JP4482513B2 - Ｎ２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）インダゾールおよびこれを含む抗血管形成剤 - Google Patents

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Description

本発明は、２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）−２Ｈ−インダゾールおよび１−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）−１Ｈ−インダゾールの新規化合物、並びに抗血管形成剤または抗腫瘍剤として用いることができる薬剤組成物に関する。
以前の研究において、本発明者は、エチル４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ＹＤ−３）が、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）−４に依存した活性化の選択的な強い阻害剤であることを報告した（非特許文献１〜３）。さらに、本発明者は、ＹＤ−３が低トロンビン誘導Ｃａ２＋信号およびトロンボキサンの生成を効果的に阻害することを発見した（非特許文献４）。トロンビンおよびトロンボキサンは病的血栓症に重要な役割を果たすため、トロンビン誘導トロンボキサン生産の選択的な阻害におけるＹＤ−３の能力は血栓症の治療に治療的有用性がある。
近年、ＹＤ−３およびその主な代謝産物である４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（ＣＨＳ−６）は、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）において、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）によって誘導される細胞増殖、細胞移動および管形成を阻害することが明らかになった。インビボのアッセイの間、これらの化合物はマトリゲルプラグの動物モデルにおいて、ＶＥＧＦによって誘導される血管形成を阻害する。したがって、これら２つの化合物は新規抗血管形成剤の開発に非常に有望な候補を考えられる。
本発明は、これまで知られていなかったＹＤ−３誘導体のＮ２−位置異性体を合成し、いくつかの抗血管形成活性を報告する。
Ｃ．Ｃ．Ｗｕ，Ｓ．Ｗ．Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｌ．Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｃ．Ｋｕｏ，Ｆ．Ｙ．Ｌｅｅ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｔｅｎｇ．ＹＤ−３， ａ ｎｏｖｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３０，１２８９〜１２９６（２０００）． Ｆ．Ｙ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．Ｌｉｅｎ，Ｌ．Ｊ．Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｍ．Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｃ．Ｔｓａｉ，Ｃ．Ｍ．Ｔｅｎｇ，Ｃ．Ｃ．Ｗｕ，Ｆ．Ｃ．Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｓ．Ｃ．Ｋｕｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １−ｂｅｎｚｙｌ−３−（５−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｆｕｒｙｌ）ｉｎｄａｚｏｌｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｅｎｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４，３７４６〜３７４９（２００１）． Ｃ．Ｃ．Ｗｕ，Ｔ．Ｌ．Ｈｗａｎｇ，Ｃ．Ｈ．Ｌｉａｏ，Ｓ．Ｃ．Ｋｕｏ，Ｆ．Ｙ．Ｌｅｅ，Ｃ．Ｙ．Ｌｅｅ ａｎｄ Ｃ．Ｍ．Ｔｅｎｇ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ＹＤ−３，Ｔｈｒｏｍｂｏ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８７，１０２６〜１０３３（２００２）． Ｃ．Ｃ．Ｗｕ，Ｔ．Ｌ．Ｈｕａｎｇ，Ｃ．Ｈ．Ｌｉａｏ，Ｓ．Ｃ．Ｋｕｏ，Ｆ．Ｙ．Ｌｅｅ ａｎｄ Ｃ．Ｍ．Ｔｅｎｇ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＰＡＲ４ ｉｎ ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ． Ｔｈｒｏｍｂｏ． Ｈａｅｍｏｓｔ．９０，２９９〜３０８（２００３）．
本発明は、２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）−２Ｈ−インダゾールおよび１−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）−１Ｈ−インダゾールが、血管形成因子によって促される血管形成を効果的に阻害することに基づいている。
したがって本発明は、新規抗血管形成剤としてのＮ２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）インダゾールの合成に関する。
本発明は、以下の化学式：
ここでＡｒ１はフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
Ａｒ２はベンゼン、ピリジン、またはピリミジンであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、ハロカルボニル、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２、およびＲ３は独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ−Ｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、またはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、または（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｒであり；
この際Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲは独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａｒはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシル置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはフリルであり；およびｎ＝１〜６である、
で表される化合物を提供する。
上記の化学式に関して、Ａｒ２がベンゼンであることが好ましい。さらに、Ａｒ１がフェニルであることが好ましい。またはＡｒ２がベンゼンである場合、Ｒ４がＣＨ２−Ａｒであり、この際Ａｒがフェニル、ハロフェニル、メチルフェニルまたはメトキシフェニルであることが好ましい。好ましい実施形態においては、Ｒ２およびＲ３が水素でありうる。さらにＡｒ１がフェニルである場合、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、この際Ｒ５およびＲ６が独立にＨ、ヒドロキシル、またはＣ１〜６アルキルでありうる。いくつかの実施形態においては、さらにＲ１がメチルでありうる。
本明細書において、「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖のアルキル双方を包含するものである。アルキルは、一以上の置換基を有するものであってもよく、このような場合における置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲで記載した基に加えて、アミノ、メルカプト、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、サイクリル、およびヘテロサイクリルなどが挙げられる。この際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、サイクリル、及びヘテロサイクリルは、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、及びニトロなどの置換基で置換されていてもよい。本発明において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（炭素数１〜６のアルキル）としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルは、Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ｎｅｏ−ペンチルオキシカルボニル、１，２−ジメチル−プロピルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、１，３−ジメチル−ブチルオキシカルボニル、１−イソプロピルプロピルオキシカルボニル、１，２−ジメチルブチルオキシカルボニルなどが挙げられる。これらのうち、メトキシカルボニル（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）が好ましい。
ハロカルボニルの例としては、フルオロカルボニル、クロロカルボニル、ブロモカルボニル、ヨードカルボニルが挙げられる。
ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）は、ＨＯ−Ｒ’（Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される基であり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、等が挙げられる。
ハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、Ｃ６〜Ｃ１４アリールの１以上の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたものであり、例えば、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ヘキシルフェニル、シクロヘキシルフェニル、メチルエチルフェニル、ジメチルフェニル、メチルナフチル、エチルナフチル、プロピルナフチル、ヘキシルシナフチル、シクロヘキシルナフチル、メチルエチルナフチル、ジメチルナフチル、等が挙げられる。これらのうち、メチルフェニルが好ましい。
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、Ｃ６〜Ｃ１４アリールの１以上の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されたものであり、例えば、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、ヘキシルオキシフェニル、シクロヘキシルオキシフェニル、メチルエトキシフェニル、ジメトキシフェニル、１−エトキシ−４−メトキシフェニル、エトキシエトキシフェニル、エトキシエトキシエトキシフェニル、メトキシナフチル、エトキシナフチル、プロポキシナフチル、ヘキシルオキシナフチル、シクロヘキシルオキシナフチル、メチルエトキシナフチル、ジメトキシナフチル、エトキシエトキシナフチル、等が挙げられる。これらのうち、メトキシフェニルが好ましい。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換フリルは、フリルの１以上の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたものであり、例えば、メチルフリル、エチルフリル等が挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル置換フリルは、フリルの１以上の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されたものであり、例えば、メトキシフリル、エトキシフリル等が挙げられる。
本発明の化合物の製造方法は、特に制限されず、公知の方法を単独であるいは組み合わせて使用できる。以下、本発明の化合物の製造方法を、図１を参照しながら説明する。
新規抗血管形成化合物を探索するために、３−（置換フェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１０、１１）が重要な中間体として用いられ、そのＮ２−置換アリールメチル誘導体（化合物１５、１７、１９、２１、２３、２５、２６、２８、３０、３２、３４、３５〜４０）が合成される。
トリエチルアミンの存在下で、１−（Ｎ−モルフォリノ）シクロヘキサンは、はじめに置換塩化アリールメチルで処理され、次いで希ＨＣｌを用いて加水分解され、対応する２−オキソ−シクロヘキシル置換フェニルケトン（化合物６、７）が得られる。その後さらにヒドラジン水和物で処理されて、対応する３−（置換フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（化合物８、９）が得られる。その後化合物８および９はＰｄ／Ｃ上で触媒脱水素化によって酸化され、対応する３−（置換フェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１０、１１）が得られる。化合物１０および１１をさまざまな置換塩化アリールメチルでアルキル化することによって、所望の２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１５、１７、１９、２１、２３、２５、２６、２８、３０、３２、３４、３５−４０）および１−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１４、１６、１８、２０、２２、２４、２７、２９、３１、３３）を生成した。これらの化合物の構造は、ＩＲ、ＵＶ、およびＮＭＲスペクトルデータによって同定した。
３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１０）およびＮ２−（置換ベンジル）−３−（４−メチルフェニル）インダゾール（化合物１５、１７、２１、２５、２６）の抗血管形成活性を評価した。ほとんどのＮ２−置換ベンジル誘導体はエチル４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ＹＤ−３）よりも顕著な活性を示す。中でも、２−（４−クロロベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１５）、２−（４−メチルベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物２１）、および２−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物２５）は高い抗血管形成活性を示し、さらなる検討に値する。
Ｎ２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）インダゾール（化合物１５、１７、１９、２１、２３、２５、２６、２８、３０、３２、３４）の合成を図１の反応式１に示した。はじめに、１−（Ｎ−モルフォリノ）シクロヘキサン（化合物１）をＥｔ３Ｎの存在下で置換塩化ベンゾイル（化合物２、３）と処理し、対応する４−［２−（置換ベンゾイル）シクロヘキシリジン］モルフォリン−４−イウム（化合物４、５）を生成する。その後２０％のＨＣｌで酸性にして加熱し、対応する２−オキソシクロヘキシル置換フェニルケトン（化合物６、７）を得る。次に化合物６および７を室温で水和ヒドラジンと縮合させ、対応する３−（置換フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（化合物８、９）を得る。続いて化合物８および９を、Ｐｄ／Ｃ上で高温下で脱水素化させ、重要な中間体である３−（置換フェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１０、１１）を得る。その後、化合物１０および１１を、さまざまな置換塩化アリールメチルとエタノール中でＥｔＯＮａの存在下で処理することによってアルキル化し、対応するＮ１−およびＮ２−位置異性体（化合物１４〜３４）を得る。すべての得られた位置異性体の構造確認の手順を記載する冗長性を避けるために、化合物２４（融点６７〜６９℃）および２５（融点１１３〜１１５℃）の構造決定の詳細のみを例示的な実施例として以下に示す。
化合物２４および２５の両方で、元素分析および質量スペクトルのデータ［ｍ／ｚ， ３２８（Ｍ＋）］から、その分子式がＣ２２Ｈ２０ＮＯと確認され、おそらくＮ１−およびＮ２−（ｐ−メトシベンジル）位置異性体であることが示唆された。ＩＲ、ＵＶ、ＭＳおよび１Ｄ−ＮＭＲスペクトル分析は位置異性体を区別できないが、ＨＭＢＣスペクトルはこれらの異性体構造の確認に用いられている。図２および図３に示すように、化合物２４のＮ−ＣＨ２部分の信号はＣ−７ａ−、２”−および６”−信号と３Ｊ−相関を示す。対照的に、化合物２５のＮ−ＣＨ２部分の信号はＣ−３、２”−および６”−信号と３Ｊ−相関を示す。上述のＨＭＢＣデータに基づき、化合物２４（融点６７〜６９℃）はＮ１−（ｐ−メトキシベンジル）−３−（４−メチルフェニル）インダゾールと同定され、化合物２５（融点１１３〜１１５℃）はＮ２−（ｐ−メトキシベンジル）−３−（４−メチルフェニル）インダゾールと確認された。さらに、化合物２４は、（Ｚ）−（４−メチルフェニル）（フェニル）メタノン（４−メトキシベンジル）ヒドラゾン（化合物１３）をＰｂ（ＯＡｃ）４およびＢＦ３・Ｅｔ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２中で反応させることによっても得られる。他のＮ−（置換アリールメチル）誘導体の構造は、同様のスペクトル分析手順によって帰属されうる。
これらの位置異性体の物理的なスペクトルデータを比較した後、全てのＮ１−位置異性体の融点は対応するＮ２−位置異性体よりも相対的に低いことが明らかになった。同じ型の位置異性体では、同様のスペクトルパターンが観察された。例えば、すべてのＮ１−位置異性体（化合物１４、１６、１８、２０、２２、２４、２７、２９、３１、３３）の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルで、低磁場に現れる４つのプロトンの信号は、それぞれ、それらのＨ−４、Ｈ−２’、Ｈ−６’、およびＨ−７の信号とよい相関があり、同じ順序で化学シフトが減少した。
対照的に、Ｎ２−位置異性体（化合物１５、１７、１９、２１、２３、２５、２６、２８、３０、３２、３４）の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、対応するＮ１−位置異性体とわずかに異なることが明らかになった。Ｎ２−位置異性体では、低磁場の４つのプロトンの信号は、化学シフトが減少する順に、それぞれ、Ｈ−７、Ｈ−４、Ｈ−２’、およびＨ−６’の信号と帰属された。
上記の位置異性体の間で融点およびＮＭＲスペクトルが異なるという発見が、関連する位置異性体の構造の同定を扱うときに重要な情報として用いられうるということは、特記するに値する。
図４の反応式２に示すように、エチル４−［１−（置換ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゾエート（化合物２８、３０）が１０％のＮａＯＨで加水分解されると、対応する酸（化合物３５、３６）が高い収率で得られる。化合物３６をＳＯＣｌ２と反応させると、酸クロリド（化合物３７）が得られ、ヒドロキシルアミンと処理するとアミドが得られる（化合物３８）。化合物２６をＣｒＯ３またはＫＭｎＯ４などのさまざまな酸化剤と処理することによって、化合物２６から化合物３５の調製を試みたが、所望の化合物（化合物３５）は得られず、しかしながら簡単に分離できる化合物の混合物が得られた。
本発明はまた、上記の化学式の化合物、またはその製薬上許容される塩の抗血管形成の有効量を活性成分として、前記活性成分の製薬上許容される担体もしくは希釈剤とともに含む、抗血管形成薬剤組成物を提供する。
本発明はまた、上記の化学式の化合物、またはその製薬上許容される塩の抗腫瘍の有効量を活性成分として、前記活性成分の製薬上許容される担体もしくは希釈剤とともに含む、抗腫瘍薬剤組成物を提供する。
製薬上許容される担体は、特に制限されず、公知の担体が使用できるが、錠剤に一般的に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンなどがある。また、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を、錠剤に添加してもよい。カプセル形態での経口投与では、希釈剤が使用できるが、この際使用できる希釈剤としては、特に制限されず、公知の希釈剤が使用できるが、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンなどがある。水性懸濁液またはエマルジョンを経口で投与する場合には、活性成分を、乳化剤または懸濁化剤と混合した油相中に懸濁あるいは溶解する。必要であれば、甘味剤、着香剤、または着色剤などの公知の添加剤を添加してもよい。
製薬上許容される希釈剤は、溶剤における滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよく、このような例としては、例えば、１，３−ブランジオールの溶液がある。使用できる許容できるベヒクル及び溶剤としては、特に制限されず、公知のものが使用できるが、マンニトール、水、リンガー液及び等張食塩液などがある。さらに、滅菌された不揮発性油を、溶剤または懸濁媒体として使用してもよく、このような不揮発性油としては、特に制限されず、公知のものが使用できるが、例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドなどがある。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の、脂肪酸を、注射剤の調製に使用してもよく、また、オリーブ油またはヒマシ油等の、製薬上許容できる天然の油、特にポリオキシエチレン化されたものを使用してもよい。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖のアルコール希釈剤若しくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース若しくは同様の分散剤を含んでもよい。
薬剤組成物における担体は、配合物の活性成分と適合でき、処置される患者に有害ではないという点で「許容できる」ものでなければならない。例えば、シクロデキストリン（これは、融合ピラゾリル化合物と特定の、より可溶性のある複合体を形成する）等の、可溶化剤を、融合ピラゾリル化合物のデリバリー用の賦形剤として使用してもよい。他の担体の例としては、特に制限されず、公知の担体が使用できるが、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃ １０などが挙げられる。
さらに労力をはらうことなく、上記説明により本発明を適切に実施できるものと考えられる。したがって、下記特定の実施態様は、単に詳細に説明するものであり、他の開示部分を制限するものではないと解される。特許を含め、本明細書で列挙される、すべての文献や公報は、参考のために完全に引用される。
以下、本発明を実施例を用いてより詳細に説明する。なお、下記実施例において、すべての溶媒および試薬は市販のものをさらに精製せずに用いた。反応は、メルク製のプレートと蛍光指示薬を用いて、薄層クロマトグラフィーでモニターした。シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行った。
融点はヤナコ ＭＰ−５００Ｄ融点装置を補正をせずに用いて決定した。ＩＲは島津ＩＲ−４４０およびニコレットインパクト（Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ）４００ ＦＴ−ＩＲ分光光度計でＫＢｒペレットで記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３およびＤＭＳＯ−ｄ６中でブルカー アドバンス（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ）ＤＰＸ−２００ ＦＴ−ＮＭＲ分光計を用いて得た。以下の略記を用いる；ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｄｄ：ダブルダブレット；ｔ：トリプレット；ｑ：カルテット；ｍ：マルチプレット；およびｂｒ：ブロード。質量（ＭＳ）スペクトルは、ＨＰ ５９９５ ＧＣ−ＭＳ装置を用いて測定した。ＵＶスペクトルは、島津ＵＶ−１６０Ａ ＵＶ−Ｖｉｓ記録分光光度計でメタノール溶液で測定した。元素分析はパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）２４００シリーズ ＩＩ ＣＨＮＳ／Ｏアナライザを用いて行い、結果が理論値の±０．４％以内であった。
３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１０）
（Ａ）１−（Ｎ−モルフォリノ）シクロヘキサン（化合物１）（３３．４ｇ、０．２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８ｍＬ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）の溶液に、塩化４−メチルベンゾイル（化合物２）（２６．４２ｍｌ、０．２ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）の溶液を４５℃で滴下して加えた。反応混合物を３時間反応させた。その後２０％ＨＣｌを加え、混合物を還流下で５時間加熱し、その後室温にした。ＣＨＣｌ３層を回収し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後エバポレートした。残留物を石油エーテルで洗浄し、乾燥して２−オキシシクロヘキシル−４−メチルフェニルケトン（化合物６、２１．２ｇ、４９％）を得た。
（Ｂ）化合物６（１３．０１ｇ、０．０６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、その後４ｍｌの８５％ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを３０±２℃で滴下して加えた。混合物を３０分間反応させ、その後真空で溶液が約３５ｍＬになるまで濃縮した。残留物を冷却して沈殿させた。固体の沈殿を石油エーテルで洗浄し、乾燥して３−（４−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（化合物８、１２．３９ｇ、収率９７％）、融点５７．４〜５９．９℃を得た。
（Ｃ）化合物８（１２．３ｇ、０．０５８ｍｏｌ）のトランス−デカヒドロナフタレン（トランス−デカリン）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２．７ｇ）を加え、混合物を還流下で４時間加熱し、その後真空下でオイルバスを用いて溶液が約２０ｍｌになるまで濃縮した。石油エーテル（８０ｍｌ）を熱いうちに残留物に加え、混合物を振とうによって混合した。混合物を冷却して沈殿させ、３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１０、９．８５ｇ、収率８２％）を得た。
融点１０６〜１０７℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ２０８（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３３．４（３．８５０），２４６．０（４．２２３），３１１．６（４．２５１）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．４７（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５，Ｈ−７），７．３４−７．３８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−３’，５’），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−２’，６’），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−４）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．３３（４’−ＣＨ３），１１０．２６（Ｃ−７），１２０．９２（Ｃ−３ａ），１２１．１７（Ｃ−４、Ｃ−５），１２６．７０（Ｃ−６），１２７．６０（Ｃ−２’，６’），１２９．６２（Ｃ−３’，５’），１３０．６５（Ｃ−１’），１３８．０２（Ｃ−４’），１４１．６６（Ｃ−７ａ），１４５．６８（Ｃ−３）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２に関する理論値：Ｃ，８０．７４；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．４５。実測値：Ｃ，８０．７０；Ｈ，５．７５；Ｎ，１３．４０。
エチル４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（化合物１１）
上記化合物１０の調製と同様にエチル４−（クロロカルボニル）ベンゾエートを処理して化合物１１（０．９４ｇ、８８．９％）を得た。
融点１３３〜１３５℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３’，５’），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−４），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−２’，６’），１３．４７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に関する理論値：Ｃ，７２．１６；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．５２。実測値：Ｃ，７２．１８；Ｈ，５．２９；Ｎ，１０．５２。
１−（４−クロロベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１４）および
２−（４−クロロベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１５）
化合物１０（４．１６ｇ、０．０２ｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＮａ（２．７２ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０±２℃で１．５時間撹拌した。塩化４−クロロベンジル（６．４４ｇ、０．０４ｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を還流下で１．５時間加熱した。生成した固体の沈殿を熱いうちにろ過して除き、ＣＨＣｌ３で数回洗浄した。合わせたろ液を、溶媒を除くために真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで（シリカゲル−ＣＨＣｌ３）で分離し、化合物１４（３．１ｇ、４７％）および化合物１５（０．２３ｇ、３％）を得た。
化合物１４：融点：７９．９〜８２．３℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３２．２（３．７６９），２４４．６（４．０７９），３１３．４（４．０９９）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３５（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），５．５２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．０６−７．２８（９Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．７９（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２’，６’）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．３３（４’−ＣＨ３），５２．２６（ＣＨ２），１０９．３４（Ｃ−７），１２１．０８（Ｃ−４），１２１．５９（Ｃ−５），１２２．１３（Ｃ−３ａ），１２６．４８（Ｃ−６），１２７．３８，１２８．４８，１２８．８５，１２９．５２，１３０．６１（Ｃ−１’），１３３．５２（Ｃ−４”），１３５．４２（Ｃ−１”），１３７．８２（Ｃ−４’），１４０．９５（Ｃ−７ａ），１４４．５２（Ｃ−３）。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７５．７８；Ｈ，５．１５；Ｎ，８．４２。実測値：Ｃ，７５．７４；Ｈ，５．１３；Ｎ，８．４１。
化合物１５：融点：１０７．４〜１０９．５℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３２．４（３．６８３），２４４．８（３．９９６），３１４．６（４．０５６）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．４５（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），５．５９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．０１−７．３２（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−７）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．１７（４’−ＣＨ３），５３．３８（ＣＨ２），１１７．１３（Ｃ−７），１２０．２３（Ｃ−４），１２１．０９（Ｃ−３ａ），１２１．６８（Ｃ−５），１２６．２５（Ｃ−１’），１２６．３５（Ｃ−６），１２８．１４，１２８．６３，１２９．３０，１２９．５７，１３３．３８（Ｃ−４”），１３５．２２（Ｃ−１”），１３６．４８（Ｃ−３），１３８．８９（Ｃ−４’），１４８．１５（Ｃ−７ａ）。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７５．７８；Ｈ，５．１５；Ｎ，８．４２。実測値：Ｃ，７５．６９；Ｈ，５．１０；Ｎ，８．３８。
１−（３−クロロベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１６）および
２−（３−クロロベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１７）
化合物１０（１０．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（６．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、および塩化３−クロロベンジル（１６．１ｇ、０．１ｍｏｌ）を、化合物１４および１５の調製と同様に反応させ、化合物１６（７．１ｇ、４３％）および化合物１７（０．７６ｇ、５％）を得た。
化合物１６：融点：６６．６〜６８℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３３．２（３．７９７），２４５．４（４．０９），３１３．０（４．１０７）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３２（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），５．４８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．９８−６．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４”），７．０５−７．２５（８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２’，６ｖ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−４）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．３０（４’−ＣＨ３），５２．２４（ＣＨ２），１０９．２７（Ｃ−７），１２１．０９（Ｃ−４），１２１．５６（Ｃ−５），１２２．０９（Ｃ−３ａ），１２５．２０（Ｃ−４”），１２６．５０（Ｃ−６），１２７．１８（Ｃ−６”），１２７．３７（Ｃ−２’，６’），１２７．８７（Ｃ−２”），１２９．４９（Ｃ−３’，５’），１２９．９５（Ｃ−５”），１３０．５７（Ｃ−１’），１３４．５３（Ｃ−３”），１３７．８０（Ｃ−４’），１３８．９３（Ｃ−１”），１４０．９７（Ｃ−７ａ），１４４．５６（Ｃ−３）。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７５．７８；Ｈ，５．１５；Ｎ，８．４２。実測値：Ｃ，７５．６８；Ｈ，５．０９；Ｎ，８．３９。
化合物１７：融点：９８〜１００℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３２．２（３．７０６），２４４．２（４．００７），３１３．４（４．０４７）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３７（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），５．５１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．８６−７．２９（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．７Ｈｚ，Ｈ−７）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．３６（４’−ＣＨ３），５３．６４（ＣＨ２），１１７．３６（Ｃ−７），１２０．４４（Ｃ−４），１２１．２６（Ｃ−３ａ），１２１．９１（Ｃ−５），１２５．０８（Ｃ−４”），１２６．３９（Ｃ−１’），１２６．５８（Ｃ−６），１２７．１０（Ｃ−６”），１２７．９５（Ｃ−５”），１２９．５１（Ｃ−２’，６’），１２９．７８（Ｃ−３’，５’），１２９．９６（Ｃ−２”），１３４．５９（Ｃ−３”），１３６．７９（Ｃ−３），１３８．８４（Ｃ−４’），１３９．１３（Ｃ−１”），１４８．３７（Ｃ−７ａ）。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７５．７８；Ｈ，５．１５；Ｎ，８．４２。実測値：Ｃ，７５．７２；Ｈ，５．１３；Ｎ，８．４１。
１−（２−クロロベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１８）および
２−（２−クロロベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１９）
化合物１０（１０．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（６．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、および塩化２−クロロベンジル（１６．１ｇ、０．１ｍｏｌ）を、化合物１４および１５の調製と同様に反応させ、化合物１８（７．３ｇ、４４％）および化合物１９（０．５８ｇ、３％）を得た。
化合物１８：融点：７７．６〜７８．８℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３２．４（３．６５９），２４５．４（３．９４），３１２．６（３．９９５）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３５（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），５．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．７０−７．３５（９Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２’，６’），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−４）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．３０（４’−ＣＨ３），５０．００（ＣＨ２），１０９．４４（Ｃ−７），１２１．１２（Ｃ−４），１２１．５０（Ｃ−５），１２１．９４（Ｃ−３ａ），１２６．５２（Ｃ−６），１２７．１０（Ｃ−５”），１２７．３７（Ｃ−２’，６’），１２８．３１（Ｃ−３”），１２８．７５（Ｃ−４”），１２９．３４（Ｃ−６”），１２９．４９（Ｃ−３’，５’），１３０．６６（Ｃ−１’），１３２．２４（Ｃ−２”），１３４．６７（Ｃ−１”），１３７．７９（Ｃ−４’），１４１．３２（Ｃ−７ａ），１４４．６９（Ｃ−３）。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７５．７８；Ｈ，５．１５；Ｎ，８．４２。実測値：Ｃ，７５．５７；Ｈ，４．７９；Ｎ，８．４９。
化合物１９：融点：１３１．３〜１３７．８℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３２．８（３．６９１），２４４．６（４．００７），３１４．８（４．０６）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．４３（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），５．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．６３−７．４０（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−４），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−７）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．３３（４’−ＣＨ３），５１．９５（ＣＨ２），１１７．４３（Ｃ−７），１２０．５５（Ｃ−４），１２１．１２（Ｃ−３ａ），１２１．９４（Ｃ−５），１２６．３３（Ｃ−１’），１２６．５７（Ｃ−６），１２７．２８（Ｃ−５”），１２７．８４（Ｃ−３”），１２８．７８（Ｃ−４”），１２９．１９（Ｃ−２’，６’），１２９．２０（Ｃ−６”），１２９．８０（Ｃ−３’，５’），１３１．７３（Ｃ−２”），１３５．０４（Ｃ−１”），１３７．２３（Ｃ−３），１３９．０１（Ｃ−４’），１４８．５６（Ｃ−７ａ）。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７５．７８；Ｈ，５．１５；Ｎ，８．４２。実測値：Ｃ，７５．７４；Ｈ，５．１０；Ｎ，８．３８。
１−（４−メチルベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物２０）および
２−（４−メチルベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物２１）
化合物１０（４．１６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（２．７２ｇ、０．０４ｍｏｌ）、および塩化４−メチルベンジル（６．３３ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を、化合物１４および１５の調製と同様に反応させ、化合物２０（３．１ｇ、５０％）および化合物２１（０．４ｇ、６％）を得た。
化合物２０：融点：７９．６〜８２．３℃；ＭＳ（ＥＩ， ７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３２．８（３．８０６），２４３．４（４．０９０），３１３．８（４．０９６）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．２１（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．９９−７．２６（９Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２’，６’），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−４）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．０７，２１．３１，５２．８５（ＣＨ２），１０９．６２（Ｃ−７），１２０．８６（Ｃ−４），１２１．４４（Ｃ−５），１２２．１０（Ｃ−３ａ），１２６．２２（Ｃ−６），１２７．１４，１２７．３８，１２９．３２，１２９．４６，１３０．８３（Ｃ−１’），１３３．９０（Ｃ−１”），１３７．３４（Ｃ−４”），１３７．６２（Ｃ−４’），１４０．９５（Ｃ−７ａ），１４４．１０（Ｃ−３）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２に関する理論値：Ｃ，８４．５８；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．９７。実測値：Ｃ，８４．５５；Ｈ，６．４１；Ｎ，８．９３。
化合物２１：融点：１０７．５〜１０９．３℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：３３．８（３．７２３），２４３（４．０４６），２６６．０（３．８８３），３１４．６（４．０６）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．９８−７．３９（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．７Ｈｚ，Ｈ−７）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．０６，２１．３４，５４．０３（ＣＨ２），１１７．３９（Ｃ−７），１２０．４０（Ｃ−４），１２１．２８（Ｃ−３ａ），１２１．６２（Ｃ−５），１２６．２３（Ｃ−６），１２６．７３（Ｃ−１’），１２６．９０，１２９．３０，１２９．６２，１３３．９８（Ｃ−１”），１３６．４９（Ｃ−３），１３７．３２（Ｃ−４”），１３８．８３（Ｃ−４’），１４８．２９（Ｃ−７ａ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２に関する理論値：Ｃ，８４．５８；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．９７。実測値：Ｃ，８４．４８；Ｈ，６．３９；Ｎ，８．８８。
１−（２−メチルベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物２２）および
２−（２−メチルベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物２３）
化合物１０（４．１６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（２．７２ｇ、０．０４ｍｏｌ）、および塩化２−メチルベンジル（６．３３ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を、化合物１４および１５の調製と同様に反応させ、化合物２２（３．０５ｇ、４９％）および化合物２３（０．２８ｇ、４％）を得た。
化合物２２：融点：１１４．１〜１１６．５℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：３３．２（３．８１４），２４４．８（４．０９２），３１４．２（４．１２８）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），５．５７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．７２−６．７５（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），６．９７−７．２５（９Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，Ｈ−２’，６’），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ，Ｈ−４）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １９．３５，２１．３１，５１．２７（ＣＨ２），１０９．６１（Ｃ−７），１２０．９２（Ｃ−４），１２１．４９（Ｃ−５），１２１．９６（Ｃ−３ａ），１２６．２０（Ｃ−４”），１２６．２８（Ｃ−６），１２７．３０（Ｃ−５”），１２７．３６（Ｃ−２’，６’），１２７．６３（Ｃ−３”），１２９．４７（Ｃ−３’，５’），１３０．４２（Ｃ−６”），１３０．７８（Ｃ−１’），１３４．９０（Ｃ−２”），１３５．７０（Ｃ−１”），１３７．６７（Ｃ−４’），１４１．２８（Ｃ−７ａ），１４４．１４（Ｃ−３）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２に関する理論値：Ｃ，８４．５８；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．９７。実測値：Ｃ，８４．５７；Ｈ，６．４１；Ｎ，８．９５。
化合物２３：融点：１２５〜１２８．８℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３２．６（３．６９５），２４３．４（３．９９５），３１５．２（４．１０２）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．５２−６．５５（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），６．９８−７．３０（９Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−７）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １９．０７，２１．３３，５２．２１（ＣＨ２），１１７．４６（Ｃ−７），１２０．４５（Ｃ−４），１２１．１４（Ｃ−３ａ），１２１．７３（Ｃ−５），１２６．３０（Ｃ−４”），１２６．４４（Ｃ−６，５”），１２６．６７（Ｃ−１’），１２７．４６（Ｃ−３”），１２９．２７（Ｃ−２’，６’），１２９．７１（Ｃ−３’，５’），１３０．１０（Ｃ−６”），１３４．５４（Ｃ−２”），１３５．４６（Ｃ−１”），１２６．８４（Ｃ−３），１３８．８５（Ｃ−４’），１４８．４１（Ｃ−７ａ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２に関する理論値：Ｃ，８４．５８；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．９７。実測値：Ｃ，８４．４９；Ｈ，６．４１；Ｎ，８．９１。
１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物２４）および
２−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物２５）
方法Ａ：化合物１０（１０．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（６．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、および塩化４−メトキシベンジル（２３．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、化合物１４および１５の調製と同様に反応させ、化合物２４（７．３ｇ、４６％）および化合物２５（０．４９ｇ、３％）を得た。
化合物２４：融点：６６．３〜６９．１℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３２．８（４．８０１），２４３．４（４．１０７），３１３．８（４．０９１）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３１（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），３．６３（３Ｈ，ｓ，４”−ＯＣＨ３），５．５９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，Ｈ−３”，５”），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５ Ｈｚ，Ｈ−５），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−２”，６”），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−３’，５’），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，Ｈ−６），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−２’，６’），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−４）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．１２（４’−ＣＨ３），５１．７６（ＣＨ２），５５．２６（４”−ＯＣＨ３），１１０．５３（Ｃ−７），１１４．２０（Ｃ−３”，５”），１２１．２８（Ｃ−３ａ），１２１．３５（Ｃ−４），１２１．５１（Ｃ−５），１２６．６１（Ｃ−６），１２７．０８（Ｃ−２’，６’），１２９．１６（Ｃ−２”，６”），１２９．６０（Ｃ−１”），１２９．８０（Ｃ−３’，５’），１３０．８２（Ｃ−１’），１３７．５１（Ｃ−４’），１４０．９８（Ｃ−７ａ），１４３．０２（Ｃ−３），１５９．０２（Ｃ−４”）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２に関する理論値：Ｃ，８０．４６；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３。実測値：Ｃ，８０．４３；Ｈ，６．１１；Ｎ，８．５０。
化合物２５：融点：１１３．６〜１１５℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３２．８（３．７６９），２４３．０（４．０８３），３１３．８（４．０６５）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３７（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），３．６６（３Ｈ，ｓ，４”−ＯＣＨ３），５．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３”，５”），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２”，６”），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，Ｈ−５），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，Ｈ−６），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−３’，５’），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−２’，６’），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−４），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−７）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．１５（４’−ＣＨ３），５３．４７（ＣＨ２），５５．２７（４”−ＯＣＨ３），１１４．１３（Ｃ−３”，５”），１１７．２８（Ｃ−７），１２０．４１（Ｃ−４），１２０．９６（Ｃ−３ａ），１２１．８５（Ｃ−５），１２６．２８（Ｃ−６），１２６．４１（Ｃ−１’），１２８．６５（Ｃ−２”，６”），１２９．２６（Ｃ−１”），１２９．５７（Ｃ−２’，６’），１３０．０５（Ｃ−３’，５’），１３５．６９（Ｃ−３），１３８．７４（Ｃ−４’），１４７．７０（Ｃ−７ａ），１５８．８７（Ｃ−４”）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２に関する理論値：Ｃ，８０．４６；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３。実測値：Ｃ，８０．４２；Ｈ，６．１３；Ｎ，８．５１。
方法Ｂ：（４−メチルフェニル）（フェニル）メタノン（化合物１２）（１，９ｇ、０．０１ｍｏｌ）のメタノール溶液に、４−メトキシベンジルヒドラジン（４．５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２時間還流した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３で抽出し、希塩酸で洗浄し、その後水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して（Ｚ）−（４−メチルフェニル）（フェニル）メタノン（４−メトキシベンジル）ヒドラゾン（化合物１３）を得た。次に、上述のベンジルヒドラゾンの溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、これをＰｂ（ＯＡｃ）４（１４．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に滴下して加えた。完全に加えた後、混合物を３０±２℃で３０分間反応させ、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（ＢＦ３を４７％含有、６１ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間還流し、その後氷水で急冷した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−トルエン）で精製し、化合物２４（０．６ｇ）を得た。方法Ａで得られた試料とＩＲおよびＮＭＲスペクトルを比較して、生成物を確認した。
２−ベンジル−３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（化合物２６）
化合物１０（６．２４ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（４．０８ｇ、０．０６ｍｏｌ）、および塩化ベンジル（１０．１８ｇ、０．０８ｍｏｌ）を、化合物１５の調製と同様に反応させ、化合物２６（０．４５ｇ、５％）を得た。
化合物２６：融点：１１０．７〜１１１．３℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：２３３．２（３．６４１），２４３（３．９５６），３１４．６（３．９７２）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３７（３Ｈ，ｓ，４’−ＣＨ３），５．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．９２−７．２３（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−７）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．３６（４’−ＣＨ３），５３．５６（ＣＨ２），１１７．３１（Ｃ−７），１２０．４２（Ｃ−４），１２１．２７（Ｃ−３ａ），１２１．８６（Ｃ−５），１２６．４３（Ｃ−１’），１２６．５３（Ｃ−６），１２８．３２，１２８．８２，１２９．４９，１２９．７５，１３３．５６（Ｃ−１”），１３５．４１（Ｃ−４”），１３６．６７（Ｃ−３），１３９．０７（Ｃ−４’），１４８．３４（Ｃ−７ａ）。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２に関する理論値：Ｃ，８０．４６；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３。実測値：Ｃ，８４．５０；Ｈ，６．０２；Ｎ，９．３４。
エチル４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（化合物２７）および
エチル４−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（化合物２８）
化合物１１（４．２６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（３．５４ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、および塩化ベンジル（２０．３６ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、化合物１４および１５の調製と同様に反応させ、化合物２７（３．０９ｇ、５４．３％）および化合物２８（０．５０ｇ、８．８％）を得た。
化合物２７：融点：７９〜８１℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋）；ＵＶ，λｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ｌｏｇ ε）：３２０（４．６），２１１（４．７）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２），５．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．２２−７．３０（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，２”，３”，４”，５”，６”），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−６），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−７），８．０６−８．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，５’），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−４），８．１５−８．１８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，６’）。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７７．５１；Ｈ，６．１４；Ｎ，５．６６。実測値：Ｃ，７７．４８；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．８８。
化合物２８：融点：１１２〜１１３℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２），５．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２”，６”），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．１９−７．２４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３”，４”，５”），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−７，２’，６’），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−３’，５’）。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７７．５１；Ｈ，６．１４；Ｎ，５．６６。実測値：Ｃ，７７．４９；Ｈ，５．６５；Ｎ，７．８７。
メチル４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゾエート（化合物２９）および
メチル４−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゾエート（化合物３０）
化合物１１（４．２６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ＭｅＯＮａ（２．８１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、および塩化４−フルオロベンジル（２３．１ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を、化合物１４および１５の調製と同様に反応させ、化合物２９（３．３５ｇ、５８．２％）および化合物３０（０．５８ｇ、１０．１％）を得た。
化合物２９：融点：１１８〜１２０℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），５．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３”，５”），７．２７−７．３２（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５，２”，６”），７．３５−７．３９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−７），８．０６−８．１８（５Ｈ，ｍ，Ｈ−４，２’，３’，５’，６’）。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７３．３２；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．７７。実測値：Ｃ，７３．３１；Ｈ，４．７４；Ｎ，７．７８。
化合物３０：融点：１２１〜１２２℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），５．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．０６−７．１５（５Ｈ，ｍ，Ｈ−５，２”，３”，５”，６”），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６７−７．７３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−７，２’，６’），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−３’，５’）。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７３．３２；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．７７。実測値：Ｃ，７３．２９；Ｈ，４．７４；Ｎ，７．７９。
エチル４−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゾエート（化合物３１）および
エチル４−［２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゾエート（化合物３２）
化合物１１（４．２６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（３．５４ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、および塩化２−フルオロベンジル（２３．１ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を、化合物１４および１５の調製と同様に反応させ、化合物３１（３．４０ｇ、５６．９％）および化合物３２（０．３８ｇ、６．４％）を得た。
化合物３１：融点：１０２〜１０３℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２），５．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．１１−７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｈ−５，３”，４”，５”，６”），７．４４−７．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−７），８．０５−８．１６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−４，２’，３’，５’，６’）。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７３．７８；Ｈ，５．１１；Ｎ，７．４８。実測値：Ｃ，７３．７６；Ｈ，５．０９；Ｎ，７．４９。
化合物３２：融点：９４〜９６℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２），５．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．００−７．１７（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５，３”，４”，５”），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，６”），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−７），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−２’，６’），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−３’，５’）。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２２に関する理論値：Ｃ，７３．７８；Ｈ，５．１１；Ｎ，７．４８。実測値：Ｃ，７３．８１；Ｈ，５．１３；Ｎ，７．５０。
メチル４−［１−（２−フリルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゾエート（化合物３３）および
メチル４−［２−（２−フリルメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゾエート（化合物３４）
化合物１１（４．２６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ＭｅＯＮａ（２．８１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、および塩化フルフリル（１５．９ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を、化合物１４および１５の調製と同様に反応させ、化合物３３（３．０３ｇ、５４．７％）および化合物３４（０．４２ｇ、７．９％）を得た。
化合物３３：融点：９９〜１０１℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），５．７６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．１Ｈｚ，Ｈ−４’），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｈ−３’），７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．４４−７．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．５６−７．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−７），８．０６−８．１６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−４，２”，３”，５”，６”）。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２に関する理論値： Ｃ，７２．２８；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．４３。実測値： Ｃ， ７２．３１； Ｈ， ４．８６；Ｎ，８．４１。
化合物３４：融点：１４０〜１４３℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），５．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−４’），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．２Ｈｚ，Ｈ−３’），７．０５−７．１３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．５３−７．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），７．５８−７．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，７），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−２”，６”），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−３”，５”）。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７２．２８；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．４３。実測値：Ｃ，７２．３０；Ｈ，４．８７；Ｎ，８．４３。
４−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（化合物３５）
化合物２８（１．０ｇ、０．００２８ｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨに懸濁させ、１時間還流した。反応混合物を１０％ＨＣｌで酸性にした。生成した結晶をろ過し、９５％エタノールで再結晶して化合物３５（０．８３ｇ、９０．８％）を得た。
化合物３５：融点：１５９〜１６３℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．７１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２”，６”），７．０７−７．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．２１−７．３５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６，３”，４”，５”），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−７，２’，６’），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−３’，５’），１３．１８（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７６．８１；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．５３。実測値：Ｃ，７６．８３；Ｈ，４．９３；Ｎ，８．５２。
４−［２−（フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸（化合物３６）
化合物３０（０．５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨを、化合物３５の調製と同様に反応させ処理して、化合物３６（０．４４ｇ、９２．６％）を得た。
化合物３６：融点：２３７〜２３９℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．０６−７．１４（５Ｈ，ｍ，Ｈ−５，２”，３”，５”，６”），７．２７−７．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７，２’，６’），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３’，５’）。Ｃ２１Ｈ１５Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７２．８２；Ｈ，４．３７；Ｎ，８．０９。実測値：Ｃ，７２．８３；Ｈ，４．３９；Ｎ，８．０７。
４−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物３８）
化合物３５（１．０ｇ、０．００３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間還流し、エバポレートした。残留物を石油エーテルで洗浄し、化合物３７（０．８２ｇ、７１．４％）を得た。
化合物３７のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（１０ｍＬ、０．１５１ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間還流し、エバポレートした。生成した固体をろ過し、５０％のＥｔＯＨから再結晶して化合物３８（０．４１ｇ、３９．７％）を得た。
化合物３８：融点：２０１〜２０３℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２”，６”），７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．２２−７．３５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６，３”，４”，５”），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．６２−７．６９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−７，２’，６’），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３’，５’）９．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１１．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３に関する理論値：Ｃ，７３．４５；Ｈ，４．９９；Ｎ，１２．２４。実測値：Ｃ，７３．４７；Ｈ，５．０２；Ｎ，１２．２３。
［４−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル］メタノール（化合物３９）
はじめに、無水塩化カルシウム（２．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で４時間撹拌して、水素化ホウ素カルシウムを調製した。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した化合物２８（１．０ｇ、０．００２８ｍｏｌ）を２５℃で滴下して加えた。混合物を６時間還流し、氷水（３００ｍＬ）で急冷し、真空下でエバポレートし、ろ過して固体生成物を得た。固体生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させ、化合物３９（０．６８ｇ、収率７９．６％）を得た。
化合物３９：融点：１４８〜１４９℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ２），５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＯＨ），５．６５（２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ２），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２”，６”），７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．２２−７．３３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６，３”，４”，５”），７．５０−７．５５（５Ｈ，ｍ，Ｈ−４，２’，３’，５’，６’），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−７）。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２に関する理論値：Ｃ，８０．２３；Ｈ，５．７９；Ｎ，８．９２。実測値：Ｃ，８０．２５；Ｈ，５．７９；Ｎ，８．９２。
｛４−［２−（２−フリルメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］フェニル｝メタノール（化合物４０）
化合物３４（１．０ｇ、０．００３ｍｏｌ）、塩化カルシウム（２．０ｇ、０．０１８ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を、化合物３９の調製と同様に反応させ、化合物４０（０．７１ｇ、７７．３％）を得た。
化合物４０：融点：１２９〜１３０℃；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ２），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＯＨ），５．６１（２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ２），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−５’），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．２Ｈｚ，Ｈ−４’），７．０１−７．２４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），７．５０−７．６４（７Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，４，７，２”，３”，５”，６”）。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２に関する理論値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．２０。実測値：Ｃ，７４．９７；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．２２。
細胞培養
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）をＪａｆｆｅらの手順に従って単離し、
コラゲナーゼを用いてヒト臍帯静脈から分離し、７５ｃｍ２のプラスチックフラスコで、２０％のＦＢＳ、１５μｇ／ｍＬの内皮細胞成長サプリメント（ＥＣＧ）を含むＭ１９９中で培養した。内皮細胞としての識別の確認は、ＣＤ３１（ＰＥＣＡＭ−１）の検出によって行われ、免疫染色によって評価された。実験は２〜５継代で用いられたＨＵＶＥＣで行った。
[ ３ Ｈ]チミジン取り込みアッセイ
融合性ＨＵＶＥＣをトリプシン処理し、２０％のＦＢＳを追加したＤＭＥＭ中に懸濁させ、９６穴プレートに１ウェルあたり１．０×１０４細胞を播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、２％ＦＢＳ−Ｍ１９９培地で２４時間不足状態にした。上述の試薬および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ；１０ｎｇ／ｍｌ）を加えて、または加えずに、細胞を２４時間インキュベートして回収した。回収する前、[３Ｈ]チミジン（２μＣｉ／ｍＬ）を加えて細胞を４時間インキュベートし、フィルター−メート（パッカード社）を用いて回収し、含まれる放射能を決定した。
インビボのマトリゲルプラグアッセイ
ＹＣ−１および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ；１５０ｎｇ／ｍｌ）を加えて、または加えずに、５００μＬのマトリゲル（マサチューセッツ州、ベッドフォードのベクトン ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）製）を４℃でヌードマウス（生後６週）に皮下注射した。注射した後、マトリゲルはすぐにプラグを形成した。７日後、マウスの皮膚をはがしてマトリゲルプラグを観察すると、変化していなかった。定量的に差を記録し写真を撮影した後、血管形成の指標としてヘモグロビンをドラブキン（Ｄｒａｂｋｉｎ）法（ミズーリ州セントルイスのシグマ社製のドラブキン試薬キット５２５）を用いて測定した。ヘモグロビン濃度は同時にアッセイした既知のヘモグロビンの量から計算した。
抗血管形成活性
３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１０）並びに上述のＮ２−位置異性体のうち化合物１５、１７、２１、２５および２６の５つを、ＶＥＧＦによって誘導される細胞増殖、ＶＥＧＦによって誘導されるインビトロの管形成、およびインビボの新生血管形成に対するこれらの効果を評価するために選択した。結果を以下に示す。
ＶＥＧＦによって誘導されるＨＵＶＥＣの細胞増殖に対する効果
試験化合物の、ＶＥＧＦによって誘導されるＨＵＶＥＣの細胞増殖に対する効果を[３Ｈ]チミジン取り込みアッセイによって調べ、結果を図５〜７に示した。１０μＭおよび３０μＭの濃度では、すべての試験化合物（１０、１５、１７、２１、２５、２６）および陽性コントロール（ＹＤ−３）は有意な阻害効果を示した（図５および６）。濃度を１μＭに下げると、化合物１５、２１、および２５のみが陽性コントロールであるＹＤ−３に比べて高い活性を維持した（図４）。
ＶＥＧＦによって誘導されるＨＵＶＥＣの管形成に対する効果
図８に示すように、阻害剤を含まない場合、ＨＵＶＥＣを１０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦで処理すると、ＨＵＶＥＣのキャピラリのような構造への再構成が引き起こされる。対照的に、化合物１５、１７、２１、２５および２６を含む場合、ＶＥＧＦによって誘導される管形成は有意に阻止される結果になった。中でも、化合物１５、２１および２５は他の試験化合物およびＹＤ−３よりも強い阻害活性を示した。
インビボの新生血管形成に対する効果
試験化合物の抗血管形成効果を定量的に決定するために、インビボのマトリゲルプラグアッセイを用いた。図９に示すように、５つのＮ２−誘導体（化合物１５、１７、２１、２５、２６）はすべて、有意な抗血管形成活性を示した。中でも、化合物１５、２１および２５は陽性コントロールＹＤ−３よりも強い効力を示した。
試験した化合物の抗血管形成活性の解析から、試験したインダゾールのＮ２−ベンジル基のパラ位へのＣｌ、ＣＨ３、またはＯＣＨ３基の導入は、その抗血管形成活性に非常に有益であるという重要な知見が得られた。これら３つの強力な抗血管形成活性化合物（１５、２１、２５）はさらなる研究に値する。
本発明の２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）−２Ｈ−インダゾールおよび１−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）−１Ｈ−インダゾールの合成における化学反応を表す図である。 本発明の化合物２４の構造およびそのＨＭＢＣスペクトルである。 本発明の化合物２５の構造およびそのＨＭＢＣスペクトルである。 本発明の化合物３５〜４０の合成における化学反応を表す図である。 インビトロのアッセイ（ＤＮＡ合成の阻害）の結果を表す図である。ヒト臍帯静脈内皮細胞は、３０μＭの試験試料（ＹＤ−３、１０、１５、１７、２１、２５、２６）が存在するまたは存在しない（ベイサルおよびコントロール）条件下でインキュベートし、その後、ＤＮＡ合成を誘導するために血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を加え（ベイサルを除く）、[３Ｈ]チミジン取り込みアッセイを用いて検出した。 インビトロのアッセイ（ＤＮＡ合成の阻害）の結果を表す図である。ヒト臍帯静脈内皮細胞は、１０μＭの試験試料（ＹＤ−３、１０、１５、１７、２１、２５、２６）が存在するまたは存在しない（ベイサルおよびコントロール）条件下でインキュベートし、その後、ＤＮＡ合成を誘導するために血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を加え（ベイサルを除く）、[３Ｈ]チミジン取り込みアッセイを用いて検出した。平均値±標準誤差（ｎ＝５）を示した。 インビトロのアッセイ（ＤＮＡ合成の阻害）の結果を表す図である。ヒト臍帯静脈内皮細胞は、１μＭの試験試料（ＹＤ−３、１０、１５、１７、２１、２５、２６）が存在するまたは存在しない（ベイサルおよびコントロール）条件下でインキュベートし、その後、ＤＮＡ合成を誘導するために血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を加え（ベイサルを除く）、[３Ｈ]チミジン取り込みアッセイを用いて検出した。平均値±標準誤差（ｎ＝５）を示した。 インビトロのアッセイ（管形成の阻害）の結果を表す写真である。ヒト臍帯静脈内皮細胞を、あらかじめマトリゲル（１０ｍｇ／ｍｌ）でコートしたチャンバースライド上で培養した。細胞を試験試料（ＹＤ−３、１０、１５、１７、２１、２５、２６）で、または試験試料を入れずに（ベイサルおよびコントロール）処理し、その後管形成を誘導するために血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を加えた。写真はすべて１００×の倍率で撮影した。 血管形成効果の定量的な解析を表す図である。ヌードマウスに１５０ｎｇ／ｍｌの血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含むマトリゲルプラグを皮下注射した。マウスにビークルまたは試験試料（ＹＤ−３、１０、１５、１７、２１、２５、２６）を経口投与した。投与から７日後、マウスを安楽死させ、プラグをマウスから切り取り、ヘモグロビン濃度をパラメータとして用いて、ヘモグロビン検出キット（シグマ）で血管形成効果を測定した。平均値±標準誤差（ｎ＝３）を示した。

Claims (9)

  1. 以下の化学式：
    ここでＡｒ１はフェニルであり；
    Ａｒ２はベンゼンであり；
    Ｒ１はＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＣｌ、またはＣＯＮＨＯＨであり；
    Ｒ２、およびＲ３はＨであり；
    Ｒ４は（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり；
    Ａｒはフェニル、ハロフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換フェニル、またはフリルであり；およびｎ＝１〜６である、
    で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. Ｒ４がＣＨ２−Ａｒであり、この際Ａｒがフェニル、ハロフェニル、メチルフェニルまたはメトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. Ｒ１がメチルである、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. Ｒ１がメチルであり、Ａｒがメトキシ置換フェニルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ１がメチルであり、Ａｒがフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ１がＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ａｒがフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. Ｒ１がＣＯＯＨであり、Ａｒがフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の抗血管形成の有効量を活性成分として、前記活性成分の製薬上許容される担体もしくは希釈剤とともに含む、血管形成を治療するための薬剤組成物。
  9. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の抗腫瘍の有効量を活性成分として、前記活性成分の製薬上許容される担体もしくは希釈剤とともに含む、腫瘍を治療するための薬剤組成物。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
WO2014026327A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
CN104853757A (zh) * 2012-08-15 2015-08-19 默沙东公司 作为RORγT抑制剂的4-杂芳基取代的苯甲酸化合物及其用途
WO2014026329A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
US20160095897A1 (en) 2013-04-22 2016-04-07 Institut National De La Recherche Agronomique Par-4 antagonists for use in the treatment or prevention of influenza virus type a infections
WO2015124570A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of influenza a virus infection
EP3256450B1 (en) 2015-02-11 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof
US9789087B2 (en) 2015-08-03 2017-10-17 Thomas Jefferson University PAR4 inhibitor therapy for patients with PAR4 polymorphism
RU2018117503A (ru) 2015-10-27 2019-11-28 Мерк Шарп И Доум Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RORγТ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US10344000B2 (en) 2015-10-27 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
WO2017075185A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
PL3755703T3 (pl) 2018-02-20 2022-11-07 Incyte Corporation Pochodne n-(fenylo)-2-(fenylo)pirymidyno-4-karboksyamidu i związki pokrewne jako inhibitory hpk1 do leczenia nowotworu
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613777B1 (en) 1998-03-06 2003-09-02 Chen Chen CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
SI1343782T1 (sl) 2000-12-21 2009-10-31 Smithkline Beecham Corp Pirimidinamini kot modulatorji angiogeneze
ATE347556T1 (de) 2001-01-24 2006-12-15 Yung Shin Pharmaceutical Ind Verwendung von kondensierten pyrazolverbindungen für die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von bluthochdruck
EP1270008B1 (en) 2001-05-31 2006-07-12 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused tricyclic analogues of guanosine for treating tumors
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
TW200409759A (en) 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
US7378532B2 (en) 2004-03-26 2008-05-27 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused pyrazolyl compound

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