JPH0227995B2

JPH0227995B2 -

Info

Publication number: JPH0227995B2
Application number: JP57200034A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Hirata; Masao Matsukuma; Shigeo Yoshiie; Akira Sato
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1982-11-15
Filing date: 1982-11-15
Publication date: 1990-06-20
Also published as: JPS5989685A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式〔〕〔式中、ＲはC₁〜C₅の直鎖または分岐の低級ア
ルキル基である〕で表わされるエポキシカルバセ
フエム化合物（以下、化合物〔〕という。他の
式番号の化合物についても同様）に関する。

カルバセフエム類はもとよりセフアロスポリン
類についてもエポキシ基を有する化合物は知られ
ていない。化合物〔〕は後述のごとく３−ヒド
ロキシカルバセフエム化合物等を経て抗菌作用を
有する化合物に変換できる有用な中間体である。

一般式〔〕中、Ｒについて「C₁〜C₅の直鎖
または分岐の低級アルキル基」としてはメチル、
エチル、tert−ブチル等があげられる。

化合物〔〕は一般式〔〕（式中、Ｒは前記と同義である）で表わされる、
特開昭54−128591に記載されている公知の化合物
を出発化合物として、以下のプロセスに従つて
合成される。

（式中、Ｒは前記と同様であり、Ｚはハロゲン原
子である）ハロヒドリン化はオレフインのハロヒドリン化
の一般的手法に従つて行うことができる。好まし
くは、ハロヒドリン化は含水溶媒中で化合物
〔〕とハロゲン化剤とを−10〜50℃で反応させ
ることにより行われる。

溶媒としてはジメトキシエタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセト
ン、ジメチルホキシド、ジメチルホルムアミド等
が使用できる。ハロゲン化剤としてはＮ−ハロサ
クシミド、Ｎ−ハロアセタミド、第３ブチルハイ
ポクロライト、第３ブチルハイポブロマイト、ハ
ロゲン等を化合物〔〕に対して１〜1.5当量用
いる。

エポキシ化は不活性溶媒中、化合物〔〕を塩
基で０〜50℃で処理することにより行う。不活性
溶媒としてはジクロルメタン、クロロホルム、ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、酢
酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド等を使用する。塩基としてはトリエチル
アミン、ジエチルアミン、ピリジン、1.5−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５、さらに１，８
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−７のよ
うな有機アミン類を化合物〔〕に対して１〜２
当量用いる。

反応混合物中から化合物〔〕や化合物〔〕
の単離精製はペニシリン類、セフアロスポリン類
の合成において通常用いられる手法、例えば抽
出、カラムクロマトグラフイー、再結晶等により
行うことができる。もつとも化合物〔〕を単離
せずに反応を行うこともできる。

本発明により得られる化合物〔〕は本発明者
らにより開発された以下のプロセスにより、例
えば触媒として、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム、四塩化チタン、臭
化マグネシウム、臭化リチウム、沃化リチウム、
塩化リチウム、過塩素酸リチウム、フツ化水素、
トリ−ｎ−ブチルホスフインオキサイド等を用い
て、抗菌作用を有するセフアロスポリン類縁体の
母核である３−ハイドロキシ体〔〕や更に３−
メトキシ体〔〕に導くことができ、したがつて
化合物〔〕は有用な中間体である。プロセス
の詳細な説明は参考例によつて例示する。

３位にヒドロキシ基やメトキシ基を有するカル
バセフエム化合物についてはChem.Pharm.Bull.，
28(5)1563（1980）に記載がある。

以上のようにして得られる化合物〔〕のう
ち、２位のCO₂Rで示されるエステル基は、ペニ
シリン、セフアロスポリンの化学で頻用されてい
る手法を用いて、適当な条件、試剤を選ぶことに
より分子中の置換基、官能基を損なわずにカルボ
キシル基に変換し得る。また７位のアジド基を、
好ましい手法として接触還元法、または硫化水素
をトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下
で作用される方法等により、アミノ基へ変換でき
る。そのアミノ基に、ペニシリン、セフアロスポ
リンの化学の領域で常用される種々のアシル基を
導入することにより、有用な抗菌活性を有するセ
フアロスポリン類縁化合物を得ることができる。

本発明の実施態様を以下に例示する。

実施例１（±）−６，７−シス−７−アジド−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクト−２，３−エポキシ
−８−オキソ−２−カルボン酸第三ブチルエ
ステルの製造法：（±）−シス−７−アジド−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸第三ブチルエステル2g（7.58m mol）
を、１，２−ジメトキシエタン200ml、水100mlの
混合溶媒に溶解し、氷冷下撹拌しつつ、Ｎ−プロ
モサクシイミド2.02g（11.36m mol）を加え、1.5
時間撹拌をつづける。ここに酢酸エチル100mlを
加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣に無水
塩化メチレンン20mlを加え、このものにトリエチ
ルアミン1.55mlを添加して、室温で一夜撹拌をつ
づける。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し（シリカゲ
ル80g）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）
により溶出される目的物を含有する画分を集め、
減圧濃縮すると850mg（40.1％）の固化物を得る。
このものの物性値は以下の通りである。

IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3460，2980，2120，1780，
1740 NMR（CDCl₃）δ：4.89（1H，ｄ，Ｊ＝4.88
Hz），３，63（1H.br.s），3.42−
3.61（1H，ｍ），1.68−2.53
（4H，ｍ），1.51（9H，ｓ）実施例２（±）−６，７−シス−７−アジド−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクト−２，３−エポキシ
−８−オキソ−２−カルボン酸第三ブチルエ
ステルの製造法（別法）： (1) （±）−６，７−シス−７−アジド−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−ハイドロキ
シ−３−ブロモ−８−オキソ−２−カルボン酸
第三ブチルエステルの製造法：（±）−６，７−シス−７−アジド−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−
オキソ−２−カルボン酸第三ブチルエステル
2g（7.58m mol）を１，２−ジメトキシエタン
200ml、水100mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下撹
拌しつつ、Ｎ−プロモサクシイミド2.02g
（11.36m mol）を加え、1.5時間撹拌をつづけ
る。次に酢酸エチル100mlを加え、酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し（シ
リカゲル50g）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）により溶出される目的物を含有する
画分を集め、減圧濃縮すると1.70mg（62.2％）
の油状物を得る。このものは２種類の異性体か
らなつている。このものの物性値は以下の通り
である。

＜低極性異性体＞ IR ν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3500，2980，2120，1780，
1745 NMR（CDCl₃）δ：4.70（1H，br，ｓ），4.70
（1H，ｄ，Ｊ＝4.88Hz），３，
82−4.14（2H，ｍ），2.37−2.62
（2H，ｍ），1.69−1.93（2H，
ｍ），1.58（9H，ｓ）＜高極性異性体＞ IR ν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3500，2980，2120，1780，
1745 NMR（CDCl₃）δ：4.73（1H，br，ｓ），4.71
（1H，ｄ，Ｊ＝4.89Hz），3.92−
4.14（2H，ｍ），1.74−2.53
（4H，ｍ），1.58（9H，ｓ） (2) （±）−６，７−シス−７−アジド−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２，３−エポキ
シ−８−オキソ−２−カルボン酸第三ブチル
エステルの製造：上記(1)で得られた（±）−６，７−シス−７
−アジド−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−ハイドロキシ−３−ブロモ−８−オキソ
−２−カルボン酸第３ブチルエステル1.7gを
無水塩化メチレン20mlに溶解する。このものに
トリエチルアミン1.55mlを加えて室温で一夜撹
拌を行う。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し（シ
リカゲル80g）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）により溶出される目的物を含有する
画分を集め、減圧濃縮すると680mg（51.4％）
の固化物を得る。このものの物性値は実施例１
で得られた物と全く同一である。

参考例１（±）−シス−７−アジド−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−３−ハイドロキシ
−８−オキソ−２−カルボン酸第三ブチルエ
ステル：実施例１で得られたエポキシ体850mg（3.03m
mol）を無水ベンゼン20mlに溶解し、塩化亜鉛
200mgを加え、50℃に２時間激しく撹拌する。無
機塩を別し、液を減圧濃縮する。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し（シリカゲル50g）、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（４：１）により溶出される目的物
を含有する画分を集め、減圧濃縮すると149mg
（17.5％）の結晶を得る。

このものの物性値は以下の通りである。

IR ν^CHCl3 _nax（cm^-1）：2980，2120，1775，1660 NMR（CDCl₃）δ：11.50（1H，ｓ），4.85（1H，
ｄ，Ｊ＝4.88Hz），3.62−3.82
（1H，ｍ），2.44−2.59（2H，
ｍ），1.77−2.38（2H，ｍ），
1.55（9H，ｓ）参考例２（±）−シス−７−アジド−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−３−メトキシ−８
−オキソ−２−カルボン酸第三ブチルエステ
ル：実施例１で得られたエポキシ体850mg（3.03m
mol）を無水ベンゼン20mlに溶解し、塩化亜鉛
200mgを加え、50℃に２時間激しく撹拌する。無
機塩を別し、適量のジアゾメタンエーテル溶液
を加え、室温で30分撹拌後、減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し（シリカゲル10g）、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（４：１）により溶出される目的物を含有す
る画分を集め減圧濃縮すると100mg（11.2％）の
結晶を得る。

IR ν^CHCl3 _nax（cm^-1）：2980，2120，1775，1715 NMR（CDCl₃）δ：4.87（1H，ｄ，Ｊ＝4.89
Hz），３，76（3H，ｓ），3.42−
3.96（1H，ｍ），2.40−2.72
（2H，ｍ），1.79−2.33（2H，
ｍ），1.53（9H，ｓ）参考例３（±）−シス−７−アミノ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−３−メトキシ−８
−オキソ−２−カルボン酸第三ブチルエステ
ル塩酸塩：実施例２で得られたメトキシ体198mg（0.67m
mol）を20mlのエタノールに溶解し、1N
HCl0.673ml及び10％パルジウム−炭素触媒50mg
を加えて30分間接触還元を行う。触媒を別し、
別を減圧濃縮する。得られた残渣にエーテル10
mlを加えてよく破砕すると目的物70mg（34.1％）
が固化物として得られる。

IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3670−3300，3070−2730，
1770，1715，1620 参考例４（±）−シス−７−アミノ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−３−メトキシ−８
−オキソ−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩：参考例３で得られたアミノ体70mg（0.23m
mol）を塩化メチレン３mlに溶解し氷冷下トリフ
ルオロ酢酸を0.2ml加え、そのまま３時間撹拌を
つづける。反応液を減圧濃縮後、エーテル５mlを
加えて、よく破砕すると目的物30mg（40.2％）が
固化物として得られる。

IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3700−3200，3100−2800，
1770，1620，1550 NMR（CD₃OD）δ：3.80（3H，ｓ），3.64−
4.02（1H，ｍ），1.80−2.35
（2H，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、ＲはC₁〜C₅の直鎖または分岐の低級ア
ルキル基である〕で表わされるエポキシカルバセ
フエム化合物。