JPH0354647B2

JPH0354647B2 -

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Publication number: JPH0354647B2
Application number: JP58186648A
Authority: JP
Priority date: 1982-10-05
Filing date: 1983-10-04
Publication date: 1991-08-20
Also published as: JPS5989619A; BE897904A; ZA837451B

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、有効成分としてカルシトニンを含
む新規な（ガレヌス）製剤組成物に関するもので
ある。カルシトニン類は、種々の周知の医薬用途に用
いられる、医薬活性を有する公知の長鎖ポリペプ
チドを含んでいる。例えばサーモン（さけ・ます
類）およびうなぎカルシトニンを含めて、種々の
カルシトニンが市販され、例えばページエツト
病、高カルシウム血症および骨多孔症の治療に広
く用いられている。しかし、ポリペプチドが一般にそうであるよう
に、カルシトニン類の好適かつ有効な投与手段に
は多くの困難性が存在する。ポリペプチドである
ため、カルシトニンは投与に際し分解され易く、
体液中に移行するのが困難である。この理由か
ら、有効な治療を行なうための一般的な唯一の経
路は、腸管外投与であつた。一般に、投与法は注
射であつた。このような投与法は余り好ましくな
く、通常の間隔で投与を行なつた場合患者に著し
い苦痛を与える。したがつて、患者の不満が少な
く、好ましくは容易に自己投与でき同時に臨床的
治療に充分有効な生体内利用率を達成できる実行
可能な代替手段が、長年の間大きな目標となつて
いた。この発明者は、カルシトニン類を経鼻ルートで
投与すること、すなわち鼻粘膜に適用することに
より、有効な臨床的治療が可能なことを発見し
た。詳しく述べると、この発明者は、この発明の
特殊な技術によると、標準的筋肉注射による投与
で得られるのと同等の生体内利用性レベルが、充
分忍容性内にある実用的用量レベルの鼻内投与で
得られることを知つた。さらに、例えばサーモン
カルシトニンおよびうなぎカルシトニン誘導体、
１，７−Asu−うなぎカルシトニン（以下、エル
カトニンという）、特にサーモンカルシトニンが、
この発明の教示により経鼻ルートで投与するのに
特に好適であることを知つた。経鼻ルートは、例えば鼻用アプリケーターによ
る鼻用スプレイまたは点液投与により患者自身に
より容易に実施できる、簡単で苦痛の少ない投与
法を提供する。このルートは、一般に医師の監督
下に行なわれる腸管外投与に較べて明らかに大き
な利点を有する。経鼻ルート投与は例えば注射のような従来一般
に行なわれた腸管外投与より明らかに有利である
が、鼻用投与形態に用いる組成物には数多くの難
点がある。１つの問題、特にカルシトニンのよう
な複合薬剤の鼻内投与において重要な問題は、例
えば病原性または他の不都合な微生物による汚染
を避けるために充分両立可能で有効な手段の供給
である。汚染からの保護のための有効成分と両立
可能で有効な防腐剤は、特に汚染の危険性が極め
て高い鼻用医薬組成物において極めて重要であ
る。防腐剤は当初の汚染回避、例えば製剤中およ
び容器への組成物充填中だけでなく、使用中、特
に１個の容器／アプリケーターからの多回投与が
必要な場合の使用中に続く汚染回避のために必要
である。しばしばそうであるように、鼻用アプリ
ケーターが使用前に数か月も保管される場合に、
特に問題を生ずる。この期間に、例えばアプリケ
ーター内壁への吸収、熱分解、または防腐剤があ
る程度過度の揮発性をもつ場合、アプリケーター
からの漏出により、選択した防腐剤が無効になり
得る。さらに、実際の使用期間に、（および１個
のアプリケーターからの多回投与を予定している
場合数日ないし数週間にわたる期間に、）アプリ
ケーター内に不都合な微生物または汚染物が外気
または鼻孔から漏れ込みもしくは浸入するおそれ
がある。また、組成物は例えば輸送もしくは保管
中に短期間の高温にさらされることがある。上記の難点に加えて、鼻内適用のために開発し
た医薬組成物は同時に、特に直接適用される部位
に対して適度の忍容性をもたなければならない。
例えば、鼻粘膜を刺激してはならず（例えば刺す
感じを与えてはならず）、細毛の振動回数が減少
してはならない。カルシトニン剤組成物に用い得るものとして、
極めて多数の周知の防腐剤が提出されている。し
かし、実験の結果カルシトニンの鼻用スプレイに
実用するにはすべてが好適ではないことが判明し
た。例えば、カルシトニンの鼻用スプレイ剤組成
物中0.6％のクロルブタノールは、試験菌Pen.ste
ckiiに対して、細胞数を0.1％以下に減らすこと
が必要な３日間以上にわたつて不充分な活性しか
示さなかつた。さらに、クロルブタノールは、ゴ
ム栓と鼻用スプレイアプリケーターのスプレイポ
ンプとびんの間に用いられる他のジヨイントを傷
めることが判明した。その上に、クロルブタノールは、シユバンス
等、Acta Otolarrng.70巻16：28（1970年）マイ
クロフオトオシログラフ法によると、0.6％にお
いて、ラツト気管の繊毛振動回数を20分間に50％
以上抑制する。これは、まさに考慮されるべき欠
点である。この発明によると、驚くべきことに、塩化ベン
ザルコニウムを共成分である防腐剤として用いる
ことにより、鼻内適用に必要な高度の安定性と忍
容性を有し、例えば鼻用スプレイアプリケータ
ー、すなわち例えば数日または数週間にわたつて
一連の個別用量の放出が可能なアプリケーターに
よる多回投与に極めて好適な、カルシトニンを有
効成分とする医薬組成物が得られることが判明し
た。驚くべきことに、また塩化ベンザルコニウム
の使用は、防腐剤として用いるに必要な極めて低
濃度においても、カルシトニン含有組成物の経鼻
吸収特性に有益な利点をもたらし、したがつて鼻
内適用で得られるカルシトニンの生体内利用性を
増強することが判明した。したがつて、この発明は、 () カルシトニン、および () 塩化ベンザルコニウムを、 ()鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または
担体中に含ませてなる、鼻内投与用医薬組成物を提供するものである。この明細書において、「カルシトニン」の語は
広義で用いるものとし、天然に産するカルシトニ
ンだけでなく、その医薬活性を有する誘導体およ
び類縁体、例えば天然に産するものに存在する１
個または２個以上のペプチド残基が置換され、ま
たはＮ−もしくはＣ末端が修飾されたものを含む
ものとする。この発明で用いるに好適なカルシトニンは、サ
ーモン、ひとおよび豚カルシトニン、およびエル
カトニンである。これらの化合物は何れも市販さ
れており、文献中にその医薬としての性質と共に
詳細に記載されている。前記のように、サーモンカルシトニンの鼻内適
用により、例えば生体内利用水準および血漿内存
在期間において、極めて良好な結果が得られる。したがつて、サーモンカルシトニンはこの発明
で用いるに最も適したカルシトニンである。この発明で用いるカルシトニンは、遊離体、ま
たは医薬上許容される塩、またはコンプレツク
ス、例えば医薬上許容される酸付加塩の形の何れ
でもよい。この発明で用いる適当な酸付加塩に
は、例えば塩酸塩および酢酸塩が含まれる。塩化ベンザルコニウムは、公知の一般式C₆H₅
−CH₂−NR（CH₃）₂Cl（ＲはC₈H₁₇ないしC₁₈H₃₇
である）で代表される４級アンモニウム塩の混合
物に一般的に使用される名称である。この発明の
組成物中塩化ベンザルコニウム成分の好ましい濃
度は、全組成物中約0.002ないし0.02％、代表的
には約0.01％（重量／容量）である。この発明によると、上記の組成物は鼻粘膜に点
液またはスプレイの何れによつても適用できる。
しかし、後述のように、スプレイすなわち微細分
割滴の形で適用するのが最も好ましい。勿論、この発明の組成物は他の成分、特に一連
の医薬上許容される常用界面活性剤に属する成分
を含むことができる。この発明の組成物で用いる液体希釈剤または担
体（）は水（製剤用）からなるのが好ましい。
最も好ましいのは、食塩水である。この発明の組
成物は、経鼻ルートで投与できるように製剤され
る。この目的のために、この組成物は例えば最小
量の所望による別の成分または賦形剤、例えば別
の防腐剤または例えばカフエインのような細毛刺
激剤を含むことができる。一般に鼻内適用には弱
酸性PHが好ましい。この発明の組成物は約３ない
し５のPHをもつのが好ましく、約3.5ないし約4.5
のPHが最も好ましい、PHの調節は、適当な酸、例
えば塩酸を加えて行なうことができる。この発明の組成物はまた、適当な等張性および
粘度をもつことを必要とする。この組成物は、約
260ないし約380ｍOsｍ／リツトルの滲透圧をも
つのが好ましい。この発明の組成物における所望
の粘度は、個々の投与形態、例えば投与が点鼻液
であるか鼻内用スプレイであるかによつて異な
る。点鼻液では、適当な粘度は約２ないし約40×
10^-3PaSである。鼻内用スプレイでは、粘度は２
×10^-3PaS以下、例えば１ないし２×10^-3PaSが
適当である。この発明の組成物が常用の界面活性剤を含む場
合非イオン界面活性剤が好ましい。特に好ましい
界面活性剤は、例えば一般式（） RO〔−（CH₂）_o−Ｏ〕−_xＨ（）（式中、ROは高級アルコール、特にラウリルま
たはセチルアルコールのような高級アルカノール
またはアルキルフエノールの残基、またはステロ
ール残基、特にラノステロール、ジヒドロコレス
テロールまたはコレステロール残基である）で示されるポリオキシアルキレン高級アルコール
エーテル、並びにこのようなエーテルの２種以上
の混合物である。この発明で用いるに好適なポリ
オキシアルキレンエーテルは、ポリオキシエチレ
ンおよびポリオキシプロピレンエーテル（すなわ
ち上式中ｎが２または３）、特にポリオキシエチ
レンおよびポリオキシプロピレンラウリル、セチ
ル、およびコレステリルエーテル、並びにこのよ
うなエーテルの２種以上の混合物である。これらのエーテルのアルキレン単位におけるヒ
ドロキシ基は、例えば酢酸のような脂肪族カルボ
ン酸のアシル基により一部または全部アシル化さ
れていてもよい。この発明で用いるに好適なエーテルは、親水
性・親油性指数（HLB数）が約10ないし約20、
特に約12ないし約16のものである。この発明で用いるに特に好適なエーテルは、ポ
リオキシアルキレン部分の平均くり返し単位数
（上式中のｘ）が４ないし75、好適には８ないし
30、特に16ないし26のものである。エーテルは公
知の方法により得られる。広範囲の製品が市販さ
れており、例えばアメルコール社から商標名ソル
ランで、花王石けん社、ICI社およびアトラス社
から商標名エマレツクス、ブリイおよびラウレス
で、およびクローダ社から商標名セトマクロゴル
で提供されている。この発明で用いるに適したポリオキシアルキレ
ンエーテルの例は次の通りである。（POAはポリオキシエチレンエーテル、POP
はポリオキシプロピレンエーテル、ｘはPOE／
POP部分の平均くり返し単位数を表わす）１コレステリルエーテル 1.1 ソルランＣ−24−POE，ｘ＝24. ２ラノリンアルコールのエーテル 2.1 ソルラン16−POE，ｘ＝16. 2.2 ソルラン25−POE，ｘ＝25. 2.3 ソルラン75−POE，ｘ＝75. 2.4 ソルランPB−10−PPE，ｘ＝10. 2.5ソルラン98−POE，ｘ＝10（部分アセチル化） 2.6ソルラン97−POE，ｘ＝９（完全アセチル化）３ラウリルエーテル 3.1エマレツクス709／ラウレス９−POE，ｘ＝
9. 3.2 ラウレス４／ブリイ30−POE，Ｘ＝4. 3.3 ラウレス23／ブリイ35−POE，ｘ＝23. ４セチルエーテル 4.1 セトマクロゴル−POE，ｘ＝20ないし24. ラノリンアルコールは、羊毛脂アルコールとし
ても知られており、コレステロール、ジヒドロコ
レステロールおよびラノステロールの混合率であ
る。この発明で用いるに好適なエーテルは、ポリオ
キシエチレンコレステリルエーテル、すなわち上
式（）においてｎ＝２でROがコレステロール
残基のもの、特にポリオキシエチレン部分のくり
返し単位数が16ないし26、最も好ましくは約24の
エーテルである。さらに、このようなエーテルは汚染物質特に他
のポリオキシアルキレンエーテルを含まないこと
が望ましい。最も望ましいのは、純ポリオキシエ
チレンコレステリルエーテルが少なくとも75％、
より好ましくは少なくとも85％、最も好ましくは
少なくとも90％（重量）含まれることである。界面活性剤、例えばポリオキシアルキレンエー
テルが用いられる場合、この発明の組成物中に存
在する量は個々の使用界面活性剤、個々の投与方
法（例えば点液またはスプレイ）および所望の効
果により異なる。しかし一般に、存在量は約2.0
から約200mg／mlまで（好ましくは約100mg／mlま
で、さらに好ましくは約20mg／mlまで）、好適に
は約５から約30mg／mlまで（好ましくは約15mg／
mlまで）、最も好ましくは約10mg／mlである。この発明の方法にしたがつて投与するカルシト
ニンの量、すなわち組成物中の有効成分の量は、
勿論個々の使用カルシトニン、治療条件、所望の
投与頻度および所望の効果により異なる。下記実施例２が示すように、この発明の教示に
よる鼻内投与で得られた血漿中濃度として測定さ
れる、カルシトニン特にサーモンカルシトニンの
生体内利用性は、通常筋肉内注射で得られる値の
約50％オーダーという驚くべき高さであることが
判明した。したがつて、この発明による投与は、
体壁内、例えば筋肉内投与による治療に要する用
量のほぼ２×またはそれ以上、例えば約２ないし
４×のオーダーの用量を与えるようにして行なわ
れる。従来、カルシトニン、例えばサーモンカルシト
ニンによる治療を筋肉内注射により行なう場合、
約50ないし100MRC単位の個別用量が約１×／日
ないし約３×／週の割合で適用された。したがつ
て、この発明による鼻内投与では、約50ないし
400MRC単位、さらに好ましくは約100ないし約
200MRC単位の用量を約１×／日ないし約３×／
週の頻度で投与して治療するのが適当である。上
記用量は１回の適用で投与すること、すなわち約
50ないし約400MRC単位、好ましくは約100ない
し約200MRC単位のカルシトニンからなる１回鼻
内用量の投与で治療を行なうのが便利である。別
の方法として、上記用量を１日に間隔を置いて行
なう例えば２ないし４回の適用に分割し、各適用
の用量を約10ないし約200、好ましくは約25ない
し約10OMRC単位とすることができる。各鼻内適用で投与する全組成物量は、約0.05な
いし0.15ml、代表的には約0.1ml、例えば0.09mlが
適当である。したがつて、この発明で用いる組成
物は、ml当り約150ないし約8000、好ましくは約
500ないし約4000、さらに好ましくは約500ないし
約2500、最も好ましくは約1000ないし約
2000MRC単位のカルシトニン、例えばサーモン
カルシトニンを含むのが適当である。鼻内投与のために、この発明の組成物は、含有
組成物を鼻粘膜に適用し得る手段を備えた容器、
例えば鼻用アプリケーター装置内に入れるのが適
当である。適当なアプリケーターは当該技術分野
で公知であり、液体組成物を点液またはスプレイ
の形で鼻粘膜に投与するに適したものである。カ
ルシトニンの用量はできるだけ正確に制御するべ
きであるから、投与量の精密な調節が可能なスプ
レイアプリケーターの使用が一般に好ましい。適
当な投与装置には、例えば噴霧装置、例えばポン
プ噴霧器およびエアロゾルデイスペンザーが含ま
れる。後者の場合、アプリケーターはこの発明の
組成物と共に鼻用アプリケーターで使用するに適
した推進剤（プロペラント）を含む。噴霧装置は
含有組成物を鼻粘膜に放出できる適当なスプレイ
アダプターを備えている。このような装置は当業
者に周知である。容器、例えば鼻用アプリケーターは、１回の鼻
内投与用量または例えば数日または数週間にわた
つて供給する数回の連続用量に充分な量の組成物
を含むことができる。各供給用量は前述した量で
あるのが好ましい。したがつて、この発明はさらに A.（）カルシトニン、および () 塩化ベンザルコニウムを、 () 鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤ま
たは担体中に含ませてなる、鼻内投与用医薬組成物を含む容器において、上
記容器は含有組成物を好ましくはスプレイの形で
鼻粘膜に適用し得る手段を備えた、容器、Ｂカルシトニンによる処置を必要とする対象に
カルシトニンを投与する方法において、上記方
法が、上記Ａに記載した（）（）および
（）からなる組成物を上記対象に経鼻ルート
で投与することからなる、方法、を提供するものである。上記Ａに定義した容器／アプリケーターは、鼻
用エアロゾルアプリケーターであるのが好まし
い。好適なのは、約0.05ないし約0.15ml、例えば
約0.1mlの含有組成物各回定量の適用が可能なも
のである。上記ＡおよびＢに定義した容器／アプリケータ
ー装置／方法で用いる適当な組成物および各成分
（）、（）、（）は、前述したものである。こ
の発明の方法における適当な投与法も、前述した
通りである。さらに、この発明は、 () カルシトニン、および () 塩化ベンザルコニウムを、 () 鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤また
は担体中に含ませてなる、鼻内投与用液体医薬組成物の製造法において、
成分（）と成分（）を均質混合物、例えば成
分（）中溶液とし、必要に応じて得られた組成
物を鼻粘膜に適用し得る手段、好適には得られた
組成物をスプレイの形で鼻粘膜に適用し得る手段
を備えた容器内に導入することからなる、方法を提供するものである。この発明の組成物の安定性は常法により測定す
ることができる。不活性窒素雰囲気下のこの発明の組成物のカル
シトニン含量は、標準分析試験によると、20℃で
２年間に分解するのが10％以下である。例えば、後記実施例１の鼻用スプレイ組成物を
ガラス容器中窒素雰囲気下に５℃、20℃および30
℃で２カ月間貯蔵した。５℃および20℃では検出
可能（１％以下）なカルシトニンの分解が認めら
れなかつた。30℃では４％の分解が認められた
が、これは純水溶液で予期される値より小さい。
この結果は、適当な安定性、すなわち密封した容
器中窒素雰囲気下で２年根に分解が10％以下であ
ることを示す。またこの発明の塩化ベンザルコニウムを含む組
成物は、例えば標準試験、例えばアーバン等、
Zbl.Bakt.Hyg.I.Abt.Orig.B.1972、478−484頁
（1981年）およびアーバン、Acta.Pharm.
Technol.22巻247−253頁（1976年）記載の方法
によると、微生物による汚染にも安定である。例
えば、標準試験によると、組成物に標準細菌すな
わちエシエリヒア・コリATCC8789、シユードモ
ナス・エルギノーザATCC9027、スタフロコツカ
ス・オウレウスATCC6538、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネスATCC8668、および標準真菌すな
わちカンジダ・アルビカンスATCC10231、サツ
カロミセス・セレビサエATCC9763、アスペルギ
ルス・ニゲルATCC16404およびペニシリウム・
ステツキATCC10499を接種後24時間以内に、菌
数は0.1％またはそれ以下に減少した。安定性試験では、後記実施例１の鼻用スプレイ
組成物をガラス容器中窒素雰囲気下に30℃で３カ
月貯蔵した。シユードモナス・エルギノーザ
ATCC9027、スタフイロコツカス・オウレウス
ATCC6538、ストレプトコツカス・ピオゲネス
ATCC8668および真菌のカンジダ・アルビカンス
ATCC10231、サツカロミセス・セレビサエ
ATCC9763、アスペルギルス・ニゲル
ATCC16404およびペニシリウム・ステツキ
ATCC10499を加えて接種液中の菌数を約２×10⁵
個にした。２時間以内に、菌数は0.1％以下に減
少した。４週間以内に、菌が認められなくなつ
た。さらに、標準試験によると、この発明の組成物
は忍容性がよく、例えばシユバンス等、Acta
Otolaryng.70巻26−27頁（1970年）のマイクロフ
オトオシログラフ法によると、投与後20分まで細
毛振動回数の抑制は50％以下であつた。標準臨床試験で、刺す感覚はほとんどまたは全
くなく、使用中汚染に対して良好な安定性を示し
た。以下、実施例によりこの発明を説明する。実施例１鼻内投与に適したサーモンカルシトニン含有組
成物の製造。成分量／ml (1) サーモンカルシトニン（有効成分）10％
0.1375mg 過剰 0.01375mg 計 0.15125mg (2) NaCl 7.5mg (3) 塩化ベンザルコニウム 0.1mg (4) HCl（IN）加えてPH3.7にする (5) 蒸留水最終容量1.0mlにする成分１ないし３を窒素ガス中で常法により（最
終容量2500mlを得る仕込量で）サーモンカルシト
ニン10％を過損失を補うために加えて合わせ
る。次いで４を加えてPH3.7にし、蒸留水を加え
て最終容量2500mlにする。得られた溶液を過
（例えば0.2μｍフイルター使用）し、鼻内適用お
よび溶液２ml用鼻用スプレイデイスペンサー充填
に適した組成物を得る。この組成物は、約
550MRC単位の有効成分／mlを含み、アプリケー
ターは１動作当り55単位を含む定量を放出する。実施例２相対的生体内利用性実験。サーモンカルシトニ
ンの鼻内適用／筋肉内注射。体重50ないし85Kgの男性６名、女性６名からな
る12名の志願者により試験を行なつた。各被検者
はカルシトニンの４回投与、すなわち筋肉内投与
１回と鼻内投与３回を受けた。投与は下記用量で
行なつた。 A.鼻内 A1.55MRC単位 A2.110MRC単位 A3.220MRC単位 B.筋肉内 50MRC単位鼻内投与は、実施例１の組成物と、各スプレイ
用量当り55MRC単位を放出するスプレイアプリ
ケーターを用いて行なつた。投与のために、被検
者は頭部を後方に傾けて背位で５分間横たわつ
た。投与直前に鼻をかんで鼻孔を清掃した。筋肉内注射は、塩化ベンザルコニウムを除いた
外は実施例１と同様な50MRC単位含有組成物１
mlの１回用量を、中殿筋に注射して行なつた。各被検者は４回の投与を無作為の順序に受け、
各投与の間に少なくとも３日間の間隔をあけた。
各投与は、朝のミルク、バター、チーズ、を除い
た軽い朝食後に行なつた。尿***を保つために、
処置後１時間毎に水またはオレンジジユース100
mlを与えた。処置後４時間をすぎてから食物を与
えた。血液試料は、投与直前（対照）および投与後
５、15、30、60、90、120、180、240、360および
480分に採取した。対照には20ml、以下の試料に
は２mlを採取した。各血清サンプル中のサーモンカルシトニン濃度
は、ラジオイムノアツセイにより測定した。試験
中は血圧を制御し、副作用を調べるため尿試量を
採取した。副作用、例えば悪心が認められた。サーモンカルシトニン血漿濃度に対するAUC
（曲線下面積）を、１回は26pｇ／mlの検出限界
下を含めて全部の値を用い、１回は検出限界をゼ
ロとした値の下に、統計的に計算した。最高血漿
濃度およびその達成時間を測定した。鼻内投与の
相対的生体内利用性は、鼻内および筋肉内投与後
相対的用量−標準化AUC（50MRC単位に基づく）
から決定した。得られた結果から、鼻内110および220MRC単
位投与後のAUC値が筋肉内50MRC単位投与後の
AUC値に匹敵し、鼻内110MRC単位適用後８時
間までサーモンカルシトニン血清レベルが検出限
界内に残るのに対して筋肉内50MRC単位適用で
は６時間であることがわかつた。220MRC単位の
最高用量でも、鼻内投与では副作用が認められな
かつた。実施例３鼻内投与に適したサーモンカルシトニン含有組
成物の製造。組成物番号使用サーモンカルシトニン量 3a 0.06875mg／ml 3b 0.275mg／ml 3c 0.55mg／ml 3d 1.1mg／ml 組成物は、同量の成分２および３（それぞれ7.5
mgまたは0.1mg／ml）を使用し、成分４を用いて
同じPH3.7に調節し、成分５を用いて必要な最終
容量にすることにより、実施例１と同様に製造し
た。得られた組成物は、１ml当り約250（組成物
3a）、1000（3b）、2000（3c）および4000（3d）
MRC単位の有効成分を含み、１動作当り0.2mlの
有効成分〔組成物3a、3b、3cおよび3dに対しそ
れぞれ25、100、200および400MRC単位／動作〕
を放出する鼻用スプレイデイスペンサーに充填し
た。勿論、活性の異なるサーモンカルシトニンを
使用する場合には、MRCで規定した必要濃度の
達成のために異なつた量を必要とする。実施例４鼻内投与に適したサーモンカルシトニンと非イ
オン界面活性剤含有組成物の製造。下記成分を追加した以外は、実施例１と同様に
して組成物を製造した。

【表】組成物は実施例１記載と同様に鼻用アプリケー
ターに入れた。実施例５実施例１および4aの組成物の生体内利用性の
比較。組成物１または4a0.2mlを、サーモンカルシト
ニン約100MRC単位／さるの用量で鼻用スプレイ
アプリケーターを用いてあかげざるに経鼻投与
（0.1ml／鼻孔）し、その後６時間サーモンカルシ
トニンの血漿中レベルを測定した。各組成物毎に
３回の実験を行ない、結果を合わせてグラフにプ
ロツトした。結果（図面）は、両組成物の生体内
利用性（曲線下面積AUC）が実質的に等しく、
実施例4aの組成物の方が最高値の達成が幾分早
いことを示した。

【図面の簡単な説明】

図面は、サーモンカルシトニン100MRC単位を
あかげざる（ｎ＝３）に経鼻投与した後のサーモ
ンカルシトニン血漿濃度を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１ () カルシトニン、および () 塩化ベンザルコニウムを、 () 鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤また
は担体中に含ませてなる、鼻内投与用液剤。２塩化ベンザルコニウムが約0.002ないし約
0.02％（重量／容量）の濃度で存在する、特許請
求の範囲第１項記載の液剤。３さらに（）鼻粘膜に適用するに適した界面
活性剤を含む、特許請求の範囲第１または２項記
載の液剤。４鼻用スプレイの形で投与するに適合した、特
許請求の範囲第１ないし３項の何れか１つに記載
の液剤。５（）がサーモンカルシトニン、ひとカルシ
トニン、豚カルシトニンおよびエルカトニンの群
から選ばれたものである、特許請求の範囲第１な
いし４項の何れか１つに記載の液剤。６（）が水を含む、特許請求の範囲第１ない
し５項の何れか１つに記載の液剤。７（）が食塩水を含む、特許請求の範囲第６
項記載の液剤。８（）が約100ないし約8000MRC単位／mlの
量で存在する、特許請求の範囲第１ないし７項の
何れか１つに記載の液剤。９（）が約500ないし約4000MRC単位／mlの
量で存在する、特許請求の範囲第８項記載の液
剤。１０（）が約500ないし約2500MRC単位の量
で存在する、特許請求の範囲第９項記載の液剤。１１（）が約1000ないし約2000MRC単位／
mlの量で存在する、特許請求の範囲第１０項記載
の液剤。１２（）がサーモンカルシトニンである、特
許請求の範囲第８ないし１１項の何れか１つに記
載の液剤。１３ PHが約３ないし約５である、特許請求の範
囲第１ないし１２項記載の液剤。１４ PHが約3.5ないし約4.5である、特許請求の
範囲第１３項記載の液剤。１５所望のPHを得る手段として塩酸を含む、特
許請求の範囲第１３または１４項記載の液剤。１６滲透圧が約260ないし380ｍOsｍ／リツト
ルである、特許請求の範囲第１ないし１５項の何
れか１つに記載の液剤。１７粘度が２×10^-3PaSより小さいスプレイに
よる投与用のものである、特許請求の範囲第１な
いし１６項の何れか１つに記載の液剤。１８含有組成物を鼻粘膜に適用し得る手段を備
えた容器に適応する、特許請求の範囲第１項記載
の液剤。１９容器がスプレイの形で組成物を鼻粘膜に適
用し得る手段を備えた、特許請求の範囲第１８項
記載の液剤。２０容器が鼻用エアロゾルアプリケーターであ
る、特許請求の範囲第１９項記載の液剤。