JP2853929B2 - ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法 - Google Patents
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法Info
- Publication number
- JP2853929B2 JP2853929B2 JP2483792A JP2483792A JP2853929B2 JP 2853929 B2 JP2853929 B2 JP 2853929B2 JP 2483792 A JP2483792 A JP 2483792A JP 2483792 A JP2483792 A JP 2483792A JP 2853929 B2 JP2853929 B2 JP 2853929B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- difluoro
- producing
- methoxybenzoic acid
- bromo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な８位
にメトキシ基を有する新規キノロンカルボン酸を製造す
るための価値ある中間体である２−クロロ−４，５−ジ
フルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法に関するも
のである。
にメトキシ基を有する新規キノロンカルボン酸を製造す
るための価値ある中間体である２−クロロ−４，５−ジ
フルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ニュー
キノロン系合成抗菌剤のキノリン骨格にメトキシ基を付
し、その抗菌力に種々の特性をもたせるキノロンカルボ
ン酸系抗菌剤の開発が盛んに行われている（例えば、特
開昭６２−２５２７７２号公報）。
キノロン系合成抗菌剤のキノリン骨格にメトキシ基を付
し、その抗菌力に種々の特性をもたせるキノロンカルボ
ン酸系抗菌剤の開発が盛んに行われている（例えば、特
開昭６２−２５２７７２号公報）。
【０００３】それら８−メトキシキノロンカルボン酸を
製造するための、価値ある中間体の製造方法として、特
開昭６４−４６７４６号公報において、４，５−ジフル
オロ−２−ハロゲノ−３−メトキシ安息香酸の製造方法
が提示されている。これを化学式で示すと、 （Ｚ及びＸは、それぞれ同一、もしくは異なったハロゲ
ン原子を示す）である。
製造するための、価値ある中間体の製造方法として、特
開昭６４−４６７４６号公報において、４，５−ジフル
オロ−２−ハロゲノ−３−メトキシ安息香酸の製造方法
が提示されている。これを化学式で示すと、 （Ｚ及びＸは、それぞれ同一、もしくは異なったハロゲ
ン原子を示す）である。
【０００４】この方法は、Ｚで示されるハロゲン原子を
カルボン酸に変換する過程で３工程を要すること、シア
ンの廃液を多量に処理しなければならないこと、総収率
が低いこと等、工業的に必ずしも満足できるものではな
かった。
カルボン酸に変換する過程で３工程を要すること、シア
ンの廃液を多量に処理しなければならないこと、総収率
が低いこと等、工業的に必ずしも満足できるものではな
かった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
状況のもと、上記発明を改良すべく検討した結果、本発
明を完成するに至った。
状況のもと、上記発明を改良すべく検討した結果、本発
明を完成するに至った。
【０００６】本発明は、以下の工程からなる２−クロロ
−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方
法に関する。 １）３−ブロモ−２−クロロ−５，６−ジフルオロアニ
ソールとマグネシウムを反応させ、グリニャール化合物
とする。 ２）得られたグリニャール化合物と二酸化炭素とを反応
させる。
−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方
法に関する。 １）３−ブロモ−２−クロロ−５，６−ジフルオロアニ
ソールとマグネシウムを反応させ、グリニャール化合物
とする。 ２）得られたグリニャール化合物と二酸化炭素とを反応
させる。
【０００７】
【作用】本発明によれば、特開昭６４−１６７４６号公
報記載の方法に比べて、極めて収率よく２−クロロ−
４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸を製造する
ことができる。
報記載の方法に比べて、極めて収率よく２−クロロ−
４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸を製造する
ことができる。
【０００８】第１工程の３−ブロモ−２−クロロ−５，
６−ジフルオロアニソールとマグネシウムとの反応は、
例えばテトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中で、室
温から４０℃の間で行うことが好適である。反応を促進
するためにヨウ素やヨウ化メチルの添加も好ましい。得
られたグリニャール化合物は、単離精製することなく次
の工程に用いることができる。
６−ジフルオロアニソールとマグネシウムとの反応は、
例えばテトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中で、室
温から４０℃の間で行うことが好適である。反応を促進
するためにヨウ素やヨウ化メチルの添加も好ましい。得
られたグリニャール化合物は、単離精製することなく次
の工程に用いることができる。
【０００９】第２工程のグリニャール化合物と二酸化炭
素との反応は、グリニャール化合物を、例えばテトラヒ
ドロフラン、エーテル等の溶媒中で、冷却下に、二酸化
炭素ガスやドライアイスと反応させるのが好適である。
発熱反応であるため、特にドライアイスを使用すること
は好ましい。第１工程を終えた反応液をドライアイスに
加える方法も用いることができる。
素との反応は、グリニャール化合物を、例えばテトラヒ
ドロフラン、エーテル等の溶媒中で、冷却下に、二酸化
炭素ガスやドライアイスと反応させるのが好適である。
発熱反応であるため、特にドライアイスを使用すること
は好ましい。第１工程を終えた反応液をドライアイスに
加える方法も用いることができる。
【００１０】
【実施例】以下、実施例として本発明による製造例を示
して、本発明をさらに詳細に説明する。
して、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１１】実施例１ ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香
酸
酸
【００１２】マグネシウム１０．２０ｇにテトラヒドロ
フラン２１２mlを加えた。激しく攪拌しながら３−ブロ
モ−２−クロロ−５，６−ジフルオロアニソール１０
５．９ｇのテトラヒドロフラン１０６ml溶液を少量滴下
し、反応液を３０℃に昇温させた。反応が始まったら残
りの溶液を３０〜３５℃で滴下し、同温度で１時間攪拌
した後、氷冷した。反応液にドライアイス１kgを加えて
更に攪拌する。ドライアイスがなくなったら反応液を水
１５００mlにあけ、６Ｎ−塩酸８５mlを加えて酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮し、目的物８９．３７ｇを得た。
フラン２１２mlを加えた。激しく攪拌しながら３−ブロ
モ−２−クロロ−５，６−ジフルオロアニソール１０
５．９ｇのテトラヒドロフラン１０６ml溶液を少量滴下
し、反応液を３０℃に昇温させた。反応が始まったら残
りの溶液を３０〜３５℃で滴下し、同温度で１時間攪拌
した後、氷冷した。反応液にドライアイス１kgを加えて
更に攪拌する。ドライアイスがなくなったら反応液を水
１５００mlにあけ、６Ｎ−塩酸８５mlを加えて酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮し、目的物８９．３７ｇを得た。
【００１３】融点 １２２〜１２７℃ ＮＭＲ（δ ｉｎ ＣＤＣｌ3 ）：４．０３（３Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
８．０、１０．１Ｈｚ）、１１．４６（１Ｈ、ｓ）
ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
８．０、１０．１Ｈｚ）、１１．４６（１Ｈ、ｓ）
【００１４】出発原料である３−ブロモ−２−クロロ−
５，６−ジフルオロアニソールは、キノロンカルボン酸
の原料として汎用されている２，３，４−トリフルオロ
アニリンから、３工程を経て合成することができる。
５，６−ジフルオロアニソールは、キノロンカルボン酸
の原料として汎用されている２，３，４−トリフルオロ
アニリンから、３工程を経て合成することができる。
【００１５】参考例１ ６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロアニリン
【００１６】２，３，４−トリフルオロアニリン１４７
ｇを氷酢酸７００mlに溶かし、攪拌しながら臭素１６０
ｇの酢酸１６０ml溶液を４０℃、１時間で滴下した。反
応液を室温で１時間攪拌後、氷水２Ｌに注いで析出結晶
を濾取し、これを塩化メチレン５００mlに溶かして水、
炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮し、淡茶色結晶として目的物２１
８．１ｇを得た。
ｇを氷酢酸７００mlに溶かし、攪拌しながら臭素１６０
ｇの酢酸１６０ml溶液を４０℃、１時間で滴下した。反
応液を室温で１時間攪拌後、氷水２Ｌに注いで析出結晶
を濾取し、これを塩化メチレン５００mlに溶かして水、
炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮し、淡茶色結晶として目的物２１
８．１ｇを得た。
【００１７】融点 ５８〜５９℃ ＮＭＲ（δ ｉｎ ＣＤＣｌ3 ）：７．１０（ｄｄｄ、
Ｊ＝２．６、７．４、９．２Ｈｚ）
Ｊ＝２．６、７．４、９．２Ｈｚ）
【００１８】 元素分析値（％）：Ｃ6 Ｈ3 ＢｒＦ3 Ｎとして 計算値：Ｃ；３１．９８， Ｈ；１．３４， Ｎ；６．
２０ 実測値：Ｃ；３１．８５， Ｈ；１．３８， Ｎ；６．
３３
２０ 実測値：Ｃ；３１．８５， Ｈ；１．３８， Ｎ；６．
３３
【００１９】参考例２ １−ブロモ−２−クロロ−３，４，５−トリフルオロベ
ンゼン
ンゼン
【００２０】６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロア
ニリン２１３ｇ及び無水塩化第二銅１５２ｇを無水アセ
トニトリル８００mlに加えて攪拌しながら、これに亜硝
酸ｔ−ブチル１１６ｇを４５〜４７℃、３０分で滴下し
た。３０分間温室で攪拌後、反応液を希塩酸水溶液に注
いで析出する油状物を石油エーテルで抽出した。有機層
を希塩酸、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を蒸
留により精製して目的物１５０．９ｇを得た。
ニリン２１３ｇ及び無水塩化第二銅１５２ｇを無水アセ
トニトリル８００mlに加えて攪拌しながら、これに亜硝
酸ｔ−ブチル１１６ｇを４５〜４７℃、３０分で滴下し
た。３０分間温室で攪拌後、反応液を希塩酸水溶液に注
いで析出する油状物を石油エーテルで抽出した。有機層
を希塩酸、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を蒸
留により精製して目的物１５０．９ｇを得た。
【００２１】融点 ８２〜８３℃／３０ｍｍＨｇ ＮＭＲ（δ ｉｎ ＣＤＣｌ3 ）：７．３４（ｄｄｄ、
Ｊ＝２．２、７．０、９．２Ｈｚ）
Ｊ＝２．２、７．０、９．２Ｈｚ）
【００２２】参考例３ ３−ブロモ−２−クロロ−５，６−ジフルオロアニソー
ル
ル
【００２３】１−ブロモ−２−クロロ−３，４，５−ト
リフルオロベンゼン１７０．１ｇをナトリウムメトキシ
ドの無水メタノール溶液１Ｌに加え、析出する油状物を
塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮し、残渣を蒸留により精製して目
的物１４２．２ｇを得た。
リフルオロベンゼン１７０．１ｇをナトリウムメトキシ
ドの無水メタノール溶液１Ｌに加え、析出する油状物を
塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮し、残渣を蒸留により精製して目
的物１４２．２ｇを得た。
【００２４】沸点 ９５〜１０８℃／１３ｍｍＨｇ ＮＭＲ（δ ｉｎ ＣＤＣｌ3 ）：４．０２（３Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
７．４、９．２Ｈｚ）
ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
７．４、９．２Ｈｚ）
【００２５】本発明によって製造された２−クロロ−
４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸は、以下の
工程に従い、産業上有用な８−メトキシキノロンカルボ
ン酸に変換できる。
４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸は、以下の
工程に従い、産業上有用な８−メトキシキノロンカルボ
ン酸に変換できる。
【００２６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭64−16746（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 65/21 C07C 51/15 ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 以下の工程からなる２−クロロ−４，５
−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法。 １）３−ブロモ−２−クロロ−５，６−ジフルオロアニ
ソールとマグネシウムを反応させ、グリニャール化合物
とする。 ２）得られたグリニャール化合物と二酸化炭素とを反応
させる。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2483792A JP2853929B2 (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2483792A JP2853929B2 (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194315A JPH05194315A (ja) | 1993-08-03 |
| JP2853929B2 true JP2853929B2 (ja) | 1999-02-03 |
Family
ID=12149324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2483792A Expired - Lifetime JP2853929B2 (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2853929B2 (ja) |
-
1992
- 1992-01-14 JP JP2483792A patent/JP2853929B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05194315A (ja) | 1993-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2853929B2 (ja) | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法 | |
| JP2826646B2 (ja) | ３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体 | |
| JPS6185350A (ja) | ２，４‐ジクロロ‐５‐フルオロ安息香酸の製法 | |
| JP2003335735A (ja) | パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法 | |
| JPH04288096A (ja) | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン １７β−ケトンの新製造方法 | |
| JP3101721B2 (ja) | 芳香族弗素化合物の製造法 | |
| JP2000119221A (ja) | （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 | |
| JP4541143B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JPH0478638B2 (ja) | ||
| JP2743198B2 (ja) | シクロペンタン類 | |
| JP4018816B2 (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 | |
| JP4675234B2 (ja) | 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法 | |
| JP3261474B2 (ja) | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造法 | |
| JP2001048826A (ja) | １−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体の製造方法 | |
| JP2706554B2 (ja) | ４―トリフルオロメチルアニリン誘導体及びその製造法 | |
| JP4221782B2 (ja) | ジハロトリフルオロアセトンの精製方法 | |
| JPH05194336A (ja) | アミノアクリル酸誘導体 | |
| JP3646225B2 (ja) | 芳香族エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法 | |
| JP2959811B2 (ja) | 酸塩化物の製造法 | |
| JPS6026395B2 (ja) | Ｎ−トリアルキルシリルメチル尿素の合成法 | |
| JP2984848B2 (ja) | Ｎ―アルキルピラゾール誘導体の製法 | |
| JPH07133271A (ja) | ベンズアルデヒド誘導体及びそれを中間体とするクロマンカルボン酸誘導体の製法 | |
| JP2002512210A (ja) | ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法 | |
| JPH0768194B2 (ja) | ５−（１−ブチン−３−イル）オキシ−４−クロロ−２−フルオロアセトアニリドおよびその製造法 | |
| JPS6351146B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071120 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 10 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081120 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091120 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 11 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091120 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 12 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101120 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111120 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 14 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121120 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121120 Year of fee payment: 14 |