JPS58121213A - アルツハイマ−病治療剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 アルツハイマー病唸、老人性脳疾患の最もありふれた原
因であシ、かつ、非情なまで４、進行性の、致命的、か
つ手に負えない病態である。この病気紘通常、学習−記
憶欠損症をもって始ｔｂ、徐々に１判断、計算及び言語
をはじめとする知的活動のすべての面を包含するまで進
行する。運動機能も又、次第にそこなわれる。統合運動
障害の出現に続いて：不定間隔で、錐体外路型の筋緊張
及び運動緩徐の全般的な増加がみられる。疾病が進行す
るにつれ、特に屈筋団において筋緊張の強さが増加し、
屈曲する際、末期的状態の***をとる結果となる。間代
性筋痙彎反射があることもあシ、個々の患者のおよそ５
〜１５％に発作がおこる。

疾病の平均期間は８年であシ、２〜１９年まで様々であ
る。

９０年以上の間、アルミニウムが、選択的神経毒性剤と
して考えられている。高濃度の脳アルミニウムと関連し
たヒトの神経学的病態は、例えば、グアム及びキイ半島
（日本）筋萎縮性側索硬化症（を髄コード及び脳）；老
−人の脳；透析脳障害；線条−悪質性症候群；斑状脱髄
及び結晶析出を伴うアルコール性痴呆；アルツハイマー
老年期痴呆及び初老期痴呆がある。〔ディー・アール・
クラッパ−等、アルミニウム神経原線維変性及びアルツ
ハイマー病（Ｄ、Ｒ，Ｃｒａｐｐ＠ｒ　ａｔ　ｍｌ、、
　　ＡＩｕｍ１ｍｎｍｎ＠ａｒ＠ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ
　ｄ＠ｇ＠ｎ＠ｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＡＩｍｈ＊ｉｍ
ｅｒｗｄｉｓｅａｓｅ　）　、　　Ｓａｉ＠ｎａｅ　　
１８０巻、５１１〜５１３員（１９７１）、　　Ｂｒａ
ｌｍ　　９９巻、６７−８０頁（１９７６）、ジー・ニ
ー・トラップ等、アルッハイ！−病における脳中のアル
ミニウム濃度（Ｇ、ム、　Ｔｒａｐｐ　＠ｔ　ａｌ。

ム１ｍ臘１ｍｗ＋ｍ　１ｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｂｒａｌｍ
　ｉｎ　Ａ１ｇｈ＊ｉｍ＊ｒ’ａ　　ｄ＊−一・ｌ・）
、　引ｉ＊ｌ、Ｐす＋ｓｈ、１３巻、７０９〜７１８員
　（１１１７８）参照〕。ディー・ピー・パール（Ｄ、
Ｐ。

Ｐ＠ｒｌ）及びニー中アール・プローディ（Ａ、１％Ｂ
ｒ＠ｄｙ　）　　（７２０８巻、２９７〜３０９買（１
９８０））により、アルミニウムは、神経原線維変性を
伴うニューロンの神経細胞群中に見出された。

ジエー・アール・マクテルモッ）　等（Ｊ、　Ｒ，Ｍ６
−Ｄ＠ｒｍ＠４４・ｔａｌ、）（アルミニウム及びアル
ツハイマー病　（ム１ｗＩｍｉｍｗ１ｍ　　ａｎｄ　　
、Ｊｌ自ｈ＊ｉｍ＊ｒ’ｓ　　ｄｓａ＊ａｓｅ　　）Ｌ
口・・番　（１９７７）、第２轡、７１０〜７１１頁）
は、アルツハイマー型老人性痴呆を伴う患者の脳が高濃
度のアルミニウムを含有することを見出した。

しかしながら、同一年令の年配者の対照脳も又高濃度の
アルミニウムを含有し、かつ両者間の相違は有意ではな
かった。ディー・アール・クラッパ−・マクラツハラン
等（Ｄ、　Ｒ，Ｃｒａｐｐ＠ｒ　ＭｏＬａ５ｈ−（１９
８０））　　によシ示されたように、この矛盾は対照の
選択にあるようであり、何となれば、（ロ）−年令の対
照群の脳は、アルツハイマ一群に見出される密度とほぼ
等しい密度の神経原線維変性を有するからである。

ネコ及びウサギのような敏感な実験動物では、アルミニ
ウムの溶解性塩の単一致死量を頭蓋骨内に注射すると、
先ず、学習記憶欠損症から始まり、注射後１４〜２８日
には間代性筋痙筆反射及び発作で終る一連の症状がおこ
る。疾患脳は神経原線維変性を伴うニューロンを含有す
る。この結果は極めて短期間の行程ではあるが、アルツ
ハイマー病に見られる徴候の経過と著しく類似している
。

更に、敏感な種（ｓｐ＠＠ｉ・８）においては、アルミ
ニウムの毒性濃度は、４及び８μψ乾燥重量の間の範囲
にある（ディー・アール・クラッパ−及びジー−）　ム
コ、　　Ｂｒａｉｎ　Ｒ＊５ｓａｒ６９７巻、２５３〜
２６４頁（Ｌ９７５）参照）。従って、ディー・アール
・クラッパ−等（Ｄ、　Ｒ，Ｃｒｕｐｐ＠ｒ　＠ｔ　ａ
ｌ、）　（Ｂｒａｉｎ　　９９巻、６１〜８０頁（１９
７６））により測定された、アルツハイマー病によシ死
亡した１０人の脳からの５８５試料のアルミニウム濃度
は、総体的Ｋ、３．８μｆ／ｆ乾燥重量であシ、かつ、
総神経皮質域の約８　においては、４μｔ７を乾燥重量
を超えていた。更に、生体外のヒトの大脳の胎児ニュー
ロン社、敏感ま動物種と同機度で、アルミニウムに対す
る毒性応答を示す（ディー・アール・クラッパ−等（Ｄ
、　Ｒ，Ｃｒｕｐｐ＠ｒ　＠＊　ｍｌ、）、ムｇｉ＋ｓ
ｇ。

第７巻、４７１〜４８５頁、アール・カッマン等（Ｒ０
Ｋａｔｇ鳳口＠＊　ａｌ、）　　による編集、レープン
・プレス、ニューヨーク（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　
Ｎｅｗ　Ｙ＠ｒｋ　）（１１１７６）参照）。

アルミニウムの細施内分布は、アルツハイマー病の場合
と同−神経原線維変形に関連した実験的脳疾患の場合に
も、はとんど例外なく核内である。

核両分内で、アルミニウムは均一に分布していない。沈
降分析を基として、ディー・アール・クラッパ−（Ｄ、
Ｒ，、Ｃｒａｐｙｎｒ　）及びニー豐ドボニ（Ｕ、　Ｄ
＠Ｂ＠１１１　）　（ケー・ナンデイ及ヒシエー・シェ
ルウィン編集：老人の脳及び老年痴呆、プレナム・プレ
ス、ニューヨーク及ヒロンドン（Ｋ、　Ｎａｎｄｙａｎ
ｄ　Ｊ、Ｓｈ＠ｒｗｉｍ、　Ｆ：ｄｉｔ＠ｒｓ　：　Ｔ
ｈｓ　Ａｇｉｎｇ　Ｂｒａｉｎａｎｄ　　Ｓ＠ａｉｌ＠
　Ｄ＠ｍ＠ｎ＆ｉａ、　　Ｐｌ＠＋ａｕｍ　　Ｐｒ＠ｓ
ｓ、　　ＮＥＷ　　ＹｅｒｋａｎｄＬ＠ｎｄ＠ｎ）１９
７９．２２９〜２４６頁）は、重い両分、すなわち異質
染色質及び２つのより軽い画分、すなわち中間真正染色
質と軽真正染色質を、対照ネコ及び実験的に誘発したア
ルミニウム脳疾患の進行した段階で殺したネコの脳の核
から分離した。原子吸収によるアルミニウムの定量測定
及び標準方法による　ＤＮＡの定量測定は、対照脳にお
いては、核は、ＤＮＡ１ｆ当シ約７００μｔのアルミニ
ウム及び異質染色質画分はＤＮＡ１を当シ約１５５０４
９　　のアルミニウムを含有することを示した。脳疾患
の脳においては、これらの濃度は、それぞれ約３７０％
及び５４０　Ｘ増加した。ディー・アール・クラッパ−
等（Ｄ、Ｒ，Ｃｒｕｐｐ＠ｒ　＠ｔ　ｍｌ、）（Ｂｒａ
ｉｎ９９巻、６７〜８０頁（１９７６））によると、初
老期アルツハイマー性痴呆症患者の脳（脳数：６、試料
：１１）は、総核及び異質染色質について、それぞれ１
４０１及び３７８３１ｔｆＬｔ／ｆ　　ＤＮＡの平均ア
ルミニウム濃度を有し、同一年令の対照脳（脳数＝６．
試料：１１）が７１６及び２１１１４Ｆ／ｆ　Ｄ　Ｎ　
Ａであるのと比較すると、アルミニウムの核内含量が約
２倍増加しているととＫなる。

アルツハイマー病、及びアルミニウムイオンの頭蓋骨内
注射によシ誘発された実験上の脳疾患との間の類似性に
も拘らず、アルツハイマー病をおこす第１の症状は、ア
ルミニウムイオンの過剰供給にあるのではなく、むしろ
自然に存在する毒性アルミニウムに対する、脳の防禦が
減退することにあると思われる。しかしながら、後者は
透析脳障害の原因、すなわち、アルツハイマー病とは際
立って異なる存在である屯のとして認識されている。こ
の相違は、透析痴呆には組織病理学上の脳変化が全くな
いというところにある一体のすべての組織は、高いアル
ミニウム濃度を有し、すなわち、正常の約１０−２０倍
であるが、脳においては、°アルミニウムは細胞質に限
定され、かつ核からは排除される。これと対照的に、ア
ルツハイマー病においては、神経累線維変性を含む強い
組織病理学上の変化があシ、アルミニウムは＋１とんど
すべて核内構造と結合し、かつ脳が、冒された唯一の器
官である。従って、アルツハイマー病ハ、実験動物の脳
障害と極めて類似している。透析水のアルミニウム含量
を最低値に確実に保つ注意がどこででも行われるように
なって以来、透析脳障害はＩＩＩＫなっている。１週に
１度、１０ケ月間に亘って５００−の食塩水に薬剤用キ
レート剤メシル酸デス７エリオキテミン（ＢＡＮ、メシ
ル酸デ７エロキサミンＵＳＡＮ及びＩＮＨに相当する）
６ｔを添加したものを、透析の最初の２時間動脈血管に
注入することによシ、実質的な量のアルミニウムを除去
すると、透析脳障害忙冒され九患者の状態がめざましく
治癒されることが、ピー・アクリル等（Ｐ、　Ａｅｋｒ
ｉｌｌ　ａｔ　ａｌ、）、　　（Ｔｈ＠Ｌａｍ５＊ｉ　
（１９８０）、第２巻、６９２〜６９３頁）によシ報告
されている。ピー・ウィリアムズ、アール拳ハンナ及ヒ
ティー・アール・クラッパ−・マツクラハン（Ｐ、　Ｗ
ｉｌｌｉａａａａ、　ＲｏＫｈａｎｎａ　ａｎｄ　Ｄ、
　Ｒ，Ｃｒ血ｐｐ＠ｒ頁（１９８１））　　によれば、
アルミニウムの排出は又、継続通院の腹膜透析で、透析
痴呆症に冒された患者にデフエロキサミンを投与するこ
とにより増進され・る。これ以前に、ニー・ニー・ニー
ニス等（ム、ム、　Ｙｍｍｉｓ＊　ａｔ　ｍｌ）　（ム
ｒｅｋ、　Ｉｍｖｉｒ、　Ｈ＊ａ−１ｔｈ　　１Ｓ巻、
１６３〜１７０頁（１９６８年））により、４ｔ月間デ
フエロキサミン０８五Ｎ上で飼育されたネズミにおいて
は、アルミニウムは肺、膵臓、心臓の筋肉及び脳中で減
少し、かつ動物は何ら毒性作用を示さなかったことが知
られていた。

本発明は、アルツハイマー病の治療方法を提供するもの
で、かかる治療を必要とする人に、薬学上許容しうる酸
を付加したデフエロキサミンＵ８五Ｎの塩（デスフェリ
オキサミンＢＡＮ、化学名Ｎ　−（８−（（４−（（５
〜（アセチルヒドロキシアミノ）ペンチルコアミノ）　
−１，４−ジオキソブチル〕ヒドロキシアミノ〕−ペン
チル）−Ｎ’−（５−アミノペンチル）−Ｎ’−ヒドロ
キシブタンジアミド又唸３０−アミノ−３，１４，２５
−トリヒドロキシ−２，１０，１：１，２１．２４−ペ
ンタオキソ−３，９゜１４．２０．２５−ペンタアザト
リアコ／タン）を投与することからなることを特徴とす
る。かかる塩は、好ましくは、水溶液の形で非経口的に
投与される。

適切な酸を付加したデフエロキサミンの塩、例えば、メ
シル酸塩の投与量は、１日に約０．２〜５ｔが便宜的に
よく、好ましくは約０．２〜約１．５２であシ、特に１
日約０．５〜約１．Ｏｆであ夛、とシわけ１日２回０，
５ｔがよく、患者の個々の状態、及び病気の段階次第で
変わる。アルツハイマー病の治療用の適切な処方は、特
に２．５〜約１２．５％、好ましくは５〜約１０Ｘの、
薬学上許容しうる酸を付加したデ７エロキサミンの塩の
水溶液であシ、この溶液は、乾燥アンプル（バイアル）
かう、又は、他の安定にかつ無菌状態に保管された特定
の塩の調合物及び蒸留水もしくは鉱物質除去水から、調
製直後のもの、又は直前に用意されたものである。例え
ば、メシル酸デフエロキサミンの１０％［Ｆ］ 以下の濃度の溶液は、市販のデスフエラール、（ＤＥ８
ＦＥＲＡＬ’ｐ　）　（チバーガイギー・エージ−（Ｃ
ＩＢＡ　−ＧｇＩＧＹ　ＡＧ　）の発鈴商標）の乾燥ア
ンプル（バイアル）ｓｏｏｑ及び例えば蒸留水又は生理
食塩水を用いて調製することができる。かかる溶液は、
例えば大臀筋又は前大腿筋又は錐体外路筋への筋肉内注
射により、更に静脈内注射もしくは皮下注射によ〕又は
注入によシ、非経口的に施してもよい。例えば、家庭で
又は年配者のための施設で、自己治療又は無資格者によ
る治療に特に適切なものとして娘、６携帯用注入ポンプ
及び自在に撓むように設置された注射器を用いて、１日
に１回又は２回、数時間にＩｌｌ、又は昼夜連続□的に
行う公知方法、例えば腹部の皮膚に施される緩行皮下注
射がある。この公知の方法は、例えば、地中海貧血症の
ように１処置に定期的に血液輸血を要する病気の場合、
血液色素沈着症の処置のためのように、デフエロキサミ
ンの薬学的に許容しうる酸を付加し丸環、特にそのメシ
ル酸塩を含む臨床病通学的鉄の過剰、蓄積（ｉｒｏｎ・
マ・ｒｌ・ａｄ）により特徴づけられ九病気処置に用い
られるものである。

デ７エロキナミンの酸付加塩は、単一の、アルツハイマ
ー病特効薬として投与されてもよく、又、アルツハイマ
ー病に有益な効果を有すると認められている、例えば、
テトラサイクリン、７ツ化ナトリウム、乳酸−グルコン
酸カルシウム塩もしくは他のカルシウム塩、ビタミンＤ
３及び／又はアスコルビン酸のような他の薬剤の、随伴
的及び／又は選択的投与を伴って施されてもよい。例え
ば、１週間毎、２週間毎もしくは１ｔ月毎のような別の
方法がとられてもよく、又デフエロキサミンの酸付加塩
を３週間投与し、ついで、他の薬剤を１週間投与しても
よい。特に、他の有効な薬剤が暫時投与されるならば、
短期間、治療がこのように中断されてもよいが、治療は
、患者の生存期間中実質的に長期に亘って継続されるべ
きである。

デフエロキサミン及びその薬学上許容しつる塩、特に、
塩酸塩゛（融点１７１〜１７３℃）の製法は、ドイツ特
許第１，１８６，０７６号明細書（実施例１及び２、デ
スフェリーフェリオキサミ７　Ｂ−塩酸塩として記され
ている）に述べられている。原料として用いられ九７エ
リオキサミン　Ｂ−塩酸塩の種物材料からの製法は、ド
イツ特許第１．１２３．４３６号明細書に述べられてお
り；デス・フェリオキサミン類の合成は、ドイツ特許第
１，１６３，３３７号明細書に記載されている。更に、
既に参照したメシル酸塩（メタダンスルホン酸塩、融点
：１４０〜１４２℃）、硫酸塩（融点＝１７０〜１７２
℃）及び酒石酸塩（融点：　１５１１〜１６１℃）につ
いては、フランス特許第１．８９８Ｍ号明細書に記載さ
れている。この文献には、薬学上の駒剤すなわち、かか
る塩類を含有する乾燥アンプル（バイアル）、生薬及び
カプセルの製法も又述べられている。更に、適切な塩類
としては、例えばリン酸類、酢酸、グリコール酸、乳酸
、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ醗、酒石酸
、クエン酸、エタンスルホン酸及ヒヒドロキシエタンス
ルホン酸との塩をはじめとする、ドイツ特許第１，１８
６，０７６号明細書に参照されているものがある。

水素滴定による新しい測定によれば、デ７エロキサミン
は、アルミニウムとの結合に対する安定３１〜雰婁 性恒数１０　　を有し、かつ、鉄との結合に対す３ｔν
Ｉ る安定性恒数１０　　を有する。このことは、先の指摘
（エッチ・ケバ−ルウデスフェリオキサミンの生化学及
びその鉄代謝との関連、ニューヨーク・アカデミ−・オ
プ・サイエンシス、鉄に関するシンポジウム、７５８〜
７６４頁、１９６３年（Ｈ０Ｋ＠ｂｅｒｌｓ、　Ｔｈｅ
　ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｄｅｍｆ＊ｒｒｉ
ｏｘａｍｉｍｅａｎｄ　　ｉｔｓ　　ｒ＠１ａｔｉｏｎ
　　ｔｏ　　ｉｒ＠ｎ　　ｍｅｔａｂｏｌｉａｍ、　　
ＮｅｗＹｏｒｋ　　Ａｅａｄ＠ｔａｙ　　ａｆ　　５ａ
１ｓａｅ＊ｓ、　　Ｓｙｍｐｏｓｉａｍ　　ｏｎ　　Ｉ
ｒｏｎ。

Ｐす・−７５８〜７６４．１９６３）参照）と一致する
。

次の研究結果は、メシル酸デ７エロキサミンを非経口的
に投与することによるアルツハイマー病の治療の有益な
効果を示す。

大脳機能についての３つの独立した測定が、臨床過程の
測定として選ばれた：ウエクスラー成人用知能検査及び
クエクスラー記憶検査（ｔｈ＠Ｗ・−ｅｈｍｌ＠ｒ　Ａ
ｄｕｌｔ　ＩｎＬｓｌｌｉｇ＠ｎ＠ｅ　５ｅａｌ＠ａｎ
ｄ　ｔｈ＠Ｗｓ　−ａｈｍｌ＠ｒ　Ｍｅｒｘｘｏｒｙ　
Ｓｅａｌｇ　）により測定された判断能力の繰夛返し測
定、バックワード・マスキング・パラディＡ　（ｂａｅ
ｋｗａｒｄ　ｍａａｋｉｎｇ　ｐａｒａｄｉｇｓａ　）
を含む信号検出作業のくり返し測定及び動カスベクトル
分析を用いる、脳波記録法の緩慢波異常のくシ返し測定
である。

方法 Ａ、アルツハイマー病の臨床診断のための判定基準この
検討の目的のために、アルツハイマー病の診断には、信
頼できる観察者による少々くとも２４ケ月に亘る、性格
の変化と共に、損われた記憶能力及び他の判断機能の症
例証拠を必須要件とした。

判断力の欠損症の重大性が潜在的に発生し、かつ間断な
く進行したとの確証が得られた場合は病歴に含めた。一
過性脳虚血発作、卒中、無制御高血圧症、腎炎、制酸剤
を含有するアルミニウムを必要とする消化性潰瘍又はい
かなる他の系統的疾病の病歴を持つ患者は除外した。長
期間の意識不明を伴う頭部の怪我、アルコール屯しくけ
薬物乱用、又はうつ病の病歴を持つ患者は除外した。７
０歳以前に進行性記憶欠損症が現われた家族を持つ患者
又はいかなるタイプにせよ家族性の神経障害をもった患
者は除外した。アルミニウム溶接、研摩又は酸化アルミ
ニウムを吸入する職歴を有する患者は含めなかった。

身体検査は、記憶障害の徴候と共Ｋ、空間の見当識障害
、不全失語症又ははつきシした意識の存在下での運動の
統合運動障害の徴候のような大脳半球の掛かシ合ｉの徴
候を必須要件とした。手掌顎反射、過活性顔面反射及び
上方凝視障害のようなアルツハイマー病の、より進行し
た段階の徴候は、患者が研究対象にされるに至った時点
では稀にしか見られなかったが、それらＬ１後に病気が
すすむ過程で常に現われ九。研究の結論として、血圧を
はじめとして、身体検査の残シの項目では全く正常であ
った。通常の血液及び尿検査は、心電図と同様正常であ
った。脳のＸ線断層撮影（ＣＴ　　５ａａｎ）は、すべ
ての症例で脳の萎縮を示した。

６〜１８ケ月毎の再検査によると、初期診断の大部分の
判定基準について進行性変化の徴候を示すはずであった
。記憶障害を患いながら自宅で生活しているｉｏｏ人を
超す患者のうち１７人の患者が選択判定基準要件にかな
っ九。かれ等は、又、同等水準の教育及び職業上の背景
をもつ、同一の社会的軽済的層の出身者であった。これ
らの患者の各々は、親類による看護の恩恵を受けてお）
、かつ、各々は基本的に同一の環境状況のもとに自宅生
活をしてお夛、かつ、総体的な健康は同等であった。１
７人の患者から任意に選ばれた６人の患者（男性３人及
び女性３人）にメシル酸デ７エロキサ建ン（以下、デフ
ェロキサミンと呼ぶ）を、その水溶液の筋肉内注射によ
り投与した。毎日筋肉内注射を約２年間に亘って行うと
いうプラセボ処置を１１人の対照患者に行うことは非倫
理的に思われ、その上、６〜２３ケ月間、処置グループ
にプラ竜ボ効果を耐えさせるのは、うまくいきそうもな
い。

臨床診断の精度を評定するため、痴呆症患者の他のグル
ープを、詳細な臨床研究のために選ばれタフループと共
に検査した。アルツハイマー病ノ臨床診断が行われ、こ
れらのうち４１例について死後検査が得られた。Ｍｉは
、中央縦断面で２分され、２分されたものは、中性緩衝
液で調節され九ホルマリン中に１４日間固定した。広範
囲に亘る組織病理学上の検査が、へ！トキシリンーエオ
シン及ヒペアルショウスキイの染料（Ｂｌ・ｌｉ＠ｈｅ
ｗｓ−ｋｙ’ｓ　５ｔａｉｎｓ　）並びに電子顕微鏡検
査を用いて行われた。病理学上の診断を行うには、神経
原線維変性並びに新皮質及び海鳥領域中の神経炎による
大腸炎を伴う広汎な、かつ、多数のニューロンを必要と
する。組織病理学上の検査は、４１人の患者のうち３６
人中に典型的なアルツノ−イマー病を見出した。

Ｂ、臨床的過程の測定 １）記憶をはじめとする判断機能の測定：ウエクスラー
成人知能検査（Ｗ＠ａｈｓｌ＠ｒ　Ａｄｕｌｔ　Ｉｍｔ
＊１１１−ｇ＠ｎａ・５ａａｌｅ　）及びウエクスラー
記憶検査夏型（Ｗ＠ｅｈｓｌａｒ　Ｍ＠ｍｏｒｙ　５ｅ
ａｌｓ　ｆＯｒｍ　ｌ　）　　を判断機能の測定法とし
て選んだ。これらの手段は、４〜１８ケ月の間隔で用い
られ、かつ、同一の試験官により行使された。

２）バックワード−マスキング・パラデイム（Ｂａｅｋ
ｗａｒｄ　−Ｍａｓｋｉｎｇ　Ｐａｒａｄｉｇｍ　）を
用いる信号検出作業。患者の視覚的情報処理能力をエム
・ティー・ターヘイ　（Ｍ、　Ｔ、　Ｔｍｒｖｓｙ’ｍ
）　　（１９７３）の記号検出パックワード・グイシュ
アル・マスキング（ｂａａｋｗａｒｌ　ｖｉａｕａｌ　
ｍｍ＠ｋｉｎｇ　）検査（Ｐａｙｅｈｏｌ、　Ｒ＠−マ
ｉ・Ｗ、８０巻、１〜５２頁（１９７３）参照）を用い
て検査をし九。これらの検査の成果は、脳への情報の単
純な伝達というよりむしろ目に見える形態及び型（パタ
ーン）認識の分析に関与するこれらの中枢脳の活動性゛
を反映すると通常考えられている（例えば、テイル及び
フランクリン（Ｔｉ１ｌ　ａｎｄＦｒａｎｋｌｉｎ　）
　、　　Ｊ、Ｇ＠ｒｓｎもｏｆ、２６巻、２００〜２１
０頁（１９８Ｇ　））。

装置は、３チヤンネルのパンドラの箱瞬間露出器　（ｔ
ｈｒｖｅ　−ａｋａｎｎ＠ｌ　　Ｐａｍｄ＊ｒａ’ａ−
ｂｏｘ、ｔａａｈｉｓｔ＊−ｍ６・ｐ・）からなシ、そ
れによって１０の視覚角に拡がっている単一の、双眼用
文字刺激（７インチの７う７り’）：／・ゴシック体・
スティック文字Ａ。

）Ｉ、　Ｔ、　Ｏ，Ｕ、　Ｗ、　Ｘ及（Ｊ　Ｔ　）　カ
２　ｏ　ａｄ／ｊ　　ノｉｉｉ’　景輝度に暗頴応させ
られた被検査人に与えられた。

文字刺激の１オフ（ｏｆｆ　）″の状態に続いて、３０
ｔ’Ｊ秒の１パターン・マスク（ｐａｎＩｒ馳ｍａｓｋ
）’が　１７０　ａｄ／ｄの輝度で与えられた。光学的
測定は、チクトロエックス（Ｔ＠ｋｔｒ・ｍｉｘ　）・
デジタル型光度計によ！＋、Ｊ６５ＧＢ　　輝度試験針
を用いて行われた。パターン・マスクは、文字刺激のセ
グメント、すなわち、不規則に並びかつ、文字刺激が提
示され九場の全面を覆った“工″及び“Ｔ”からできて
いる。文字刺激がオフの状態とパターン・マスクが提示
された状態の間隔は、全時間に亘ってゼロとじ九。文字
刺激の持続時間のみを　ｘ−９ｓｓミｌＪ秒の期待され
た実行範凹に亘って、１−５ｊり秒の範囲で変化せしめ
た。

文字刺激に対する認識閾値は、患者がマスキング刺激が
無い場合に、４つの連続した文字の提示を正しく認識す
ることができる文字刺激付与時間として定義した。各人
は、バンクワード（ｂａ＠ｋｗａｒｄ）パターン・マス
ク試験を受けるためには、この限界値（ｌｉｆｅＩ値）
に達することが要求される。

文字刺激に対する閾値を確立することができない場合に
は、試験を終了する取シ決めとじ九。

同定閾値は、文字刺激に続いてパターン・マスクが提示
された場合であって、かつ、認識閾値が前もって確定さ
れ死後で得られるという点を除き、認識閾値と同様の定
義を有し、かつ、認識閾値と同様に測定された。両眼の
視覚的輯敏性及び視覚的作業の分析は、ボーシュ・アン
ド・ロームの改良型オルソ・レータ（Ｏｒｔｈ・−ｒａ
ｔ・ｒ）及びその使用法に関して手引書中に概説された
標準の臨床作業を用いて行われた。

３）脳波記録法による緩慢波の乱れの定量的測定標準リ
ード（Ｃ３−Ｐ窓：　０４−Ｐ厘）を用いて、脳波針の
２つのチャンネルを、ＣＡＭＡＣ（バーンズ（Ｂａｒｇ
ｅｓ　）及び７−トｙ　（Ｈａｓｔ＠ｎ　）　、アトミ
ック・エネルギー・オーソリティ・リサーチ・グループ
−ｖボート（ムｉ＠ｍｉｅ　Ｅｉｓ＠ｒｇｙ　Ａｕｔｈ
ｏｒｉｔｙＲｅｓｅａｒｅｈ　Ｇｒ＠ｗ＋ｐ　Ｒｅｐｏ
ｒｔｓ　）　（１９６９）参照〕及び１〜７０　Ｋｇ　
　にセットされた帯域波通過フィルター（ｂｉｎｄ　ｐ
ａａａ　ｆｉｌｔｅｒ　）　　を有するグラス８型ポリ
グラフ（Ｇｒａｓｓ　Ｍ＠ｄａｌ　８　ｐ＠ｌｙｇｒａ
ｐｈ　）からのＰＤｐＨ１０５！＄１コンピュータの制
御のもとにデジタル化し丸。

被検者は、両眼を閉じて横になり、１秒間に１２８検体
の割合で１２秒間単位でサンプリングされた。５〜６単
位が不規則な間隔をおいて・取集され全体で３０〜４５
分間観察が行われた。、被検者は、くつろいだよく気〈
ば）がなされた状態に維持され、測定はすべて同一人に
よって行われた。

得られた経時観察結果は、高速フェリー変換用演算子に
よって演算され、１サイクル振動毎に表示された、対応
するスペクトル分布が与えられた。

人工によってもたらされた領域は、いかなるものも、分
析から除外された。統計分析のために１シータ（ｔｂ・
１島）・バンドは、４　７Ｈｇの領域の出力の和として
、又、アルファ（ａｌｐｈａ　）　　・バントは、８〜
１２Ｈｉ　の領域の出力の和として定義された。この２
つのバンドの比、すなわち、アルファに対するシータの
比を、脳波記録法による異常指数として用いた。

Ｃ，アルミニウムのキレート化剤としてのデフエロキサ
ミン アルツハイマー病の患者においては、デフエロキサミン
により、アルミニウムの***が増加することを立証する
ため、５人の患者を入院させ、４８時間、標準の病院規
定食を与えた。アルミニウム含有Ｏ制酸剤の服用歴を有
するものはいなかった。

標準規定食の開始期に引き続いて、プラスチック酸の、
酸洗浄を施した、アルミニウムを含まない容器を用いて
１２時間間隔で尿採集を行った。３日間の対照尿採集に
続いて、患者ｋ、午前８時と午後８時に、５００ｗＩＩ
のデフエロキサミンの筋肉内注射を施した。尿中のアル
ミニウムを、重水素バックグラウンド修正器及びパーキ
ン・エルマー（Ｐ＠ｒｋ１ｍ　Ｅｌｍｏｒ　）　ＨＧム
２０００　黒鉛炉を備えたパーキン・エルマー・モデル
・３０５　Ｂ　−工ニット（Ｐｅｒｋｉｎ　ｌ１ｍ５ｒ
　ｍ＊ｄ＠１３０５　Ｂ　ｗａｉｔ　）を用いて、原子
吸収分光学により測定した（クリシュナン。

クイツトカット及びクレンメ−（Ｋｒｉａｈｍａ鳳。

Ｑｍｉｔ＊ｋａｔ　ａｎｄ　Ｃｒｕｐｐ＠ｒ　）、　Ｃ
ａｎ、Ｊ、　５ｐｅｅＬｒｅｔｓｎｐｙ。

？巻、２５〜３０頁（１９７６）参照）結論 上に報告した分離グループの患者のアルツハイマー病に
ついての臨床的診断の検査に基づけば、この報告の選ば
れた場合においては、診断の精度は、内輪に見積って約
８６にの正確さである。従って、この報告の１７例中２
例のみが、アルツハイマー病以外のタイプの進行性痴呆
症であるようである。しかしながら、４例は、第１表に
示したように、すでに１組織病理学的に立証されている
。

〜デ７エロキサミン及び尿中アルミニウムの***アルツ
ハイマー病の患者５人を最初、病院へ入院させ、標準病
院規定食を与えながら、対照のための３日間、及び１２
時間間隔で行った５００ｇのデフエロキサミンの筋肉内
注射を施した３日間、アルミニウムの尿***を測定した
。結果は第５表に示されており、デ７エロキサミ／の筋
肉内注射は、尿中アルミニウム***を２７０パーセント
増加させる結果となることを示している。２４時間に亘
って１２の皮下注入は、アルミニウムの***量を増加さ
せる結果にはならなかった。

Ｂ）アルツハイマー病における判断機能かなりの変動は
あるが、４なｉし９ケ月間隔の、ウエクスラー成人知能
検査及び記憶検査での判断力のく夛返し測定によると、
総体的に、点数が減少する傾向が示された。６８のデー
タ点は、１２人の選ばれた在宅の外来患者に対するもの
である（第１表）。患者がこの研究対象となシはじめた
平均年令は、６エ±７ｆｌＤ（＠準備差）歳であシ、信
頼できる証拠によれば、平均年令５７±７８０歳で最初
に症状があられれたと思われた。

第５表 デ７エロキサミンの尿***Ａ１ （５００１１ＩＩ　Ｂｉｄ） ７０　　　１２　　　　　２８　　　２４０６６　　　
　　　３３．２　　　　　　　１１４　　　　　３６０
５９　　　　　　５５　　　　　　　　１２２　　　　
　２２０５９　　　１８　　　　　４４　　　２８０５
９　　　５３　　　　　１５６　　　２９０平均　　　
３４　　　　　９３　　　２７０−−〇　　　　＋　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ゝ・１６０啼ｗｗ
鴫０偶−１　ｎ瞬。　　　　　　　　　０口１１１１　
ａｏ＋＋−６６１ｏｔａａｃｅ６ＲｌｌＭｅｅ、　Ｉロ
ロ＋１１１　ｌ響ｌ　１ｌｅａｌＮ−一一一一一− ｔ＜Ｑｍｏ６　　１’ｌ　　　　　　　　　　Ｑ　　＋
＋　　　ｍ　　６　１６　　　　　　−ｆ＠＠１　　　
　ｔ−一〇ａｌｔａ　　ａｔ　＋ｓ＋　ｌ　ｌ　ｌ　ｌ
　ｌ　ｌ　　１ＩｃｌＩＩ６１　　幡１’−１６１１１
１１６ａｌ　　ｌ”−１１１１／１１ｋ＋　　　　　　
ｋ　　　　　　　　　　　　　　　ｋ　　　　　　　１
ａｔｈ　　　　　　　　　−ツ＜　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　−彼らには投薬が行わ
れていなかつ九。不変又は改善の検査得点と比較して、
衰退の検査得点の確率が第２表に示されている。３点以
上の検査得点の相違は、゛判断力についての意味のある
傾向を表わしていると仮定すれば、８．８±４．２８　
Ｄ月の平均間隔で測定すると、衰退の確率は、言語１．
Ｑ、　（知能指数）点に対してはＯ，Ｓ　Ｏ、作業Ｉ　
、Ｑ、点に対しては０．７５及び記憶点に対しては０．
８７であった。繰夛返し測定値間で、言語１．９０点は
全く改善されず、作業！、ｑ、及び記憶点について改善
された確率は、Ｏ，ＯＳであることが立証された。

平均衰退速度は、患者によシ著しく変動し、単一患者か
ら得九くシ返し測定値内でも著しく変動した（第１表）
。検査間隔間の１ケ月当夛の点数変化としてデータを表
わしているが、言語Ｉ　、Ｑ。

点、作業Ｉ　、Ｑ、点、及び記憶点についての、平均変
化速度はそれぞれ、−０，８１、−０，８３及び−ｏ、
　５７点／月　であった。

第２表 判断機能の検査 改善　　不変　　衰退 Ａ）言語 対照患者　　　０　　　．２０　　．８０被治療患者　
　　、０８　　　．３１　　　．６７Ｂ）作業 対照患者　　、０５　　．２０　　．７５被治療患者　
　　、１７　　　．１７　　．６７Ｃ）記憶 対照患者　　、０４　　．０！　　　、８７被治療患者
　　　、１８　　　・、１７　　．６７注：対照患者（
ｎ＝１２）と被治療患者（真−６）についてのウエクス
ラー成人知能・記憶検査の結果の確率。

平均検査間隔は、対照患者グループについて８．８±４
．２８　Ｄ月、被治療患者グ檜−グについて５．５±１
．８５８　Ｄ月とした。

しかしながら、標準偏差は、それぞれ０．５９．０．７
７及び０．４８と大きく、同−患者に対する、検査−検
査間に対してさえも、衰退速度が広範囲に分布している
ことを示している。更に、判断機能の変化又は性格の変
化の開始日と、Ｉ、Ｑ、点とを関連づけようと試みたが
、患者グループの初めの１、Ｑ、の平均値を１００又は
１２Ｇとしたとの仮定に基づいて正常化した場合でさえ
、全゛く関連性はなかった。ウエクスラー知能検査及び
記憶検査は、最初の診断後１５年以下又は判断機能の変
化が観察された開始日後、平均約６．５年間有効であう
た。

Ｃ）デフエロキサミン及び判断機能の変化任意に選んだ
６人のアルツノ・イマー病患者（男性８３人１女性＝３
人）にデフエロキサミンを投与したが、これらの患者が
最初に診断された平均年令は５７±４８０（標準偏差）
歳であシ、信頼されうる証拠によシ判断機能に変化をき
たしたと最初に知見された平均都令は、５３±４８Ｄ歳
でおった。これらの患者は、第１Ｂ表に示したスケジュ
ールに従って、６ないし２３ケ月間、デ７エロキサミン
の筋肉内注射を続けた。’１１人の厳密に一致した非治
療対照例の検査点数、及び被治療グループの１つの治療
前の点数と比較したところ、この６人の被治療患者は、
衰退を表わす点数が低いことを示した：すなわち１．貢
語１．Ｑ、　、作業１０．９・及び記憶検査が非治療グ
ループに２いては、それぞれ０．８０．０．７５及び０
．８７であるのに比較して、被治療患者については、そ
れぞれ０．６７である（第２表）。

被治療グループは、変化なし及び改善のいずれかを表わ
す点数の比率が高かった。言語１．Ｑ、、作業Ｉ、Ｑ、
及び記憶点数については、非治療グループに対しての変
化なし又は改善の確率は、それぞれ０．２Ｑ、０．２５
及び０．１３であったのに比較して、被治療グループに
対してのそれはそれぞれ０．３９．０．３４及び　０．
３５であった。

第１Ｂ表の個人検査点数試験は、１２ないし２３ケ月間
の治療を受けた患者には全く変化がないことを示してい
る。患者１２及び１３０両者においては、治療中止後６
ケ月で作業点数の劇的減少がおこる。患者１２について
の言語１．Ｑ、、作業Ｉ　、Ｑ。

及び記憶点数は治療前には、それぞれ６０．９５及び６
２であり、２年間の治療後には、それぞれ６０．８９及
び６４であった。治療中止後６ケ月には、点数はそれぞ
れ４６．６８及び４８と減少した。患者１３についても
同様に、治療中の点数は７２．５９及び５２であったが
、治療中止後６ケ月には、Ｉ６Ｑ、検査の点数は５７．
５３であり、記憶点数はウエクスラー記憶検査で社検査
不能であった。患者１４は治療を続けたままであり、検
査点数は変化もわずかな降下も示していない。治療中、
たとえ判断機能に幾分かの衰退があっても、これらの患
者の家族は、全く報告しなかった。対照的に、患者１２
及び１３の家族は、投薬中止後の急激な衰退に気付いた
。６ケ月間だけ治療を施した３人の患者は、これらの検
査では下降を続けた。

Ｄ）パックワード・マスキングを用いての信号検出作業 第３表は、６人の非治療対照患者及び５人のデフエロキ
サミン治療を受けた患者についての、ノ（ツクワード・
パターン・マスク状態で得られた認識閾の概要である。

第３表の値は、次のようにして得られた：すべての患者
について“治療前値は、検査で得られた初期点数であっ
た。被治療患者についての１治療中１値は、治療期間（
平均３１３日）内に得られたすべての数値の平均から算
出し、同様の方法で、同一期間、対照患者（平均３０４
日）について“治療中°値を算出した。

非治療対照患者６人すべてが、パターン・マスク状態で
行われた認識閾測定において、変化なし又は増加（衰退
）を示した。

第３表 対照患者 ０１　　４８４　　　８０　　　１１８０２　　２８６
　　１００　　　１６００３　　２７０　　　１０２　
　　１１１０６　　２Ｂ８　　　８９　　　９９ ０７　　１２０　　　１３５　　　１３５１１　　４３
２　　　１２０　　　１２Ｇ平均　　３１３　１０４　
　１２４ 被治療患者 １２　　　５２０　　　１０８　　　　１０２１４　　
　３００　　　１１０　　　　　８９１５　　　２１６
　　　　１２０　　　　１４５１６　　　　−　　　　
　１３０　　　　　ＮＴ１７　　　１８０　　　１５５
　　　　１８０平均　　３０４　１２５　　１２９ 注：　バックワード・パターン・マスクの存在下での瞬
間露出器による文字認識閾 対照患者についての、認識量変化の平均は、平均検査間
隔３０４日（１２０ないし４８４日の範囲）で測定した
場合、２０１！１１８ｇ＋であった。この差異は、相関
関係のある試料に対する　５ｔｕｄ＠ｎｔの”ｔ“検定
が実施される場合、統計学上の有意性（０，０５＜Ｐ＜
０．１０．　ｔ＝ｌ、９７．　　ｄｆ＝５）　　に達し
、かつ、１０ケ月の間隔中に機能が衰退したことを示す
、５人の被治療患者のうちの２人について、治療前の点
数と治療中の点数とを比較すると閾の減少（改善）を示
した。相関関係のある試料に対する８ｔｗｄｅ＋ａｔの
′ｍｔ”検定は、対照グループと同等の間隔における被
治療グループの変化が、統計学的には有意でないことを
示した（　ｔ）０．１０．　　ｄｆ＝３）：すなわち、
グループとして杜、これらの患者は、治療中に機能を失
わなかった。

リ　脳波記録法 エッチ・ベルガー（Ｍ、　Ｂ＠ｒｇ＠ｒ　）　（Ｅｌ＠
５ｔｒｅ　−ｓｍｅ＠ｐｈ、　　＠ｌｉｍ、Ｎｅｍｒ＋
ｅｐｈｙａ、５ｐｐ１．２８巻、１５１〜１７１頁（１
９３２））及び他の研究者ら〔クラッパ−、ドルトン、
スコピツツ、スコツト及び）１キンスキ、　　（１９７
６）、エッチ・エフｅミューラー、老人性痴呆、生物医
学的な研究法、ケイ・ナンデイ。

エルセピアによる編集、化オランダ生物医学プレｘ　（
Ｃｒｕｐｐ＠ｒ、　Ｄａｌｔｏｎ、　８ｋｅｐｉ口、　
８ｓ＊ｔｔ、　ａｎｔＨａｅｂｉｎｇｋｉ　　（１９７
６）、Ｈ，Ｆ、Ｍｕｌｌｅｒ、８＊ｍＩｌ＊ｄ＠ｍ＠ｎ
１ｉａ、　ａ　ｂｌｊｍ＠ｄｉ＠ａｌ　ａｐｐｒｏａｃ
ｈ、　＠１１．　ｂｙ　Ｋ。

Ｎ■ｄｙ、　Ｅｌｓ＠ｖｉ＠ｙ、　Ｎ＋ｏｒｔｂ−Ｈｏ
ｌｌａｎｄ　Ｂ１＊ｍ＠ｄｉｅａｌｐｒｅｓｓ　）、２
３７〜２５０頁、（１９７８）参照〕は、進行性判断力
欠損症とほぼ相関関係のある、原発性の実質脳（，１゜
ｎｅｈｙｍａｌ　ｂｒａｉ＋ａ　）の変性における進行
性緩慢波崩壊について報告している。　６〜１２ケ月の
間隔で行われ、かつ、投薬を受けない１５人の患者の５
８症例（第１表）に基づい九、シータのアルファに対す
る比の繰夛返し測定も又発病の推定期間との相関傾向（
ｙ−０，５１）を示している（第１図）。この回帰直線
（ｙ−０，５１）は投薬に先立ち、すべての患者の両脳
半球から得たデータについて算出した。

脳波記録法上の異常が更に深刻になるにつれ、休止期の
波形の変動性が増加する。アルファに対するシータの比
は、拡散した緩慢波の活性量を反映するのみならず、又
同一個人内の日々の゛変動性をも表わすので、パラメー
タとして選ばれた。５人のアルツハイマー病に冒された
個々の患者についてのアルファに対するシータの比の変
動性を立証するために、３日間の物理的検査の観察期間
、繰〕返して２８個の記録がとられた。アルファに対す
るシータの比の標準偏差は、グループのための平均標準
偏差を算出するのに用いられ、０．１０±０．０４ｇＤ
　であることが判明した。この値は、健康な対照として
の個人について得られた１６個の記録に対する値０．０
３±０．０１　（２６，３２，６５及び７７歳）の３倍
大きい。

Ｆ）　　脳電図へのデフエロキサミンの影響０：α比へ
のデフエロキサミンの影響を調べるため、データを３つ
の状態：改善、不変、衰退に。

分類する。分類の判定基準は、６〜１８ケ月の間隔で行
われた２回の観察記録間での比の変化が、０．１０（ア
ルツハイマー病患者についての、観察記録間の変動性に
対する１つの標準偏差）より大きいかどうかに基づいて
いる。これらの状態の各々の確率を、各患者について算
出し、ついで平均し、その結果を第４表に示す。データ
を得九脳半球が、左右どちらであっても、デ７エロキサ
ミ／の投与を受けていないアルツハイマー病者の確率は
０．７９であ夛、θ−α比の増加を示した。こ０ＢＥＧ
　衰退の確率は、デ７エロキサミンの治療を受けた６人
の患者グループでは、０．２５４で減少する。被治療グ
ループについての、もっとも確率の高い状態は、ＥＥＧ
　が不変の状態である：すなわち非治療グループでは０
．２０であるのに対し、被治療グループでｌｊｏ、５０
である。わずか６ケ月間しかデフエロキサミンの投与を
受けず、判断機能の変化を示すことができなかった３人
の患者でさえ、ＥＥＧは安定化も改善も示し、これらの
個々の値は第１Ｂ表に示した。

第４表 アルファに対するシータの比 、、）ヨ　　　改善　　不変　　衰退 対照　０．０２±０．０６　０．３１ｆ０．２４　０．
７８＋０．２２（動＝１０） 被治療　　　０．２４±０．３２　　０．５０±０．２
９　　０．２７±０．３２（１舅５） り右 対　照　　　０．０３±０．０６　０．１９±０．２５
　　０．７８±０．２８（鳳寓１１） 被治療　　　０．２６±０．２９　　０．４９ｆ０．３
１　　０．２５＋０．２６（ｍ稔５） Ｃ）両側 対照　０．０３±０．０４　０．１８±０．２２　０．
７９±０．２３（尾−１０３ 対照グループ：３３５±１１４８Ｄ日、被治療グループ
：　３０２ｆｌｌｌ１９ＤＥ１ Ｇ）結論 グループとして取シ上げた、デフエロキサミン投与を受
けた６人の患者は、用いられた３つの判断基準のそれぞ
れにより測定した際、脳機能の衰退が、非治療グループ
の１１人の患者について同一の検査間隔で観察された衰
退より大幅に減少していることを示した。第１Ｂ表に示
したように１通常の投与法には２８日間、毎日、１２時
間おきに０．５ｆを投与する場合から、毎日０．５Ｆの
投与を２８日行った後、更に２８日間はデ７エロキサミ
ンを投与しない等がある。この研究において観察された
ように副作用が最小であるという観点から、更に適切な
投与計画としては、１２時間おきＫ、０，５ｆの筋肉内
注射を続けて行うことであるように思われる。

本発明による調剤は、従来の方法によシ、製造される。

７ランス特許第１　、８９８Ｍ号明細書は、乾燥アンプ
ル、生薬及びカプセルの上述の製法に言及している。有
効成分として、デフエロキサ電ンの他の薬学上許容しう
る酸を付加した塩、特にメタンスルホン酸塩（メシル酸
塩）、及び異なった量の有効成分を含有する乾燥アンプ
ル本又製造できる。

本発明″による調剤は、滅菌されかつアジュバント例え
ば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶
化剤、浸透圧の調節のための塩及び／又は緩衝液を含有
してもよい。これらの調剤は、公知の方法、例えば従来
の混合、溶解及び凍結乾燥法によシ配合される。

実施例：適量の滅菌水の添加によｐ、１０５ｖメは５に
注射用水溶液を調製するため、メシル酸デフエロキサミ
ンの１０％溶液２ｓ−を、即用（ｒ・１シｙｒ・ｒ　ａ
ｓ・）溶液のそれぞれＬ５−及び５−用乾燥アンプル中
に注ぎ、ついで従来法で凍結乾燥することによシ、２！
！Ｏｗｆの有効成分を含有する乾燥アンプルを調製し丸
。

同１ｍ　Ｋ　％　　１０　Ｎ溶液＆〇−を調製するため
に、有効成分の１０％水溶液＆〇−又ｑ２０％水溶液！
５＋＋Ｉｇを注ぎ、ついで凍結乾燥することにより、５
００ｓｙのメシル酸デ７エロキサミン５ｏＯｙを含有す
る乾燥アンプルを調製した。

凍結乾燥に用いた溶液は、更に、それぞれ１アンプル当
ｆｉ２００１９又は４００ｑに相当する８％のマンニト
ールを含有してもよい。

【図面の簡単な説明】

第１図は、脳波測定法における異常と発病の推定期間と
の相関関係を示す本発明の説明図である。 図面の浄書（内容に＊７ｇ！鉛ｌ 第１図 ４０　８０　１２０ 病　　Ｈ（Ａ） 手続補正書 昭和１ｓ８年８月！４日 特許庁長官　若　杉　和　夫　　　殿 １、事件の表示 昭和５７　年　　特　許　ｙｓ第　２！３１０３　　＋
２、発明の名称 アルツハイマー病治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 −１都

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬学的に許容しうる酸を付加した、デ７エロキサミ
   ンの塩からなることを特徴とするアルツハイマー病治療
   剤。 ２、薬学的に許容し６る酸を付加した、デ７エロキサミ
   ンの塩を非経口的に投与するための、水溶液型の、特許
   請求の範囲第１項記載の治療剤。 ３、薬学的に許容しうる酸を付加し九、デフエロキサミ
   ンの塩を、１日に約０．２ないし約＆Ｏ２１非経口的に
   投与するのに適切な特許請求の範囲第２項記載の治療剤
   。 ４、薬学的に許容しうる酸を付加した、デフエロキサミ
   ンの塩を、１日に約０．２ないし約１５Ｆ、非経口的に
   投与するのに適切な特許請求の範囲第３項記載の治療剤
   。 ５、　薬学的に許容しうる酸を付加した、デフエロキサ
   ミンの塩を、１日に約０．５ないし約１．’Ｏｆ。 非経口的に投与するのに適切な特許請求の範囲第４項記
   載の治療剤。 ６、筋肉内に投与を行うのに適切な特許請求の範囲第２
   〜５項のいずれかに記載の治療剤。 ７、諌治療剤が、薬学的に許容しうる酸を付加した、デ
   ７エロキサミンの塩の２５〜１２．５％水溶液である特
   許請求の範囲第２〜６項のいずれかに記載の治療剤。 ８、　薬学的に許容しうる酸を付加した、デ７エロキサ
   電ンの塩がメシル酸塩である特許請求の範囲第２〜７項
   のいずれかに記載の治療剤。