
0.8 ml (0,02モル)を20℃(内部温度)
テ3時間かけて撹拌しながら滴加した。生成物のプロピ
オニルニトレートは単離することなく下記の実施例2に
述べるようにはニジリン酸エステルと反応させるのに使
用した。
製造例1および2の方法に従って、ベンゾイルニトレー
トのようなアロイルニトレートを適当な酸無水物を用い
て製造した。
トのようなアロイルニトレートを適当な酸無水物を用い
て製造した。
(5R,6S、8B)−6−(1−(2,2,2))リ
クロロエトキシカルボニルオキシエチル)ヘニシリン酸
メチyv (DiNinnoらがJ 、Org 、Ch
em 42 。
クロロエトキシカルボニルオキシエチル)ヘニシリン酸
メチyv (DiNinnoらがJ 、Org 、Ch
em 42 。
2960(1977) に開示した方法によって製造し
た)43.5gを1,2−ジク0 /l/ エタy 5
Q Inlにとかして作った溶液を10〜15℃でゆっ
くりと製造例1の最終反応混合物に添加した。添加終了
後、反応混合物ヲ15℃で3時間撹拌し、そして、氷−
水200m1中に注ぎ入れ、室温で一晩撹拌した。有機
層を分離し、そして、水(200ml)で洗浄した。こ
の冷有機混合物に撹拌しなからゆつくシとトリエチルア
ミン(50m1 )を4時間かけて添加した(最終pH
値:10)。次いで、水で洗浄した( 3 X 100
m1 )。真空下で溶剤を除去して乾固させた。残留物
をシリカゲル(溶離剤:ヘキサン/塩化メチレン(1:
1)混液)でクロマトグラフし、油状の標記化合物を得
た。収率87%(出発物質の被ニジリン酸エステルに基
づく。) (5R,63,8R)−6−(1−(2,2,2) ト
リクロロエトキシ力ルポニルオキシエチル)イニシリ
ン酸メチル4.3gと1,2−ジクロエタン5mlから
なる混液を15℃でゆっくりと製造例2の最終反応混合
液に添加した。添加完了後、混合物fI:20’cで4
時間撹拌し、氷−水2Oml中に注ぎ入れ、そして、室
温で一晩撹拌しつづけた。有機層全分離し。
た)43.5gを1,2−ジク0 /l/ エタy 5
Q Inlにとかして作った溶液を10〜15℃でゆっ
くりと製造例1の最終反応混合物に添加した。添加終了
後、反応混合物ヲ15℃で3時間撹拌し、そして、氷−
水200m1中に注ぎ入れ、室温で一晩撹拌した。有機
層を分離し、そして、水(200ml)で洗浄した。こ
の冷有機混合物に撹拌しなからゆつくシとトリエチルア
ミン(50m1 )を4時間かけて添加した(最終pH
値:10)。次いで、水で洗浄した( 3 X 100
m1 )。真空下で溶剤を除去して乾固させた。残留物
をシリカゲル(溶離剤:ヘキサン/塩化メチレン(1:
1)混液)でクロマトグラフし、油状の標記化合物を得
た。収率87%(出発物質の被ニジリン酸エステルに基
づく。) (5R,63,8R)−6−(1−(2,2,2) ト
リクロロエトキシ力ルポニルオキシエチル)イニシリ
ン酸メチル4.3gと1,2−ジクロエタン5mlから
なる混液を15℃でゆっくりと製造例2の最終反応混合
液に添加した。添加完了後、混合物fI:20’cで4
時間撹拌し、氷−水2Oml中に注ぎ入れ、そして、室
温で一晩撹拌しつづけた。有機層全分離し。
水(20#Il)で洗浄した。トリエチルアミン(5m
l)をゆっくりとこの冷有機混合物に撹拌しながら4時
間かけてゆつ〈シと添加した(最終pH値:10)。
l)をゆっくりとこの冷有機混合物に撹拌しながら4時
間かけてゆつ〈シと添加した(最終pH値:10)。
次いで水で洗浄した(3×川ml )。有機層を5.2
5係次亜塩素酸ナトリウム(CAorox’) 3Qm
lで処理した。有機層を分離し、トリエチルアミン5m
lと共に3時間撹拌し、次いで、水(3x20iJ )
で洗浄した。有機層全無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。
5係次亜塩素酸ナトリウム(CAorox’) 3Qm
lで処理した。有機層を分離し、トリエチルアミン5m
lと共に3時間撹拌し、次いで、水(3x20iJ )
で洗浄した。有機層全無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。
シリカゲルを通して沖過した。溶剤を除去して乾固させ
、油状の標記化合物を得た。収率80%(出発物質のは
ニジリン酸エステルを基準として)。
、油状の標記化合物を得た。収率80%(出発物質のは
ニジリン酸エステルを基準として)。
式Iの化合物(式中、Rはフェニルまたは置換フェニル
である)は適当なニトレート化合物を使用し、実施例1
および2の方法により高収率で製造できる。
である)は適当なニトレート化合物を使用し、実施例1
および2の方法により高収率で製造できる。
前記のように1式lの化合物から抗菌的に活性な化合物
の製造は当分野で周知の方法によシ製造できる。これを
下記に概説する。
の製造は当分野で周知の方法によシ製造できる。これを
下記に概説する。
(17)
反応式
工程Aはアセトンと水の混液中で式Iの化合物を過マン
ガン酸カリウムで処理することによって実施できる。こ
の方法は米国特許第4,301,074号明細書に開示
されている。Cは1−(2,2,2)−トリクロロエト
キシカルボニルオキシエチルに示す。
ガン酸カリウムで処理することによって実施できる。こ
の方法は米国特許第4,301,074号明細書に開示
されている。Cは1−(2,2,2)−トリクロロエト
キシカルボニルオキシエチルに示す。
工程B〜■は欧州特許出願公開明細書ツ0110280
号に開示されている。即ち、工程Bはアシルオキシ−ま
たはアロイルオキシ基を一8R5で示されるトリフェニ
ルメチルチオ基で置換することからなる。この反応は化
合物Xをトリフェニルメチルチオールとアセトニトリル
中で炭酸カルシウムの存在下で反応きせることによって
実施できる。38.4Hの立体配[’に有する化合物■
は常法によりクロマトグラフすることによって単離され
る。
号に開示されている。即ち、工程Bはアシルオキシ−ま
たはアロイルオキシ基を一8R5で示されるトリフェニ
ルメチルチオ基で置換することからなる。この反応は化
合物Xをトリフェニルメチルチオールとアセトニトリル
中で炭酸カルシウムの存在下で反応きせることによって
実施できる。38.4Hの立体配[’に有する化合物■
は常法によりクロマトグラフすることによって単離され
る。
工程Cは化合物xIf!ニトリメチルシリルケトマロン
酸アリルとジメチルホルムアミV中で少量のピリジンお
よびトリエチルアミンの存在下で室温で反応させ、続い
て溶剤を除去することによって実施できる。R3はアリ
ルオキシカルボニルヲ示シ。
酸アリルとジメチルホルムアミV中で少量のピリジンお
よびトリエチルアミンの存在下で室温で反応させ、続い
て溶剤を除去することによって実施できる。R3はアリ
ルオキシカルボニルヲ示シ。
また、R4はトリメチルシリルエトキシカルボニルを示
す。
す。
工程りは式■の化合物を塩化チオニルで塩化メチレンの
溶液中でピリジンおよび少量の炭酸カルシウムの存在下
で約θ〜5℃で処理することによって実施される。弐■
の化合物は常法によシクロマドグラフすることによって
単離される。
溶液中でピリジンおよび少量の炭酸カルシウムの存在下
で約θ〜5℃で処理することによって実施される。弐■
の化合物は常法によシクロマドグラフすることによって
単離される。
工程Eにおいて、式xmの化合物は亜鉛/酢酸で0℃で
処理される際、同時に脱塩素と基Gの脱保護をうける。
処理される際、同時に脱塩素と基Gの脱保護をうける。
G′はl−ヒドロキシエチルを示す。
得られた式耶の化合物は工程Fで硝酸銀でメタノール溶
液中で少量のピリジンの存在下でチッ素雰囲気下で処理
される。この反応混合物を常法によシ精製する。単離化
合物を塩化メチレンに溶解させ、室温でビス−トリメチ
ルシリルアセトアミドで処理し、基G′のヒPロキシ基
を再び保護する(保護基はトリメチルシリルである)。
液中で少量のピリジンの存在下でチッ素雰囲気下で処理
される。この反応混合物を常法によシ精製する。単離化
合物を塩化メチレンに溶解させ、室温でビス−トリメチ
ルシリルアセトアミドで処理し、基G′のヒPロキシ基
を再び保護する(保護基はトリメチルシリルである)。
斯くして、式xvの化合物を得る2
工程Gにおいて、工程Fからの反応混合物をチオカルボ
ニルジイミダゾールで室温で処理し、5R,68,8H
の立体配置を有する生成ベナム生成物をクロマトグラフ
法により単離する。次いでこの生成物をテトラヒドロフ
ラン水溶液中で酢酸で処理し、基G“を脱保護する。こ
の溶液を常法により精製し1式XVIの化合物を得る。
ニルジイミダゾールで室温で処理し、5R,68,8H
の立体配置を有する生成ベナム生成物をクロマトグラフ
法により単離する。次いでこの生成物をテトラヒドロフ
ラン水溶液中で酢酸で処理し、基G“を脱保護する。こ
の溶液を常法により精製し1式XVIの化合物を得る。
成用の化合物のテトラヒドロフラン溶液を工程Hで、テ
トラブチルアンモニウムフルオライド1で処理し、互変
異性体化合物(式xvmaおよび式XVIlb)を得る
。
トラブチルアンモニウムフルオライド1で処理し、互変
異性体化合物(式xvmaおよび式XVIlb)を得る
。
Claims (8)
- (1)(α)次式■のベナムを不活性有機溶剤中で式■
のニトレートで処理し、式■の化合物を生成する B■ ■ (式中、Gは保護されたヒドロキシ低級アルキルである
; R11j:低級アルキル、カルボキシ保譲基または代謝
可能なエステル基である: Rは反応条件下で不活性な有機基である;そして、 波線は第4位がRまたはSのいずれか、またはその両方
の混じりあった立体化学配置を示す。);そして。 (h) 得られた式■の化合物を有機塩基で処理するこ
とによって下記の式Iの目的化合物に転化することから
なる、式I C式中、G、RおよびR1ならびに波線は前記に定義し
たとうりのものである)の化合物の製造方法。 - (2) 次式B′ 2 (式中、R1は低級アルキル、アリル捷たけ代謝可能な
エステル基であり、R2は除去可能なヒドロキシ保護基
である)で示される構造および立体化学配置ヲ有する式
■の化合物を使用することにより工程(α)において次
式■′ 2 ■ で示される構造および立体化学配置を有する化合物を製
造し;そして、工程(b)において、次式I′2 凰 (式中、波線は特許請求の範囲第1項で定義したとうシ
のものである)で示される構造および立体化学配置を有
する化合物を製造することを特徴とする特許請求の範囲
第1項記載の製造方法。 - (3) アシルニトレートまたはアロイルニトレートに
よる式■または■′のベナムの処理は冷却条件、好まし
くは約り℃〜約20℃の条件下で行なうことを特徴とす
る特許請求の範囲第1項または第2項記載の製造方法。 - (4)有機塩基としてトリエチルアミンを使用すること
を特徴とする特許請求の範囲第1項〜第3項のいずれか
に記載の製造方法。 - (5)アセチルニトレートは式■の化合物として使用さ
れることを特徴とする特許請求の範囲第1項〜第4項の
いずれかに記載の製造方法。 - (6)式]の化合物として、(5R,63,8R)−6
−(1−(2,2,2)−トリクロロエトキシカルボニ
ルオキシ−エチル)ペニシリン酸メチルヲ使用すること
を特徴とする特許請求の範囲第1項〜第5項のいずれか
に記載の製造方法。 - (7)特許請求の範囲第1項〜W6項のいずれかに記載
の製造方法によシ得られた式Iの化合物を抗菌的に活性
なはネム化合物の製造に使用すること。 - (8)有機溶剤溶液の形状をしていることもある特許請
求の範囲第1項または第2項に記載された式■または■
′の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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US513887 | 1983-07-14 |
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Publication Number | Publication Date |
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US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
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EP0082113A1 (de) * | 1981-12-04 | 1983-06-22 | Ciba-Geigy Ag | 2-Aminobutyl-2-penem Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
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