JPH04230361A - ２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒド、その製造方法およびその用途 - Google Patents

２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒド、その製造方法およびその用途

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JPH04230361A
JPH04230361A JP3156800A JP15680091A JPH04230361A JP H04230361 A JPH04230361 A JP H04230361A JP 3156800 A JP3156800 A JP 3156800A JP 15680091 A JP15680091 A JP 15680091A JP H04230361 A JPH04230361 A JP H04230361A
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ゲルハルト・ツオレル
Ursula Schindler
ウルスラ・シントレル
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の２−（アミノア
ルキル）─ピロールアルデヒド、その製造方法およびそ
の用途に関する。
【０００２】実験にて、ヨーロッパ特許第０，１２４，
０６７号明細書に記載されている２−（アミノアルキル
）−ピロール−誘導体の化学安定性並びに薬理学的活性
をアルデヒド基の導入によって明らかに向上させること
ができることが判ってた。
【０００３】
【発明の構成】本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化５】 〔式中、Ｒは水素原子、Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル基であ
り；Ｒ１　は水素原子、Ｃ１　〜Ｃ５　アルキル基、シ
アノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコ
キシカルボニル基、ヒドロキシカルボニルＣ１　〜Ｃ４
　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニルＣ
１　〜Ｃ４　アルキル基、Ｒ４　（Ｒ５）Ｎ−カルボニ
ルＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル
カルボニルアミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、フェニル
−カルボニルアミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、フェニ
ル−Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル−カルボニルアミノＣ１　
〜Ｃ４　アルキル基、フェニル基、フェニルＣ１　〜Ｃ
４　アルキル基であり；Ｒ２　、Ｒ３　は互いに無関係
に水素原子、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ６
　アルカノイル基、フェニルＣ１　〜Ｃ４　アルキルカ
ルボニル基、フェノキシＣ１　〜Ｃ３　アルキルカルボ
ニル基、ベンゾイル基、ピリジルカルボニル基またはＲ
２　、Ｒ３　はそれらが結合している窒素原子と一緒に
５−員環を形成し；Ｒ４　、Ｒ５　は互いに無関係に水
素原子、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基または、それらが結
合する窒素原子と一緒に５─員環を形成し；その際にフ
ェニル−、フェノキシ−またはベンゾイル置換基がハロ
ゲン原子、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基、水酸基、Ｃ１　
〜Ｃ４　アルコキシ基、Ｒ４　（Ｒ５　）Ｎ、メルカプ
ト基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルメルカプト基、ニトロ基
、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１　〜Ｃ４　
アルコキシカルボニル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカ
ルボニルＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、ホルミル基、Ｃ１
　〜Ｃ４　アルカノイル基で一ケ所または複数ケ所置換
されていてもよく；ｎは１、２または３を意味する。〕
で表される２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒ
ド並びに、塩基性基を含有している本発明の化合物の場
合、薬理学的に受け入れられるそれの酸付加塩に関する
。
【０００５】本発明は更に、化合物Ｉを製造する方法並
びにそれを薬剤として用いることに関する。
【０００６】他の残基と組合せて持つ場合でも、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオ
キシ基、アルキレン基、アルコキシカルボニル基は直鎖
状でも枝分かれしていてもよい。フェニルアルキル基で
は中でもフェネチル基、殊にベンジル基が適している。
【０００７】Ｒ１　あるいはＲ２　およびＲ３　は以下
の残基である：フェニル−カルボニルアミノＣ１　〜Ｃ
４　アルキル基、フェニル基、フェニルＣ１　〜Ｃ４　
アルキル基、フェノキシＣ１　〜Ｃ３　アルキルカルボ
ニルアミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、フェニルＣ１　
〜Ｃ４　アルキルカルボニル基、フェノキシＣ１　〜Ｃ
３　アルキルカルボニル基、ベンゾイル基。フェニル基
、フェノキシ基およびベンゾイル基は一ケ所以上、例え
ば一、二または三ケ所、好ましくは一または二ケ所が上
記の置換基で置換されていてもよい。
【０００８】フェニル−、フェノキシ−またはベンゾイ
ル基のハロゲン置換基としては例えば弗素原子、沃素原
子、好ましくは臭素原子、殊に塩素原子を挙げることが
できる。
【０００９】Ｒのアルキル残基はメチル−、エチル−、
プロピル−およびイソプロピル基である。置換基Ｒはメ
チル基が特に有利である。
【００１０】Ｒ１　　であってもよい置換基の例には以
下のものがある：水素原子、メチル−、エチル−、プロ
ピル−、ペンチル−、イソプロピル−、ブチル（１）−
、ブチル（２）−、イソブチル−、第三ブチル−、イソ
ペンチル−、シアノメチル−、２−シアノエチル−、３
−シアノプロピル−、メトキシカルボニル−、ｎ−プロ
ポキシカルボニル−、ｉ−プロポキシカルボニル−、ｎ
−ブトキシカルボニル−、ｔ−ブトキシカルボニル−、
ベンゾイルオキシカルボニル−、メトキシカルボニルメ
チル−、ｎ−プロポキシカルボニルメチル−、ｉ−ブト
キシカルボニルメチル−、２−（メトキシカルボニル）
−エチル−、２−（エトキシカルボニル）−エチル−、
２−（ｉ−プロポキシカルボニル）−エチル−、２−（
メトキシカルボニル）−プロピル−、２−（エトキシカ
ルボニル）−プロピル−、アミノカルボニルメチル−、
２−（アミノカルボニル）−エチル−、Ｎ，Ｎ─ジメト
キシアミノカルボニルメチル−、エチルアミノカルボニ
ルエチル−、ピローリジノ−カルボニル−メチル−、Ｎ
，Ｎ─ジメチルアミノカルボニルエチル−、フェニル−
、２−メチルフェニル−、３−メチルフェニル−、４−
メチルフェニル−、２−メトキシフェニル−、３−メト
キシフェニル−、４−メトキシフェニル−、３，４−ジ
メトキシフェニル−、ｏ−、ｍ−、ｐ−クロロフェニル
−、４−ジメチルアミノフェニル−、４−メルカプトフ
ェニル−、ベンジル−、４−メトキシベンジル−、１−
（メトキシ−カルボニル）−２−メルカプト−フェニル
−、２−（アセトアミノ）−エチル−、３−（アセトア
ミノ）−プロピル−、２−、３−または４−（エチルカ
ルボニルアミノ）−ブチル−、２−、３−または４−（
プロピルカルボニルアミノ）−ブチル−、メトキシカル
ボニルメチル−、１−または２−メトキシカルボニルエ
チル−、１−または２−エトキシカルボニルエチル−、
１−または２−プロポキシカルボニルエチル基。
【００１１】置換基Ｒ１　としては特に以下の基が有利
である：水素原子、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキルカルボニル
アミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、特に２−アセトアミ
ノ−エチル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニルＣ
１　〜Ｃ４　アルキル基、特にメトキシカルボニルメチ
ル基。Ｒ２　、Ｒ３　は互いに無関係に例えば以下の基
が可能である：水素原子、メチル−、エチル−、プロピ
ル−、イソプロピル−、ブチル（１）−、ブチル（２）
−、イソブチル−、イソペンチル−、ペンチル−、ホル
ミル−、アセチル─、プロピオニル−、ブチリル−、イ
ソブチリル−、バレリル−、イソバレリル─、ピバロイ
ル─、ベンゾイル─、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチルベンゾイ
ル−、２，４−ジメチルベンゾイル−、ｏ−、ｍ−、ｐ
−メトキシベンゾイル−、２，４−ジメトキシベンゾイ
ル−、３，４−ジメトキシベンゾイル−、ｏ−、ｍ−、
ｐ−クロロベンゾイル−、ｏ−、ｍ−、ｐ−ブロモベン
ゾイル−、ｏ−、ｍ−、ｐ−アミノベンゾイル−、ｏ−
、ｍ−、ｐ−ヒドロキシベンゾイル−、４−ヒドロキシ
−３−メトキシベンゾイル−、２−フェニル−アセチル
−、２─、３─、４─ピリジルカルボニル−、２─、３
─、４─ニトロベンゾイル−、２─、３─、４─シアノ
ベンゾイル−、２−、３−または４−Ｃ１　〜Ｃ４　ア
ルコキシカルボニルベンゾイル−、２─、３─または４
─エトキシ−カルボニルベンゾイル−、２─、３─また
は４─プロポキシ−カルボニルベンゾイル−、２─、３
─または４─第二ブトキシ−カルボニルベンゾイル基。
【００１２】Ｒ２　とＲ３　並びにＲ４　とＲ５　とが
それらが結合する窒素原子と一緒に形成する５員環の例
にはピロリジン−２−オン−１−イルおよびフタルイミ
ジルがある。
【００１３】Ｒ２　の特別な置換基には以下のものがあ
る：Ｃ１　〜Ｃ６　アルカノイル基、特にアセチル−、
ベンゾイル基、フェニルＣ１　〜Ｃ４　アルキルカルボ
ニル基、特にベンジルカルボニル基、フェノキシＣ１　
〜Ｃ３　アルキルカルボニル基、特にフェノキシメチル
カルボニル基、但しベンゾイル基またはフェンアルキル
カルボニルの、特にベンゾイルカルボニル基のフェニル
基または、フェノキシＣ１　〜Ｃ３　アルキルカルボニ
ル基の、特にフェノキシメチル−カルボニル基のフェノ
キシ基は好ましくは一つまたは二つの置換基、特にハロ
ゲン原子、ニトロ−および／またはＣ１　〜Ｃ４　アル
コキシ基を有していてもよい。この種の置換基としては
特に塩素原子、メトキシ基および／またはニトロ基が適
する。Ｒ２　としては以下の基が特に有利である：アセ
チル基、クロロフェノキシアセチル基、特に４−クロロ
−フェノキシアセチル−、ニトロベンゾイル基、特に４
−ニトロベンゾイル基およびジメトキシベンゾイル基、
特に３，４−ジメトキシベンゾイル基。
【００１４】Ｒ３　が水素原子でありそしてｎが１であ
るのが特に有利である。
【００１５】多くの場合、アルデヒド基がピロール核の
４−位にある本発明の化合物は、アルデヒド基がピロー
ル核の３−位にある場合よりも高い薬理学的効果を示す
。
【００１６】式Ｉの特に有利な化合物は、Ｒ、Ｒ１　、
Ｒ２　、Ｒ３　およびｎが一つの意味または特に複数の
意味を持つものである。特に有利な本発明の化合物には
以下のものがある：酢酸−Ｎ−（（１−（２−アセチル
アミノエチル）−４−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル）メチル）−アミド、１Ｈ−ピロール
−１−酢酸−（（２−アセチルアミノエチル）−４−ホ
ルミル−５−メチル）−メチルエステルおよび４−クロ
ロフェノキシ酢酸−Ｎ−（（１−（２−アセチルアミノ
エチル−３−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−イル）メチル）−アミド。
【００１７】本発明の一般式Ｉの２−（アミノアルキル
）−ピロールアルデヒドは、式ＩＩ
【００１８】
【化６】 〔式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　およびｎは請求項
　１に記載の意味を有する。〕で表される２−（アミノ
アルキル）−ピロールを公知の様にホルミル化剤にてホ
ルミル化する。このホルミル化の為には、文献に記載さ
れた多くの方法が適している〔例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙｌ　、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　、第４版、Ｅ３、第１６頁
以降（１９８３）参照〕。特別な場合には、この変異体
がＲｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎに従いピロール類とク
ロロホルムとをアルカリ性媒体中で反応させることによ
って得られるが、更に良好な収量がピロール類を１，１
−ジハロゲンエーテルおよびフリーデル・クラフト触媒
と反応させることによって〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１
５、９７（１９７２）〕またはトリアルコキシメタンお
よびトリフルオル酢酸と反応させることによってしばし
ば得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３、２８３（１
９７８）〕。最も簡単なものとして、フィルスマイヤー
（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）合成　（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−
Ｈａａｃｋ−反応）　も挙げられる。 この合成法では、一般式ＩＩのピロール類をホルムアミ
ド類とおよび錯塩形成剤あるいはフリーデル・クラフト
触媒と反応させて本発明の化合物をもたらす〔　Ｍｅｔ
ｈｏｄｉｃｕｍ　Ｃｈｉｍｉｃｕｍ、５Ｓ、２３４（１
９７５）　、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８、３０５２（
１９６３）〕。それ故にこの合成法が本発明の化合物を
製造するのに特に有利である。 適するホルムアミド類には、例えばＮ−メチル−ホルム
アニリド、Ｎ，Ｎ─二置換ホルムアミド、例えばＮ−ホ
ルミル−モルホリンおよび−ピリジン、特にＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドがある。錯塩形成剤としては中でも
オキシ塩化リンを用いるのが有利である。
【００１９】オキシ塩化リンは他の化合物、例えばオキ
シアリルクロライド、チオニルクロライド、スルフリル
クロライド、ホスゲン、ジ−またはトリホスゲン、シア
ヌルクロライドまたは酸塩化物、例えばアセチル−また
はベンゾイルクロライドに交換することができる。ホル
ムアミドおよび錯塩形成剤、例えばオキシ塩化リンの代
わりに、フィルスメイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）反応
剤と称されるハロゲンメチレンジメチルアンモニウムハ
ロゲニドも使用できる。反応を溶剤、例えばアミド、例
えばジメチルホルムアミド等、芳香族化合物、例えばト
ルエン、ハロゲン化炭化水素、例えば１，２−ジクロロ
エタン、メチレンクロライド、クロロベンゼン類、エー
テル、例えばテトラヒドロフランまたはエチレングリコ
ールジメチルエーテル、エステル類、例えば酢酸エチル
−または−ブチルエステル、ニトロベンゼン、または種
々の溶剤の混合物中で実施するのが有利である。酸性溶
液状態のイソニトリルも本発明の化合物を製造する為の
ホルミル化剤として適している〔Ｃｈｅｍ．　　Ｂｅｒ
．９４、２９８（１９６１）〕。式ＩＩの２−（アミノ
アルキル）−ピロール誘導体をホルミル化する別の方法
は、塩化水素の存在下にｓ−トリアジンと反応させるも
のである（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３０２、８２８頁）
。製造する為に必要とされる式ＩＩの出発化合物は例え
ば、ヨーロッパ特許出願公開第０，１２４，０６７号明
細書または米国特許第４，７８５，０１０号明細書から
公知であり、それら刊行物に記載された方法に従って製
造できる。式ＩＩの２−（アミノアルキル）−ピロール
誘導体をホルミル化する際には、公知の分離法、例えば
分別結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって分
離することのできる、ピロール環の３−および４−位に
ホルミル基を持つ異性体混合物が一般に生じる。
【００２０】一般式Ｉの本発明の化合物が塩基性残基を
含有している限り、このものは無機または有機酸と酸付
加塩を形成する。適する酸には例えば以下のものがある
：塩化水素、臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特に
ナフタリン−１，５−ジスルホン酸、燐酸、硝酸、硫酸
、蓚酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、
蟻酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロ
ン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グ
ルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエ
ン酸またはアジピン酸。薬理学的に受け入れ得る酸付加
塩が特に有利である。酸付加塩は通例の通り好ましくは
適する溶剤または希釈剤中で各成分を一緒にすることに
よって製造できる。
【００２１】式Ｉの化合物を合成する場合には、酸付加
塩を後処理の過程で初めて生じ得る。酸付加塩から式Ｉ
の遊離化合物を、所望の場合には公知の方法で、例えば
水に溶解または懸濁することによっておよび例えば苛性
ソーダ溶液でアルカリ調整し、次いで抽出した後に製造
できる。
【００２２】一般式Ｉの本発明の化合物およびそれの薬
理学的に許容できる酸付加塩は有効な薬理学的性質を有
している。これらは中枢的に有効であり、例えば脳に作
用する（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｔｒｏｐｅ）および精神に
作用する（ｎｏｏｔｒｏｐｅ）薬効を示しそして、脳機
能の減退に起因する病気、例えば脳機能不全、脳老化進
行、記憶効率低下、例えばアルツファイマー患者または
多重硬塞痴呆の場合にも生じる如きものの患者の治療に
役立つ。このものは、例えばギブソン（Ｇｉｂｓｏｎ）
およびブラス（Ｂｌａｓｓ）に従う亜硝酸ソーダ酸素不
足下での残生期間を延ばす場合［　Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　　２７、３７（１９７６）］　または
ペーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）およびギブソン（Ｇ
ｉｂｓｏｎ）に従う亜硝酸ナトリウムで誘発される挙動
変化する場合（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．　２２２　、５７６　（１９８２）］　の如き、
種々の薬理学的試験において優れた効能を示す。
【００２３】学習−および記憶効率を直接的に検査する
試験においても本発明の化合物は非常に良好である。ス
コポラミン健忘症または中枢局所貧血の場合の如き健忘
症または局所貧血を実験的に誘発する学習−および記憶
試験において、これらの化合物は有利な効能を示す。
【００２４】従って、一般式Ｉの化合物およびそれの薬
理学的相容性のある塩は薬学を向上させている。
【００２５】それ故に、一般式Ｉの化合物およびそれの
薬理学的に受け入れ得る酸付加塩は人に対して治療薬と
して、例えば脳機能の減退に起因する病気の治療または
予防の際におよび脳の老化進行の治療または予防の際に
使用できる。
【００２６】一般式Ｉの化合物およびそれの薬理学的に
受入られる酸付加塩は、単独でも、他のものとの混合状
態でまたは、中枢または腸管外で用いることを可能とし
そして有効成分として有効量の一般式Ｉの化合物または
それの酸付加塩の少なくとも一種類を通例の薬理学的に
問題のない担体および添加物の他に含有している薬剤学
的製剤の状態で投与することができる。この製剤は一般
に、約０．５〜９０重量％　の治療有効化合物を含有し
ている。
【００２７】治療剤は、ピル、タブレット、フィルム・
タブレット、コーティング・タブレット、顆粒、硬質−
および軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョンまたは懸濁液またはアエロゾル混合物の状態で経
口投与できる。しかしながら投与は、例えば座薬の形で
直腸からまたは例えば注射溶液の状態で腸管外からまた
は例えば軟膏またはチンキの形で経皮的に行うことがで
きる。
【００２８】薬剤学的製剤の製造は公知のように行う。 その際、薬理学的に不活性の無機−または有機系担体を
用いる。ピル、タブレット、コーテッド・ラブレットお
よび硬質ゼラチンカプセルを製造する為には、ラクトー
ス、トウモロコシ澱粉またはそれの誘導体、タルク、ス
テアリン酸またはその塩等を用いることができる。軟質
ゼラチンカプセルおよび座薬の為の担体には例えば脂肪
、ワックス、半固体のおよび液状のポリオール類、天然
のまたは硬化した油等がある。溶液およびシロップを製
造する為の担体としては例えば水、サッカロース、転化
糖、グルコース、ポリオール類等がある。注射液を製造
する為の担体としては例えば水、アルコール類、グリセ
リン、ポリオール類、植物性油等が適している。
【００２９】薬剤学的製剤は有効成分および担体の他に
添加物、例えば填料、増量剤、崩壊剤、バインダー、潤
滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
剤、香り剤または芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝液、別
の溶剤または溶解剤または寄託効果を達成する剤並びに
浸透圧を替える為の塩、被覆剤または酸化防止剤を含有
していてもよい。これらは式Ｉの化合物またはその薬理
学的に受け入れられる酸付加物の二種類以上および別の
治療的に有効な物質の一種類以上を含有していてもよい
。
【００３０】この種の別の治療的に有効な物質には例え
ば血液循環促進剤、例えばジヒドロエルゴクリスチン（
Ｄｉｈｙｃｒｏｅｒｇｏｃｒｉｓｔｉｎ）、ニセルゴリ
ン（Ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎ）、ブフェニン（Ｂｕｐｈｅ
ｎｉｎ）、ニコチン酸およびそれらのエステル、ピリジ
ルカルビノール、ベンシクラン（Ｂｅｎｃｙｃｌａｎ）
　、シナリジン（Ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎ）、ナフチドロ
フリル（Ｎａｆｔｉｄｒｏｆｕｒｙｌ）　、ランバシン
（Ｒａｕｂａｓｉｎ）およびビンカミン（Ｖｉｎｃａｍ
ｉｎ）；ポジティブな変力性（ｉｎｏｔｒｏｐｅ）化合
物、例えばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジ
ゴキシンおよびラナト−グリコシド；コロナルジラタト
ーレン（Ｃｏｒｎａｒｄｉｌｌａｔａｔｏｒｅｎ）、例
えばカルボクロメン（Ｃａｒｂｏｃｒｏｍｅｎ）　、ジ
ピリダモル（Ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌ）　、ニフェジピ
ン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎ）　およびペルヘキシリン（Ｐ
ｅｒｈｅｘｉｌｉｎ）、抗アンギーナ（ａｎｔｉａｎｇ
ｉｎａｌ）　化合物、例えばイソソルビドジニトラート
、イソシルビドモノニトラート、グリセロールニトラー
ト、モルシドミンおよびベラパミル、β−ブロッカー、
例えばプロラノルオール、オキサプレノルオール、アテ
ノルオール、メトプロルオールおよびペンブトルオール
がある。更にこれらの化合物を精神に作用する他の有効
物質、例えばピラセタム（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ）　、ま
たはＺＮＳ−活性物質、例えばピラリンドール（Ｐｉｒ
ｌｉｎｄｏｌ）　、スルピリド（Ｓｕｌｐｉｒｉｄ）等
と組み合わせることもできる。
【００３１】投与量は広い範囲で変えることができ、い
ずれの場合にも個々のケースに適合させるべきである。 一般に経口投与の場合には、１日当たり約０．１〜１ｍ
ｇ／ｋｇ、好ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重
）の投与量が有効な結果をもたらし、腸管外投与の場合
には、投与量は一般に１日当たり約０．０１〜０．３　
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜０．１　ｍｇ／ｋｇ
（体重）　である。１日当たり投与量は一般に、多量に
投与する場合には、複数回、例えば２、３または４回に
分けて投与する。場合によっては、個々の挙動次第で、
所定の投与量から上方にまたは下方にずらす必要があり
得る。薬剤学的製剤は用量当たり一般に０．１〜５０ｍ
ｇ、殊に０．５〜１０ｍｇの式Ｉの有効物質またはそれ
の薬理学的に受け入れ得る塩を含有している。
【００３２】
【実施例】以下の実施例１〜８は式Ｉの化合物の製法に
関し、実施例Ａ〜Ｈは式Ｉの化合物の製剤の製法に関す
る。
【００３３】実施例１ ４−メトキシ安息香酸−Ｎ−（（１−（２−アセチルア
ミノエチル）─（３）４−ホルミル−５−メチル−１Ｈ
−ピロール−２−イル）メチル）−アミド１．２ｍｌ（
１５．５ｍｍｏｌ）の水不含ジメチルホルムアミドに、
５ｍｌの１，２─ジクロロエタンに溶解した１．４ｍｌ
（１５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを１５〜２０℃のも
とで１０分の間に滴加する。１０分、後攪拌し、次いで
４０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに４．７ｇの４−メ
トキシ安息香酸−Ｎ−（１─（２−アセチルアミノ）エ
チル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル
）−アミドを溶解して滴加する。室温で３時間攪拌し、
５０ｍｌの水に溶解した２．７ｇの水酸化ナトリウムで
加水分解し、メチレンクロライドと混合しそして層を分
離する。水性層をメチレンクロライドで抽出しそして一
緒にした有機層を乾燥しそして濃縮する。 残さをシリカーゲル−カラムを通して溶離剤としてのメ
チレンクロライドにて精製する。 １．化合物：４−メトキシ安息香酸−Ｎ−（（１−（２
−アセチルアミノエチル）─３−ホルミル−５−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド融点：
　　１５５〜１６０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）；１
．８５（ｓ、３Ｈ）；２．２５（ｓ、３Ｈ）；３．３（
ｍ、２Ｈ）；３．８（ｓ、３Ｈ）；４．１（ｍ、２Ｈ）
；４．７５（ｄ、２Ｈ）；６．２（ｓ、１Ｈ）；６．９
５（ｄ、２Ｈ）；７．９（ｄ、２Ｈ）；８．１５（ｍ、
１Ｈ）；８．８（ｍ、１Ｈ）；９．８５（ｓ、１Ｈ）； ２．化合物：４−メトキシ安息香酸−Ｎ−（（１−２−
アセチルアミノエチル）─４−ホルミル−５−メチル−
１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド融点：　
　１６４〜１６５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）；１
．８５（ｓ、３Ｈ）；２．５（ｓ、３Ｈ）；３．３（ｍ
、２Ｈ）；３．８（ｓ、３Ｈ）；４．０（ｍ、２Ｈ）；
４．５（ｄ、２Ｈ）；６．３（ｓ、１Ｈ）；７．０（ｄ
、２Ｈ）；７．９（ｄ、２Ｈ）；８．２（ｍ、１Ｈ）；
８．７５（ｍ、１Ｈ）；９．７５（ｓ、１Ｈ）。
【００３４】実施例２ ３，４−ジメトキシ安息香酸−Ｎ−（１−（（２−アセ
チルアミノエチル）─（３）４−ホルミル−５−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド２０ｍ
ｌの１，２−ジクロロエタンに０．８ｇ　（１１ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミドを入れた液に１０℃のもと
で、１．６９ｇ　のオキシ塩化リンを滴加する。１５分
後攪拌し、次いで２０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに
３．７ｇ１０ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシ安息香酸
−Ｎ−（（１─（２−アセチルアミノ─エチル）−５−
メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド
を溶解して滴加し、室温で夜通し攪拌する。この混合物
を３０ｍｌの水に溶解した４．５ｇ　（３３ｍｍｏｌ）
の炭酸カリウムの滴加によって−１０℃で加水分解する
。実施例１と同様に後処理した後に両方の異性体を単離
する。 １．化合物：３，４−ジメトキシ安息香酸−Ｎ−（（１
−（２−アセチルアミノエチル）─３−ホルミル−５−
メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド
融点：　　１６５〜１６７℃（酢酸エステル／エーテル
）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ
）：１．９（ｓ、３Ｈ）；２．３（ｓ、３Ｈ）；３．６
（ｍ、２Ｈ）；３．９（ｓ、６Ｈ）；４．２（ｔ、２Ｈ
）；４．７５（ｄ、２Ｈ）；６．３（ｓ、１Ｈ）；６．
７５（ｍ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、１Ｈ）；７．４（ｍ
、２Ｈ）；８．３５（ｍ、１Ｈ）；９．７５（ｓ、１Ｈ
）； ２．化合物：３，４−ジメトキシ安息香酸−Ｎ−（（１
−（２−アセチルアミノエチル）─４−ホルミル−５−
メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド
融点：　　１５４〜１５６℃（酢酸エステル／エーテル
）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）
：２．０（ｓ、３Ｈ）；２．５（ｓ、３Ｈ）；３．４（
ｍ、２Ｈ）；３．９（ｓ、６Ｈ）；４．０５（ｍ、２Ｈ
）；４．６（ｄ、２Ｈ）；６．５（ｓ、１Ｈ）；６．６
（ｍ、１Ｈ）；６．９（ｄ、１Ｈ）；７．５（ｍ、２Ｈ
）；７．７（ｍ、１Ｈ）；９．７５（ｓ、１Ｈ）。
【００３５】実施例３ ４−ニトロ安息香酸−Ｎ−（（１−（２−アセチルアミ
ノエチル）─（３）４−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−
ピロール−２−イル）メチル）−アミド実施例２と同様
に、２．５　ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）の４−ニトロ安息
香酸−Ｎ−（（１−（２−アセチルアミノエチル）−５
−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メチル）−ア
ミド、１．２　ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン
、０．５７　ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムア
ミドを４０ｍｌのメチレンクロライド中で反応させる。 １．化合物：４−ニトロ安息香酸−Ｎ−（（１−（２−
アセチルアミノエチル）─３−ホルミル−５−メチル−
１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド融点：　
　２０７〜２１０℃（酢酸エステル／エーテル）１Ｈ−
ＮＭＲ（Ｐｏｌｙｓｏｌ、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ） １．９（ｓ、３Ｈ）；２．３（ｓ、３Ｈ）；３．４（ｍ
、２Ｈ）；４．１（ｔ、２Ｈ）；４．８（ｄ、２Ｈ）；
６．２５（ｓ、１Ｈ）；８．１（ｍ、１Ｈ）；８．１５
（ｄ、２Ｈ）；８．２５（ｄ、２Ｈ）；９．２（ｔ、１
Ｈ）；９．９５（ｓ、１Ｈ）；２．化合物：４−ニトロ
安息香酸−Ｎ−（（１−２−アセチルアミノエチル）─
４−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル
）メチル）−アミド融点：　　１７５〜１７７℃（酢酸
エステル／エーテル）１Ｈ−ＮＭＲ（Ｐｏｌｙｓｏｌ、
ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）； １．９（ｓ、３Ｈ）；２．５５（ｓ、３Ｈ）；３．４（
ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｔ、２Ｈ）；４．５５（ｄ、２
Ｈ）；６．５（ｓ、１Ｈ）；８．０（ｔ、１Ｈ）；８．
１５（ｄ、２Ｈ）；８．２５（ｄ、２Ｈ）；９．１（ｔ
、１Ｈ）；９．８（ｓ、１Ｈ）。
【００３６】実施例４ 酢酸−Ｎ−（（１−（２−アセチルアミノエチル）─４
−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）
メチル）−アミド ３０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに３．０　ｇ（２１
ｍｍｏｌ）のクロロメチレンジメチルアンモニウムクロ
ライドを入れたものに、７０ｍｌの１，２−ジクロロエ
タンに４．９　ｇの酢酸−Ｎ−（（１−（２−アセチル
アミノエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）メチル−アミドを入れたものを１０℃で滴加する。 ９０分後攪拌し、炭酸カリウム溶液で加水分解しそして
実施例１と同様に後処理する。
【００３７】融点：　　１６２〜１６４℃（イソプロパ
ノール／リグロイン） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）
：１．９（ｓ、３Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．５
（ｓ、３Ｈ）；３．２５（ｍ、２Ｈ）；３．９（ｔ、２
Ｈ）；４．２（ｄ、２Ｈ）；６．３（ｓ、１Ｈ）；８．
１（ｔ、１Ｈ）；８．２（ｔ、１Ｈ）；９．７（ｓ、１
Ｈ）。
【００３８】実施例５ １Ｈ−ピロール−１−酢酸−（（２−アセチルアミノメ
チル）─（３）４−ホルミル−５−メチル）−メチルエ
ステル 実施例４と同様に、６．２　ｇ（２７ｍｍｏｌ）の１Ｈ
−ピロール−１−酢酸−（（２−アセチルアミノメチル
）─５−メチル）−メチルエステルおよび３．９ｇ（３
０ｍｍｏｌ）のクロロメチレンジメチル−アンモニウム
クロライドを１００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中で
反応させる。 １．化合物：１Ｈ−ピロール−１−酢酸−（（２−アセ
チルアミノメチル）─３−ホルミル−５−メチル）−メ
チルエステル 融点：　　１４５〜１４７℃（酢酸エステル）１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）：１．９
５（ｓ、３Ｈ）；２．２（ｓ、３Ｈ）；３．８（ｓ、３
Ｈ）；４．５（ｓ、２Ｈ）；４．９５（ｓ、２Ｈ）；６
．３５（ｓ、１Ｈ）；７．０（ｍ、１Ｈ）；９．７５（
ｓ、１Ｈ） ２．化合物：１Ｈ−ピロール−１−酢酸−（（２−アセ
チルアミノメチル）─４−ホルミル−５−メチル）−メ
チルエステル 融点：　　１３５〜１３７℃（酢酸エステル／エーテル
）１Ｈ−ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳ）、δ（ｐｐ
ｍ）： ２．０（ｓ、３Ｈ）；２．４（ｓ、３Ｈ）；３．８（ｓ
、３Ｈ）；４．３５（ｓ、２Ｈ）；４．７５（ｓ、２Ｈ
）；６．４５（ｓ、１Ｈ）；６．５（ｍ、１Ｈ）；９．
７５（ｓ、１Ｈ）。
【００３９】実施例６ ４−クロロフェノキシ酢酸−Ｎ−（（１−（２−アセチ
ルアミノエチル）─（３）４−ホルミル−５−メチル−
１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド３．９ｍ
ｌ（５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドおよび７０
ｍｌのメチレンクロライドより成る混合物中に０℃のも
とで冷却下におよび湿分の排除下に窒素雰囲気で４．９
ｇ　（４９ｍｍｏｌ）のホスゲンを３０分にわたって導
入する。４５分間０℃で後攪拌しそして３０分の間に３
０ｍｌのメチレンクロライドに入った１３．６ｇ　（３
７ｍｍｏｌ）の４−クロロフェノキシ酢酸−Ｎ−（（１
−（２−アセチルアミノエチル）−５−メチル−１Ｈ−
ピロール−２−イル）メチル−アミドを滴加する。０℃
で２０分攪拌し、１０〜１５℃で１時間攪拌し、炭酸カ
リウムにて加水分解して完全に転化した後に実施例２に
記載した様に後処理する。 １．化合物：４−クロロフェノキシ酢酸−Ｎ−（（１−
（２−アセチルアミノエチル）−３−ホルミル−５−メ
チル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド融
点：　　１７７〜１７９℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）；１
．８（ｓ、３Ｈ）；２．２（ｓ、３Ｈ）；３．２５（ｍ
、２Ｈ）；３．９５（ｔ、２Ｈ）；４．５（ｓ、２Ｈ）
；４．６（ｄ、２Ｈ）；６．２（ｓ、１Ｈ）；６．９５
（ｄｄ、２Ｈ）；７．３（ｄｄ、２Ｈ）；８．１（ｔ、
１Ｈ）；８．７（ｔ、１Ｈ）；９．８５（ｓ、１Ｈ）； ２．化合物：４−クロロフェノキシ酢酸−Ｎ−（（１−
（２−アセチルアミノエチル）−４−ホルミル−５−メ
チル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド融
点：　　１５０〜１５２℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）；１
．８（ｓ、３Ｈ）；２．５（ｓ、３Ｈ）；３．２５（ｍ
、２Ｈ）；３．９５（ｔ、２Ｈ）；４．３（ｄ、２Ｈ）
；４．５５（ｓ、２Ｈ）；６．３（ｓ、１Ｈ）；７．０
（ｄｄ、２Ｈ）；７．３５（ｄｄ、２Ｈ）；８．１（ｔ
、１Ｈ）；８．５５（ｔ、１Ｈ）；９．７５（ｓ、１Ｈ
）。
【００４０】実施例７ ４−クロロフェノキシ酢酸−Ｎ−（（（３）４−ホルミ
ル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）
−アミド １１ｇ　（３９ｍｍｏｌ）の４−クロロフェノキシ酢酸
−Ｎ−（（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メ
チル）−アミドおよび５．７ｇ　（４５ｍｍｏｌ）のク
ロロメチレンジメチルアンモニウムクロライドを３８０
ｍｌの１，２−ジクロロエタン中で実施例４と同様に反
応させる。 １．化合物：４−クロロフェノキシ酢酸−Ｎ−（（３−
ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メ
チル−アミド 融点：　　１７１〜１７４℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）
；２．３（ｓ、３Ｈ）；４．３５（ｄ、２Ｈ）；４．５
（ｓ、２Ｈ）；６．３（ｓ、１Ｈ）；６．８５（ｄ、２
Ｈ）；６．９（ｍ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、２Ｈ）；９
．３（ｓ、１Ｈ）；１１．１（ｓ、１Ｈ）２．化合物：
４−クロロフェノキシ酢酸−Ｎ−（（４−ホルミル−５
−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル−アミド 融点：　　１８１〜１８３℃（酢酸エステル）１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）；２．４（ｓ
、３Ｈ）；４．２５（ｄ、２Ｈ）；４．５（ｓ、２Ｈ）
；６．１５（ｓ、１Ｈ）；６．９５（ｄｄ、２Ｈ）；７
．３（ｄｄ、２Ｈ）；８．４（ｓ、１Ｈ）；９．７５（
ｓ、１Ｈ）；１１．２（ｓ、１Ｈ）。
【００４１】実施例８ 酢酸−Ｎ−（（（３）４−ホルミル−５−メチル−１Ｈ
−ピロール−２−イル）メチル）−アミド５．３　ｇ（
３５ｍｍｏｌ）の酢酸−Ｎ−（（５−メチル−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル　　）メチル）−アミドおよび５．０
ｇ　（３９ｍｍｏｌ）のクロロメチレンジメチルアンモ
ニウムクロライドを１２０ｍｌの１，２−ジクロロエタ
ン中で実施例４と同様に反応させる。 １．化合物：酢酸−Ｎ−（（３−ホルミル−５−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド融点：
　　１４７〜１５０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）
：１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．１５（ｓ、３Ｈ）；４．
４５（ｄ、２Ｈ）；６．０５（ｓ、１Ｈ）；８．２（ｂ
、１Ｈ）；９．７５（ｓ、１Ｈ）；１１．２（ｓ、１Ｈ
）； ２．化合物：酢酸−Ｎ−（（４−ホルミル−５−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミド融点：
　　１７８〜１８０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳ）、δ（ｐｐｍ）
：１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．４（ｓ、３Ｈ）；４．１
５（ｄ、２Ｈ）；６．２（ｓ、１Ｈ）；８．１５（ｂ、
１Ｈ）；９．７（ｓ、１Ｈ）；１１．２５（ｓ、１Ｈ）
。
【００４２】以下の実施例Ａ〜Ｈは薬剤学的製剤を説明
する。
【００４３】実施例Ａ ５ｍｌ当たり３ｍｇの有効物質を含有するエマルジョン
を以下の処方に従って製造することができる：有効物質
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ
中性油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｇ
．ｓ．ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　０．６ｇポリオキシエチレン
ステアレート　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｇ．ｓ．純粋グリセリン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．６〜２　ｇ香料　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ｇ．ｓ．水（脱イオン蒸留水）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全
部で１００ｍｌとする量実施例Ｂ タブレットを以下の処方で製造することができる：有効
物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｍ
ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
ｍｇトウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
溶解澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
─────────　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１００ｍｇ実施例Ｃ カプセル当たり５ｍｇの有効物質を含有する軟質ゼラチ
ンカプセルを製造するには、以下の組成が適している：
有効物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５ｍｇヤシ油より成るトリグリセリドの混合物　　　　
　　　　　　　　　　１５０ｍｇ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　──────
─カプセル内容物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５５ｍｇ　
　　　実施例Ｄ コーテッドタブレットを製造するには以下の処方が適す
る： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３ｍｇトウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５５ｍ
ｇ第二リン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ溶解澱
粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ　　　　コ
ロイド状珪酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　─────────　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２００ｍｇ実施例Ｅ 本発明の有効物質および他の治療上有効な物質を含有す
るコーテッドタブレット： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６ｍｇプロプラノルール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍ
ｇトウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ第
二リン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３４ｍｇ溶解澱粉　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ　　　　コロイ
ド状珪酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　─
────────　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２７０ｍｇ実施例Ｆ 本発明の有効物質および他の治療上有効な物質を含有す
るコーテッドタブレット： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５ｍｇピルリンドール（Ｐｉｒｌｉｎｄｏｌ）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６０ｍｇトウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０
ｍｇ第二リン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ溶解
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍ
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ　　　　
コロイド状珪酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　─────────　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２００ｍｇ実施例Ｇ 本発明の有効物質と他の治療上有効な物質を含有するカ
プセル： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５ｍｇニセルゴリン（Ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎ）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５ｍｇ　　　　トウモロコリ澱粉　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１８５ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　───────　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１９５ｍｇ　　　　
実施例Ｈ １ｍｌ当たり１ｍｇの有効物質を含有する注射液を以下
の処方で製造する： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｍ
ｇポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．３ｍｇ　　　　塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２．７ｍｇ　　　　注射
の目的の為の水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　注射液を１．０ｍｌとする量薬理学的試験
を行う目的で本発明の化合物を以下の方法ＩおよびＩＩ
に従い次の通りに試験した：Ｉ　　マウスの場合の亜硝
酸塩─酸素不足この試験では、ギブソンとブラスの方法
［　Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．　　２７、３７（１９７
６）、ＮａＮＯ２　をマウスに皮下投与１７５ｍｇ／ｋ
ｇ　］　に従って、マウスに確かな挙動障害をもたらす
脳酸素不足を発生させる。試験用物質でプレメディケー
ションによって回転棒の所への停留性が影響されるかど
うかを測定する。結果を表１に示す。 表１ １７５ｍｇ／ｋｇのＮａＮＯ２　を皮下投与した後およ
び一般式Ｉの化合物をプレメディケーションした後の停
留性が害される逆百分率 下記実施例の一　　　　　　　　　　投与量　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　酸素不足効果の般
式Ｉの化合物　　　　　　（ｍｇ／ｋｇ）（ｐ．ｏ．）
　　　　　　逆百分率───────────────
────────────────────　　１ａ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６　　
１ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
３　　２ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７１　　２ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　６８　　３ａ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５８　　３ｂ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５５　　４　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．０３　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７７　　５ｂ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．３　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３４　　６ａ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．０３　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６９ピラセラム（Ｐｉｒａ
ｃｅｔａｍ）　　　　１０　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１９（　公知の比較物質）　 上記の実施例の場合、ａはそれぞれ各実施例の最初の化
合物をそしてｂは二番目の化合物を意味する。 ＩＩ．受動的回避試験 試験装置は、暗い部分に通電性格子底部を持つ明暗箱で
ある。
【００４４】対照−および薬剤注射での投与５５分後に
無経験の雄のマウスにスコポルアミンヒドロブロマイド
（３ｍｇ／ｋｇ腹膜内投与）で処理する。５分後に、こ
のマウスを箱の明るい部分に置く。箱の暗い部分に切り
換えた後に、マウスに不快な電気ショックを与える。２
４時間後に各マウスを試験装置の明るい部分に一度に入
れそして止まる時間（最高１８０秒）測定した。有効投
与量の製剤とスコポリアミンで処理したマウスは長い止
まり時間を示し、スコポリアミンで処理しなかったマウ
スも同様であったが、対照の注射液とスコポリアミンで
治療したマウスは短い止まり時間を示した。結果を表２
に示す。
【００４５】表２ 受動的回避試験室の暗い部分に立ち入るまでの時間を延
ばすことを認識できる、スコポリアミンで誘発される健
忘症の低下率 下記実施例の一　　　　　　　　　　投与量　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　低下率般式Ｉの化
合物　　　　　　（ｍｇ／ｋｇ）（ｐ．ｏ．）　　　　
　　───────────────────────
────────────　　１ａ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３４　　１ｂ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２９　　２ｂ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３３　　３ｂ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７９　
　６ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４１
ピラセラム（公知物質）　　３０　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１８上記の実施例の
場合、ａはそれぞれ各実施例の最初の化合物をそしてｂ
は二番目の化合物を意味する。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒは水素原子、Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル基であ
    り；Ｒ１　は水素原子、Ｃ１　〜Ｃ５　アルキル基、シ
    アノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコ
    キシカルボニル基、ヒドロキシカルボニルＣ１　〜Ｃ４
    　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニルＣ
    １　〜Ｃ４　アルキル基、Ｒ４　（Ｒ５）Ｎ−カルボニ
    ルＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル
    カルボニルアミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、フェニル
    −カルボニルアミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、フェニ
    ル−Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル−カルボニルアミノＣ１　
    〜Ｃ４　アルキル基、フェニル基、フェニルＣ１　〜Ｃ
    ４　アルキル基であり；Ｒ２　、Ｒ３　は互いに無関係
    に水素原子、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ６
    　アルカノイル基、フェニルＣ１　〜Ｃ４　アルキルカ
    ルボニル基、フェノキシＣ１　〜Ｃ３　アルキルカルボ
    ニル基、ベンゾイル基、ピリジルカルボニル基またはＲ
    ２　、Ｒ３　はそれらが結合している窒素原子と一緒に
    ５−員環を形成し；Ｒ４　、Ｒ５　は互いに無関係に水
    素原子、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基または、それらが結
    合する窒素原子と一緒に５─員環を形成し；その際にフ
    ェニル−、フェノキシ−またはベンゾイル置換基がハロ
    ゲン原子、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基、水酸基、Ｃ１　
    〜Ｃ４　アルコキシ基、Ｒ４　（Ｒ５　）Ｎ、メルカプ
    ト基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルメルカプト基、ニトロ基
    、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１　〜Ｃ４　
    アルコキシカルボニル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカ
    ルボニルＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、ホルミル基、Ｃ１
    　〜Ｃ４　アルカノイル基で一ケ所または複数ケ所置換
    されていてもよく；ｎは１、２または３を意味する。〕
    で表される２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒ
    ド並びに、塩基性基を含有している化合物の場合、薬理
    学的に受け入れられるそれの酸付加塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒがメチル基を意味する請求項　１に
    記載の２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒド。
  3. 【請求項３】　　Ｒ１　が水素原子、Ｃ１　〜Ｃ６　−
    アルキルカルボニルアミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、
    特に２−アセトアミノエチル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコ
    キシ−カルボニルＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、特にメト
    キシ−カルボニル−メチル基を意味する請求項　１また
    は２に記載の２−（アミノアルキル）−ピロールアルデ
    ヒド。
  4. 【請求項４】　　Ｒ２　がＣ１　〜Ｃ６　−アルカノイ
    ル基、特にアセチル基、ベンゾイル基、フェニルＣ１　
    〜Ｃ４　アルキルカルボニル基、特にベンジルカルボニ
    ル基、フェノキシＣ１　〜Ｃ３　アルキルカルボニル基
    、特にフェノキシメチルカルボニル基であり、但しベン
    ゾイルまたはフェンアルキルカルボニル、特にベンジル
    カルボニルのフェニル基、またはフェノキシ−Ｃ１　〜
    Ｃ３　アルキルカルボニル基、特にフェノキシ−メチル
    カルボニルのフェノキシ基は一つまたは二つの置換基、
    特にハロゲン原子、ニトロ基および／または炭素原子数
    １〜４のアルコキシ基を有しており、および／またはＲ
    ３　が水素原子でおよび／またはｎ＝１を意味する請求
    項　１〜３　のいずれか一つに記載の２−（アミノアル
    キル）−ピロールアルデヒド。
  5. 【請求項５】　　酢酸−Ｎ−（（１−（２−アセチルア
    ミノエチル）−４−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロ
    ール−２−イル）−メチル）−アミド。
  6. 【請求項６】　　１Ｈ−ピロール−１−酢酸−（（２−
    アセチルアミノエチル）−４−ホルミル−５−メチル）
    −メチルエステル。
  7. 【請求項７】　　４−クロロフェノキシ酢酸−Ｎ−（（
    １−（２−アセチルアミノエチル）−３−ホルミル−５
    −メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−アミ
    ド。
  8. 【請求項８】　　請求項　１に記載の式Ｉで表される２
    −（アミノアルキル）−ピロールアルデヒドを製造する
    に当たって、式ＩＩ 【化２】 〔式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　およびｎは請求項
    　１に記載の意味を有する。〕で表される２−（アミノ
    アルキル）−ピロールを公知の様にホルミル化しそして
    所望の場合にはホルミル化の際に生じる混合物を自体公
    知の様に個々の成分に分離しそして、製造された式Ｉの
    化合物が塩基性基を有している場合には、製造された化
    合物を所望の場合には自体公知の様に薬理学的に受入る
    ことのできる酸付加塩に転化するかまたは、製造される
    化合物が酸付加塩として生じる場合にはこの酸付加塩か
    ら遊離化合物を所望の場合には自体公知の様に単離する
    ことを特徴とする、上記２−（アミノアルキル）−ピロ
    ールアルデヒドの製造方法。
  9. 【請求項９】　　請求項　１に記載の式Ｉで表される２
    −（アミノアルキル）−ピロールアルデヒドまたは薬理
    学的に受入ることのできるそれの酸付加塩を、人間の場
    合の脳機関を減退させることに起因する病気の治療およ
    び予防の為にまたは脳の老化進行の治療または予防の為
    に用いる方法。
  10. 【請求項１０】　　請求項　１に記載の式Ｉで表される
    ２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒドまたは薬
    理学的に受入ることのできるそれの酸付加塩を、人間の
    場合の脳機能の減退に起因する病気の治療または予防の
    為のまたは脳の老化進行の治療または予防の為の薬剤を
    製造する為に用いる方法。
  11. 【請求項１１】　　有効物質として一般式Ｉ【化３】 〔式中、Ｒは水素原子、Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル基であ
    り；Ｒ１　は水素原子、Ｃ１　〜Ｃ５　アルキル基、シ
    アノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコ
    キシカルボニル基、ヒドロキシカルボニルＣ１　〜Ｃ４
    　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニルＣ
    １　〜Ｃ４　アルキル基、Ｒ４　（Ｒ５）Ｎ−カルボニ
    ルＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル
    カルボニルアミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、フェニル
    −カルボニルアミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、フェニ
    ル−Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル−カルボニルアミノＣ１　
    〜Ｃ４　アルキル基、フェニル基、フェニルＣ１　〜Ｃ
    ４　アルキル基であり；Ｒ２　、Ｒ３　は互いに無関係
    に水素原子、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ６
    　アルカノイル基、フェニルＣ１　〜Ｃ４　アルキルカ
    ルボニル基、フェノキシＣ１　〜Ｃ３　アルキルカルボ
    ニル基、ベンゾイル基、ピリジルカルボニル基またはＲ
    ２　、Ｒ３　はそれらが結合している窒素原子と一緒に
    ５−員環を形成し；Ｒ４　、Ｒ５　は互いに無関係に水
    素原子、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基または、それらが結
    合する窒素原子と一緒に５─員環を形成し；その際にフ
    ェニル−、フェノキシ−またはベンゾイル置換基がハロ
    ゲン原子、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基、水酸基、Ｃ１　
    〜Ｃ４　アルコキシ基、Ｒ４　（Ｒ５　）Ｎ、メルカプ
    ト基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルメルカプト基、ニトロ基
    、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１　〜Ｃ４　
    アルコキシカルボニル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカ
    ルボニルＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、ホルミル基、Ｃ１
    　〜Ｃ４　アルカノイル基で一ケ所または複数ケ所置換
    されていてもよく；ｎは１、２または３を意味する。〕
    で表される２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒ
    ド一種以上または薬理学的に受け入れられるそれの酸付
    加塩一種以上を、薬理学的に受入られる担体の一種以上
    および場合によっは薬理学的に受入られる補助物質の一
    種以上および場合によっは別の薬理学的に有効な物質の
    一種以上と一緒に含有する薬剤学的製剤。
  12. 【請求項１２】　　有効物質としての一般式Ｉ【化４】 〔式中、Ｒは水素原子、Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル基であ
    り；Ｒ１　は水素原子、Ｃ１　〜Ｃ５　アルキル基、シ
    アノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコ
    キシカルボニル基、ヒドロキシカルボニルＣ１　〜Ｃ４
    　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニルＣ
    １　〜Ｃ４　アルキル基、Ｒ４　（Ｒ５）Ｎ−カルボニ
    ルＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル
    カルボニルアミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、フェニル
    −カルボニルアミノＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、フェニ
    ル−Ｃ１　〜Ｃ３　アルキル−カルボニルアミノＣ１　
    〜Ｃ４　アルキル基、フェニル基、フェニルＣ１　〜Ｃ
    ４　アルキル基であり；Ｒ２　、Ｒ３　は互いに無関係
    に水素原子、Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル基、Ｃ１　〜Ｃ６
    　アルカノイル基、フェニルＣ１　〜Ｃ４　アルキルカ
    ルボニル基、フェノキシＣ１　〜Ｃ３　アルキルカルボ
    ニル基、ベンゾイル基、ピリジルカルボニル基またはＲ
    ２　、Ｒ３　はそれらが結合している窒素原子と一緒に
    ５−員環を形成し；Ｒ４　、Ｒ５　は互いに無関係に水
    素原子、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基または、それらが結
    合する窒素原子と一緒に５─員環を形成し；その際にフ
    ェニル−、フェノキシ−またはベンゾイル置換基がハロ
    ゲン原子、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基、水酸基、Ｃ１　
    〜Ｃ４　アルコキシ基、Ｒ４　（Ｒ５　）Ｎ、メルカプ
    ト基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルメルカプト基、ニトロ基
    、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１　〜Ｃ４　
    アルコキシカルボニル基、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカ
    ルボニルＣ１　〜Ｃ４　アルキル基、ホルミル基、Ｃ１
    　〜Ｃ４　アルカノイル基で一ケ所または複数ケ所置換
    されていてもよく；ｎは１、２または３を意味する。〕
    で表される２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒ
    ド一種以上または薬理学的に受け入れられるそれの酸付
    加塩の一種以上および薬理学的に受入られる担体の一種
    以上および場合によっは薬理学的に受入られる補助物質
    の少なくとも一種類および場合によっは別の薬理学的有
    効物質の一種以上を人間に投与するのに適する状態に自
    体公知の様にすることを特徴とする、薬剤学的製剤の製
    造方法。
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