EP0706512A1 - Derives d'acetamide et leur utilisation comme modificateurs du comportement de prise alimentaire - Google Patents

Derives d'acetamide et leur utilisation comme modificateurs du comportement de prise alimentaire

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EP0706512A1
EP0706512A1 EP94921005A EP94921005A EP0706512A1 EP 0706512 A1 EP0706512 A1 EP 0706512A1 EP 94921005 A EP94921005 A EP 94921005A EP 94921005 A EP94921005 A EP 94921005A EP 0706512 A1 EP0706512 A1 EP 0706512A1
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mole
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    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/52—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to acetamide derivatives which can be used therapeutically as modifiers of food intake behavior.
  • acetamide derivatives are already known which can be used in therapy for their stimulating effect on the central nervous system. Mention may in particular be made of adrafinil or benzhydrylsulfinyl acetohydroxamic acid (described in FR-A-2 326 181) and modafinil (described in FR-A-2 385 693) and other compounds described in FR-A-2528038, FR-A-2601673, FR- A-2 602 768 and FR-A-2 606 815.
  • the present invention aims to provide new acetamide derivatives which are characterized by a modifying or regulating effect on food intake behavior in humans and animals.
  • R ⁇ is chosen from H and 3-chloro
  • R 2 is chosen from a phenyl group and a pyridyl group
  • R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H and methyl
  • R lt R 3 , R 4 , R 5 and R 6 not being simultaneously H when R 2
  • the compounds of formula I can be obtained according to known methods.
  • the thioacetamides of formula II can be obtained in particular by reaction of a reactive derivative of an acid of formula:
  • Z is a reactive group, in particular Cl or
  • the compounds according to the invention can be used in therapy as modifiers or regulators of the behavior of food intake in humans and animals.
  • the present invention therefore also relates to therapeutic compositions comprising an effective amount of a compound of formula I or of the salts of the compounds of formula with a pyridine group with pharmaceutically acceptable acids.
  • 1'invention can be administered including oral.
  • They can be in the form of solid or semi-solid preparations.
  • the active principle is generally mixed with one or more usual pharmaceutically acceptable excipients well known to those skilled in the art.
  • compositions make it possible in particular to delay food intake and can therefore constitute a precious aid for regulating weight, in particular in individuals who are following a diet.
  • Effects on grip behavior food have been demonstrated using a test in mice according to a method described by Ladurelle et al. (Funda. Clin. Pharmacol., 5, 481).
  • the product is a white powder, insoluble in ether, ethyl acetate, slightly soluble in alcohols. Its solubility in water is less than 0.1%.
  • a solution of 10.2 g (0.13 mole) of thiourea in 100 ml of water is heated to 40 ° C., 28.8 g (0.12 mole) of the hydrochloride obtained in a) are added and the mixture is heated for 10 minutes. reflux.
  • a solution of 24 g (0.6 mole) of sodium hydroxide in 150 ml of water is added at 50 ° C. and the mixture is heated for 10 minutes at reflux.
  • the methyl ester is dissolved in 100 ml of methanol and 50 ml of 28% ammonia are added, after 48 hours in contact, evaporated to dryness under vacuum, taken up with 100 ml of water, drained and dried.
  • the product is a white powder, insoluble in ether, very slightly soluble in ethyl acetate, acetone, alcohols. Its solubility in water is less than 0.1%.
  • the product is a white powder, insoluble in ether, slightly soluble in ethyl acetate, soluble in alcohols. Its solubility in water is around 0.1%.
  • the precipitate obtained is filtered, the methylene chloride is evaporated, taken up in ether, washed with water, extracted with a dilute HCl solution, filtered the insoluble material, precipitated with a concentrated NaOH solution and wring.

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Description

DERIVES D'ACETAMIDE ET LEUR UTILISATION COMME MODIFICATEURS DU COMPORTEMENT
DE PRISE ALIMENTAIRE
La présente invention concerne des dérivés d'acétamide utilisables en thérapeutique comme modifica¬ teurs du comportement de prise alimentaire.
On connaît déjà différents dérivés d'acéta- 5 mide utilisables en thérapeutique pour leur effet stimulant sur le système nerveux central. On peut citer notamment l'adrafinil ou acide benzhydrylsulfinyl acétohydroxamique (décrit dans FR-A-2 326 181) et le modafinil (décrit dans FR-A-2 385 693) et d'autres 10 composés décrits dans FR-A-2528038, FR-A-2601673, FR- A-2 602 768 et FR-A-2 606 815.
La présente invention vise à fournir de nouveaux dérivés d'acétamide qui se caractérisent par un effet modificateur ou régulateur du comportement de prise 15 alimentaire chez l'homme et les animaux.
La présente demande a ainsi pour objet des composés de formule :
dans laquelle :
R→ est choisi parmi H et 3-chloro,
R2 est choisi parmi un groupe phényle et un groupe pyridyle,
30 R3 et R4 sont choisis indépendamment 1'un de 1'autre parmi H et méthyle,
R5 et R6 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H et un groupe pyridyl-méthyle ou représentent tous les deux un groupe éthyle, n = 0 ou 1,
Rl t R3 , R4 , R5 et R6 n ' étant pas simultanément H quand R2
= phényle, et les sels des composés à groupe pyridyle avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
D'une manière générale, les composés de formule I peuvent être obtenus selon des méthodes connues. Ainsi les composés de formule I dans lesquels n = 1 peuvent être obtenus par oxydation, en particulier par H202, d'un composé de formule I dans laquelle n = 0, c'est-à-dire d'un thioacétamide de formule :
Les thioacétamides de formule II peuvent être obtenus notamment par réaction d'un dérivé réactif d'un acide de formule :
dans laquelle Z est un groupe réactif, notamment Cl ou
0CH3 avec une aminé de formule :
HNR5R6 (IV)
En variante, certains composés peuvent être obtenus par réaction d'un acide de formule :
ou d'un de ses dérivés réactifs, avec une a iné de formule III.
Les composés selon 1'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme modificateurs ou régula¬ teurs du comportement de prise alimentaire chez l'homme et les animaux. La présente invention a donc également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant une quantité efficace d'un composé de formule I ou des sels des composés de formule à groupe pyridine avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les compositions thérapeutiques selon
1'invention peuvent être administrées notamment par voie orale.
Elles peuvent être sous la forme de prépara¬ tions solides ou semi-solides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, ainsi que les formes- retard.
Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de 1'homme de 1'art.
Ces compositions permettent en particulier de retarder la prise alimentaire et peuvent donc constituer un aide précieuse pour la régulation du poids, notamment chez des individus qui suivent un régime alimentaire. Les effets sur le comportement de prise alimentaire ont été mis en évidence à l'aide d'un test chez la souris selon une méthode décrite par Ladurelle et col. (Funda . Clin. Pharmacol., 5, 481).
Les exemples suivants illustrent la prépara¬ tion des composés de formule I.
EXEMPLE 1
Préparation du m-chlorobenzhydrylsulfinylacé- tamide (CRL 41096)
a) Préparation du m-chlorobenzhydrol
Dans un tricol on place : 4,86 g (0,2 Atg) de magnésium recouvert d'un peu d'éther anhydre, ajoute un cristal d'iode et quelques gouttes de bromobenzene de façon à faire démarrer la réaction; puis on additionne goutte à goutte une solution de 32 g (0,204 mole) de bromobenzene dans 200 ml d'éther. On maintient ensuite le reflux au bain-marie pendant environ 1 heure puis refroidit et ajoute goutte à goutte, à froid, une solution de 28,1 g (0,2 mole) de m-chlorobenzaldéhyde dans un peu d'éther. Le complexe ainsi obtenu est filtré, puis repris à l'éther et hydrolyse par une solution d'eau + HC1. La phase éthérée est alors lavée à l'eau, séchée sur Na2S04, évaporée. On recueille 28,14 g d'une huile jaune : le m-chlorobenzhydrol (Rdt. = 65 %).
b) Préparation de l'acide m-chlorobenzhy- drylthioacétique Dans un tricol on place : 12,86 g (0,156 mole) de thiourée dans 65 ml d'HBr à 48 % et 13 ml d'eau, on porte l'ensemble à 60° C et ajoute en une seule fois 28,4 g (0,13 mole) de m-chlorobenzhydrol. On élève la température à 95° C puis laisse refroidir : le bromhy- drate de thiouronium précipite; on essore celui-ci et lave à l'eau.
Le sel ainsi obtenu est repris avec 39 ml de lessive de soude 10 N (0,39 mole), l'ensemble porté à 70° C et additionné goutte à goutte d'une solution de 13,51 g (0,143 mole) d'acide chloroacétique dans un peu d'eau. On porte alors au reflux et maintient celui-ci 1/2 heure puis refroidit : le sel de sodium de l'acide précipite. On acidifie directement avec HC1 concentré, extrait l'huile ainsi obtenue à l'éther, lave avec une solution de soude diluée, filtre sur charbon, acidifie de nouveau avec HC1 concentré, essore le précipité ainsi obtenu et lave à l'eau. On obtient après recristallisa¬ tion dans le cyclohexane : 29,29 g d'acide m-chloro- benzhydrylthioacétique (F.inst = 97° C; Rdt. = 77 %).
c) Préparation du chlorure de m-chloro- benzhydrylthioacétique
On dissout 29,25 g (0,1 mole) de l'acide obtenu en b) dans 150 ml de chlorure de thionyle. On maintient le reflux 1 heure, puis refroidit, évapore le benzène et le chlorure de thionyle en excès.
On recueille une huile jaune (Rdt. ≠≠ 100 %).
d) Préparation du m-chlorobenzhydrylthioacé- tamide
Dans un tricol on place 50 ml de NH3 dissous dans 60 ml d'eau, refroidit et ajoute goutte à goutte le chlorure d'acide précédemment obtenu (≈ 0,1 mole) dissous dans environ 125 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange en contact une nuit à température ambiante puis lave avec une solution de soude diluée puis à l'eau, sèche sur Na2S04, évapore. On recueille une huile jaune orangée qui cristallise dans l'eau.
On obtient 27,5 g de m-chlorobenzhydryl- thioacétamide (F.inst. = 56° C ; Rdt = 94 %). e) Préparation du m-chlorobenzhydrylsulfiny- lacétamide
On dissout dans un ballon 26,23 g (0,09 mole) du produit obtenu en d) dans 90 ml d'acide acétique et ajoute 9,5 ml d'H202 ( - 110 vol.). La température monte jusqu'à 45° C puis redescend. On suit la disparition du sulfure en chromatographie puis ajoute H20 et neutralise l'acide acétique par addition de bicarbonate de sodium, essore le précipité ainsi obtenu et lave à l'eau. On recueille après recristallisation dans l'éthanol : 14 g de m-chlorobenzhydrylsulfinylacétamide (F.lnst = 170° C; Rdt = 50 %).
Le produit est une poudre blanche, insoluble dans l'éther, l'acétate d'éthyle, légèrement soluble dans les alcools. Sa solubilité dans l'eau est inférieure à 0,1 %.
EXEMPLE 2
Préparation du N-diéthyl benzhydryl sulfinyl acétamide (CRL 40488)
a) Préparation du N-diéthyl benzhydryl thioacétamide
Dans un tricol muni d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée on place 50 ml (0,5 mole) de diéthyla- mine dans environ 50 ml d'éther, et l'on ajoute goutte à goutte 27,2 g (0,998 mole) du chlorure de benzhydryl thioacétyle en solution dans environ 100 ml de benzène. Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel est additionné d'eau. On lave la phase organique avec une solution de soude diluée d'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, sèche sur Na2S04, évapore le solvant. b) Préparation du N-diéthyl benzhydryl sulfinyl acétamide
On met dans un ballon 24,42 g (0,078 mole) de 1 'acétamide brut précédemment obtenu, ajoute 80 ml d'acide acétique et 8 ml de H202 (environ 100 vol.). Le mélange est laissé en contact une nuit à température ambiante. On évapore l'acide acétique, reprend l'huile obtenue en chlorure de méthylène, lave avec une solution de soude diluée, d'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, sèche sur Na2S04, évapore le solvant, reprend à l'éther isopropylique, on cristallise ainsi le produit. On recristallise dans le benzène et l'éther isopropylique et on recueille 16,6 g de N-diéthyl benzhydryl sulfinyl acétamide (Rdt. = 65 %. F.ιnst = 100-101° C). Le produit est une poudre blanche, légèrement soluble dans l'éther, l'éther isopropylique, soluble dans les alcools, le chlorure de méthylène. Sa solubilité dans l'eau est inférieure à 0,1 %.
EXEMPLE 3
Préparation du chlorhydrate de l'a-(4- pyridyl) benzylsulfinylacétamide (CRL 41890)
a) Préparation du chlorhydrate du chlorure d'α(4-pyridyl) benzyle
Dans une solution de 27,75 g (0,15 mole) d'alcool (4-pyridyl)benzylique et 200 ml de chloroforme, on coule goutte à goutte à l'ambiante, une solution de 15,25 ml (0,2 mole) de S0C12 et 50 ml de CH2C12. Après trois heures au reflux, on évapore à sec sous vide, reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, essore, sèche et obtient le chlorhydrate recherché (F. = 152-154° C) avec un rendement de 96 %. b) Préparation de l'acide α-(4-pyridyl)ben- zylthioacétique
On chauffe à 40° C une solution de 10,2 g (0,13 mole) de thiourée dans 100 ml d'eau, ajoute 28,8 g (0,12 mole) du chlorhydrate obtenu en a) et chauffe 10 minutes à reflux. On ajoute à 50° C une solution de 24 g (0,6 mole) de soude dans 150 ml d'eau et chauffe 10 minutes à reflux.
On refroidit à 50° C et coule goutte à goutte une solution de 12,6 g (0,132 mole) d'acide chloroacéti- que, 10 g de C03Na2 et 100 ml d'eau. On chauffe ensuite 1 heure à reflux, refroidit, extrait 2 fois avec 100 ml d'éther, filtre sur charbon, précipite avec HC1 concen¬ tré, essore et sèche. L'acide (F. = 142° C) est ainsi obtenu avec un rendement de 56 %.
c) Préparation de 1'α(4-pyridyl) benzyl- thioacétamide On chauffe 8 heures à reflux une solution de
19,2 g (0,075 mole) de l'acide obtenu eh b) dans 300 ml de methanol et 10 ml de H2S04 concentré, évapore sous vide le methanol, reprend le résidu avec 500 ml d'eau froide, précipité avec C03Na2, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore sous vide.
L'ester méthylique est dissout dans 100 ml de methanol et on ajoute 50 ml d'ammoniaque à 28 %, après 48 heures en contact, on évapore à sec sous vide, reprend avec 100 ml d'eau, essore et sèche. On obtient 1 'amide (F. = 126° C) avec un rendement de 84 %.
La base en solution dans le methanol est transformée quantitativement en chlorhydrate (F. = 192- 194° C) par addition d' isopropanol chlorhydrique. d) Préparation du 4-chlorhydrate de l'a (4- pyridyl) benzylsulfinylacétamide
9,3 g (0,03 mole) du sulfure obtenu en c) en solution dans 30 ml d'acide acétique, sont oxydés par addition de 3 ml d'eau oxygénée à 110 volumes. On agite 1 heure à 45° C environ et 2 heures à 25° C, évapore à sec sous vide, reprend à l'éthanol, essore et recristal¬ lise dans le methanol.
On obtient le produit avec un rendement de 76
%
Il se présente sous la forme de cristaux blancs.
Il est soluble dans l'eau, le methanol, insoluble dans l'éthanol, l'éther, l'acétone, etc ... II fond avec décomposition à 182-183° C.
EXEMPLE 4
Préparation du 2-(benzhydryl sulfinyl)- propionamide (CRL 41163)
a) Préparation de l'acide 2-(benzhydrylthio)- propionique
Dans un tricol on place 7,6 g (0,1 mole) de thiourée dans 50 ml d'eau et ajoute en une seule fois à 50-60° C 18 ml (0,1 mole) de chlorodiphénylméthane. On chauffe alors jusqu'à reflux et maintient 1/4 d'heure à ébullition. La solution devient limpide. On refroidit ensuite et ajoute de nouveau vers 60° C goutte à goutte, une solution de 16 g (0,4 mole) de soude dans 25 ml d'eau. On porte alors au reflux et maintient celui-ci
1/2 h - 3/4 h, refroidit et ajoute goutte à goutte vers
65 - 70° C une solution d'environ 0,14 mole de 2-bromo- propionate de potassium (obtenue en neutralisant dans 100 ml d'eau 21,5 g (soit 13 ml) d'acide α-bromopropionique par 14,2 g de bicarbonate de potassium. L'ensemble est ensuite porté à reflux 1/2 heure puis on refroidit, acidifie directement dans le milieu réactionnel avec HC1 concentré, essore le préci¬ pité ainsi obtenu et lave à l'eau. L'acide est purifié en le redissolvant à froid dans une solution de soude diluée, l'insoluble extrait au chlorure de méthylène, la phase alcaline filtrée sur charbon puis acidifiée. L'acide ainsi obtenu est essoré et lavé à l'eau. On obtient 20 g d'acide 2-(benzhydrylthio)- propionique.
(F.inst. ≈ 148° C ; Rdt. = 75 %).
b) Préparation du chlorure de l'acide 2- (benzhydrylthio)-propionique
Dans un tricol on place 19,04 g (0,07 mole) de l'acide obtenu en a) dans 120 ml de benzène, porte à reflux (solution) et ajoute goutte à goutte 18 ml de chlorure de thionyle. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit une heure le reflux puis refroidit, évapore le benzène ainsi que l'excès de chlorure de thionyle. On recueille une huile orrangêe limpide (Rdt « 100 %).
c) Préparation du 2-(benzhydrylthio)-propio- namide
On dissout 35 ml d'ammoniaque dans 40 ml d'eau, refroidit et additionne goutte à goutte le chlorure d'acide précédemment obtenu (0,07 mole) dissous dans un peu de chlorure de méthylène. On laisse une nuit en contact puis décante la phase organique, avec une solution de soude siluée de façon à éliminer les traces d'acide, lave à l'eau jusqu'à pH neutre, sèche sur Na2S04, évapore, reprend le précipité ainsi obtenu à l'éther de pétrole. On obtient ainsi après recristallisation dans l'éthanol : 12,82 g de (benzylthio)-2 propionamide. F.lnst = 110° C ; Rdt. = 68 %).
d) Préparation du 2-(benzhydryl sulfinyl) propionamide
Dans un ballon, on place 13,55 g (0,05 mole) de 2-(benzhydrylthio)-propionamide, ajoute 50 ml d'acide acétique et 6,5 ml de H202 ( ≈ 110 v). La température monte jusqu'à 40° C puis redescend; lorsque le totalité du sulfure a disparu, on évapore l'acide acétique, reprend à l'eau et au bicarbonate de sodium, essore le précipité ainsi obtenu et lave à l'eau.
On recueille après cristallisation dans l'acétate d'éthyle : 8 g de 2-(benzhydrylsulfinyl)- propionamide. (F.inst = 141° C ; Rdt = 60 %).
Le produit est une poudre blanche, insoluble dans l'éther, très légèrement soluble dans l'acétate d'éthyle, l'acétone, les alcools. Sa solubilité dans l'eau est inférieure à 0,1 %.
EXEMPLE 5
Préparation du 2-(benzhydryl sulfinyl)-2 isobutyramide (CRL 41412)
a) Préparation de l'acide 2-(benzhydrylthio)- isobutyrique
Dans une solution de 6 g (0,26 Atg) de sodium dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 40 g (0,2 mole) de diphénylméthane thiol, puis coule goutte à goutte en 1 heure, 48,75 g (0,25 mole) de bromo-2 isobutyrate d'éthy¬ le. On maintient le reflux environ 2 heures, puis évapore l'éthanol, reprend à l'éther, lave à l'eau trois fois, sèche, évapore.
On recueille 59,6 g de 2-(benzhydrylthio)- isobutyrate d'éthyle. L'ester précédemment obtenu est alors dissous dans 100 ml d'éthanol et l'on ajoute goutte à goutte à froid : 33,6 g (0,6 mole) de KOH dans l'alcool. On évapore ensuite l'éthanol, reprend à l'eau (solution), filtre sur C, acidifie avec HC1 concentré. On purifie 1 ' acide en le redissolvant dans une solution de soude diluée, et on acidifie de nouveau. On obtient, après recristallisation dans le cyclohexane : 28 g d'acide 2-(benzhydrylthio)-isobutyri¬ que. (F.lnβt. = 119° C; Rdt = 50 %).
b) Préparation du 2-(benzhydrylthio)- isobutyramide
25,74 g (0,09 mole) du produit précédent sont dissous dans 180 ml de benzène et l'on ajoute goutte à goutte, au reflux, 22,5 ml de chlorure de thionyle. On poursuit le reflux 1 heure, puis refroidit, évapore le benzène, reprend le chlorure d'acide ainsi obtenu avec 100 ml de chlorure de méthylène et additionne celui-ci goutte à goutte, à une solution de 200 g de glace et 100 ml d'ammoniaque.
Après une nuit en contact, la phase organique est lavée à l'eau, séchée, évaporée; le précipité ainsi obtenu est lavé à l'éther isopropylique puis essoré.
On recueille 15,1 g de 2-(benzhydrylthio)- isobutyramide.
(F.inεt. = 140° C ; Rdt = 59 %).
c) Préparation du 2-(benzhydrylsuifinyl)- isobu yramide Dans un ballon on place 14,25 g (0,05 mole) de l'amide obtenue en b), ajoute 50 ml d'acide acétique et 6 ml d'H202 ( - 110 vol. ).
La température s'élève à 40° C puis redes¬ cend. On évapore ensuite l'acide acétique, reprend à l'éther isopropylique, précipite ainsi et essore le 2- (benzhydrylsulfinyl )-isobutyramide.
On obtient après recristallisation dans l'alcool isopropylique, 9 g de 2-(benzhydrylsulfinyl)- isobutyramide. (F.dec. = 117° C; Rdt = 60 % ) .
Le produit est une poudre blanche, insoluble dans l'éther, légèrement soluble dans l'acétate d'éthyle, soluble dans les alcools. Sa solubilité dans l'eau est de l'ordre de 0,1 %.
EXEMPLE 6
Préparation du chlorhydrate du N-(2-pyridyl méthyl) benzhydrylsulfinyl acétamide (CRL 41936)
a) Préparation du N-(2-pyridyl méthyl) benzhydrylsulfinyl acétamide
Dans une suspension de 15,44 g (0,06 mole) d'acide benzhydrylsulfinyl acétique dans 90 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 6,48 g (0,06 mole soit 6,17 ml) de 2-aminométhyl pyridine et dans la solution ainsi obtenue 12,36 g (0,06 mole) de dicyclohexylcarbo- diimide. On chauffe le mélange environ 3 à 4 heures à reflux, puis laisse refroidir.
Le lendemain, on filtre le précipité obtenu, évapore le chlorure de méthylène, reprend à l'éther, lave à l'eau, extrait avec une solution d'HCl dilué, filtre l'insoluble, précipite avec une solution de NaOH concen¬ trée et essore.
On recueille 5 g de N-(2-pyridyl méthyl) benzhydrylsulfinylacétamide.
F- pas nette " 76° C ,' Rdt. = 24 %.
b) Préparation du chlorhydrate du N-(2-py- ridyl méthyl) benzhydrylsulfinyl acétamide Le sel est préparé dans l'acétone par addition d' isopropanol chlorhydrique à une solution de la base précédemment obtenue. On recueille 4,2 g de chlorhydrate du N-(2-pyridyl méthyl) benzhydrylsulfinyl acétamide. F. pàteux =108° C ; Rdt = 76 %.
C'est une poudre beige, insoluble dans l'éther, l'acétate d'éthyle, soluble dans l'eau.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés de formule
dans laquelle :
Rx est choisi parmi H et 3-chloro,
R2 est choisi parmi un groupe phényle et un groupe pyridyle,
R3 et R4 sont choisis indépendamment 1 'un de 1'autre parmi H et méthyle,
R5 et R6 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H et un groupe pyridyl-méthyle ou représentent tous les deux un groupe éthyle, n = 0 ou 1,
Rl f R3 , R4 , R5 et R6 n ' étant pas simultanément H quand R2
= phényle, et les sels des composés à groupe pyridyle avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composition thérapeutique comprenant une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1.
3. Utilisation d'un composé selon la revendi¬ cation 1 pour la fabrication d'un médicament modifiant le comportement de prise alimentaire.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 et dans laquelle n = 1 par oxydation d'un composé de formule:
dans laquelle Rl r R2, R3, R4, R5 et R6 ont la signification donnée à la revendication 1.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule :
dans laquelle Rx, R2, R3, R4, R5 et R6 ont la signification donnée à la revendication 1, par réaction d'un dérivé réactif d'un acide de formule:
dans laquelle Z est un groupe réactif, notamment Cl ou
OCH3 avec une aminé de formule :
HNR5R6 (IV).
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346548B1 (en) * 1999-08-16 2002-02-12 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue
US6455588B1 (en) * 1999-08-20 2002-09-24 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
DE60140973D1 (de) * 2000-07-27 2010-02-11 Teva Pharma Kristallines und reines Modafinil und Verfahren zu seiner Herstellung
US20040048931A1 (en) 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
EP1603867A2 (fr) * 2003-02-24 2005-12-14 Mallinckrodt Inc. Procede ameliore pour la preparation de benzhydrylthioacetamide
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
EP1477476B1 (fr) * 2003-05-16 2009-09-09 Cephalon France Procédé de synthèse de Modafinil
WO2005046854A2 (fr) * 2003-09-12 2005-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Procede pour preparer des derives de diphenylmethylsulfinyle
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (fr) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Dérivés arylméthanesulfinyles thio-substitués
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US20080317843A1 (en) * 2006-07-12 2008-12-25 Elan Corporation Plc Nanoparticulate formulations of modafinil
US20080181966A1 (en) * 2006-10-18 2008-07-31 Cephalon, Inc. Modafinil pharmaceutical compositions
US7615661B2 (en) * 2008-03-12 2009-11-10 International Flavors & Fragrances Inc. Thioester compounds and their use in fragrance or flavor applications
WO2014037832A2 (fr) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de l'épilepsie et de maladies neurologiques
SG11201407300VA (en) 2012-05-07 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
SG11201407303SA (en) 2012-05-07 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
WO2013167990A1 (fr) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de la dépression
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013167991A1 (fr) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de troubles métaboliques
WO2013168023A1 (fr) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes pour le traitement de la maladie de parkinson
WO2013167992A1 (fr) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de troubles inflammatoires
WO2013168025A1 (fr) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement des maladies de coagulation du sang
WO2013168015A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes pour le traitement de l'asthme et de l'allergie
WO2013179153A1 (fr) * 2012-05-10 2013-12-05 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de troubles neurologiques dégénératifs et de maladies neurologiques
WO2013168016A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement du syndrome métabolique
WO2013168011A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de la douleur chronique
WO2013168005A2 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement du syndrome des jambes sans repos et de la fibromyalgie
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013167999A2 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement d'affections neurologiques
WO2013168012A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de troubles respiratoires
WO2013168014A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de la polyneuropathie amyloïde familiale
WO2013168002A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement d'affections neurologiques
WO2013168000A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de la douleur sévère
WO2013168001A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de la douleur modérée à sévère
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013175347A2 (fr) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions et méthodes pour le traitement de troubles respiratoires
SG11201407322QA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
WO2013175344A2 (fr) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions et méthodes pour le traitement de la parodontite et de la polyarthrite rhumatoïde
CN104583182A (zh) 2012-05-23 2015-04-29 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗粘膜炎的组合物和方法
WO2013175357A2 (fr) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions et méthodes pour le traitement d'une maladie inflammatoire de l'intestin
WO2013175376A2 (fr) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de la douleur locale
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (fr) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions et méthodes pour le traitement de la migraine et de maladies neurologiques
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
JP2015529218A (ja) 2012-09-08 2015-10-05 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (fr) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions et procédés de traitement du diabète et du pré-diabète
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (fr) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions et méthodes de traitement de l'épilepsie et de troubles neurologiques
AU2014407862B2 (en) 2014-09-29 2020-03-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
JP6564868B2 (ja) 2014-10-27 2019-08-21 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 多発性硬化症の治療のための、フマル酸モノメチルエステルとピペラジン又はエチレンジアミンとの３つの成分の塩
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
DK3242869T3 (da) 2015-01-06 2022-01-31 Cellix Bio Private Ltd Sammensætninger og fremgangsmåder til behanding af inflammation og smerte

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2528038B2 (fr) * 1982-06-04 1985-08-09 Lafon Labor Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique
FR2602768B1 (fr) * 1986-08-13 1989-02-03 Lafon Labor Derives de l'acide 2-(4,4'-difluoro benzhydryl thio) acetique, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
FR2606015B1 (fr) * 1986-08-13 1989-05-19 Lafon Labor Derives du benzhydrylthiomethane, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9501333A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2166128A1 (fr) 1995-01-12
WO1995001333A1 (fr) 1995-01-12
ATE164837T1 (de) 1998-04-15
DE69409525D1 (de) 1998-05-14
AU7189094A (en) 1995-01-24
US5719168A (en) 1998-02-17
AU677852B2 (en) 1997-05-08
ES2117795T3 (es) 1998-08-16
NZ268614A (en) 1997-06-24
EP0706512B1 (fr) 1998-04-08
KR100332154B1 (ko) 2002-12-05
FR2707637A1 (fr) 1995-01-20
DE69409525T2 (de) 1998-08-06
FR2707637B1 (fr) 1995-10-06
JPH11500406A (ja) 1999-01-12

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