JPH11500406A - アセトアミド誘導体類及び食作用挙動モディファイアー - Google Patents

アセトアミド誘導体類及び食作用挙動モディファイアー

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JPH11500406A JP7503323A JP50332394A JPH11500406A JP H11500406 A JPH11500406 A JP H11500406A JP 7503323 A JP7503323 A JP 7503323A JP 50332394 A JP50332394 A JP 50332394A JP H11500406 A JPH11500406 A JP H11500406A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ1はＨ及び３−クロロから選択され；Ｒ2はフェニル基及びピリジル基から選択され；Ｒ3及びＲ4は、お互い独立しており、Ｈ及びメチルから選択され；Ｒ5及びＲ6は、お互い独立しており、Ｈ及びピリジルメチル基が選択され、又は一緒にエチル基を表わし；ｎは０又は１であり；Ｒ2がフェニルである場合、Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5及びＲ6は同時にＨではない〕で表わされる化合物に関する。医薬的に許容できる酸とピリジル基を有する化合物との塩もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 アセトアミド誘導体類及び食作用挙動モディファイアー 本発明は、食作用挙動モディファイアーとして治療的に使用され得るアセトア ミド誘導体類に関する。 治療的に使用され得る種々のアセトアミド誘導体は、中枢神経に対してのそれ らの刺激効果についてはすでに知られている。特に、アドラフィニル又はベンズ ヒドリルスルフィニルアセトヒドロキサム酸（FR−Ａ−2,326,181 に記載される ）及びモダフィニル（FR−Ａ−2,385,693 に記載される）並びにFR−Ａ−2,528, 038 ，FR−Ａ−2,601,673 ，FR−Ａ−2,602,768 及びFR−Ａ−2,606,815 に記載 される化合物が言及され得る。 本発明は、ヒト及び動物における食作用挙動に対する変性又は調節効果により 特徴づけられる新規のアセトアミド誘導体を供給することを目的とする。 本発明の目的は、 下記式： 〔式中、Ｒ1はＨ及び３−クロロから選択され；Ｒ2はフェニル基及びピリジル基 から選択され；Ｒ3及びＲ4は、お互い独立してお り、Ｈ及びメチルから選択され；Ｒ5及びＲ6は、お互い独立しており、Ｈ及びピ リジルメチル基が選択され、又は一緒にエチル基を表わし；ｎは０又は１であり ；Ｒ2がフェニルである場合、Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5及びＲ6は同時にＨではない〕 で表わされる化合物及び医薬的に許容できる酸とのピリジル基含有化合物との塩 である。 式Ｉの化合物は、一般的に既知の方法に従って得られる。従って、ｎ＝１であ る式Ｉの化合物は、ｎ＝０である式Ｉの化合物、すなわち下記式： で表わされるチオアセトアミドのH2O2による酸化により得られる。 式IIのチオアセトアミドは、下記式： 〔式中、Ｚは反応基、特にCl又はOCH3である〕で表わされる酸の反応誘導体と、 下記式： HNR5R6 （IV） で表わされるアミンとの反応により得られる。 変種化合物として、一定の化合物が、下記式： で表わされる酸又はその反応誘導体の１つと、式III のアミンとの反応により得 られる。 本発明の化合物は、ヒト又は動物において食作用挙動モディファイア又はレギ ュレターとして治療的に使用され得る。 従って、本発明の他の目的は、式Ｉの化合物又はピリジン基を含む式Ｉの化合 物と医薬的に許容できる酸との塩の有効量を含んで成る医薬組成物にも関する。 本発明の治療用組成物は特に経口路を通して投与され得る。 それらは、固体又は半固体製剤の形で存在し得る。錠剤、ゼラチンカプセル及 び遅延作用形が例として挙げられる。 それらの組成物において、活性成分は一般的に、当業者に良く知られている１ 又は複数の医薬的に許容できる賦形剤と混合される。 それらの組成物は、特に食作用の遅延を可能にし、そして従って、特に食餌療 にある個人のために体重調節の価値ある目的に寄与する。 食作用挙動に対する効果は、Ladurelle など。（Fundam．Clin．Pharmacol.， 5,481 ）により記載される方法に従って、マウスでの試験を用いて示された。 次の例は、式Ｉの化合物の調製を例示する。 例１ ｍ−クロロベンズヒドリルスルフィニルアセトアミド（CRL41096 ）の調製 ａ）ｍ−クロロベンズヒドロールの調製 次のものを、三ツ首フラスコに添加する：少量の無水エーテルにより被覆され たマグネシウム4.86ｇ(0.2ｇ)、ヨウ素の結晶及び数滴のブロモベンゼンを添加 し、反応を開示し；次に、エーテル 200ml中、ブロモベンゼン32ｇ(0.204モル) の溶液を滴下する。その混合物を、約１時間、水浴上にて還流下で維持し、続い て冷却し、そして冷たくなったら、少量のエーテル中、ｍ−クロロベンズアルデ ヒド28.1ｇ(0.2モル)の溶液を滴下する。このようにして得られた複合体を濾過 し、そして次に、エーテルに取り、そして水＋HCl の溶液により加水分解する。 次に、エーテル相を水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして蒸発せしめる。 黄色の油状物 28.14ｇを集める；ｍ−クロロベンズヒドロール（収率＝65％） 。 ｂ）ｍ−クロロベンズヒドリルチオ酢酸の調製 次のものを、三ツ首フラスコに添加する：48％HBr 65ml及び水13ml中、チオ尿 素 12.86ｇ(0.156モル)；その混合物を60℃にし、そしてｍ−クロロベンズヒド ロール28.4ｇ（0.13モル）を一回で添加する。温度を95℃に上げ、そしてその混 合物を冷却し；チオウロニウムヒドロブロミドが沈殿し；これを排水し、そして 水により洗浄する。 このようにして得られた塩を、10Ｎの苛性ソーダ39ml（0.39モル）に取り、そ の混合物を70°にし、そして少量の水中、クロロ酢酸 13.51ｇ(0.143モル)の溶 液を滴下する。その混合物を還流し、１／２時間、還流し続け、そして次に冷却 する：その酸のナトリウム塩が沈殿する。 混合物を濃HCl により直接的に酸性化し、このようにして得られ た油状物をエーテルにより抽出し、希水酸化ナトリウム溶液により洗浄し、木炭 上で濾過し、そして濃HCl により再び酸性化し、そしてこのようにして得られた 沈殿物を排水し、そして水により洗浄する。シクロヘキサンによる再結晶化の後 、ｍ−クロロベンズヒドリルチオ酢酸 29.29ｇを得る（m.p.inst．＝97℃；収率 ＝77％）。 ｃ）ｍ−クロロベンズヒドリルチオアセチルクロリドの調製 ｂ）で得られた酸 29.25ｇ(0.1モル)を、塩化チオニル 150mlに溶解する。そ の混合物を１時間、還流し、次に冷却し、そしてベンゼン及び過剰の塩化チオニ ルを蒸発せしめる。黄色の油状物を集める（収率＝100％）。 ｄ）ｍ−クロロベンズヒドリルチオアセトアミドの調製 水60mlに溶解されたNH3 50mlを三ツ首フラスコに入れ、その溶液を冷却し、そ して塩化メチレン 125mlに溶解された上記で得られた酸塩化物（＝ 0.1モル）を 滴下する。その混合物を室温で一晩放置し、次に希水酸化ナトリウム溶液により 及び次に水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして蒸発する。水において結晶 化するオレンジ−黄色の油状物を集める。 ｍ−クロロベンズヒドリルチオアセトアミド27.5ｇを得る（m.p.inst．＝56℃ ；収率＝94％）。 ｅ）ｍ−クロロベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドの調製 ｄ）で得られた生成物 26.23ｇ（0.09モル）を丸底フラスコにおいて酢酸90ml に溶解し、そしてH2O2（約 110体積）9.5mlを添加する。温度を45℃に上げ、そ して次に再び落とす。サルフィドの消失を、クロマトグラフィーによりモニター し、次に H2Oを添加し、そして酢酸を炭酸水素ナトリウムの添加により中和し、 そしてこのようにして得られた沈殿物を排出し、そして水により洗浄する。エタ ノールからの再結晶化の後、ｍ−クロロベンズヒドリルスルフィニ ルアセトアミド14ｇを集める（m.p.inst．＝170℃；収率＝50％）。 生成物は、エーテル及び酢酸エチルに不溶性であり、そしてアルコールにわず かに可溶性である白色粉末である。水におけるその溶解性は、0.1％以下である 。 例２ Ｎ−ジエチルベンズヒドリルスルフィニルアセトアミド（CRL40488）の調製 ａ）Ｎ−ジエチルベンズヒドリルチオアセトアミドの調製 エーテル50ml中、ジエチルアミン50ml(0.5モル)を、冷却器及び滴下漏斗を備 えた三ツ首フラスコに添加し、そしてベンゼン 100mlに溶解された塩化ベンズヒ ドリルチオアセチル27.2ｇ(0.998モル)を滴下する。添加が完結した後すぐに、 その反応混合物に水を添加する。有機相を希水酸化ナトリウム、希塩酸及び水に より洗浄し、Na2SO4上で乾燥せしめ、そして溶媒を蒸発せしめる。 ｂ）Ｎ−ジエチルベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドの調製 上記で得られた粗アセトアミド 24.42ｇ(0.078モル)を丸底フラスコに添加し 、そして酢酸80ml及びH2O2（約 100体積）８mlを添加する。その混合物を室温で 一晩放置する。酢酸を蒸発し、得られた油状物を塩化メチレンに取り、希水酸化 ナトリウム溶液、希塩酸及び次に水により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、溶 媒を蒸発し、残留物をイソプロピルエーテルに取り、そして生成物を結晶化する 。それをベンゼン及びイソプロピルエーテルから再結晶化し、そしてＮ−ジエチ ルベンズヒドリルスルフィニルアセトアミド16.6ｇを集める（収率＝65％；m.p. inst．＝ 100〜 101℃）。 生成物は、エーテル及びイソプロピルエーテルにわずかに溶解性 であり、そしてアルコール及び塩化メチレンに溶解性である白色粉末である。水 におけるその溶解性は 0.1％以下である。 例３ α−（４−ピリジル）ベンゼンスルフィニルアセトアミド塩酸塩(CRL 41890) の調製 ａ）α−（４−ピリジル）ベンジルクロリド塩酸塩の調製 （４−ピリジル）ベンジルアルコール 27.75ｇ（0.15モル）及びクロロホルム 200mlの溶液に、室温で、SOCl2 15.25 ml(0.2モル)及び CH2Cl2 50mlの溶液を 滴下する。 ３時間の還流後、その混合物を真空下で蒸発乾燥し、残留物を酢酸エチルに取 り、排水し、そして乾燥せしめ、そして所望の塩酸塩を96％の収率で得る（m.p. ＝ 152〜 154℃）。 ｂ）α−（４−ピリジル）ベンジルチオ酢酸の調製 水 100ml中、チオ尿素10.2ｇ（0.13モル）の溶液を40℃に加熱し、ａ）で得ら れた塩酸塩28.8ｇ（0.12モル）を添加し、そしてその混合物を還流下で10分間加 熱する。水 150ml中、水酸化ナトリウム24ｇ(0.6モル)の溶液を50℃で添加し、 そしてその混合物を10分間、還流下で加熱する。 混合物を50℃に冷却し、そしてクロロ酢酸12.6ｇ(0.132モル)、Na2SO310ｇ及 び水 100mlの溶液を滴下する。その混合物を還流下で１時間、加熱し、冷却し、 エーテル 100mlにより２度抽出し、木炭上で濾過し、濃HCl により沈殿せしめ、 排水し、そして乾燥せしめる。 酸（m.p.＝ 142℃）を、56％の収率で得る。 ｃ）α−（４−ピリジル）ベンジルチオアセトアミドの調製 メタノール 300ml及び濃H2SO4 10ml中、ｂ）で得られた酸19.2ｇ(0.075モル) の溶液を、還流下で８時間加熱し、メタノールを真空 下で蒸発し、そして残留物を冷水 500mlに取り、Na2CO3により沈殿せしめ、エー テルにより抽出し、水により洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発する。 メチルエステルをメタノール 100mlに溶解し、そして28％アンモニア水溶液50 mlを添加し；48時間、静止した後、その混合物を真空下で蒸発乾燥し、水 100ml に取り、排水し、そして乾燥せしめる。 アミド（m.p.＝ 126℃）も、84％の収率で得る。 メタノールに溶解された塩基を、塩酸イソプロパノールの添加により塩酸塩（ m.p.＝ 192〜 194℃）に定量的に転換する。 ｄ）α−（４−ピリジル）ベンジルスルフィニルアセトアミド４−塩酸塩の調 製 酢酸30mlに溶解されたｃ）で得られたスルフィド 9.3ｇ（0.03モル）を、110 体積の過酸化水素水溶液３mlの添加により酸化する。その混合物を約45℃で１時 間及び25℃で２時間攪拌し、真空下で蒸発乾燥し、エタノールに取り、排水し、 そしてメタノールから再結晶化する。 生成物を76％の収率で得る。それは白色結晶の形である。それは、水及びメタ ノールに溶解性であり、そしてエタノール、エーテル、アセトン、等に不溶性で ある。それは 182〜 183℃で溶融し、分解する。 例４ ２−（ベンズヒドリルスルフィニル）プロピオンアミド（CRL41163）の調製 ａ）２−（ベンズヒドリルチオ）プロピオン酸の調製 水50ml中、チオ尿素 7.6ｇ（0.1モル）を三ツ首フラスコに入れ、そしてクロ ロジフェニルメタン18ml(0.1モル)を50〜60℃で一回で添加する。次に、その混 合物を還流下で加熱し、そして１／４時間 、煮沸し続ける。溶液は透明になる。次にその混合物を冷却し、続いて約60℃で 、水25ml中、水酸化ナトリウム16ｇ(0.4モル)の溶液を滴下する。次にその混合 物を還流下し、１／２〜３／４時間、還流し続け、冷却し、そして約65〜70℃で 、カリウム２−ブロモプロピオネート（炭酸水素カリウム14.2ｇによりα−ブロ モプロピオン酸21.5ｇ（すなわち13ml）を中和することによって得られる）約0. 14モル）の溶液を添加する。 混合物を還流下で１／２時間維持し、そして次に冷却し、濃HClにより反応媒 体において直接的に酸性化し、そしてこのようにして得られた沈殿物を排水し、 そして水により洗浄する。 酸を、希水酸化ナトリウム溶液に冷却したまま、それを再溶解することによっ て精製し、不溶性材料を塩化メチレンにより抽出し、そしてアルカリ相を木炭上 で濾過し、そして次に、酸性化する。このようにして得られた酸を排水し、そし て水により洗浄する。 ２−（ベンズヒドリルチオ）プロピオン酸20ｇを得る（m.p.inst．＝ 148℃； 収率＝75％）。 ｂ）２−（ベンズヒドリルチオ）プロピオニルクロリドの調製 ベンゼン 120ml中、ａ）で得られた酸 19.04ｇ（0.07モル）を、三ツ首フラス コに入れ、その混合物を還流下（溶液）、そして塩化チオニル18mlを滴下する。 添加が完結した後、還流を１時間維持し、次に混合物を冷却し、そしてベンゼン 及び過剰の塩化チオニルを蒸発する。透明なオレンジ色の油状物を集める（収率 ＝ 100％）。 ｃ）２−（ベンズヒドリルチオ）プロピオンアミドの調製 アンモニア水溶液35mlを水40mlに溶解し、その溶液を冷却し、そして少量の塩 化メチレンに溶解された上記で得られた酸塩化物（0.07モル）を滴下する。その 混合物を一晩放置し、そして有機相を、その相の沈殿の後に分離し、希水酸化ナ トリウム溶液により、微量 の酸を除去し、水により洗浄し、pHを中性にし、Na2SO4上で乾燥し、そして蒸発 し、そしてこのようにして得られた沈殿物を石油エーテルに取る。 エタノールからの再結晶化の後、２−（ベンジルチオ）プロピオンアミド 12. 82ｇを得る（m.p.inst．＝ 110℃；収率＝68％）。 ｄ）２−（ベンズヒドリルスルフィニル）プロピオンアミドの調製 ２−（ベンズヒドリルチオ）プロピオンアミド 13.55ｇ（0.05モル）を、丸底 フラスコに入れ、そして酢酸50ml及びH2O2（約 110体積）6.5mlを添加する。温 度を40℃に上げ、次に再び下げ；すべてのスルフィドが消出した後、酢酸を蒸発 し、残留物を水及び炭酸水素ナトリウムに取り、そしてこのようにして得られた 沈殿物を排水し、そして水により洗浄する。 酢酸エチルからの結晶化の後、２−（ベンズヒドリルスルフィニル）プロピオ ンアミド８ｇを集める（m.p.inst．＝ 141℃；収率＝60％）。 生成物は、エーテルに不溶性であり、そして酢酸エチル、アセトン及びアルコ ールに激しく溶解できる白色粉末である。水におけるその溶解性は 0.1％以下で ある。 例５ ２−（ベンズヒドリルスルフィニル）−２−イソブチルアミド（CRL41412）の 調製 ａ）２−（ベンズヒドリルチオ）イソ酪酸の調製 エタノール 500ml中、ナトリウム６ｇ（0.26ｇ）の溶液に、ジフェニルメタン エチオール40ｇ(0.2モル)を添加し、続いてエチル２−ブロモイソブチレート 48 .75ｇ（0.25モル）を１時間にわたって滴下する。その混合物を還流下で約２時 間維持し、次にエタノール を蒸発し、そして残留物をエーテルに取り、水により３度洗浄し、乾燥し、そし て蒸発する。 エチル２−（ベンズヒドリルチオ）イソブチレート59.6ｇを集める。上記で得 られたエステルをエタノール 100mlに溶解し、続いて冷却したまま、アルコール 中、KOH 33.6ｇ(0.6モル)を滴下する。次にエタノールを蒸発し、そして残留物 を水に取り（溶液）、炭素上で濾過し、そして濃HCl により酸性化する。 酸を、希水酸化ナトリウム溶液にそれを再溶解することによって精製し、そし て再び酸性化する。 シクロヘキサンからの再結晶化の後、２−（ベンズヒドリルチオ）イソ酪酸28 ｇを得る（m.p.inst．＝ 119℃；収率＝50％）。 ｂ）２−（ベンズヒドリルチオ）イソブチルアミドの調製 上記で得られた生成物 25.74ｇ（0.09モル）をベンゼン 180mlに溶解し、そし て還流下で、塩化チオニル22.5mlを滴下する。還流を１時間維持し、次にその混 合物を冷却し、ベンゼンを蒸発し、このようにして得られた酸塩化物を塩化メチ レン 100mlに取り、氷 200ｇ及びアンモニア水溶液 100mlの溶液を滴下する。 一晩の放置の後、有機相を水により洗浄し、乾燥し、そして蒸発し；このよう にして得られた沈殿物をイソプロピルエーテルにより洗浄し、そして排水する。 ２−（ベンズヒドリルチオ）イソブチルアミド15.1ｇを集める。（m.p.inst． ＝ 140℃；収率＝59％）。 ｃ）２−（ベンズヒドリルスルフィニル）イソブチルアミドの調製 ｂ）で得られたアミド 14.25ｇ（0.05モル）を丸底フラスコに入れ、そして酢 酸50ml及びH2O2（約 110体積）６mlを添加する。 温度を40℃に上げ、次に再び下げる。次に酢酸を蒸発し、残留物 をイソプロピルエーテルに取り、そして２−（ベンズヒドリルスルフィニル）イ ソブチルアミドを沈殿し、そして排水する。 イソプロピルアルコールからの再結晶化の後、２−（ベンズヒドリルスルフィ ニル）イソブチルアミド９ｇを得る（m.p.dec.＝117℃；収率＝60％）。 生成物は、エーテルに不溶性であり、酢酸エチルにわずかに溶解し、そしてア ルコールに溶解できる白色粉末である。水におけるその溶解性は約 0.1％である 。 例６ Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミド(CRL 4 1936)の調製 ａ）Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドの 調製 塩化メチレン90ml中、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸 15.44ｇ（0.06モル） の懸濁液に、２−アミノメチルピリジン6.48ｇ（0.06モル、すなわち6.17ml）を 添加し、そしてジシクロヘキシルカルボジイミド 12.36ｇ（0.06モル）を前記溶 液に添加する。その混合物を還流下で約３〜４時間加熱し、次に放置し、冷却す る。 次の日、得られた沈殿物を濾過し、塩化メチレンを蒸発し、残留物をエーテル に取り、水により洗浄し、そして希HCl 溶液により抽出し、不溶性材料を濾過し 、そして生成物を濃NaOH溶液により沈殿し、そして排水する。 Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミド５ｇを 集める（m.p.not sharp ＝76℃；収率＝24％）。 ｂ）Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミド塩 酸塩の調製 塩を、上記で得られた塩基の溶液への塩酸イソプロパノールの添 加によりアセトンにおいて調製する。Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンズヒドリ ルスルフィニルアセトアミド塩酸塩 4.2ｇを集める（m.p.pasty ＝ 108℃；収率 ＝76％）。 これは、エーテル及び酢酸エチルに不溶性であり、そして水に溶解性であるベ ージュ色の粉末である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｄ 213/32 Ｃ０７Ｄ 213/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 下記式： 〔式中、Ｒ1はＨ及び３−クロロから選択され；Ｒ2はフェニル基及びピリジル基 から選択され；Ｒ3及びＲ4は、お互い独立しており、Ｈ及びメチルから選択され ；Ｒ5及びＲ6は、お互い独立しており、Ｈ及びピリジルメチル基が選択され、又 は一緒にエチル基を表わし；ｎは０又は１であり；Ｒ2がフェニルである場合、 Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5及びＲ6は同時にＨではない〕で表わされる化合物及び医薬 的に許容できる酸とのピリジル基含有化合物との塩。 2. 請求の範囲第１項記載の化合物を有効量含んで成る治療用組成物。 3. 食作用挙動を調節する医薬生成物の製造のためへの請求の範囲第１項記載 の化合物の使用。 4. 下記式： 〔式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5及びＲ6は上記の通りである〕で表わされる化 合物の酸化により、ｎ＝１である請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の調製方 法。 5. 下記式： 〔式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5及びＲ6は上記の通りである〕で表わされる化 合物の調製方法であって、下記式： 〔式中、又は反応基、特にCl又はOCH3である〕で表わされる酸の反応誘導体と、 下記式： HNR5R6 （IV） で表わされるアミンとを反応せしめることを含んで成る方法。
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