JPH0459776A

JPH0459776A - フェノキシプロピルアミン誘導体およびこれを含有する抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH0459776A
Application number: JP16663290A
Authority: JP
Inventors: Hirokazu Hasegawa; 弘和長谷川; Isamu Endo; 勇遠藤; Shingo Koyama; 伸吾小山
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1990-06-27
Filing date: 1990-06-27
Publication date: 1992-02-26
Anticipated expiration: 2010-12-20
Also published as: JPH07119225B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なフェノキシプロピルアミン誘導体およ
びこれを含有する抗潰瘍剤に関する。

〔従来の技術〕

ヒスタミンＨ２拮抗剤の開発により潰瘍の治療は容易に
なったが投与中止後の再発が現在問題になっている。再
発は防御因子の低下によって起こると考えられることか
ら胃酸分泌抑制作用と防御因子増強作用を併せ持つ薬剤
の開発が望まれている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らはフェノキシプロピルアミン誘導体を種々合
成しその生理作用を鋭意研究した結果、本発明に係るフ
ェノキシプロピルアミン誘導体が強力な胃酸分泌抑制作
用と防御因子増強作用を有することを見い出し本発明を
完成するに至った。

本発明のフェノキシプロピルアミン誘導体は潰瘍の治療
に有用である。

従って本発明は、フェノキシプロピルアミン誘導体体お
よびこれを含有する抗潰瘍剤を提供することを目的とす
る。

ｃ課通を解決するための手段〕上記目的に沿う本発明は式（１）ジプロピルアミン誘導体またはその塩を含有する抗潰瘍
剤である。

ＲおよびＲ２における低級アルキル基の例としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−
ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような炭
素原子数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が
あげられる。

本発明の前記式（１）で示されるフェノキシプロピルア
ミン誘導体は以下に示す方法によって製造される。

式（ＩＩ） −ＣＨ−Ｎ−または−Ｎ−ＣＨ−を有する基を示し、ｎ
は１乃至５の整数を示す。〕で表わされるフェノキシプ
ロピルアミン誘導体また番よその生理学的に許容し得る
塩である。

また本発明は前記式（Ｉ）で示されるフェノキ〔式中、
Ｒ１，Ｒ２およびｎは前述したものと同一であり、Ｘは
ＣＩまたはＢｒを示す。〕を有する化合物と、式（ｍ）〔式中、Ａは前述したものと同一である〕を有するチオ
ール誘導体とを塩基の存在下で反応させることにより得
られる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラード、ｎ−
ブチルリチウムなど用いることができる。また溶媒とし
ては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルフオキシド、エチルエーテルなどを用いるこ
とができる。反応は不活性ガスの雰囲気下で０℃から溶
媒の還流温度の範囲で約１〜２４時間行うことが望まし
い。反応終了後、所望の生成物は常法に従って反応混合
物中から採取される。例えば、反応混合物を水に注ぎ、
酢酸エチルのような適当な有機溶媒で抽出し、抽出液を
乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー処理すると、所望の生成物が得られる。

〔作　　用〕

本発明のフェノキシプロピルアミン誘導体は抗潰瘍剤と
して使用され投与量は症状により異なるが一般に成人１
日量ｌＯ〜２０００■、好ましくは２０〜６００■であ
り、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとるこ
とができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能である
。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

〔実　施　例〕

以下、本発明の実施例を図面を参照して具体的に説明す
る。

〈実施例１〉アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０．２４ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に懸濁し氷冷下２−
メルカプトピリド（２，３−ｄ）イミダゾール０．９１
ｇを加え、３０分間撹拌した。これにＮ−Ｃ３−（３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル〕　−２−
クロロアセトアミド１．３１ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０ｍ１に溶解した溶液を加え、室温で１６時
間撹拌した。反応混合物を水にそそぎ酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（２０：１）溶出画分よりＮ−〔３（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ）プロピル）−２−（２−（
ピリド［２，３−ｄ）イミダゾリル）チオ）アセトアミ
ド１．２０ｇを得た。このものの分光学的データは下記
式（■）の構造を支持する。

ｎ　ｍ　ｒ　（ＣＤ　Ｃｆｌ　ａ　）δ１．２〜２．７
（ｉ、１２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｊ（）、ｓ、５ｏ（
ｔ、２）１．Ｊ−ａｌ（ｚ）、３．８０（ｔ　、　２Ｂ
　、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、６．５
〜７．８（ｉ　、　７Ｈ）、８．２７（ｄ、ＩＨ，Ｊ−
５Ｈ２）〈実施例２〉アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０．１７ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に懸濁し、水冷下２
−メルカプトピリド（２，３−ｄ）イミダゾール０．８
４ｇを加え３０分間撹拌した。これにＮ−［３−（３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル〕　−４−
クロロブチルアミｔ’１．０ｏｓｒをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０ｍ１に溶解した溶液を加え、室温で１
６時間撹拌した。反応混合物を水にそそぎ酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（２０：１）溶出画分よりＮ−（３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ）プロピル）　、　４−１
２−　（ピリド（２，３−ｄ）イミダゾリル）チオ）ブ
チルアミド０．６８ｇを得た。このものの分光学的デー
タは下記式（Ｖ）の構造を支持する。

ｎｍ　ｒ　（ＣＤＣ１ｌ　３）６１．２〜２．７（＋ａ
、１Ｉ３Ｈ）、３．１〜３．７（ｍ、８Ｈ）、　３．９
３（ｔ、２Ｈ，Ｊ−６Ｈ２）、８．５〜７．８（ｍ、７
Ｈ）、８．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ−５Ｈｚ）〈実施例３〉アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０．２６ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に懸濁し、水冷下２
−メルカプトピリド［２，３−ｄ）イミダゾ−Ｊｌ、０
．８８ｇを加え、２０分間撹拌した。これにＮ−（３−
（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル〕　
−６−プロモヘキシルアミド２．２４．をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２０ｍ１に溶解した溶液を加え、室温
で１６時間撹拌した。反応混合物を水にそそぎ酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−
メタノール（２０：１）溶出画分よりＮ−［３−（３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル〕−６（２
−（ピリド（２，３−ｄ）イミダゾリル）チオ）へキシ
ルアミド１．８０ｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（Ｖｌ）の構造を支
持する。

ｎ　ｍ　ｒ　（ＣＤ　ＣＲａ　）６１．２〜２．７（ｍ
、２０Ｂ）、３．１〜３．７（ｓ、８Ｈ）、３．８７（
ｔ、２）１．Ｊ−６Ｈｚ）、１３．５〜７．８（ｓ、７
Ｈ）、８．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−５Ｈ２）〈実施例４〉アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０．２３ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドｌｏｍｌに懸濁し氷冷下２−
メルカプトピリド［３，４−ｄ］イミダゾールｏ、ｇ’
ｙｇを加え２０分間撹拌した。これにＮ−（３（３−（
ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル〕　−４−ク
ロロブチルアミド１．８９ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０ｍ１に溶解した溶液を加え室温で１６時間撹
拌した。反応混合物を水にそそぎ酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノール（２
０：１）溶出画分より、Ｎ−（３−（３−（ピペリジノ
メチル）フェノキシ）プロピル）−４−（２−（ピリド
［３，４−ｄ］イミダゾリル）チオ）ブチルアミド１．
０２ｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

ｎ　ｍ　ｒ　（ＣＤ　ＣＩ！　ｓ　）δ　１．２〜２．
７（ｓ、１６Ｈ）、３．１〜３．７（＊、８）１）、６．５〜７．７（ｍ、６Ｈ）、８．７７（ｓ、ＩＨ）３．９０（ｔ、２Ｈ，Ｊ−８）１ｚ）、８．２０（ｄ、
ＩＪ（、Ｊ−５）＋２）、〈実施例５〉アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０．２７ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に懸濁し氷冷下２−
メルカプトピリド（２，３−ｄ）イミダゾール０．９２
ｇを加え、２０分間撹拌した。これにＮ−（３−＋３−
　　（ピロリジノメチル）フェノキシ）プロピル〕　−
４−クロロブチルアミド１．８５ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０ｍ１に溶解した溶液を加え、室温で１
６時間撹拌した。反応混合物を水にそそぎ酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。

溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム−メタノール（２０：１）
溶出画分よりＮ−［３−＋３−　　（ピロリジノメチル
）フェノキシ）プロピル〕　−４−（２−（ピリド（２
，３−ｄ）イミダゾリル）チオ）ブチルアミド０．８９
ｇを得た。

ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ　３）δ　１．２〜２．７（１，１
４Ｈ）、３．１〜３．８（ｓ、４Ｈ）、３．８０（Ｓ、
２Ｂ）、３，９０Ｃｔ、２Ｈ，Ｊ＝ＢＨｚ）　、６．５
〜７．８（ｍ、７Ｈ）、８．２５（ｄ、ｌＨ，Ｊ−５Ｈ
２）〔試　験　例〕（１）　　水浸拘束ストレス潰瘍に対する抑制作用ＳＤ
系雌雄性ラット体重２００〜３００ｇ）を２４時間絶食
後、本発明に係るフェノキシプロピルアミン誘導体を３
２■／ｋｇ体重の用量で経口投与し、１時間後ストレス
ケージに入れて２３℃の水浴中で水浸拘束ストレスを負
荷した。ストレス負荷後７時間目にラットをエーテル致
死させ、胃を摘出しホルマリン処理後、腺胃部に発生し
た潰瘍の面積（−）を測定し、−匹あたりの損傷の総和
を潰瘍係数（Ｌｌｌｃｅｒ　Ｉｎｄｅｘ）とした。

試験の結果、表に示す如く、本発明化合物の著明な抗潰
瘍作用を見い出した。また表に示されない本発明に係る
フェノキシプロピルアミン誘導体についても同様な抗潰
瘍作用を有することが確認された。

尚、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、本発明に係るフ
ェノキシプロピルアミン誘導体を経口投与したラットの
潰瘍係数を経口投与しないラットの潰瘍係数で除した値
を１がら引いて１００倍したものである。

（２）エタノール潰瘍に対する抑制作用ＳＤ系雌雄性ラ
ット体重２００〜３００ｇ）を２４時間絶食後、本発明
に係るフェノキシプロピルアミン誘導体を３２ｍｇ／ｋ
ｇ体重の用量で経口投与し、１時間後エタノールを０．
５ｍｌ　／　１００　ｇ体重の用量で経口投与した。エ
タノール投与１時間後にエーテル致死させ、胃を摘出し
ホルマリン処理後、腺胃部に発生した損傷の面積（−）
を測定し、−匹あたりの損傷の総和をｆｔ瘍係数（Ｕｌ
ｃｅｒ　Ｉｎｄｅｘ）とした。

試験の結果、表に示す如く、本発明化合物の著明な抗潰
瘍作用を見い出した。また、表に示されない本発明に係
るフェノキシプロピルアミン誘導体についても同様な抗
潰瘍作用を有することが確認された。

尚、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、本発明に係るフ
ェノキシプロピルアミン誘導体を経口投与したラットの
潰瘍係数を経口投与しないラットの潰瘍係数で除した値
を１から引いて１００倍したものである。

〔急性毒性〕

ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物をＬ　Ｄ　ｓｏ
値はいずれも１０００＋ａｇ／ｋｇ以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。

〔発明の効果〕

本発明によれば新規なフェノキシプロピルアミン誘導体
およびこれを含有する抗潰瘍剤が提供される。本発明の
上記化合物はすぐれた抗潰瘍作用を有することが明らか
にされた。即ち胃酸分泌を抑制することにより潰瘍の治
癒を促進し、さらに強力な防御因子増強作用により投与
中止後の再発を防止することができるので胃潰瘍などの
治療薬として有効に使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なって、そ
れぞれ低級アルキル基を示すか、またはＲ＿１とＲ＿２
がいっしょになって式▲数式、化学式、表等があります
▼（ｍは４または５である）を有する基を示し、Ａは式
−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−を有する基を示し、ｎ
は１乃至５の整数を示す。〕で表わされるフェノキシプ
ロピルアミン誘導体またはその生理学的に許容し得る塩
。２）請求項１に記載のフェノキシプロピルアミン誘導体
またはその生理学的に許容し得る塩を含有する抗潰瘍剤
。