JPS6241230B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アシル化基の少くとも１個が２−テ
ノイル基である遊離状態又は塩もしくはエステル
の形状のＮ・Ｓ−ジアシル−Ｌ−システインに係
る。 本発明化合物は一般式； R′−Ｓ−CH₂CH（NH−R″）−COOR で示される。式中、R′及びR″はそれぞれアセチ
ル、２−テノイル、ベンゾイル、スクシニル及び
２−クロモン−カルボニルから選択されたアシル
基であり、Ｒは水素又は炭素原子１〜８個を有す
るアルキル基であり、但しR′及びR″の少なくと
も一方は２−テノイル基である。 更に本発明はこれらの新規なシステインの製法
並びにヒト及び動物の治療及び化粧品への適用に
係る。 システイン自体及び種々のシステイン誘導体、
特にＳ−カルボキシメチル−システイン及びＮ−
アセチル−システインの、治療及び化粧品に於け
る使用は公知である。更に、極く最近公開された
特許出願（仏国特許出願74／12290号、仏国特許
2266502号）はＮ−２−テノイル−Ｌ−システイ
ンの治療に於ける使用を開示している。しかし乍
らこの化合物は、遊離メルカプタンを含む故に極
めて不安定であり、保存又は投与の際にその効力
を急速に失なう。 本発明の新規なシステインは、遊離システイン
又はその塩の１種例えばクロルハイドレートから
湿性溶媒又は水中で直接製造し得る。例えばシス
テインを水に溶解し、水酸化ナトリウム又は重炭
酸ナトリウムの如き試薬を添加してPH５〜９に調
整し、PHを前記範囲内に維持しつつ、第１のＮ−
アシル化剤例えば酸無水物又は酸塩化物を、低温
で撹拌しつつ徐々に滴下する。反応終了後、ベン
ゼンの如き水不混和性溶媒により過剰量のアシル
化剤を抽出し得る。次にアルカリ性試薬を添加し
てPHを９以上に向上させ、選択された第2S−ア
シル化剤を撹拌しつつ徐々に添加する。この第２
のアシル化終了後にも、水不混和性溶媒により過
剰量の試薬を抽出し得る。次に例えば塩酸の如き
酸を添加してPHが４−５未満になるまで水相を酸
化する。これにより通常、どちらかと言えば迅速
に晶出する油状のＮ・Ｓ−ジアシルシステインが
沈殿する。 Ｎ・Ｓ−ジーテノイル−システインの場合、２
当量の試薬、例えばテノイルクロリドを好ましく
はPH＞９の完全にアルカリ性の媒質中で１段階で
添加するのみでよい。 システインの選択的Ｎ−アシル化に続き、中間
生成物たるＮ−アシル−システインを実際に単離
せずにＳ−アシル化する新規な方法は全く予想外
であつた。発明者は極めて最近、ホモシステイン
−チオラクトンの場合に類似の方法を提唱した
が、この場合はＮ−アシル化中、チオラクトン官
能基がメルカプタン官能基を保護すると考えられ
ていた。更に、メチル−Ｎ・Ｓ−ジアセチル−シ
ステイネートの製造の場合、PH約６に於いてメチ
ル−システイネートのＳ−アシル化が生起され
る。 勿論、これらの反応に於いて水が絶対要素では
なく、水に代り、好ましくはトリエチルアミンの
如き酸受容体の存在下で、別の溶媒、時には無水
溶媒を使用してもよい。このような場合、室温と
選択された溶媒例えばアセトンの還流温度との間
の温度が好ましい。 本発明の１個の具体例によれば出発原料として
モノ−アシル−システイン、通常はＮ−アシルシ
ステインを使用し、前記の如き水性媒質又は無水
媒質中で第２官能基をアシル化する。 本発明のジ−アシル−システインエステルの製
法では、好ましくは無水媒質中で遊離又はモノア
シル化システインエステルのアシル化を生起して
もよく又は塩酸の如き強酸の存在下で選択された
アルコールによりＮ・Ｓ−ジアシル−システイン
をエステル化してもよい。 例えば、塩酸であらかじめ飽和し無水アルコー
ルにＮ・Ｓ−ジアシル−システインを溶解し、好
ましくは中温に於いて、無水HClの連続流下で数
時間反応させる。 本発明の別の具体例では、アルカリ性状態例え
ば５％水酸化ナトリウムの低温溶液中でＮ・Ｓ−
ジアシルシステインエステルを緩徐に加水分解し
てＮ・Ｓ−ジ−アシルシステインを得る。 下記の非限定的実施例は本発明の生成物の製法
を示す。 本発明の要旨を逸脱することなく多数の変更が
可能である。 実施例 １ Ｎ−アセチル−システインからのＮ−アセチル
−Ｓ−２−テノイル−システイン（ATC）の
製法。 蒸留水15ml中に水酸化カリウム１ｇを溶解し、
引続きアセチル−システイン1.80ｇを溶解する。
溶液を10℃に冷却し、激しく撹拌しつつエーテル
10ml中の２−テノイルクロリド２ｇを10分間に亘
り滴下する。混合物を更に15分間反応させ、次に
エーテル20mlで３回洗浄する。水相を単離しPH２
になるまで５％HClを添加して水相を沈殿させ
る。最初に未精製ATCが油状で沈殿する。これ
をエーテルで洗浄すると（10mlで３回）、最後の
洗浄で晶出する。これを高温エタノールに溶解
し、カーボンブラツクで脱色する。過後、蒸留
水20mlを添加して生成物を再結晶させる。コフラ
−（koffler）ブロツク上で178℃で融解する白色
結晶状生成物即ち純粋ATCを得る。 実施例 ２ メチル−Ｎ−アセチル−Ｓ−２−テノイル−シ
ステイネートからのATCの製法。 温度40℃に於いて、５％水酸化ナトリウム溶液
中でメチル−Ｎ−アセチル−Ｓ−２−テノイル−
システイネート２ｇを激しく撹拌する。10分間で
完全に溶解する。混合物を冷却し、過し、未精
製ATCが完全に沈殿するまで５％HClを添加す
る。実施例１と同様に処理して再結晶させる。 実施例 ３ システインからのATCの製法。 蒸留水20mlのシステイン2.18ｇを溶解し、溶液
を５〜10℃に冷却する。次にこの混合物にエーテ
ル20mlに溶解した無水酢酸2.2ｇを激しく撹拌し
つつ滴下する。この滴下と同時に水30mlに溶解し
た重炭酸ナトリウム約２ｇを徐々に添加してPH７
〜８に維持する。第10分間で添加が終了すると、
10℃で撹拌しつつ更に５分間反応させ、エーテル
10mlで３回洗浄する。水相中に得られた生成物を
結晶化し、融点を測定すると110℃であり、Ｎ−
アセチル−システインであることが確認された
（Ｎ−アセチル−システインの融点については
Merck Index等を参照）。該水相を回収し、蒸留
水約20mlに溶解した水酸化ナトリウム1.44ｇを添
加し、次に温度を10〜15℃に調整する。次に激し
く撹拌しつつエーテル20mlに溶解した２−テノイ
ルクロリド３ｇを添加する。実施例１と同様にし
て反応を終了させATCを単離する。 実施例 ４ 無水媒質中のＮ−アセチル−システインからの
ATCの製法。 無水アセトン10mlにＮ−アセチル−システイン
1.80ｇを溶解し、トリエチルアミン1.1ｇを添加
し、次に無水アセトン10mlに溶解した２−テノイ
ルクロリド3.2ｇを添加する。混合物を２時間還
流し、形成されたトリエチルアミンクロルハイド
レートを過する。減圧下で液からアセトンを
蒸発させ未精製ATCたる残留物をエーテルで３
回洗浄する。実施例１と同様の方法で、形成され
たATCを精製し再結晶させる。 実施例 ５ メチル−Ｎ−アセチル−システイネートからの
メチル−Ｎ−アセチル−Ｓ−２−テノイル−シ
ステイネートの製法。 Ｎ−アセチル−システインに代りメチル−Ｎ−
アセチル−システイネートを用いて実施例４と同
様に処理する。 酢酸エチル中で再結晶させるとコフラー・ブロ
ツク上で122℃で融解する白色結晶を得る。 実施例 ６ ATCからのエチル−Ｎ−アセチル−Ｓ−２−
テノイル−システイネートの製法。 50℃に加熱して無水エタノール15mlにATC1.5
ｇを溶解する。この温度に維持しつつ、緩徐な無
水塩酸流を反応容器に３時間通す。次に反応容器
を閉鎖して混合物を室温で約12時間反応させ、減
圧下で混合物を蒸発させる。油状残留物を５％重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。未精製生成物が
晶出する。生成物を乾燥し、水で洗浄して乾燥す
る。トルエン−シクロヘキサン（65％、35％）混
合物中で再結晶させる。コフラ−・ブロツク上で
90℃で融解する白色結晶状の生成物を得る。 実施例６の方法でATCのメチルエステル及び
下記のエステルを得た。

【表】 実施例 13 Ｎ・Ｓ−ジ−２−テノイルシステイン 10％水酸化ナトリウム溶液60mlにシステインク
ロルハイドレート１水和物3.51ｇを溶解し、10℃
に冷却し、温度15℃以下に維持しつつ撹拌し乍ら
テノイルクロリド６ｇを滴下する。混合物が均質
化すると、10〜15℃の間で更に15分間反応させ、
次にPH２〜３になるまでHClを添加する。ガム状
生成物が沈殿する。これを水、次にエーテルで洗
浄して晶出させる。イソプロパノール−エタノー
ル（50−50）の混合物中で再結晶させる。コフラ
−ブロツク上で約112℃で融解する白色結晶を得
る。 実施例 14 Ｎ−ベンゾイル、Ｓ−２−テノイル−システイ
ン。 システインクロルハイドレート−水和物3.51ｇ
を水40mlに溶解し、NaHCO₃9ｇを静かに添加
し、混合物を15℃に冷却し、温度15〜17℃に維持
しつつ撹拌し乍らベンゾイルクロリド2.85ｇを滴
下し更に30分間反応させる。次に水10mlに溶解し
た水酸化ナトリウム4.1ｇを添加し、10℃に冷却
し、撹拌し乍らテノイルクロリド３ｇを滴下す
る。更に15分間反応させる。溶液を過し、PH１
になるまでHClを添加する。沈殿した油は冷蔵庫
に48時間静置後に晶出する。これを水及びエーテ
ルで洗浄し、トルエン−エタノール（90−10）中
で再結晶させる。コフラ−・ブロツク上で145℃
で融解する白色結晶を得る。 尚、前記仏国特許出願74／12290号に開示され
るＮ−２−テノイル−システインを出発物質とし
て上記と同様にベンゾイル化を行なつてＮ−２−
テノイル−Ｓ−ベンゾイル−システインを生成
し、その融点を測定すると90℃であり、上記で得
られた融点145℃の物質はＮ−２−テノイル−Ｓ
−ベンゾイル−システインではなく、Ｎ−ベンゾ
イル−Ｓ−２−テノイル−システインであること
が示される。 実施例 15 Ｎ−スクシニル、Ｓ−２−テノイル−システイ
ン。 実施例３の無水酢酸に代り無水琥珀酸を用い
る。水−エタノール（80−20）中で再結晶させ
る。コフラ−融点147−148℃の白色結晶を得る。 実施例 16 Ｎ−２−クロモン−カルボニル−Ｓ−２−テノ
イル−システイン。 実施例14のベンゾイルクロリドに代り２−クロ
モン−カルボニルクロリドを用いる。 酢酸中で再結晶させる。 コフラ−融点213℃の白色結晶を得る。 実施例 17 メチル−Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−２−テノイル−
システイネート。 実施例６のエタノールに代りメタノールを用
い、ATCに代りＮ−ベンゾイル−Ｓ−２−テノ
イル−システインを用いる。 メタノール中で再結晶させる。 コフラ−融点143℃の白色結晶を得る。 実施例 18 ２−プロピル−Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−２−テノ
イル−システイネート。 実施例17のメタノールに代りイソプロパノール
を用いる。 70％イソプロパノール水溶液中で再結晶させ
る。 コフラ−融点112℃の白色結晶を得る。 実施例 19 Ｎ−２−テノイル−Ｓ−ベンゾイル−システイ
ン。 実施例14のテイノルクロリドとベンゾイルクロ
リドとの添加の順序を入れ換える。 イソプロピルエーテル中で再結晶させる。 コフラ−融点90℃の白色結晶を得る。 本発明の新規なシステインの薬理的特性及び治
療的特性を明らかにするために、非限定的実施例
のデータを下記に示す。 クボビエ（Quevauviller）及びヴエ・ゴツク
（Vu Ngoc）の方法に依つて、Ｓ−カルボキシメ
チル−システイン（SCMC）とATCとを比較し
た。即ち、ラツトにSO₂を吸入させて気管支内粘
液分泌過多を生じさせ、試験後にラツトの肺と気
管支とを検査した。雌のウイスター・ラツト
（Wistar Rat）40匹を用い、400ppm SO₂雰囲気
に１日２〜４時間、合計110時間接触させた。最
初の４週間（接触65時間）は動物にいかなる特別
な治療も加えなかつた。次の４週間（接触45時
間）では動物に１日用量500mg／KgのSCMC又は
ATCを経口投与した。 動物の肺と気管支との検査結果のデータを添付
の表に要約する。これよりATCが有効な粘液溶
解剤であることが明らかである。 更に、死亡率試験でもすぐれた治療効果が明ら
かにされた。 ATCで治療したグループ ０％ SCMCで治療したグループ 13％ 気管支炎にかかつた対照グループ 27％。 これらのデータに加えて、マウスを用い１回の
経口投与による致死量を試験した。ATCは使用
量５ｇ／Kgまでは決して致死量とはならないが、
SCMCのLD50（50％致死量）は3.5ｇ／Kgであ
る。 極めて厳重なこれらの試験より、ATCが無害
であり、高度な粘液溶解作用を有しておりSO₂の
吸入により侵された肺組織及び気管支組織を回復
させ得ることが明らかである。従つて、ATC
は、気管支炎、咳嗽、及び肺疾患全般、特に汚
染、悪気候又は細菌感染、ウイルス感染による肺
疾患を治療するための貴重な薬剤である。子供に
は１日用量100〜1500mg、大人では１日用量200〜
3000mgで処方し得るが、生成物が無害である故
に、任意に用量を増加することも可能である。 更にATCは、皮膚、毛髪及びつめの栄養剤と
してすぐれた結果を示した。皮膚、毛髪及びつめ
の軟化剤又は頭垢防止剤としてATCを化粧品中
に添加し得る。例えば日焼け防止又は紫外線防止
用の油状組成物の場合、ATC自体に代りATCエ
ステルの１種を選択するのが有利である。 本発明は更に、本発明の生成物を、単独で又は
化合物として、純粋状態又は混合物状態で含有す
る薬剤及び化粧品の形状に係る。薬剤の形状は、
経口薬、非経口薬、局部薬、直腸薬であつてもよ
く耳鼻咽候薬、眼薬であつてもよい。 非限定例では、大人用にATC150mgのゼラチン
コーテイング丸剤を調製し子供用にATC5％の矯
味甘味シロツプを調製する。大人の使用量は１日
３〜６個であり、子供の使用量は年令に応じて１
日茶サジ２〜５である。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式； R′−Ｓ−CH₂CH（NH−R″）−COOR ［式中、R′及びR″はそれぞれアセチル、２−テノ
   イル、ベンゾイル、スクシニル及び２−クロモン
   −カルボニルから選択されたアシル基であり、Ｒ
   は水素又は炭素原子１〜８個を有するアルキル基
   であり、但しR′及びR″の少なくとも一方は２−
   テノイル基である］で示されるＮ・Ｓ−ジアシル
   −Ｌ−システイン又はその塩もしくはそのエステ
   ル ２ R′が２−テノイル基である特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ３ Ｎ−アセチル−Ｓ−２−テノイル−Ｌ−シス
   テイン又はその塩もしくはそのエステルである特
   許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 ４ 最初にPH５〜９の水溶液中でシステインのＮ
   −アシル化を行ない、次に強塩基を加えてPH値を
   ９より大きくした後、Ｓ−アシル化を行なうこと
   を特徴とする、 一般式； R′−Ｓ−CH₂CH（NH−R″）−COOR ［式中、R′及びR″はそれぞれアセチル、２−テノ
   イル、ベンゾイル、スクシニル及び２−クロモン
   −カルボニルから選択されたアシル基であり、Ｒ
   は水素又は炭素原子１〜８個を有するアルキル基
   であり、但しR′及びR″の少なくとも一方は２−
   テノイル基である］で示されるＮ・Ｓ−ジアシル
   −Ｌ−システイン又はその塩もしくはそのエステ
   ルの製造方法。 ５ Ｎ−アシル−システイン誘導体を２−テノイ
   ル酸の反応性誘導体と反応させることを特徴とす
   る特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６ 一般式； R′−Ｓ−CH₂CH（NH−R″）−COOR ［式中、R′及びR″はそれぞれアセチル、２−テノ
   イル、ベンゾイル、スクシニル及び２−クロモン
   −カルボニルから選択されたアシル基であり、Ｒ
   は水素又は炭素原子１〜８個を有するアルキル基
   であり、但しR′及びR″の少なくとも一方は２−
   テノイル基である］で示されるＮ・Ｓ−ジアシル
   −Ｌ−システイン又はその塩もしくはそのエステ
   ルを少なくとも１種含む化粧用組成物。 ７ 一般式； R′−Ｓ−CH₂CH（NH−R″）−COOR ［式中、R′及びR″はそれぞれアセチル、２−テノ
   イル、ベンゾイル、スクシニル及び２−クロモン
   −カルボニルから選択されたアシル基であり、Ｒ
   は水素又は炭素原子１〜８個を有するアルキル基
   であり、但しR′及びR″の少なくとも一方は２−
   テノイル基である］で示されるＮ・Ｓ−ジアシル
   −Ｌ−システイン又はその塩もしくはそのエステ
   ルを少なくとも１種含有する呼吸器系治療用粘液
   溶解剤。 ８ 局所投与、経口投与、非経口投与又は直腸投
   与に適する形態を有することを特徴とする特許請
   求の範囲第７項に記載の粘液溶解剤。 ９ Ｎ−アセチル−Ｓ−２−テノイル−Ｌ−シス
   テイン又はその塩もしくはそのエステルを含有す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第７項又は第
   ８項に記載の粘液溶解剤。