JPH107661A - New heterocyclic amide compound and its medicinal use - Google Patents

New heterocyclic amide compound and its medicinal use

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JPH107661A
JPH107661A JP16027396A JP16027396A JPH107661A JP H107661 A JPH107661 A JP H107661A JP 16027396 A JP16027396 A JP 16027396A JP 16027396 A JP16027396 A JP 16027396A JP H107661 A JPH107661 A JP H107661A
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JP
Japan
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compound
mmol
hydrogen
solution
alkyl
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Application number
JP16027396A
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Japanese (ja)
Inventor
Fumihiko Akaboshi
文彦 赤星
Masahiro Takeuchi
昌弘 竹内
Takuya Yoshimura
琢也 芳村
Masahiro Eda
昌弘 江田
Atsuyuki Ashimori
厚之 足森
Hajime Fukuyama
肇 福山
Masahide Nakajima
政英 中島
Mitsuaki Imada
光昭 今田
Hideki Okunishi
秀樹 奥西
Mizuo Miyazaki
瑞夫 宮▲崎▼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp Japan
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Publication date
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Publication of JPH107661A publication Critical patent/JPH107661A/en
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject new compound capable of inhibiting a group of chymases including human cardiac chymase in a high selectivity without inhibiting the other enzymes including human leukocytic elastase, and excellent in absorbability and safety. SOLUTION: This new compound is a heterocyclic amide compound (pharmacologically permissible salt thereof) of the formula [X is COOR<1> (R<1> is H, an alkyl, cycloalkyl, etc.), (CH2 )m COOR<1> ((m) is 1, 2 or 3), etc.; Z is (CH2 )r COOR<2> (R<2> is H, an alkyl, aryl, etc.; (r) is 1, 2 or 3), etc.; R is H or an alkyl; R<5> to R<7> are each H, an alkyl etc.; M is C, N, etc.; Y is a cycloalkyl, aryl, etc.; (n) is 0 or 1]. The compound of the formula can be obtained by partially modifying or changing the structure of a known compound. This compound of the formula, which is useful as a chymase inhibitor, is therefore useful for preventing and treating various diseases due to chymase including various diseases caused by angiotensin II.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な複素環式ア
ミド化合物およびその薬理学上許容されうる塩、その医
薬組成物、およびその医薬用途に関する。特に薬理学
上、診断上、また疾病の予防・治療において有用なピリ
ドンおよびピリミドンアセトアミド誘導体およびその薬
理学上許容されうる塩に関する。また本発明は、上記複
素環式アミド化合物の合成に必要な中間体に関する。[0001] The present invention relates to a novel heterocyclic amide compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, and a pharmaceutical use thereof. In particular, the present invention relates to pyridone and pyrimidone acetamide derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof which are useful in pharmacological, diagnostic and disease prevention / treatment. The present invention also relates to an intermediate required for synthesizing the heterocyclic amide compound.

【０００２】[0002]

【従来技術・発明が解決しようとする課題】アンジオテ
ンシンIIは、血管を強く収縮させることによる血圧上昇
や、副腎皮質からナトリウム貯留作用を有するアルドス
テロンの分泌を刺激する等の生理活性を有し、高血圧、
心肥大、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性および非糖尿病
性腎疾患、ＰＴＣＡ（経皮的経管的冠動脈形成術）後の
血管再狭窄等の疾患の原因物質または危険因子と考えら
れている。このアンジオテンシンIIは、生体内に存在す
るアミノ酸10個からなるペプチドであるアンジオテンシ
ンＩからアミノ酸２残基が切断されて生成すること、ま
た、当該切断にはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
が関与していることが知られており、ＡＣＥ阻害剤は、
上記疾患の予防・治療剤として数多く開発されている。BACKGROUND OF THE INVENTION Angiotensin II has physiological activities such as increasing blood pressure by strongly contracting blood vessels and stimulating the secretion of aldosterone having a sodium storing action from the adrenal cortex. ,
It is considered a causative agent or risk factor for diseases such as cardiac hypertrophy, myocardial infarction, arteriosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, and vascular restenosis after PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty). This angiotensin II is formed by cleaving two amino acid residues from angiotensin I, which is a peptide consisting of 10 amino acids present in a living body, and the cleavage includes angiotensin converting enzyme (ACE).
Are known to be involved, and ACE inhibitors
Many have been developed as prophylactic / therapeutic agents for the above diseases.

【０００３】ところで、近年、セリンプロテアーゼのサ
ブファミリーの一つである、ヒト心臓キマーゼ、ヒト肥
満細胞キマーゼおよびヒト皮膚キマーゼを含むキマーゼ
群の作用が注目されている。キマーゼは、上記のアンジ
オテンシンＩからアンジオテンシンIIへの変換におい
て、ＡＣＥに基づかないアンジオテンシンIIの生成過程
に関与することが明らかにされている（Okunishiら、Jp
n. J. Pharmacol. 1993, 62, p207 等）他、細胞外マト
リックス、サイトカイン、サブスタンスＰ、ＶＩＰ（バ
ソアクティブ・インテスティナル・ポリペプチド）、ア
ポ蛋白Ｂ等の多くの生理活性物質を基質とすることが知
られ、さらにコラゲナーゼ等の他のプロテアーゼの活性
化にかかわることも明らかになってきている（Miyazaki
ら、医学のあゆみ 1995, 172, p559）。[0003] In recent years, the action of chymase groups including human heart chymase, human mast cell chymase and human skin chymase, which are one of the subfamilies of serine proteases, has been receiving attention. Chymase has been shown to be involved in the process of angiotensin II production that is not based on ACE in the above-mentioned conversion of angiotensin I to angiotensin II (Okunishi et al., Jp.
n. J. Pharmacol. 1993, 62, p207 etc.) and many other physiologically active substances such as extracellular matrix, cytokines, substance P, VIP (Vasoactive Intestinal Polypeptide) and apoprotein B as substrates. It is also known to be involved in the activation of other proteases such as collagenase (Miyazaki
Et al., History of Medicine 1995, 172, p559).

【０００４】従って、キマーゼの阻害剤は、ＡＣＥ非依
存性のアンジオテンシンIIの生成を抑制することによ
り、アンジオテンシンII作用の阻害剤として期待される
他、キマーゼに起因する各種疾患の予防・治療剤として
も期待され、これらの考えに基づくキマーゼ阻害剤に関
する特許出願も既になされている（WO93/25574）。[0004] Therefore, chymase inhibitors are expected to be inhibitors of angiotensin II action by suppressing the production of angiotensin II independent of ACE, and as preventive and therapeutic agents for various diseases caused by chymase. And a patent application for a chymase inhibitor based on these ideas has already been filed (WO93 / 25574).

【０００５】ところで、PFIZER INC. の出願した上記特
許WO93/25574には、ヒト心臓キマーゼを含むキマーゼ群
の阻害剤である一連のペプチド性化合物が開示されてい
る。しかし、それら化合物はペプチド性であるがゆえに
経口吸収性等の点でまだ不十分であり、また、薬理試験
結果は全く示されていない。一方、ZENECA LTD. の出願
した特許（特開平5-286946号公報、特開平6-56785号公
報、WO93/21210）および J. Med. Chem. 1994, 37, p30
90、J. Med. Chem.1994, 37, p3303 、J. Med. Chem. 1
994, 37, p3313 等には、ヒト白血球エラスターゼ阻害
剤である複素環式化合物が開示または報告されており、
それら化合物はヒト白血球エラスターゼを選択的に阻害
することが知られている。[0005] By the way, the above-mentioned patent WO93 / 25574 filed by PFIZER INC. Discloses a series of peptidic compounds which are inhibitors of chymase group including human heart chymase. However, these compounds are still inadequate in oral absorbability and the like due to their peptide nature, and no pharmacological test results have been shown. On the other hand, patents filed by ZENECA LTD. (JP-A-5-286946, JP-A-6-56785, WO93 / 21210) and J. Med. Chem. 1994, 37, p30
90, J. Med. Chem. 1994, 37, p3303, J. Med. Chem. 1
994, 37, p3313 and the like disclose or report a heterocyclic compound that is a human leukocyte elastase inhibitor,
These compounds are known to selectively inhibit human leukocyte elastase.

【０００６】本発明の目的は、優れたキマーゼ阻害活性
を有する新規な化合物、その医薬組成物、およびキマー
ゼ阻害剤を提供することである。An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent chymase inhibitory activity, a pharmaceutical composition thereof, and a chymase inhibitor.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究した結果、ZENECA LTD. の開示し
た化合物の構造の一部を修飾または変換することで、ヒ
ト白血球エラスターゼ等の他の酵素を阻害することな
く、ヒト心臓キマーゼを含むキマーゼ群に対して高い選
択性を持って阻害し、かつ優れた吸収性、安全性を有す
る化合物を見い出し、本発明に至った。Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to achieve the above object, and as a result, modified or converted a part of the structure of the compound disclosed by ZENECA LTD. To obtain human leukocyte elastase or the like. The present inventors have found a compound that inhibits with high selectivity to a group of chymase including human heart chymase without inhibiting other enzymes, and has excellent absorption and safety.

【０００８】即ち、本発明は、式（Ｉ）That is, the present invention provides a compound of the formula (I)

【０００９】[0009]

【化５】 Embedded image

【００１０】〔式中、Ｘは−ＣＯＯＲ1 、−（ＣＨ2 ）
m ＣＯＯＲ1 または−ＣＯ（ＣＨ2 ）m ＣＯＯＲ1 （Ｒ
1 は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘ
テロサイクルアルキルを、ｍは１、２または３を示す）
を示し、Ｚは−（ＣＨ2 ）r ＣＯＯＲ2 または式（ｉ）Wherein X is -COOR 1 ,-(CH 2 )
m COOR 1 or -CO (CH 2 ) m COOR 1 (R
1 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl, and m represents 1, 2 or 3)
And Z represents — (CH 2 ) r COOR 2 or the formula (i)

【００１１】[0011]

【化６】 Embedded image

【００１２】（式中、Ｒ2 は水素、アルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルアルキルを、Ｒ3
は水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを、ｒは
１、２または３を示す）で表される基を示し、Ｒは水素
またはアルキルを示し、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 は同一または
異なっていてもよくそれぞれ独立して水素またはアルキ
ルを示すか、またはＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 のうち１つはアリ
ール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリー
ルアルケニルを、残りは水素を示し、Ｍは炭素または窒
素を示し、但し、Ｍが窒素である場合はＲ6 は存在せ
ず、Ｙはシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルを示し、ｎは０または１を示す。なお、上記基のう
ち、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルは、それぞれ置換基を有していて
もよい。〕で表される複素環式アミド化合物（以下、化
合物（Ｉ）ともいう）またはその薬理学上許容されうる
塩に関する。(Wherein R 2 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl,
A heterocycle or heterocyclealkyl is selected from R 3
Represents a group represented by hydrogen, alkyl, alkoxy or halogen, r represents 1, 2 or 3), R represents hydrogen or alkyl, and R 5 , R 6 and R 7 are the same or different. Each independently represents hydrogen or alkyl, or one of R 5 , R 6 and R 7 represents aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or heteroarylalkenyl, and And M represents carbon or nitrogen, provided that when M is nitrogen, R 6 is absent, Y represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl, and n represents 0 or 1. Note that, among the above groups, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl may each have a substituent. Or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter also referred to as compound (I)).

【００１３】また、本発明は、式（Ｉ）においてＹが置
換基を有していてもよいアリールである上記複素環式ア
ミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩；式
（Ｉ）においてＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 のうち１つが置換基を
有していてもよいアリール、残りが水素である（但しＭ
が窒素の場合はＲ6 は存在しない）上記複素環式アミド
化合物またはその薬理学上許容されうる塩；式（Ｉ）に
おいてＸおよびＺにおけるＲ1 およびＲ2 のいずれか一
方が水素である上記複素環式アミド化合物またはその薬
理学上許容されうる塩；式（Ｉ）においてＸおよびＺに
おけるＲ1 およびＲ 2 がともに水素である上記複素環式
アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩に関す
る。In the present invention, Y is substituted in the formula (I).
The above heterocyclic aryl which is an aryl optionally having a substituent
A amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof;
In (I), RFive, R6, R7One of the substituents
Aryl which may be possessed and the remainder is hydrogen (provided that M
When R is nitrogen6Does not exist) The above heterocyclic amide
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof;
In X and Z1And RTwoAny one of
The heterocyclic amide compound wherein the one is hydrogen or a drug thereof
A pharmaceutically acceptable salt; in formula (I) X and Z
R in1And R TwoIs a heterocycle wherein both are hydrogen
Amide compounds or pharmacologically acceptable salts thereof
You.

【００１４】さらに、本発明は、式（II）Further, the present invention provides a compound of the formula (II)

【００１５】[0015]

【化７】 Embedded image

【００１６】〔式中、各記号は前記と同義。〕で表され
る化合物（以下、化合物（II）ともいう）に関する。ま
た、本発明は、化合物（Ｉ）またはその薬理学上許容さ
れうる塩を含む医薬組成物、およびその医薬用途、特に
キマーゼ阻害剤に関する。Wherein each symbol is as defined above. (Hereinafter, also referred to as compound (II)). The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical use thereof, particularly a chymase inhibitor.

【００１７】本明細書中で使用されている記号について
以下に説明する。Ｒ、Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ5 〜Ｒ7 における
アルキルとは、好ましくは炭素数１〜６で直鎖状でも分
枝鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−
ヘキシル等が挙げられる。The symbols used in the present specification are described below. The alkyl in R, R 1 to R 3 and R 5 to R 7 preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-
Hexyl and the like.

【００１８】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｙにおけるシクロアルキルと
は、好ましくは炭素数３〜７で、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル等が挙げられる。The cycloalkyl in R 1 , R 2 and Y preferably has 3 to 7 carbon atoms and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Cycloheptyl and the like.

【００１９】Ｒ1 、Ｒ2 におけるシクロアルキルアルキ
ルとは、そのシクロアルキル部は上記と同様であり、そ
のアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分
枝鎖状でもよく、例えばシクロプロピルメチル、２−シ
クロブチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、シク
ロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロ
ヘプチルメチル等が挙げられる。The cycloalkylalkyl in R 1 and R 2 has the same meaning as the cycloalkyl moiety as described above, and the alkyl moiety preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched. Examples include cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl, and the like.

【００２０】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 〜Ｒ7 、Ｙにおけるアリ
ールとは、好ましくはフェニル、ナフチル、またはオル
ト融合した二環式の基で８〜10個の環原子を有し少なく
とも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル
等）等が挙げられる。Aryl in R 1 , R 2 , R 5 to R 7 , Y is preferably a phenyl, naphthyl, or ortho-fused bicyclic group having 8 to 10 ring atoms and at least one ring atom. Those in which the ring is an aromatic ring (for example, indenyl and the like) are exemplified.

【００２１】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 〜Ｒ7 におけるアリール
アルキルとは、そのアリール部は上記と同様であり、そ
のアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分
枝鎖状でもよく、例えばベンジル、フェネチル、３−フ
ェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメ
チル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチ
ル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル、３−（２
−ナフチル）プロピル等が挙げられる。The arylalkyl in R 1 , R 2 and R 5 to R 7 has the same aryl moiety as described above, and the alkyl moiety preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched. For example, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3- (1-naphthyl) propyl, 3- (2
-Naphthyl) propyl and the like.

【００２２】Ｒ5 〜Ｒ7 におけるアリールアルケニルと
は、そのアリール部は上記と同様であり、そのアルケニ
ル部は好ましくは炭素数２〜６で直鎖状でも分枝鎖状で
もよく、例えば３−フェニル−２−プロペニル、４−フ
ェニル−３−ブテニル、５−フェニル−４−ペンテニ
ル、６−フェニル−５−ヘキセニル、３−（１−ナフチ
ル）−２−プロペニル、４−（２−ナフチル）−３−ブ
テニル等が挙げられる。The arylalkenyl in R 5 to R 7 is the same as described above in the aryl part, and the alkenyl part preferably has 2 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Phenyl-2-propenyl, 4-phenyl-3-butenyl, 5-phenyl-4-pentenyl, 6-phenyl-5-hexenyl, 3- (1-naphthyl) -2-propenyl, 4- (2-naphthyl)- 3-butenyl and the like.

【００２３】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 〜Ｒ7 、Ｙにおけるヘテ
ロアリールとは、好ましくは炭素および１〜４個のヘテ
ロ原子（酸素、硫黄または窒素）を有する５〜６員環
基、またはそれから誘導される８〜10個の環原子を有す
るオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘
導体、もしくはプロペニレン、トリメチレンもしくはテ
トラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、ならび
にその安定なN-オキシド等が挙げられる。例えば、ピロ
リル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オ
キサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラニル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリ
アジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−ト
リアジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニ
ル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニ
ル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソ
キノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾキサジニル等が挙
げられる。The heteroaryl in R 1 , R 2 , R 5 to R 7 , Y is preferably a 5- to 6-membered ring group having carbon and 1 to 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen), or Orthofused bicyclic heteroaryl having 8 to 10 ring atoms derived therefrom, in particular benz derivatives, or those derived by fusing a propenylene, trimethylene or tetramethylene group thereto, and stable N-oxides thereof And the like. For example, pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,
2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, thianaphthenyl, isothianaph Tenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromenil, isoindolyl, indolyl, indazolyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl,
Quinazolinyl, cinnolinyl, benzoxazinyl and the like.

【００２４】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 〜Ｒ7 におけるヘテロア
リールアルキルとは、そのヘテロアリール部は上記と同
様であり、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で
直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えば２−ピロリルメチ
ル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピ
リジルメチル、２−チエニルメチル、２−（２−ピリジ
ル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−
ピリジル）エチル、３−（２−ピロリル）プロピル等が
挙げられる。The heteroarylalkyl in R 1 , R 2 and R 5 to R 7 is the same as the heteroaryl portion described above, and the alkyl portion preferably has 1 to 3 carbon atoms and is linear or branched. It may be a chain, for example, 2-pyrrolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-thienylmethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2- (3-pyridyl) ethyl, 2- (4-
Pyridyl) ethyl, 3- (2-pyrrolyl) propyl and the like.

【００２５】Ｒ5 〜Ｒ7 におけるヘテロアリールアルケ
ニルとは、そのヘテロアリール部は上記と同様であり、
そのアルケニル部は好ましくは炭素数２〜６で直鎖状で
も分枝鎖状でもよく、例えば３−（２−ピリジル）−２
−プロペニル、４−（３−ピリジル）−３−ブテニル、
５−（２−ピロリル）−４−ペンテニル、６−（２−チ
エニル）−５−ヘキセニル等が挙げられる。The heteroarylalkenyl represented by R 5 to R 7 has the same meaning as the heteroaryl portion described above,
The alkenyl moiety preferably has 2 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, for example, 3- (2-pyridyl) -2
-Propenyl, 4- (3-pyridyl) -3-butenyl,
5- (2-pyrrolyl) -4-pentenyl, 6- (2-thienyl) -5-hexenyl and the like.

【００２６】Ｒ1 、Ｒ2 で表されるヘテロサイクルと
は、炭素および１〜４個のヘテロ原子（酸素、硫黄また
は窒素）を有する４〜６員環基であり、例えばアゼチジ
ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニ
ル、ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキサシクロヘキシル等が挙げられる。The heterocycle represented by R 1 and R 2 is a 4- to 6-membered ring group having carbon and 1 to 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen), for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl , Piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, oxothiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, dioxacyclohexyl and the like.

【００２７】Ｒ1 、Ｒ2 におけるヘテロサイクルアルキ
ルとは、そのヘテロサイクル部は上記と同様であり、そ
のアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分
枝鎖状でもよく、例えばアゼチジニルエチル、ピロリジ
ニルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルエチ
ル、モルホリニルプロピル、チオモルホリニルメチル、
ジオキサシクロヘキシルメチル等が挙げられる。The term "heterocycle alkyl" for R 1 and R 2 means that the hetero cycle portion is the same as described above, and the alkyl portion is preferably a straight or branched chain having 1 to 3 carbon atoms. Azetidinylethyl, pyrrolidinylpropyl, piperidinylmethyl, piperazinylethyl, morpholinylpropyl, thiomorpholinylmethyl,
And dioxacyclohexylmethyl.

【００２８】Ｒ3 におけるアルコキシとは、好ましくは
炭素数１〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げ
られる。The alkoxy in R 3 preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, t-butoxy.
-Butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.

【００２９】Ｒ3 におけるハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられる。The halogen in R 3 includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

【００３０】なお、上記置換基のうち、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ルは、以下に示す１個以上の置換基によってそれぞれ置
換されていてもよい。これら置換基の置換基としては、
例えば、ハロゲン（前述と同様）、アルキル（前述と同
様）、アルコキシ（前述と同様）等が挙げられる。In the above substituents, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl may be substituted with one or more substituents shown below. As the substituents of these substituents,
For example, halogen (same as above), alkyl (same as above), alkoxy (same as above) and the like can be mentioned.

【００３１】化合物（Ｉ）において、−（ＣＨ2 ）n −
Ｙ基が結合している不斉炭素により、化合物（Ｉ）は光
学活性体およびラセミ体として存在することができる
が、当該ラセミ体は自体公知の手法により各光学活性体
に分離することができる。また、化合物（Ｉ）がさらに
付加的な不斉炭素を有している場合には、その化合物は
ジアステレオマー混合物として、もしくは単一のジアス
テレオマーとして存在することができるが、これらもま
た自体公知の手法により各々分離することができる。化
合物（Ｉ）は多形 (polymorphism) を示すことができ、
また、一より多くの互変異性体として存在することがで
き、さらに、溶媒和物（例えば、ケトン溶媒和物、水和
物等）として存在することができる。従って、本発明
は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多
形体、互変異性体、溶媒和物、およびそれらの任意の混
合物等を包含するものである。In the compound (I),-(CH 2 ) n-
The compound (I) can exist as an optically active form and a racemic form by the asymmetric carbon to which the Y group is bonded, and the racemic form can be separated into each optically active form by a method known per se. . Also, when compound (I) further has an additional asymmetric carbon, the compound can exist as a mixture of diastereomers or as a single diastereomer, and these compounds also exist. Each of them can be separated by a method known per se. Compound (I) can exhibit polymorphism,
Also, it can exist as more than one tautomer, and can further exist as solvates (eg, ketone solvates, hydrates, etc.). Therefore, the present invention includes any stereoisomers, optical isomers, polymorphs, tautomers, solvates, and any mixtures thereof as described above.

【００３２】化合物（Ｉ）が酸性化合物の場合、その薬
理学上許容されうる塩としては、アルカリ金属塩（例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩）、アル
カリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム等
との塩）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、有機塩基
との塩（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、ピペ
リジン、トリエタノールアミン等との塩）等が挙げられ
る。化合物（Ｉ）が塩基性化合物の場合、その薬理学上
許容されうる塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との
塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン
酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、
酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸等との塩）、
アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン
酸等との塩）等が挙げられる。When compound (I) is an acidic compound, its pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts (eg, salts with lithium, sodium, potassium, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salt). , Magnesium, etc.), aluminum salts, ammonium salts, salts with organic bases (eg, salts with triethylamine, morpholine, piperidine, triethanolamine, etc.) and the like. When compound (I) is a basic compound, its pharmacologically acceptable salts include inorganic acid addition salts (eg, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) , Organic acid addition salts (eg, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid ,
Salts with tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, malic acid, etc.),
Salts with amino acids (eg, salts with glutamic acid, aspartic acid, and the like) and the like can be mentioned.

【００３３】本発明化合物において、好ましい化合物と
しては、式（Ｉ）においてＹが置換基を有していてもよ
いアリールである化合物；式（Ｉ）においてＲ5 、
Ｒ6 、Ｒ 7 のうち１つが置換基を有していてもよいアリ
ール、残りが水素である（但しＭが窒素の場合はＲ6 は
存在しない）化合物；式（Ｉ）においてＸおよびＺにお
けるＲ1 およびＲ2 のいずれか一方が水素である化合
物；式（Ｉ）においてＸおよびＺにおけるＲ1 およびＲ
2 がともに水素である化合物等が挙げられる。In the compound of the present invention, preferred compounds are
In the formula (I), Y may have a substituent.
A compound which is an aryl; R in the formula (I)Five,
R6, R 7One of which may have a substituent
The remainder is hydrogen (however, when M is nitrogen, R6Is
Absent) compound; X and Z in formula (I)
R1And RTwoOne of which is hydrogen
R in formula (I) at X and Z1And R
TwoAre both hydrogen.

【００３４】本発明化合物（Ｉ）の製造方法を以下のス
キームＩ（I-、I-、I-）に示す。The production method of the compound (I) of the present invention is shown in the following Scheme I (I-, I-, I-).

【００３５】[0035]

【化８】 Embedded image

【００３６】[0036]

【化９】 Embedded image

【００３７】[0037]

【化１０】 Embedded image

【００３８】〔式中、Ｒ11は水酸基の保護基（例えば、
tert- ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、tert- ブチルジフェニルシリル基等）を、cbz はベ
ンジルオキシカルボニル基を示し、他の各記号は前記と
同義。〕Wherein R 11 is a protecting group for a hydroxyl group (for example,
tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl group, etc.), cbz represents a benzyloxycarbonyl group, and other symbols are as defined above. ]

【００３９】まず、スキームI-に示すように、化合物
(III) をアミン（Ａ）と縮合して化合物(VII) へ導く
か、化合物(III) をアミン（Ａ')と縮合して化合物(VII
a)とし、加水分解により化合物(VIIb)を経て化合物(VI
I) へ導くか、あるいは化合物(III) をアミン（Ａ")と
縮合して化合物（IV）へ導く。First, as shown in Scheme I-
(III) is condensed with amine (A) to lead to compound (VII), or compound (III) is condensed with amine (A ') to give compound (VII)
a) and the compound (VI) via the compound (VIIb) by hydrolysis.
Either compound (III) is condensed with amine (A ") to compound (IV).

【００４０】なお、化合物(III) は文献記載の化合物
（特開平6-56785 号公報、特開平5-286946号公報、Warn
erら J. Med. Chem. 1994, 37, p3090、Damewoodら J.
Med. Chem. 1994, 37, p3303、Veale ら J. Med. Chem.
1995, 38, p98、WO93/21210等参照）であるか、または
これらの文献に基づいて慣用の手法により調製されるも
のである。また、アミン（Ａ）、アミン（Ａ')およびア
ミン（Ａ")の調製法は後述する。Compound (III) is a compound described in the literature (JP-A-6-56785, JP-A-5-286946, Warn
er et al. J. Med. Chem. 1994, 37, p3090; Damewood et al.
Med. Chem. 1994, 37, p3303; Veale et al. J. Med. Chem.
1995, 38, p98, WO93 / 21210, etc.), or prepared by a conventional method based on these documents. The method for preparing the amine (A), the amine (A ′) and the amine (A ″) will be described later.

【００４１】化合物(III) とアミン（Ａ）、アミン
（Ａ')、アミン（Ａ")との縮合、化合物(VIIb)とアミン
ＨＮＲＺとの縮合に用いられ、化合物(III) 、化合物(V
IIb)のカルボン酸を活性化する縮合剤としては、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) ／ヒドロキ
シベンズトリアゾール（HOBT）、N-(3- ジメチルアミノ
プロピル)-N'- エチルカルボジイミド（WSCI）またはそ
の塩酸塩／HOBT、WSCIまたはその塩酸塩／4-ジメチルア
ミノピリジン（DMAP）、2-エトキシ-1- エトキシカルボ
ニル-1,2- ジヒドロキノリン（EEDQ）、カルボニルジイ
ミダゾール（CDI)／HOBT、ジエチルホスホリルシアナイ
ド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（BOP)、フェニル Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデ
ート等が好適なものとして挙げられる。The compound (III) is used for the condensation of the amine (A), the amine (A ') and the amine (A ") and the condensation of the compound (VIIb) with the amine HNRZ.
Examples of the condensing agent for activating the carboxylic acid of IIb) include dicyclohexylcarbodiimide (DCC) / hydroxybenztriazole (HOBT), N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide (WSCI) and hydrochloric acid thereof. Salt / HOBT, WSCI or its hydrochloride / 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), carbonyldiimidazole (CDI) / HOBT, diethylphosphoryl cyana And benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), phenyl N-phenylphosphoramide chloride, and the like.

【００４２】当該反応は通常不活性溶媒中で行われ、用
いられる不活性溶媒は非プロトン性のものならばいかな
るものでもよく、好適なものとして、アセトニトリル、
ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムア
ミド等が挙げられる。また、当該縮合は、通常-30 〜80
℃の温度で行われ、好ましくは０〜25℃で行われる。The reaction is usually carried out in an inert solvent, and the inert solvent used may be any aprotic solvent, preferably acetonitrile,
Dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like. In addition, the condensation is usually -30 to 80.
C., preferably at 0-25.degree.

【００４３】上記反応においては、アミン（Ａ）、アミ
ン（Ａ")、アミンＨＮＲＺのＺにおけるＲ2 は、水素で
ない置換基であるのがよい。また、Ｒ2 がヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘ
テロサイクルアルキルを示し、かつ反応性の窒素原子を
有する基である場合には、当該窒素原子を公知の保護基
で保護しておくことが好ましい。In the above reaction, R 2 in Z of the amine (A), the amine (A ″) and the amine HNRZ is preferably a non-hydrogen substituent, and R 2 is a heteroaryl, a heteroarylalkyl, In the case of a group showing a heterocycle or a heterocycle alkyl and having a reactive nitrogen atom, it is preferable to protect the nitrogen atom with a known protecting group.

【００４４】このようにして得られた化合物(VII) の水
酸基を保護し、化合物（IV）へ変換してもよい。また逆
に、化合物（IV）の水酸基の保護基（Ｒ11）を脱保護
し、化合物(VII) としてもよい。The hydroxyl group of compound (VII) thus obtained may be protected and converted to compound (IV). Conversely, the hydroxyl-protecting group (R 11 ) of compound (IV) may be deprotected to give compound (VII).

【００４５】次に、スキームI-に示すように、化合物
（IV）におけるベンジルオキシカルボニル基は、例えば
水素化分解等の通常の方法で除去でき、化合物（Ｖ）へ
変換される。Next, as shown in Scheme I-, the benzyloxycarbonyl group in compound (IV) can be removed by a conventional method such as hydrogenolysis, and converted to compound (V).

【００４６】化合物（Ｖ）における複素環（ピリドン環
もしくはピリミドン環）上の炭素に結合しているアミノ
基を、例えば以下の方法にて変換することにより、化合
物（VI）を得ることができる。The compound (VI) can be obtained by, for example, converting the amino group bonded to the carbon on the heterocyclic ring (pyridone ring or pyrimidone ring) in the compound (V) by the following method.

【００４７】なお、以下の各方法においては、Ｘにおけ
るＲ1 は、水素でない置換基であるのがよい。また、Ｒ
1 がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
サイクルまたはヘテロサイクルアルキルを示し、かつ反
応性の窒素原子を有する基である場合には、当該窒素原
子を公知の保護基で保護しておくことが好ましい。In each of the following methods, R 1 in X is preferably a non-hydrogen substituent. Also, R
When 1 represents heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl and is a group having a reactive nitrogen atom, the nitrogen atom is preferably protected with a known protecting group.

【００４８】Ｘが−ＣＯＯＲ1 、−ＣＯ（ＣＨ2 ）m Ｃ
ＯＯＲ1 である化合物（VI）の合成法としては、酸ハラ
イドのような活性化カルボン酸誘導体を使用する方法、
カルボン酸とカップリング剤を使用する方法等が挙げら
れる。また、Ｘが−ＣＯＯＲ1 である化合物の場合、例
えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン
（トリクロロメチルクロロホルメート）もしくはトリホ
スゲン [ビス（トリクロロメチル）カーボネート] 等
を、式Ｒ1 ＯＨで表されるアルコールと、トリエチルア
ミン等の塩基とともに使用することによっても合成する
ことができる。X is -COOR 1 , -CO (CH 2 ) m C
The synthesis of OOR 1, compound (VI), a method of using an activated carboxylic acid derivative such as an acid halide,
Examples include a method using a carboxylic acid and a coupling agent. Also, alcohol case of compounds wherein X is -COOR 1, for example, carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene (trichloromethyl chloroformate) or triphosgene [bis (trichloromethyl) carbonate] and the like, represented by the formula R 1 OH And using the compound together with a base such as triethylamine.

【００４９】Ｘが−（ＣＨ2 ）m ＣＯＯＲ1 である化合
物（VI）の合成法としては、化合物（Ｖ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の溶媒中で、２，６−ルチジン等
の塩基の存在下、化合物Ｗ−（ＣＨ2 ）m ＣＯＯＲ
1 （Ｗはハロゲン（前述と同様）を示す）と反応させる
ことにより得られる。Ｗが塩素または臭素である化合物
を使用する場合は、触媒量のヨウ化ナトリウムやヨウ化
カリウムを添加して反応させるのが好ましい。Compound (VI) in which X is-(CH 2 ) m COOR 1 can be prepared by reacting compound (V) with a base such as 2,6-lutidine in a solvent such as N, N-dimethylformamide. under present, the compounds W- (CH 2) m COOR
1 (W represents halogen (as described above)). When a compound in which W is chlorine or bromine is used, the reaction is preferably performed by adding a catalytic amount of sodium iodide or potassium iodide.

【００５０】また、Ｘが−（ＣＨ2 ）m ＣＯＯＲ1 であ
る化合物（VI）は以下のようにしても合成することがで
きる。即ち、化合物（Ｖ）を無水トリフルオロ酢酸と反
応させ、トリフルオロアセチルアミノ化合物とする。当
該化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中
で、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、前述の化合物Ｗ
−（ＣＨ2 ）m ＣＯＯＲ1 と反応させ、得られる化合物
を、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、炭酸カリウム水
溶液等による加水分解によりトリフルオロアセチル基を
除去することによって合成することができる。The compound (VI) in which X is-(CH 2 ) m COOR 1 can be synthesized as follows. That is, the compound (V) is reacted with trifluoroacetic anhydride to obtain a trifluoroacetylamino compound. The compound W described above was dissolved in a solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as sodium carbonate.
The compound can be synthesized by reacting with-(CH 2 ) m COOR 1 and removing the trifluoroacetyl group by hydrolysis with an aqueous solution of potassium carbonate or the like in a solvent such as tetrahydrofuran.

【００５１】次に、化合物（VI）における水酸基の保護
基（Ｒ11）を除去することにより、化合物（II）が得ら
れる。この化合物（II）は化合物（Ｉ）の合成中間体と
して有用である。当該水酸基の保護基の除去は、テトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、テトラブチルアンモニ
ウムフルオライド等を用いて行うことができ、この際、
酢酸等の酸を用いて反応液を緩衝するのが好ましい。Next, the compound (II) is obtained by removing the hydroxyl-protecting group (R 11 ) in the compound (VI). This compound (II) is useful as a synthetic intermediate of compound (I). The removal of the protecting group for the hydroxyl group can be performed in an inert solvent such as tetrahydrofuran using tetrabutylammonium fluoride or the like.
It is preferable to buffer the reaction solution with an acid such as acetic acid.

【００５２】次いで、化合物（II）の水酸基を酸化して
目的化合物（Ｉ）へ導く。この酸化の好適な方法として
は、例えば、約室温にて、トルエン等の不活性溶媒中、
ジクロロ酢酸を触媒として、過剰のジメチルスルホキシ
ドと水溶性カルボジイミドを使用する方法がある。有用
な他の方法としては、例えば、アルカリ性過マンガン酸
カリウム水溶液を使用する方法；オキザリルクロライ
ド、ジメチルスルホキシドおよび３級アミンを使用する
方法；無水酢酸およびジメチルスルホキシドを使用する
方法；ピリジン三酸化イオウ錯体およびジメチルスルホ
キシドを使用する方法；塩化メチレン中、酸化クロミウ
ム (VI) ピリジン錯体を使用する方法；1,1,1-トリアセ
トキシ-1,1- ジヒドロ-1,2- ベンズイオドキソール-3(1
H)- オン等のパーイオジナンのような超原子価ヨウ素試
薬をジクロロメタンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で使用する方法等がある。Next, the hydroxyl group of the compound (II) is oxidized to lead to the target compound (I). Suitable methods of this oxidation include, for example, at about room temperature in an inert solvent such as toluene,
There is a method using excess dimethyl sulfoxide and water-soluble carbodiimide using dichloroacetic acid as a catalyst. Other useful methods include, for example, a method using an aqueous alkaline potassium permanganate solution; a method using oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide and a tertiary amine; a method using acetic anhydride and dimethyl sulfoxide; pyridine sulfur trioxide A method using a complex and dimethyl sulfoxide; a method using a chromium (VI) pyridine complex in methylene chloride; 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzidoxol-3 (1
There is a method in which a hypervalent iodine reagent such as a periodinane such as H) -one is used in dichloromethane or N, N-dimethylformamide.

【００５３】上述の方法によって得られる化合物（Ｉ）
は、ＸおよびＺにおけるＲ1 およびＲ2 が水素でない化
合物であるのが好ましい。これらの化合物を、例えば水
酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム等を用いた塩基
性加水分解、トリフルオロ酢酸等を用いた酸分解または
水素化分解等の、有機化学でよく知られた各種手法のう
ち任意の反応を用いることによって、Ｒ1 およびＲ2 が
水素である化合物（Ｉ）を合成することができる。ま
た、置換基Ｒ1 およびＲ2 を後に行う分解反応を考慮し
て適宜選択することにより、Ｒ1 、Ｒ2 のいずれか一方
のみが水素である化合物（Ｉ）も合成することができ
る。Compound (I) obtained by the above method
Is preferably a compound wherein R 1 and R 2 in X and Z are not hydrogen. Any of various methods well-known in organic chemistry, such as basic hydrolysis using lithium hydroxide or sodium hydroxide or the like, acid decomposition using trifluoroacetic acid or the like, or hydrogenolysis. By using the reaction of (1), the compound (I) in which R 1 and R 2 are hydrogen can be synthesized. Further, by appropriately selecting the substituents R 1 and R 2 in consideration of a decomposition reaction to be performed later, the compound (I) in which only one of R 1 and R 2 is hydrogen can be synthesized.

【００５４】また、スキームI-に示すように、化合物
(III) とアミン（Ａ）との縮合によるか、化合物(III)
とアミン（Ａ')との縮合により得られる化合物(VIIa)、
その加水分解化合物(VIIb)を経て導かれるか、あるいは
化合物（IV）の水酸基の保護基を脱保護することによっ
て得られた化合物(VII) において、その水酸基を上記の
方法で酸化することにより、化合物（Ｉ')（Ｘがベンジ
ルオキシカルボニル基である化合物（Ｉ））が得られ
る。Further, as shown in Scheme I-
By condensation of (III) with amine (A)
(VIIa) obtained by the condensation of amine with amine (A '),
In the compound (VII) derived through the hydrolysis compound (VIIb) or obtained by deprotecting the hydroxyl-protecting group of the compound (IV), the hydroxyl group is oxidized by the method described above. Compound (I ′) (compound (I) in which X is a benzyloxycarbonyl group) is obtained.

【００５５】さらに、この化合物のベンジルオキシカル
ボニル基を前述の方法にて除去し、一級アミン化合物(V
III)に変換した後、上述の化合物（Ｖ）から化合物（V
I）への変換方法を用いることによって、Ｘがベンジル
オキシカルボニル基以外である化合物（Ｉ）を得ること
ができる。また、Ｒ1 および／またはＲ2 が水素である
化合物（Ｉ）の調製も、上述の方法に準じて行えばよ
い。Further, the benzyloxycarbonyl group of this compound was removed by the method described above, and the primary amine compound (V
After conversion to compound (III), compound (V) is converted from compound (V) described above.
The compound (I) in which X is other than a benzyloxycarbonyl group can be obtained by using the conversion method to I). The compound (I) in which R 1 and / or R 2 is hydrogen may be prepared according to the above-mentioned method.

【００５６】スキームIIに、化合物（IV）の別の製造方
法を示す。この方法はＭが炭素の場合にのみ用いられ
る。Scheme II shows another method for producing compound (IV). This method is used only when M is carbon.

【００５７】[0057]

【化１１】 Embedded image

【００５８】〔式中、各記号は前記と同義。〕 上記スキームIIに示すように、化合物（IX）〔文献記載
の化合物（特開平6-56785 号公報、Warnerら J. Med. C
hem. 1994, 37, p3090、Damewoodら J. Med. Chem. 199
4, 37, p3303参照）であるか、またはこれらの文献に基
づいて慣用の手法により調製される化合物〕と化合物
（Ｂ）とを反応させることによっても、化合物（IV）を
得ることができる。なお、化合物（Ｂ）の調製法は後述
する。[Wherein the symbols are as defined above. As shown in the above scheme II, compound (IX) [compound described in the literature (JP-A-6-56785, Warner et al., J. Med.
hem. 1994, 37, p3090; Damewood et al. J. Med. Chem. 199
4, 37, p3303) or a compound prepared by a conventional method based on these documents] with compound (B) to obtain compound (IV). The method for preparing the compound (B) will be described later.

【００５９】この反応は、例えば、特開平6-56785 号公
報およびJ. Med. Chem. 1994, 37,p3303 に記載されて
いるように、化合物（IX）を、非プロトン性溶媒、とり
わけN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等
のような不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等の塩基で、-30 〜80℃、好ましくは０〜30℃で処
理した後、これを化合物（Ｂ）と-30 〜80℃、好ましく
は０〜30℃で反応させることにより行われる。As described in, for example, JP-A-6-56785 and J. Med. Chem. 1994, 37, p3303, compound (IX) is reacted with an aprotic solvent, especially N, After treatment with a base such as sodium hydride or potassium hydride at -30 to 80 ° C, preferably 0 to 30 ° C in an inert solvent such as N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, the compound (B) is treated. And -30 to 80 ° C, preferably 0 to 30 ° C.

【００６０】このようにして得られた化合物（IV）は、
スキームＩで述べた方法により化合物（Ｉ）へ誘導され
る。The compound (IV) thus obtained is
The compound (I) is derived by the method described in Scheme I.

【００６１】上述の合成に必要なアミン（Ａ）、アミン
（Ａ')、アミン（Ａ")および化合物（Ｂ）は、以下のス
キームIII およびIVに示す方法により合成される。The amine (A), amine (A '), amine (A ") and compound (B) required for the above synthesis are synthesized by the methods shown in the following schemes III and IV.

【００６２】[0062]

【化１２】 Embedded image

【００６３】〔式中、Ｒp はアミノ基の保護基（例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基 (cbz)、tert- ブトキ
シカルボニル基 (BOC)等）を、Ｒq はアルキル（炭素数
１〜６）を示し、他の各記号は前記と同義。〕[Wherein, Rp represents an amino-protecting group (for example, benzyloxycarbonyl group (cbz), tert-butoxycarbonyl group (BOC), etc.); Rq represents alkyl (C1-6); Other symbols are as defined above. ]

【００６４】まず、化合物（Ｘ）をエステル化し、化合
物（XI）とする。このエステル化の方法としては、例え
ば、炭酸水素カリウム等の塩基の存在下、Ｒq に対応す
るアルキルハライドと反応させる方法、またはジアゾア
ルカンと反応させる方法等がある。なお、式（Ｘ）で示
されるアミノ基を保護したα−アミノ酸は、市販されて
いるものも多いが、そうでないものはアルデヒドＹ−
（ＣＨ2 ）n ＣＨＯからStrecker合成の手法または他の
自明な方法によりアミノ酸を得た後、アミノ基を保護し
て合成することができる。First, compound (X) is esterified to give compound (XI). Examples of the esterification method include a method of reacting with an alkyl halide corresponding to Rq in the presence of a base such as potassium hydrogen carbonate, and a method of reacting with an diazoalkane. In addition, many of the α-amino acids having the amino group protected by the formula (X) are commercially available, but those other than these are aldehyde Y-amino acids.
After obtaining an amino acid from (CH 2 ) n CHO by a Strecker synthesis method or another obvious method, the amino group can be protected and synthesized.

【００６５】次に、化合物（XI）を、例えば水素化ジイ
ソブチルアルミニウムを用いて還元すると、容易に化合
物(XIII)が得られる。また、Fehrentzらの報告（Synthe
sis,1983, p676)にあるように、化合物（Ｘ）をＮ，Ｏ
−ジメチルヒドロキシルアミンと縮合して得られるアミ
ド誘導体を、水素化リチウムアルミニウムによって還元
することによっても化合物(XIII)を合成できる。Next, when the compound (XI) is reduced using, for example, diisobutylaluminum hydride, the compound (XIII) is easily obtained. In addition, a report by Fehrentz et al. (Synthe
sis, 1983, p676).
-Compound (XIII) can also be synthesized by reducing an amide derivative obtained by condensation with dimethylhydroxylamine with lithium aluminum hydride.

【００６６】もう一つの方法として、化合物（XI）を、
例えば、水素化ホウ素ナトリウム／塩化リチウムにより
還元して化合物(XII) とした後、化合物（II）から化合
物（Ｉ）への変換の際に述べた酸化方法により化合物(X
II) を酸化し、化合物(XIII)を得ることもできる。As another method, compound (XI) is
For example, after reducing with sodium borohydride / lithium chloride to give compound (XII), compound (XII) is obtained by the oxidation method described in the conversion of compound (II) to compound (I).
Compound (XIII) can also be obtained by oxidizing II).

【００６７】次に化合物(XIII)を、（１）HallinanとFr
ied (Tetrahedron Lett. 1984, 25,p2301) およびThair
ivongs ら (J. Med. Chem. 1986, 29, p2080)の方法に
従い、亜鉛末の存在下、ブロモジフルオロ酢酸エチルと
反応させるか、（２）LangとSchaub (Tetrahedron Let
t. 1988, 29, p2943)の方法に従い、亜鉛末の存在下、
クロロジフルオロ酢酸エチルと反応させるか、または
（３）Hoover（アメリカ合衆国特許 4,855,303号）の方
法に従い、ブロモジフルオロ酢酸エチル、亜鉛末および
四塩化チタンと反応させることにより、化合物(XIV) を
合成することができる。Next, the compound (XIII) was converted into (1) Hallinan and Fr
ied (Tetrahedron Lett. 1984, 25, p2301) and Thair
According to the method of ivongs et al. (J. Med. Chem. 1986, 29, p2080), reaction with ethyl bromodifluoroacetate in the presence of zinc dust or (2) Lang and Schaub (Tetrahedron Let
t. 1988, 29, p2943), in the presence of zinc dust,
Compound (XIV) can be synthesized by reacting with ethyl chlorodifluoroacetate or (3) reacting with ethyl bromodifluoroacetate, zinc dust and titanium tetrachloride according to the method of Hoover (US Pat. No. 4,855,303). it can.

【００６８】この化合物(XIV) をプロトン性極性溶媒、
好ましくはエタノールまたはメタノール中で、アミンＨ
ＮＲＺと反応させると、化合物(XVI) が得られる。This compound (XIV) was converted to a protic polar solvent,
The amine H, preferably in ethanol or methanol,
When reacted with NRZ, compound (XVI) is obtained.

【００６９】化合物(XVI) において、アミノ基の保護基
Ｒp を除去することにより、アミン（Ａ）が得られる。In the compound (XVI), the amine (A) is obtained by removing the protecting group Rp of the amino group.

【００７０】また、化合物(XIV) を加水分解して得られ
る対応のカルボン酸化合物（XV）またはそのアルカリ金
属塩を、アミンＨＮＲＺと、化合物（Ｉ）の合成の際述
べた方法により縮合して化合物(XVI) を得、その後保護
基Ｒp を除去することによってもアミン（Ａ）が得られ
る。The corresponding carboxylic acid compound (XV) obtained by hydrolyzing the compound (XIV) or an alkali metal salt thereof is condensed with the amine HNRZ by the method described for the synthesis of the compound (I). The amine (A) can also be obtained by obtaining the compound (XVI) and then removing the protecting group Rp.

【００７１】アミン（Ａ')は上記化合物(XIV) の保護基
Ｒp を除去することにより得られる。The amine (A ') can be obtained by removing the protecting group Rp of the compound (XIV).

【００７２】アミン（Ａ")は、アミン（Ａ）の水酸基を
水酸基の保護基（Ｒ11）で保護することにより得ること
ができる。但し、水酸基の保護基は、アミノ基が保護基
Ｒpで保護されている段階で導入し、その後、アミノ基
の保護基を除去する。The amine (A ″) can be obtained by protecting the hydroxyl group of the amine (A) with a hydroxyl-protecting group (R 11 ), provided that the amino group is a protective group Rp. It is introduced at the protected stage, after which the protecting group of the amino group is removed.

【００７３】スキームIVに化合物（Ｂ）の合成法を示
す。Scheme IV shows a method for synthesizing compound (B).

【００７４】[0074]

【化１３】 Embedded image

【００７５】〔式中、各記号は前記と同義。〕 この化合物（Ｂ）の合成は、例えばDamewoodら (J. Me
d. Chem. 1994, 37, p3303)の報告に従い、まずアミン
（Ａ）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、N-メチ
ルモルホリン等の有機塩基の存在下、クロロアセチルク
ロリドと-20 〜60℃で、好ましくは０〜30℃で反応さ
せ、化合物(XVII)を得る。この化合物(XVII)の水酸基を
上述の保護基（Ｒ11）、このうち好ましくはtert- ブチ
ルジメチルシリル基等のシリル基で保護して化合物(XVI
II) を得る。これを、例えばアセトンのような不活性溶
媒中、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと-20 〜
60℃で、好ましくは０〜30℃で反応させると、所望の化
合物（Ｂ）が得られる。[Wherein the symbols are as defined above. The synthesis of this compound (B) is described, for example, in Damewood et al. (J. Me.
d. According to the report of Chem. 1994, 37, p3303), first, the amine (A) was mixed with chloroacetyl chloride at -20 to 60 ° C in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of an organic base such as N-methylmorpholine. , Preferably at 0 to 30 ° C to obtain compound (XVII). By protecting the hydroxyl group of this compound (XVII) with the above-mentioned protecting group (R 11 ), preferably a silyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group, the compound (XVI
II) This is combined with sodium iodide or potassium iodide in an inert solvent such as acetone, for example.
Reaction at 60 ° C., preferably at 0-30 ° C., gives the desired compound (B).

【００７６】かくして合成される本発明化合物（Ｉ）
は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマ
トグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すこと
によって、任意の純度のものとして採取できる。The compound (I) of the present invention thus synthesized
Can be collected in any purity by appropriately performing known separation and purification means such as concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, and recrystallization.

【００７７】また、当該化合物（Ｉ）の薬理学的に許容
されうる塩も、公知の方法により製造できる。さらに、
当該化合物（Ｉ）の各種異性体等も、公知の方法により
製造できる。Further, a pharmacologically acceptable salt of the compound (I) can also be produced by a known method. further,
Various isomers of the compound (I) can also be produced by a known method.

【００７８】本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学上許
容されうる塩は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ
等）に対して、優れたキマーゼ群の阻害作用を有する。
したがって、本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学上許
容されうる塩は、ヒト心臓キマーゼを含むキマーゼ群の
阻害剤として有用であり、アンジオテンシンIIが関与し
ていると考えられる疾患（例えば高血圧、心肥大、心筋
梗塞、動脈硬化、糖尿病性および非糖尿病性腎疾患、Ｐ
ＴＣＡ後の血管再狭窄等）等の予防・治療をはじめとす
るキマーゼに起因する各種疾患等の予防・治療に有用で
ある。The compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have excellent chymase group inhibitory activity against mammals (eg, humans, dogs, cats, etc.).
Therefore, the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are useful as inhibitors of the chymase group including human heart chymase, and are diseases in which angiotensin II is considered to be involved (for example, hypertension, cardiac disease). Hypertrophy, myocardial infarction, arteriosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, P
It is useful for the prevention and treatment of various diseases caused by chymase including the prevention and treatment of vascular restenosis after TCA).

【００７９】本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学上許
容されうる塩を医薬品として用いる場合、薬理学上許容
されうる担体等を用い、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射
剤、軟膏、クリーム、エアロゾル等の態様で医薬組成物
とし、経口的または非経口的に投与することができる。
上記製剤中には化合物（Ｉ）またはその薬理学上許容さ
れうる塩を有効量配合する。When the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical, granules, tablets, capsules, injections, ointments, creams, aerosols, and the like are prepared using a pharmacologically acceptable carrier. And the like, and can be orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition.
An effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is blended in the above preparation.

【００８０】当該化合物（Ｉ）およびその薬理学上許容
されうる塩の投与量は、投与ルート、患者の症状、体重
あるいは年齢等によっても異なり、投与目的に応じて適
宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場
合、0.01〜1000mg／kg体重／日、好ましくは0.05〜500
mg／kg体重／日を、一日１〜数回に分けて投与するのが
好ましい。The dose of the compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, the condition, body weight, age, etc. of the patient, and can be appropriately set according to the purpose of administration. Usually, when orally administered to an adult, 0.01 to 1000 mg / kg body weight / day, preferably 0.05 to 500 mg
It is preferred to administer mg / kg body weight / day in one to several portions a day.

【００８１】[0081]

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をよ
り具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、 1Ｈ−ＮＭＲは３００または５００
ＭＨｚで測定した。 1Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、
内部標準としてテトラメチルシラン(TMS) を用い、相対
的なデルタ (δ) 値をパーツパーミリオン(ppm) で表し
た。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz)で示
し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリ
プレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレッ
ト）、dd（ダブレット オブ ダブレッツ）、brs （ブ
ロードシングレット）、ABq （ABカルテット）等と表し
た。薄層クロマトグラフィー(TLC) 及びカラムクロマト
グラフィーはメルク社製のシリカゲルを用いて行った。
濃縮は東京理化器械製のロータリーエバポレーターを用
いて行った。EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these. Note that 1 H-NMR is 300 or 500
Measured in MHz. Chemical shift of 1 H-NMR is
Relative delta (δ) values were expressed in parts per million (ppm) using tetramethylsilane (TMS) as the internal standard. Coupling constants indicate trivial multiplicity in hertz (Hz), s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet of doublets), brs (Broad singlet), ABq (AB quartet), etc. Thin-layer chromatography (TLC) and column chromatography were performed using silica gel manufactured by Merck.
The concentration was performed using a rotary evaporator manufactured by Tokyo Rika Kikai.

【００８２】参考例1 [5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロフ
ェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル] 酢
酸の合成 (1) 4-フルオロベンズニトリル (50.8 g, 0.407 mol)の
エタノール (500 mL)溶液中に、氷冷下、塩化水素を吹
き込み飽和させた後、室温で16時間撹拌した。減圧下に
溶媒を留去し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、真空
下で乾燥させ、エチル4-フルオロベンズイミデートヒド
ロクロリドを無色結晶として82.1 g (99%)得た。Reference Example 1 Synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] acetic acid (1) 4-fluorobenznitrile (50.8 g, 0.407 mol) in ethanol (500 mL), and saturated with hydrogen chloride by blowing under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ether and dried under vacuum to obtain 82.1 g (99%) of ethyl 4-fluorobenzimidate hydrochloride as colorless crystals.

【００８３】(2) 工程(1) の目的化合物 (50.0 g, 0.24
6 mol)のエタノール (200 mL) 溶液に、氷冷下、アミノ
アセトアルデヒドジエチルアセタール (43 mL, 0.30 mo
l)を滴下した後、4 ℃で12時間撹拌した。エタノールを
減圧下に留去し、得られた濃縮物を1N水酸化ナトリウム
水溶液 (500 mL) に加え、クロロホルムで抽出した。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
し、N-(2,2- ジエトキシエチル)-4-フルオロベンズアミ
ジンを含む無色油状物質を得た。(2) The target compound of step (1) (50.0 g, 0.24
Aminoacetaldehyde diethyl acetal (43 mL, 0.30 mo
After l) was added dropwise, the mixture was stirred at 4 ° C for 12 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrate was added to a 1N aqueous sodium hydroxide solution (500 mL) and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oil containing N- (2,2-diethoxyethyl) -4-fluorobenzamidine.

【００８４】(3) 工程(2) の目的化合物 (上記反応で得
られた粗生成物) のエタノール (100 mL) 溶液に、室温
でジエチルエトキシメチレンマロネート (55 mL, 0.27
mol)を滴下した。滴下後、室温で30分間撹拌した後、90
℃に加温し3 時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1:
1 酢酸エチル- ヘキサン) により分離精製し、エチル1-
(2,2- ジエトキシエチル)-2-(4- フルオロフェニル) ピ
リミジン-6(1H)- オン-5- カルボキシレートを淡黄色油
状物質として70.2 g得た。(3) To a solution of the target compound (the crude product obtained in the above reaction) of step (2) in ethanol (100 mL) was added diethylethoxymethylene malonate (55 mL, 0.27 mL) at room temperature.
mol) was added dropwise. After dropping, stirring at room temperature for 30 minutes, 90
C. and stirred for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (1:
1 ethyl acetate-hexane).
70.2 g of (2,2-diethoxyethyl) -2- (4-fluorophenyl) pyrimidine-6 (1H) -one-5-carboxylate was obtained as a pale yellow oily substance.

【００８５】(4) 工程(3) の目的化合物 (55.0 g, 0.14
5 mol)のピリジン (200 mL) 溶液にヨウ化リチウム (4
9.0 g, 0.366 mol)を加え、100 ℃に加温し、16時間撹
拌した。減圧下で有機溶媒を留去した後、トルエン (20
0 mL) を加え、残った痕跡のピリジンを減圧下で留去し
た。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (500 mL) に
加え、酢酸エチルでカルボン酸以外の有機物を抽出し
た。不溶物をろ過により取り除き、水層に3N塩酸 (400
mL) を加えてpHを2 にし、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒留去し、1-(2,2- ジエトキシエチル)-
2-(4- フルオロフェニル) ピリミジン-6(1H)- オン-5-
カルボン酸を淡黄色油状物質として14.5 g得た。先に得
られた不溶物を2N塩酸 (500 mL) に加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下で溶媒留去し、さらに目的化
合物を淡黄色油状物質として29.7 g (合計収率 87%) 得
た。(4) The target compound of step (3) (55.0 g, 0.14 g
5 mol) in pyridine (200 mL) was added to lithium iodide (4
9.0 g, 0.366 mol), and the mixture was heated to 100 ° C. and stirred for 16 hours. After distilling off the organic solvent under reduced pressure, toluene (20
(0 mL) was added and the remaining traces of pyridine were distilled off under reduced pressure. The residue was added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (500 mL), and organic substances other than carboxylic acid were extracted with ethyl acetate. Insoluble matter was removed by filtration, and the aqueous layer was washed with 3N hydrochloric acid (400
(mL) to pH 2 and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give 1- (2,2-diethoxyethyl)-
2- (4-fluorophenyl) pyrimidine-6 (1H) -one-5-
14.5 g of the carboxylic acid was obtained as a pale yellow oil. The insoluble matter obtained above was added to 2N hydrochloric acid (500 mL), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 29.7 g of the target compound as a pale yellow oily substance (total yield: 87%).

【００８６】(5) 工程(4) の目的化合物 (43.6 g, 0.12
4 mol)及びトリエチルアミン (35 mL, 0.25 mol)の1,4-
ジオキサン (400 mL) 溶液に、室温でジフェニルホスホ
リルアジド (31 mL, 0.14 mol)を20分間で滴下した。滴
下後、徐々に加温し、100 ℃でベンジルアルコール (26
mL, 0.25 mol)を加えた。反応液を同温度で18時間撹拌
した後、室温まで冷却し、1,4-ジオキサンを減圧下に留
去した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液 (500 mL)
に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N水酸化ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により
分離し、[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フ
ルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジ
ニル] アセトアルデヒドジエチルアセタールとベンジル
アルコールの混合物を淡褐色油状物質として45.2 g (65
%)得た。(5) The target compound of step (4) (43.6 g, 0.12
4 mol) and triethylamine (35 mL, 0.25 mol) in 1,4-
Diphenylphosphoryl azide (31 mL, 0.14 mol) was added dropwise to the dioxane (400 mL) solution at room temperature over 20 minutes. After the dropwise addition, the mixture was gradually heated, and benzyl alcohol (26
mL, 0.25 mol) was added. After the reaction solution was stirred at the same temperature for 18 hours, it was cooled to room temperature, and 1,4-dioxane was distilled off under reduced pressure. The residue was saturated aqueous ammonium chloride solution (500 mL)
And extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography (chloroform), and [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] acetaldehyde diethyl acetal and benzyl alcohol 45.2 g (65
%)Obtained.

【００８７】(6) 工程(5) の目的化合物 (ベンジルアル
コールとの混合物, 44.6 g, 79.1 mmol)のテトラヒドロ
フラン(THF)(350 mL) 溶液に、1N塩酸 (250 mL) を加
え、60℃で21時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、
減圧下にTHF を留去した。得られた濃縮液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えてpH7 とした後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に濃縮した。得られた固体を 1:1ヘキサン- エー
テルで洗浄し、[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2
-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピ
リミジニル] アセトアルデヒドとベンジルアルコールの
混合物を無色固体として20.7 g (55%)得た。(6) To a solution of the target compound of Step (5) (mixture with benzyl alcohol, 44.6 g, 79.1 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (350 mL) was added 1N hydrochloric acid (250 mL), and the mixture was added at 60 ° C. Stir for 21 hours. Cool the reaction to room temperature,
The THF was distilled off under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained concentrated solution to adjust the pH to 7, followed by extraction with ethyl acetate. After drying the extract over magnesium sulfate,
Concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with 1: 1 hexane-ether and [5-benzyloxycarbonylamino-2
-(4-Fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] 20.7 g (55%) of a mixture of acetaldehyde and benzyl alcohol was obtained as a colorless solid.

【００８８】(7) 工程(6) の目的化合物 (ベンジルアル
コールとの混合物, 20.2 g, 42.3 mmol)、2-メチル-2-
プロパノール (300 mL) 及び2-メチル-2- ブテン (50 m
L, 0.47 mol)の混合物に、リン酸二水素ナトリウム二水
和物 (51.4 g, 0.329 mol)及び亜塩素酸ナトリウム (85
% 含有, 36.6 g, 0.329 mol)の水 (130 mL) 溶液を加
え、室温で3 時間撹拌した。減圧下に有機溶媒を留去
し、得られた濃縮液を2N塩酸 (200 mL) に加えた後、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣
にエーテルを加えて結晶化させ、表題化合物とベンジル
アルコールの混合物を無色固体として15.5 g(86%)得
た。1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 13.3 (brs, 1H), 8.99
(s, 1H),8.46 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz,
2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H),7.30-7.42 (m, 5H),
5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H) IR (KBr) 3650-2300, 1720, 1660, 1600 cm -1 (7) The desired compound of step (6) (mixture with benzyl alcohol, 20.2 g, 42.3 mmol), 2-methyl-2-
Propanol (300 mL) and 2-methyl-2-butene (50 m
L, 0.47 mol), sodium dihydrogen phosphate dihydrate (51.4 g, 0.329 mol) and sodium chlorite (85
% Containing, 36.6 g, 0.329 mol) in water (130 mL) and stirred at room temperature for 3 hours. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrated solution was added to 2N hydrochloric acid (200 mL), followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue for crystallization, and 15.5 g (86%) of a mixture of the title compound and benzyl alcohol was obtained as a colorless solid. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.3 (brs, 1H), 8.99
(s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz,
2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H),
5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H) IR (KBr) 3650-2300, 1720, 1660, 1600 cm -1

【００８９】参考例 2 [5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-6- オキソ-2-(3-
メチルフェニル)-1,6-ジヒドロ-1- ピリミジニル] 酢酸
の合成 (1) エチル3-メチルベンズイミデートヒドロクロリドの
合成は参考例1(1)と同様の方法で行った。即ち、3-メチ
ルベンゾニトリル (25.2 g, 0.215 mol)をエタノール
(250 mL) 溶液中で塩化水素と処理し、目的化合物を無
色結晶として41.7g (97%)得た。Reference Example 2 [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (3-
Synthesis of methylphenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetic acid (1) The synthesis of ethyl 3-methylbenzimidate hydrochloride was performed in the same manner as in Reference Example 1 (1). That is, 3-methylbenzonitrile (25.2 g, 0.215 mol) was added to ethanol
(250 mL) The solution was treated with hydrogen chloride to give 41.7 g (97%) of the target compound as colorless crystals.

【００９０】(2) N-(2,2- ジエトキシエチル)-3-メチル
ベンズアミジンの合成は参考例1(2)と同様の方法で行っ
た。即ち、工程(1) の目的化合物 (25.0 g, 0.125 mol)
をエタノール (100 mL) 溶液中でアミノアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール (21 mL, 0.14 mol)と反応させ、
目的化合物を含む無色油状物質を40.1 g得た。(2) N- (2,2-Diethoxyethyl) -3-methylbenzamidine was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (2). That is, the target compound of step (1) (25.0 g, 0.125 mol)
Was reacted with aminoacetaldehyde diethyl acetal (21 mL, 0.14 mol) in ethanol (100 mL) solution,
40.1 g of a colorless oil containing the target compound was obtained.

【００９１】(3) エチル1-(2,2- ジエトキシエチル)-2-
(3- メチルフェニル) ピリミジン-6(1H)- オン-5- カル
ボキシレートの合成は参考例1(3)と同様の方法で行っ
た。即ち、工程(2) の目的化合物 (上記反応で得られた
粗生成物) をエタノール (50 mL)溶液中でジエチルエト
キシメチレンマロネート (28 mL, 0.14 mol)と反応さ
せ、目的化合物を淡黄色油状物質として35.8 g得た。(3) Ethyl 1- (2,2-diethoxyethyl) -2-
(3-methylphenyl) pyrimidine-6 (1H) -one-5-carboxylate was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (3). That is, the target compound of Step (2) (the crude product obtained in the above reaction) is reacted with diethylethoxymethylene malonate (28 mL, 0.14 mol) in an ethanol (50 mL) solution, and the target compound is pale yellow. 35.8 g were obtained as an oil.

【００９２】(4) 1-(2,2- ジエトキシエチル)-2-(3- メ
チルフェニル) ピリミジン-6(1H)-オン-5- カルボン酸
の合成は参考例1(4)と同様の方法で行った。即ち、工程
(3)の目的化合物 (34.8 g, 92.9 mmol)をピリジン (140
mL) 溶液中でヨウ化リチウム (30.0 g, 244 mmol) と
反応させ、目的化合物を褐色結晶として22.7 g (71%)得
た。(4) Synthesis of 1- (2,2-diethoxyethyl) -2- (3-methylphenyl) pyrimidin-6 (1H) -one-5-carboxylic acid was the same as in Reference Example 1 (4). Was performed in the manner described above. That is, the process
The target compound of (3) (34.8 g, 92.9 mmol) was added to pyridine (140
Reaction with lithium iodide (30.0 g, 244 mmol) in the solution gave 22.7 g (71%) of the target compound as brown crystals.

【００９３】(5) [5- ベンジルオキシカルボニルアミノ
-6- オキソ-2-(3-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロ-1- ピ
リミジニル] アセトアルデヒドジエチルアセタールの合
成は参考例1(5)と同様の方法で行った。即ち、工程(4)
の目的化合物 (22.0 g, 63.5mmol)を1,4-ジオキサン (2
00 mL) 中でトリエチルアミン (18 mL, 0.13 mol)存在
下、ジフェニルホスホリルアジド (16 mL, 71 mmol) と
反応させ、さらにベンジルアルコール (10 mL, 97 mmo
l) と反応させ、目的化合物とベンジルアルコールの混
合物を淡黄色油状物質として30.1 g (86%)得た。(5) [5-benzyloxycarbonylamino
-6-oxo-2- (3-methylphenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetaldehyde diethyl acetal was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (5). That is, step (4)
Compound (22.0 g, 63.5 mmol) in 1,4-dioxane (2
Reaction with diphenylphosphoryl azide (16 mL, 71 mmol) in the presence of triethylamine (18 mL, 0.13 mol) in dimethyl alcohol (10 mL, 97 mmo
l) to give 30.1 g (86%) of a mixture of the desired compound and benzyl alcohol as a pale yellow oil.

【００９４】(6) [5- ベンジルオキシカルボニルアミノ
-6- オキソ-2-(3-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロ-1- ピ
リミジニル] アセトアルデヒドの合成は参考例1(6)と同
様の方法で行った。即ち、工程(5) の目的化合物 (ベン
ジルアルコールとの混合物,29.4 g, 53.6 mmol)をTHF
(200 mL)中、1N塩酸 (150 mL) と処理し、目的化合物を
含む混合物を無色固体として26.1 g得た。(6) [5-benzyloxycarbonylamino]
-6-oxo-2- (3-methylphenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetaldehyde was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (6). That is, the target compound of Step (5) (mixture with benzyl alcohol, 29.4 g, 53.6 mmol) was added to THF.
(200 mL), and treated with 1N hydrochloric acid (150 mL) to obtain 26.1 g of a mixture containing the target compound as a colorless solid.

【００９５】(7) [5- ベンジルオキシカルボニルアミノ
-6- オキソ-2-(3-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロ-1- ピ
リミジニル] 酢酸の合成は参考例1(7)と同様の方法で行
った。即ち、工程(6) の目的化合物 (上記反応で得られ
た粗生成物, 26.1 g) を2-メチル-2- プロパノール (35
0 mL) 及び水 (150 mL) 混合溶媒中、2-メチル-2- ブテ
ン (60 mL, 0.57 mol)及びリン酸二水素ナトリウム二水
和物 (58.5 g, 0.375mol)存在下、亜塩素酸ナトリウム
(85% 含有, 41.6 g, 0.391 mol)と処理し、表題化合物
を無色結晶として18.9 g得た。 mp 183-185℃1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 13.27 (brs, 1H), 8.9
7 (s, 1H),8.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H),
7.32-7.42 (m, 5H), 7.31 (s, 1H),7.27 (d, J = 7.4 H
z, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.35 (s, 3H) IR (KBr) 3600-2300, 1710, 1655, 1600, 1515 cm -1 (7) [5-benzyloxycarbonylamino
[6-Oxo-2- (3-methylphenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetic acid was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 (7). That is, the target compound of Step (6) (crude product obtained in the above reaction, 26.1 g) was added to 2-methyl-2-propanol (35
0 mL) and water (150 mL) in a mixed solvent in the presence of 2-methyl-2-butene (60 mL, 0.57 mol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (58.5 g, 0.375 mol) sodium
(85% content, 41.6 g, 0.391 mol) to give 18.9 g of the title compound as colorless crystals. mp 183-185 ° C 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.27 (brs, 1H), 8.9
7 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H),
7.32-7.42 (m, 5H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 H
z, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.35 (s, 3H) IR (KBr) 3600-2300, 1710, 1655, 1600, 1515 cm -1

【００９６】参考例3 4( S* )-[(tert- ブトキシカルボニル) アミノ]-2,2-ジ
フルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタン酸ナ
トリウムの合成 (1) DL- フェニルアラニン (25.26 g, 0.1529 mol)の、
1,4-ジオキサン (300mL) 、1N水酸化ナトリウム水溶液
(153 mL) 及び水 (153 mL) の溶液に、氷冷下、二炭酸
ジ-tert-ブチル (39 mL, 0.17 mol)を滴下した。得られ
た混合物を徐々に室温に戻しながら21時間撹拌した後、
約200 mLまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル (450 mL)
を加え、氷冷下クエン酸を加え、pH 3とした。有機層を
分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた
有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮した。残渣を酢酸エチル- ヘキサンより結晶化し、N-
tert- ブトキシカルボニル-DL-フェニルアラニンを無色
結晶として35.42 g (87%)得た。Reference Example 3 Synthesis of sodium 4 (S * )-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoate (1) DL-phenylalanine (25.26 g, 0.1529 mol),
1,4-dioxane (300mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution
(153 mL) and water (153 mL) were added dropwise with di-tert-butyl dicarbonate (39 mL, 0.17 mol) under ice-cooling. After stirring the obtained mixture for 21 hours while gradually returning to room temperature,
It was concentrated to about 200 mL. Ethyl acetate (450 mL) in the concentrate
Was added, and citric acid was added under ice cooling to adjust the pH to 3. The organic layer was separated and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give N-
35.42 g (87%) of tert-butoxycarbonyl-DL-phenylalanine was obtained as colorless crystals.

【００９７】(2) 工程(1) の目的化合物 (10.37 g, 39.
08 mmol)のジクロロメタン (300 mL) 溶液に、トリエチ
ルアミン (5.6 mL, 40 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート (17.33 g, 39.18 mmol)、N,O-
ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (4.23 g, 43.4 mmo
l)及びトリエチルアミン (6.0 mL, 43 mmol)を加え、室
温で3 時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン (2.1
mL, 15 mmol)を加え、25分後、さらにトリエチルアミン
(1.0 mL, 7.2 mmol) を加え、10分間撹拌した。反応液
をジクロロメタン (1000 mL)で希釈し、3N塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (1:1 酢酸エチル
- ヘキサン) により分離後、酢酸エチル- ヘキサンから
再結晶し、DL-2- ベンジル-2-(tert- ブトキシカルボニ
ルアミノ)-N-メトキシ-N- メチルアセタミドを無色結晶
として10.17 g (84%) 得た。(2) The target compound of step (1) (10.37 g, 39.
08 mmol) in dichloromethane (300 mL) solution, triethylamine (5.6 mL, 40 mmol), benzotriazole-1-
Iloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (17.33 g, 39.18 mmol), N, O-
Dimethylhydroxylamine hydrochloride (4.23 g, 43.4 mmo
l) and triethylamine (6.0 mL, 43 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Add triethylamine (2.1
mL, 15 mmol), and 25 minutes later, triethylamine was added.
(1.0 mL, 7.2 mmol) and stirred for 10 minutes. The reaction solution was diluted with dichloromethane (1000 mL), washed sequentially with 3N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline,
After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1: 1 ethyl acetate
-Hexane) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 10.17 g (84%) of DL-2-benzyl-2- (tert-butoxycarbonylamino) -N-methoxy-N-methylacetamide as colorless crystals. Was.

【００９８】(3) 工程(2) の目的化合物 (10.01 g, 32.
46 mmol)のエーテル (325 mL) 及びTHF (100 mL)の混合
溶液に、水素化リチウムアルミニウム (1.54 g, 40.6 m
mol)を加え、室温で40分間撹拌した。反応液を氷冷し、
硫酸水素カリウム水溶液 (7.74 g/160 mL)を加えた。得
られた混合物を40分間撹拌した後、エーテル (400 mL)
で希釈し、有機層を分離した。水層をさらにエーテルで
抽出し、得られた有機層を合わせ、3N塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
N-tert- ブトキシカルボニル-DL-フェニルアラニナール
を無色固体として7.36 g (91%)得た。(3) The target compound of step (2) (10.01 g, 32.
46 mmol) in a mixed solution of ether (325 mL) and THF (100 mL) was added lithium aluminum hydride (1.54 g, 40.6 m
mol) and stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction was cooled on ice,
An aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (7.74 g / 160 mL) was added. After stirring the resulting mixture for 40 minutes, ether (400 mL)
And the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with ether, and the obtained organic layers were combined, washed sequentially with 3N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then washed.
Dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure,
7.36 g (91%) of N-tert-butoxycarbonyl-DL-phenylalaninal was obtained as a colorless solid.

【００９９】(4) 活性亜鉛末 (4.76 g, 72.8 mmol)及び
THF (15 ml) の混合物に、工程(3)の目的化合物 (7.23
g, 29.0 mmol)及びブロモジフルオロ酢酸エチル (9.3 m
L,73 mmol)のTHF (65 mL) 溶液を、超音波照射しながら
10分間で滴下した。得られた混合物に、時々撹拌しなが
ら27分間超音波照射した後、7 分間加熱還流した。反応
混合物を氷冷し、1N硫酸水素カリウム水溶液 (100 mL)
を加え、さらに1N硫酸水素カリウム水溶液 (200 mL) で
希釈し、ジクロロメタン抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(65:35 ヘキサン- 酢酸エチル) 及びシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (2:1 ヘキサン- 酢酸エチル) によ
り分離精製し、4( S* )-[(tert- ブトキシカルボニル)
アミノ]-2,2-ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニ
ルペンタン酸エチルを無色固体として3.38 g (31%)得
た。(4) Active zinc powder (4.76 g, 72.8 mmol) and
The target compound of Step (3) (7.23) was added to a mixture of THF (15 ml).
g, 29.0 mmol) and ethyl bromodifluoroacetate (9.3 m
L, 73 mmol) in THF (65 mL)
It was dropped in 10 minutes. The resulting mixture was irradiated with ultrasonic waves for 27 minutes with occasional stirring, and then heated to reflux for 7 minutes. The reaction mixture was ice-cooled and 1N aqueous potassium hydrogen sulfate solution (100 mL)
Was added, and the mixture was further diluted with a 1N aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (200 mL) and extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
(65:35 hexane-ethyl acetate) and silica gel column chromatography (2: 1 hexane-ethyl acetate) to separate and purify 4 (S * )-[(tert-butoxycarbonyl)
3.38 g (31%) of ethyl [amino] -2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoate was obtained as a colorless solid.

【０１００】(5) 工程 (4)の目的化合物 (2.14 g, 5.74
mmol)のTHF (12 mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶
液 (5.9 mL) を滴下した。得られた溶液を室温で2.5 時
間撹拌した後、THF を減圧下に留去した。得られた水溶
液を水 (10 mL)で希釈した後凍結乾燥し、表題化合物を
微黄色固体として2.14 g (定量的) 得た。1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 7.35-7.10 (m, 5H),
6.46 (brs, 1H),6.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.87 (m,
1H), 3.65 (m, 1H), 2.76 (m, 2H),1.31(s, 9H)(5) The target compound of step (4) (2.14 g, 5.74
To a solution of (mmol) in THF (12 mL) was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.9 mL) dropwise. After the resulting solution was stirred at room temperature for 2.5 hours, THF was distilled off under reduced pressure. The obtained aqueous solution was diluted with water (10 mL) and freeze-dried to obtain 2.14 g (quantitative) of the title compound as a slightly yellow solid. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35-7.10 (m, 5H),
6.46 (brs, 1H), 6.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.87 (m,
1H), 3.65 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)

【０１０１】参考例4 4( S* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-ジ
フルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタン酸ナ
トリウム(4(S* ) 体) 及び4( R* )-[(ベンジルオキシカ
ルボニル) アミノ]-2,2-ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタン酸ナトリウム(4(R* ) 体) の合成 (1) N-ベンジルオキシカルボニル-DL-フェニルアラニン
(51.8 g, 0.173 mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DM
F)(280 mL) 溶液に、乳鉢で粉砕した炭酸水素カリウム
(35.0 g, 0.350 mmol) 及びヨウ化メチル (17.5 mL, 0.
281 mol) を順次加えた。得られた混合物を室温で5 時
間撹拌し、水 (620 mL) で希釈した後、酢酸エチル及び
ベンゼン(1:1) の混合溶媒で抽出した。抽出液を水、5%
亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、N-ベンジルオキシカルボニル-DL-フェニルアラニン
メチルエステルを微黄色油状物質として55.7 g (定量
的) 得た。Reference Example 4 Sodium 4 (S * )-[(benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoate (4 (S * ) form) and 4 (R * )-[(benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy
Synthesis of sodium 5-phenylpentanoate (4 (R * ) form) (1) N-benzyloxycarbonyl-DL-phenylalanine
(51.8 g, 0.173 mol) of N, N-dimethylformamide (DM
F) (280 mL) Potassium bicarbonate ground in a mortar
(35.0 g, 0.350 mmol) and methyl iodide (17.5 mL, 0.
281 mol) were sequentially added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours, diluted with water (620 mL), and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and benzene (1: 1). Extract water, 5%
The extract was washed with an aqueous sodium sulfite solution and a saturated saline solution in that order, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 55.7 g (quantitative) of N-benzyloxycarbonyl-DL-phenylalanine methyl ester as a slightly yellow oily substance.

【０１０２】(2) 工程(1) の目的化合物 (55.6 g, 0.17
3 mol)のTHF (240 mL)溶液に、塩化リチウム(14.8 g,
0.349 mol) 及び水素化ホウ素ナトリウム (13.2 g, 0.3
49 mol)を加えた後、20分間でエタノール (480 mL) を
滴下した。得られた混合物を室温で19時間撹拌し、10%
クエン酸水溶液を徐々に加えてpH3-4 とした後、減圧下
に濃縮した。残渣に水 (480 mL) を加え、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル- ヘキサンよ
り再結晶し、N-ベンジルオキシカルボニル-DL-フェニル
アラニノールを無色結晶として46.4 g (94%)得た。(2) Target compound of step (1) (55.6 g, 0.17
3 mol) in THF (240 mL) was added lithium chloride (14.8 g,
0.349 mol) and sodium borohydride (13.2 g, 0.3
After adding 49 mol), ethanol (480 mL) was added dropwise over 20 minutes. Stir the resulting mixture at room temperature for 19 hours, 10%
After a citric acid aqueous solution was gradually added to adjust the pH to 3-4, the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (480 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 46.4 g (94%) of N-benzyloxycarbonyl-DL-phenylalaninol as colorless crystals.

【０１０３】(3) 工程(2) の目的化合物 (8.05 g, 28.2
mmol)及びトリエチルアミン (11.8mL, 84.7 mmol) の
ジクロロメタン (85 mL)溶液に、三酸化イオウピリジン
錯体(13.51 g, 84.88 mmol) のDMSO (85 mL)溶液を-10
℃で加えた。得られた溶液を10-20 ℃で30分間撹拌した
後、飽和食塩水 (260 mL) に加え、エーテルで抽出し
た。抽出液を10% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をエーテル
- ヘキサンより再結晶し、N-ベンジルオキシカルボニル
-DL-フェニルアラニナールを無色結晶として6.46 g (81
%)得た。(3) The target compound of step (2) (8.05 g, 28.2
mmol) and triethylamine (11.8 mL, 84.7 mmol) in dichloromethane (85 mL) were added to a solution of sulfur trioxide pyridine complex (13.51 g, 84.88 mmol) in DMSO (85 mL).
Added at ° C. After the obtained solution was stirred at 10-20 ° C for 30 minutes, it was added to saturated saline (260 mL) and extracted with ether. The extract was washed successively with a 10% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ether the residue
-Recrystallized from hexane to give N-benzyloxycarbonyl
-DL-Phenylalaninal as colorless crystals 6.46 g (81
%)Obtained.

【０１０４】(4) 活性亜鉛末 (4.53 g, 69.3 mmol)及び
THF (12 mL) の混合物に、N-ベンジルオキシカルボニル
-DL-フェニルアラニナール (6.39 g, 22.5 mmol)及びブ
ロモジフルオロ酢酸エチル (8.7 mL, 68 mmol)のTHF (5
0 mL) 溶液を、超音波照射しながら8 分間で滴下した。
得られた混合物に、時々撹拌しながら35分間超音波照射
した。反応混合物を氷冷し、1N硫酸水素カリウム水溶液
(100 mL) を加え、さらに1N硫酸水素カリウム水溶液
(100 mL) で希釈し、ジクロロメタン抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (2:1 ヘキサン- 酢酸エチル)及びシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (94:6ジクロロメタン-
酢酸エチル)により分離精製し、4( S* )-[(ベンジルオ
キシカルボニル) アミノ]-2,2-ジフルオロ-3(R* )-ヒド
ロキシ-5- フェニルペンタン酸エチルを無色油状物質と
して3.77 g (41%)、4( R* )-[(ベンジルオキシカルボニ
ル) アミノ]-2,2-ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フ
ェニルペンタン酸エチルを無色固体として2.41 g (26%)
得た。(4) Active zinc powder (4.53 g, 69.3 mmol) and
N-benzyloxycarbonyl was added to a mixture of THF (12 mL).
-DL-Phenylalaninal (6.39 g, 22.5 mmol) and ethyl bromodifluoroacetate (8.7 mL, 68 mmol) in THF (5
0 mL) solution was added dropwise over 8 minutes while irradiating ultrasonic waves.
The resulting mixture was irradiated with ultrasonic waves for 35 minutes with occasional stirring. The reaction mixture is ice-cooled and 1N aqueous potassium hydrogen sulfate solution
(100 mL), and further add 1N aqueous potassium hydrogen sulfate solution.
(100 mL) and extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (2: 1 hexane-ethyl acetate) and silica gel column chromatography (94: 6 dichloromethane-
Ethyl acetate) and 3.77 g of ethyl 4 (S * )-[(benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoate as a colorless oil. (41%), 2.41 g (26%) of ethyl 4 (R * )-[(benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoate as a colorless solid
Obtained.

【０１０５】(5) 工程(4) で得られた 4(S* ) 体 (3.63
g, 8.90 mmol)のTHF (18 mL) 溶液に、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液 (9.08 mL)を滴下した。得られた溶液を室温
で 3時間撹拌した後、水 (15 mL)で希釈し、エーテルで
洗浄した。水層を凍結乾燥し、4( S* ) 体の表題化合物
を淡黄色固体として2.95 g (82%)得た。工程(4) で得ら
れた 4(R* ) 体 (2.37 g, 5.81 mmol)をエーテル洗浄以
外は同様に処理し、4(R* ) 体の表題化合物を微黄色固
体として2.38 g (定量的) 得た。(5) The 4 (S * ) form (3.63) obtained in step (4)
g, 8.90 mmol) in THF (18 mL) was added dropwise with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (9.08 mL). The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours, then diluted with water (15 mL) and washed with ether. The aqueous layer was lyophilized to give 2.95 g (82%) of the title compound as a pale yellow solid in the form of 4 (S * ). The 4 (R * ) form (2.37 g, 5.81 mmol) obtained in Step (4) was treated in the same manner except for washing with ether, and the title compound as the 4 (R * ) form was converted to 2.38 g (quantitative) as a pale yellow solid. ) Obtained.

【０１０６】4( S* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 7.36-7.10 (m, 11H),
4.98, 4.91 (ABq, J = 13.4 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 2
H),2.89 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 1
3.7, 6.1 Hz, 1H) 4( R* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 7.37-7.12 (m, 11H),
6.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91, 4.87 (ABq, J = 12.
9 Hz, 2H),4.00-3.75 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 13.9,
2.5 Hz, 1H),2.64 (d, J = 13.8, 10.8 Hz, 1H)4 (S * ) form: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36-7.10 (m, 11H),
4.98, 4.91 (ABq, J = 13.4 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 2
H), 2.89 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 1
3.7, 6.1 Hz, 1H) 4 (R *) body: 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.37-7.12 (m, 11H),
6.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91, 4.87 (ABq, J = 12.
9 Hz, 2H), 4.00-3.75 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 13.9,
2.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.8, 10.8 Hz, 1H)

【０１０７】参考例 5 2-[4(S* )-[(tert- ブトキシカルボニル) アミノ]-2,2-
ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイ
ルアミノ] 酢酸ベンジルの合成 参考例3 の表題化合物 (1.63 g, 4.43 mmol)、HOBT (1.
21 g, 8.97 mmol)及びグリシンベンジルエステルp-トル
エンスルホン酸塩 (1.51 g, 4.46 mmol)のDMF(20 mL)
溶液に、N-エチルモルホリン (0.57 mL, 4.5 mmol)及び
WSCIの塩酸塩 (907 mg, 4.73 mmol)を加え、室温で19時
間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10% クエ
ン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (3:2 ヘキサン- 酢酸エチル)
により分離精製し、表題化合物を無色油状物質として1.
51 g (69%)得た。1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 9.00 (t, J = 5.1 Hz,
1H),7.50-7.10 (m, 10H), 6.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
6.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H),5.15 (s, 2H), 4.10-3.85
(m, 4H), 2.82 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H),2.72 (dd,
J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H) IR（CHCl3 ） 3400, 2900, 1735, 1695 cm -1 Reference Example 5 2- [4 (S * )-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2,2-
Synthesis of benzyl acetate difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoylamino) The title compound of Reference Example 3 (1.63 g, 4.43 mmol), HOBT (1.
21 g, 8.97 mmol) and glycine benzyl ester p-toluenesulfonate (1.51 g, 4.46 mmol) in DMF (20 mL)
To the solution was added N-ethylmorpholine (0.57 mL, 4.5 mmol) and
WSCI hydrochloride (907 mg, 4.73 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, a 10% aqueous solution of citric acid and a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue (3: 2 hexane-ethyl acetate)
The title compound was obtained as a colorless oily substance in 1.
51 g (69%) were obtained. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (t, J = 5.1 Hz,
1H), 7.50-7.10 (m, 10H), 6.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
6.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.10-3.85
(m, 4H), 2.82 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.72 (dd,
J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H) IR (CHCl 3 ) 3400, 2900, 1735, 1695 cm -1

【０１０８】参考例6 2-[4(S* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタノイルアミノ] 酢酸ベンジル塩酸塩
の合成 参考例5 の表題化合物 (1.47 g, 2.99 mmol)のジオキサ
ン (5 mL) 溶液に塩化水素の1,4-ジオキサン溶液 (5.3
N, 20 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を減
圧濃縮した後、残渣をエーテルから粉末化し、表題化合
物を無色固体として1.40 g (96%)得た。1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 9.44 (brs, 1H), 8.07
(brs, 3H),7.43-7.23 (m, 11H), 5.16 (s, 2H), 4.00
(brs, 2H), 3.97-3.87 (1H),3.68 (dd, J = 9.8, 4.5 H
z, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5, 4.7 Hz, 1H),2.89 (dd,
J = 9.8, 4.5 Hz) IR (KBr) 3150, 2900, 1745, 1670, 1560 cm-1 Reference Example 6 2- [4 (S * )-amino-2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy
Synthesis of benzyl acetate hydrochloride in dioxane (5 mL) solution of the title compound of Reference Example 5 (1.47 g, 2.99 mmol) in 1,4-dioxane solution (5.3
N, 20 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was triturated from ether to give 1.40 g (96%) of the title compound as a colorless solid. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (brs, 1H), 8.07
(brs, 3H), 7.43-7.23 (m, 11H), 5.16 (s, 2H), 4.00
(brs, 2H), 3.97-3.87 (1H), 3.68 (dd, J = 9.8, 4.5 H
z, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5, 4.7 Hz, 1H), 2.89 (dd,
J = 9.8, 4.5 Hz) IR (KBr) 3150, 2900, 1745, 1670, 1560 cm -1

【０１０９】参考例7 3-[4(S* )-[(tert- ブトキシカルボニル) アミノ]-2,2-
ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイ
ルアミノ] プロピオン酸ベンジルの合成 グリシンベンジルエステルp-トルエンスルホン酸塩の代
わりにβ- アラニンベンジルエステルp-トルエンスルホ
ン酸塩を用いて、参考例5 と同様の反応により、表題化
合物を無色油状物質として871 mg (78%)得た。1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 8.64 (t, J = 5.2 Hz,
1H),7.42-7.12 (m, 10H), 6.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
6.03 (s, 1H),5.09 (s, 2H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.3
9 (m, 2H),2.79 (dd, J = 13.6 Hz, 7.1 Hz, 1H), 2.71
(dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H),2.59 (t, J = 7.2 Hz, 1
H), 1.29 (s, 9H) IR（CHCl3 ） 3400, 2900, 1690 cm-1 Reference Example 7 3- [4 (S * )-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2,2-
Synthesis of benzyl difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoylamino] propionate Using β-alanine benzyl ester p-toluenesulfonate instead of glycine benzyl ester p-toluenesulfonate, By the same reaction as in Example 5, 871 mg (78%) of the title compound was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (t, J = 5.2 Hz,
1H), 7.42-7.12 (m, 10H), 6.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
6.03 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.3
9 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 13.6 Hz, 7.1 Hz, 1H), 2.71
(dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 1
H), 1.29 (s, 9H) IR (CHCl 3 ) 3400, 2900, 1690 cm -1

【０１１０】参考例8 3-[4(S* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタノイルアミノ] プロピオン酸ベンジ
ル塩酸塩の合成 参考例7 の表題化合物を用いて、参考例6 と同様の反応
により、表題化合物を淡黄色固体として740 mg (定量
的) 得た。1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 9.07 (t, J = 5.3 Hz,
1H), 8.10 (brs, 3H),7.44-7.24 (m, 10H), 7.18 (br
s, 1H), 5.09 (s, 2H),3.93 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.
61 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.39 (m, 2H),3.10 (d
d, J = 13.5, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.4, 10.3
Hz, 1H),2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H) IR（CHCl3 ） 3400, 3150, 3000, 2900, 1715, 1680, 1
540 cm-1 Reference Example 8 3- [4 (S * )-amino-2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy
[5-Phenylpentanoylamino] synthesis of benzyl propionate hydrochloride Using the title compound of Reference Example 7, and in the same reaction as in Reference Example 6, 740 mg (quantitative) of the title compound was obtained as a pale yellow solid. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (t, J = 5.3 Hz,
1H), 8.10 (brs, 3H), 7.44-7.24 (m, 10H), 7.18 (br
s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.93 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.
61 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.10 (d
d, J = 13.5, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.4, 10.3
Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H) IR (CHCl 3 ) 3400, 3150, 3000, 2900, 1715, 1680, 1
540 cm -1

【０１１１】参考例 9 2-[4(S* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-
ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイ
ルアミノ] 酢酸tert- ブチル(4(S* ) 体) 及び2-[4
(R* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-ジフ
ルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイルア
ミノ] 酢酸tert- ブチル(4(R* ) 体) の合成 参考例3 の表題化合物の代わりに参考例4 の表題化合物
の混合物を、グリシンベンジルエステルp-トルエンスル
ホン酸塩の代わりにグリシンtert- ブチルエステル塩酸
塩を用いて、参考例5 と同様の反応により、4( S* ) 体
を淡黄色油状物質として829 mg (13%)、4( R* ) 体を無
色固体として2.92 g (45%)得た。Reference Example 9 2- [4 (S * )-[(benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-
Difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoylamino] tert-butyl acetate (4 (S * ) form) and 2- [4
Synthesis of tert-butyl (R * )-[(benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoylamino] acetate (4 (R * ) form) A mixture of the title compound of Reference Example 4 in place of the title compound of Example 3 and glycine tert-butyl ester hydrochloride instead of glycine benzyl ester p-toluenesulfonate was subjected to the same reaction as in Reference Example 5 to give 829 mg (13%) of the 4 (S * ) form was obtained as a pale yellow oily substance, and 2.92 g (45%) of the 4 (R * ) form was obtained as a colorless solid.

【０１１２】4( S* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz,
1H),7.38-7.12 (m, 10H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
6.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H),4.98, 4.92 (ABq, J = 13.
0 Hz, 2H), 4.18-3.92 (m, 2H), 3.76 (m, 2H),2.86 (d
d, J = 13.5, 6.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 7.9
Hz, 1H),1.40 (s, 9H) IR（CHCl3 ） 3425, 2975, 1700, 1510 cm-1 4( R* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 8.91 (t, J = 5.6 Hz,
1H),7.36-7.10 (m, 11H), 6.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
4.91, 4.84 (ABq, J = 12.9 Hz, 2H), 4.08 (m, 1H),
3.91 (m, 1H),3.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (dd, J
= 13.7, 2.2 Hz, 1H),2.64 (dd, J = 13.7, 11.6 Hz,
1H), 1.41 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 1690, 1525 cm-1 4 (S * )-form: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz,
1H), 7.38-7.12 (m, 10H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
6.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.98, 4.92 (ABq, J = 13.
0 Hz, 2H), 4.18-3.92 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.86 (d
d, J = 13.5, 6.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 7.9
Hz, 1H), 1.40 (s , 9H) IR (CHCl 3) 3425, 2975, 1700, 1510 cm -1 4 (R *) body: 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (t, J = 5.6 Hz,
1H), 7.36-7.10 (m, 11H), 6.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
4.91, 4.84 (ABq, J = 12.9 Hz, 2H), 4.08 (m, 1H),
3.91 (m, 1H), 3.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (dd, J
= 13.7, 2.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.7, 11.6 Hz,
1H), 1.41 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 1690, 1525 cm -1

【０１１３】参考例10 2-[4(S* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタノイルアミノ] 酢酸tert- ブチル
(4( S* ) 体) 及び2-[4(R* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-
3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイルアミノ]
酢酸tert- ブチル(4(R * ) 体) の合成 参考例9 の4( S* ) 体 (804 mg, 1.63 mmol)のメタノー
ル (10 mL)溶液に、窒素雰囲気下、10% パラジウム炭素
(164 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で5 時間撹拌し
た。触媒をろ過で除き、メタノールで洗浄し、ろ液を減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル- ヘキサンより結晶化
し、4( S* ) 体を無色固体として421 mg (72%)得た。参
考例9 の4( R* ) 体を同様に処理し、エーテル- ヘキサ
ンより結晶化し、4(R* ) 体を無色固体として1.45 g (6
9%)得た。Reference Example 10 2- [4 (S * )-amino-2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy
-5-Phenylpentanoylamino] tert-butyl acetate
(4 (S * ) form) and 2- [4 (R * )-amino-2,2-difluoro-
3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoylamino]
Acetate tert- butyl 4 of Reference Example 9 (4 (R *) body) (S *) body (804 mg, 1.63 mmol) in methanol (10 mL) solution under an atmosphere of nitrogen, 10% palladium on carbon
(164 mg), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 5 hours. The catalyst was removed by filtration, washed with methanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 421 mg (72%) of the 4 (S * ) form as a colorless solid. The 4 (R * ) form of Reference Example 9 was treated in the same manner and crystallized from ether-hexane to give 1.45 g (6%) of the 4 (R * ) form as a colorless solid.
9%).

【０１１４】4( S* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 7.35-7.10 (m, 5H),3.
81, 3.72 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 13.
8, 1.6 Hz, 2H),3.20 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.4,
7.1 Hz, 1H),2.60 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 1.41
(s, 9H) IR (KBr) 3400, 3350, 2975, 2650, 1750, 1665, 1550
cm-1 4( R* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 8.93 (brs, 1H), 7.38
-7.12 (m, 5H),5.95 (brs, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.76
(s, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H),2.42 (dd, J = 13.8, 10.
1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3475, 3200, 2975, 1740, 1675, 1575 cm-1 4 (S * ) form: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35-7.10 (m, 5H), 3.
81, 3.72 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 13.
8, 1.6 Hz, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.4,
7.1 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 1.41
(s, 9H) IR (KBr) 3400, 3350, 2975, 2650, 1750, 1665, 1550
cm -14 (R * ) form: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (brs, 1H), 7.38
-7.12 (m, 5H), 5.95 (brs, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.76
(s, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 13.8, 10.
1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3475, 3200, 2975, 1740, 1675, 1575 cm -1

【０１１５】参考例11 4-アミノ安息香酸2-（トリメチルシリル）エチルの合成 (1) 4-ニトロ塩化ベンゾイル (3.03 g, 16.3 mmol)のジ
クロロメタン (8 mL)溶液に、2-（トリメチルシリル）
エタノール (2.60 mL, 18.1 mmol) 及びトリエチルアミ
ン (2.65 mL, 19.0 mmol) のジクロロメタン (12 mL)溶
液を、氷冷下滴下した。反応液を室温に戻し、17時間撹
拌した後、ジクロロメタン (100 mL) で希釈した。得ら
れた溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(93:7ヘキサン- 酢酸エチル) により分離精製し、4-ニ
トロ安息香酸2-（トリメチルシリル）エチルを無色固体
として4.23 g (97%)得た。Reference Example 11 Synthesis of 2- (trimethylsilyl) ethyl 4-aminobenzoate (1) 2- (Trimethylsilyl) was added to a solution of 4-nitrobenzoyl chloride (3.03 g, 16.3 mmol) in dichloromethane (8 mL).
A solution of ethanol (2.60 mL, 18.1 mmol) and triethylamine (2.65 mL, 19.0 mmol) in dichloromethane (12 mL) was added dropwise under ice cooling. The reaction solution was returned to room temperature, stirred for 17 hours, and then diluted with dichloromethane (100 mL). The obtained solution was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
(93: 7 hexane-ethyl acetate) to give 4.23 g (97%) of 2- (trimethylsilyl) ethyl 4-nitrobenzoate as a colorless solid.

【０１１６】(2) 工程(1) の目的化合物 (4.23 g, 15.8
mmol)のメタノール (50 mL)溶液に、窒素雰囲気下10%
パラジウム炭素 (498 mg) を加え、水素雰囲気下、室温
で18時間撹拌した。触媒をろ過で除き、メタノール及び
酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物
を無色固体として3.71 g (99%)得た。1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 7.62, 6.55 (A2 B
2 q, J = 8.6 Hz, 4H),5.94 (s, 2H), 4.26 (m, 2H),
1.03 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)(2) The target compound of step (1) (4.23 g, 15.8
mmol) in methanol (50 mL) under nitrogen atmosphere.
Palladium carbon (498 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 18 hours. The catalyst was removed by filtration and washed with methanol and ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless solid (3.71 g, 99%). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.62, 6.55 (A 2 B
2 q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.94 (s, 2H), 4.26 (m, 2H),
1.03 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)

【０１１７】参考例12 3-アミノ安息香酸tert- ブチルの合成 (1) tert- ブタノール (31 mL)に、25-28 ℃、6 分間で
n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.64 N, 13.1 mL)を
滴下した。得られた混合物を同温度で20分間撹拌した
後、3-ニトロ塩化ベンゾイル (4.0 g, 22 mmol) のエー
テル (16 mL)溶液を25-30 ℃、15分間で滴下し、同温度
で80分間撹拌した。得られた混合物をエーテル (70 mL)
及び酢酸エチル (30 mL)で希釈し、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、3-ニ
トロ安息香酸tert- ブチルを4.62 g得た。Reference Example 12 Synthesis of tert-butyl 3-aminobenzoate (1) Tert-butanol (31 mL) was added at 25-28 ° C. for 6 minutes.
A hexane solution of n-butyllithium (1.64 N, 13.1 mL) was added dropwise. After stirring the obtained mixture at the same temperature for 20 minutes, a solution of 3-nitrobenzoyl chloride (4.0 g, 22 mmol) in ether (16 mL) was added dropwise at 25-30 ° C for 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 80 minutes. Stirred. The resulting mixture was washed with ether (70 mL)
And ethyl acetate (30 mL), washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. The obtained solution was concentrated under reduced pressure to obtain 4.62 g of tert-butyl 3-nitrobenzoate.

【０１１８】(2) 工程(1) の目的化合物 (4.62 g) のメ
タノール (120 mL) 及び酢酸エチル(40 mL)溶液に、窒
素雰囲気下、10% パラジウム炭素 (1.38 g) を加え、水
素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒をろ過で除
き、メタノール及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(7:3 ヘキサン- 酢酸エチル) により分離精製し、表題
化合物を無色固体として3.45 g (3-ニトロ塩化ベンゾイ
ルから81%)得た。1 H-NMR （300MHz, CDCl3 ）δ 7.38 (dt, J = 7.7, 1.1
Hz, 1H),7.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.
8 Hz, 1H),6.83 (ddd, J = 7.9, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.
75 (brs, 2H), 1.58 (s, 9H)(2) To a solution of the desired compound (4.62 g) in step (1) in methanol (120 mL) and ethyl acetate (40 mL) was added 10% palladium carbon (1.38 g) under a nitrogen atmosphere, and a hydrogen atmosphere was added. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The catalyst was removed by filtration and washed with methanol and ethyl acetate. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography.
(7: 3 hexane-ethyl acetate) to give 3.45 g (81% from 3-nitrobenzoyl chloride) of the title compound as a colorless solid. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.38 (dt, J = 7.7, 1.1
Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.
8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 7.9, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.
75 (brs, 2H), 1.58 (s, 9H)

【０１１９】参考例13 3-[4(S* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-
ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイ
ルアミノ] 安息香酸tert- ブチル (4( S* ) 体) 及び3-
[4(R* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-ジ
フルオロ-3(R*)-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイル
アミノ] 安息香酸tert- ブチル (4( R*) 体) の合成 参考例4 の表題化合物の混合物 (3.02 g, 7.52 mmol)、
参考例12の表題化合物(1.45 g, 7.52 mmol) 及びHOBTの
一水和物 (2.32 g, 15.1 mmol)のDMF (30 mL)溶液に、W
SCIの塩酸塩 (2.14 g, 11.2 mmol)を加え、室温で98時
間、30-40 ℃で23時間撹拌した。反応液を水 (120 mL)
で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を10% クエン酸
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (8
8:12 ジクロロメタン- 酢酸エチル) により分離精製
し、4(S* ) 体を微黄色油状物質として644 mg (15%)、4
( R* ) 体を無色固体として916 mg (22%)得た。Reference Example 13 3- [4 (S * )-[(benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-
Difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoylamino] tert-butyl benzoate (4 (S * ) form) and 3-tert-butyl
[4 (R * )-[(benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoylamino] tert-butyl benzoate (4 (R * ) form) A mixture of the title compounds of Reference Example 4 (3.02 g, 7.52 mmol),
To a solution of the title compound of Reference Example 12 (1.45 g, 7.52 mmol) and HOBT monohydrate (2.32 g, 15.1 mmol) in DMF (30 mL) was added W
SCI hydrochloride (2.14 g, 11.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 98 hours and at 30-40 ° C. for 23 hours. The reaction solution was washed with water (120 mL)
And extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a 10% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (8
8:12 dichloromethane-ethyl acetate) to give 644 mg (15%) of the 4 (S * ) form as a pale yellow oil.
916 mg (22%) of the (R * ) form was obtained as a colorless solid.

【０１２０】4( S* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 10.65 (brs, 1H), 8.3
1 (s, 1H),7.94 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d,
J = 7.8 Hz, 1H),7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.
14 (m, 10H), 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H),6.26 (brs, 1
H), 4.98, 4.86 (ABq, J = 12.9 Hz, 2H), 4.20-4.05
(m, 2H),2.90 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 2.80 (dd,
J = 13.5, 9.0 Hz, 1H),1.55 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 2975, 1685, 1595, 1540 cm-1 4( R* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 10.64 (brs, 1H), 8.3
4 (s, 1H),7.97 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.32-7.14 (m, 10H), 6.44-
6.23 (broad, 1H),4.79, 4.55 (ABq, J = 12.8 Hz, 2
H), 4.18 (m, 2H), 3.92 (m, 1H),3.11 (dd, J = 13.7,
2.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.5, 11.5 Hz, 1H),1.5
4 (s, 9H) IR (KBr) 3275, 2950, 1680, 1595, 1535 cm-1 4 (S * ) form: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (brs, 1H), 8.3
1 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.
14 (m, 10H), 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.26 (brs, 1
H), 4.98, 4.86 (ABq, J = 12.9 Hz, 2H), 4.20-4.05
(m, 2H), 2.90 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 2.80 (dd,
J = 13.5, 9.0 Hz, 1H ), 1.55 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 2975, 1685, 1595, 1540 cm -1 4 (R *) body: 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) Δ 10.64 (brs, 1H), 8.3
4 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.14 (m, 10H), 6.44-
6.23 (broad, 1H), 4.79, 4.55 (ABq, J = 12.8 Hz, 2
H), 4.18 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7,
2.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.5, 11.5 Hz, 1H), 1.5
4 (s, 9H) IR (KBr) 3275, 2950, 1680, 1595, 1535 cm -1

【０１２１】参考例14 3-[4(S* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタノイルアミノ] 安息香酸tert- ブチ
ル塩酸塩 (4( S* ) 体) 及び3-[4(R* )-アミノ-2,2- ジ
フルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイル
アミノ] 安息香酸tert- ブチル塩酸塩 (4( R* ) 体) の
合成 参考例13の4( S* ) 体(604 mg, 1.09 mmol) のメタノー
ル (25 mL)溶液に、窒素雰囲気下、10% パラジウム炭素
(139 mg) 及び1N塩酸 (1.1 mL) を加え、水素雰囲気
下、室温で4 時間撹拌した。触媒をろ過で除き、メタノ
ールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、4( S* ) 体を無色
固体として479 mg (96%)得た。参考例13の4( R* ) 体を
同様に処理し、4( R* ) 体を無色固体として719 mg (97
%)得た。Reference Example 14 3- [4 (S * )-amino-2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy
-5-Phenylpentanoylamino] tert-butyl benzoate hydrochloride (4 (S * ) form) and 3- [4 (R * )-amino-2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy-5 Synthesis of tert-butyl benzoate hydrochloride (4 (R * ) form) A solution of the 4 (S * ) form (604 mg, 1.09 mmol) of Reference Example 13 in methanol (25 mL) was added with nitrogen. Atmosphere, 10% palladium on carbon
(139 mg) and 1N hydrochloric acid (1.1 mL) were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 4 hours. The catalyst was removed by filtration and washed with methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 479 mg (96%) of the 4 (S * ) form as a colorless solid. It was treated in the same manner the 4 (R *) body of Example 13, 4 (R *) 719 mg the body as a colorless solid (97
%)Obtained.

【０１２２】4( S* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 10.91 (brs, 1H),8.24
(t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (brs, 2H),7.90 (ddd, J
= 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.1 H
z, 1H),7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 6
H),4.09 (dd, J = 17.4, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H),
3.09 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.
5, 10.2 Hz, 1H),1.55 (s, 9H) IR (KBr) 3350, 1690, 1590, 1550 cm-1 4( R* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 10.96 (brs, 1H),8.34
(t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (brs, 2H), 7.98 (m, 1
H), 7.72 (m, 1H),7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.
24 (m, 5H), 6.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H),4.57 (m, 1H),
3.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.7, 3.5
Hz, 1H),2.91 (dd, J = 14.6, 9.6 Hz, 1H), 1.56 (s,
9H) IR (KBr) 3300, 2950, 1690, 1590, 1545 cm-1 4 (S * ) form: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (brs, 1H), 8.24
(t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (brs, 2H), 7.90 (ddd, J
= 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.1 H
z, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 6
H), 4.09 (dd, J = 17.4, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H),
3.09 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.
5, 10.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H) IR (KBr) 3350, 1690, 1590, 1550 cm -1 4 (R *) body: 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 ( brs, 1H), 8.34
(t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (brs, 2H), 7.98 (m, 1
H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.
24 (m, 5H), 6.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H),
3.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.7, 3.5
Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.6, 9.6 Hz, 1H), 1.56 (s,
9H) IR (KBr) 3300, 2950, 1690, 1590, 1545 cm -1

【０１２３】参考例15 4-[4(S* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-
ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイ
ルアミノ] 安息香酸2-（トリメチルシリル）エチル (4
( S* ) 体) 及び4-[4(R* )-[(ベンジルオキシカルボニ
ル) アミノ]-2,2-ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5- フ
ェニルペンタノイルアミノ] 安息香酸2-（トリメチルシ
リル）エチル (4( R* ) 体) の合成 参考例12の表題化合物のかわりに参考例11の表題化合物
を用いて、参考例13と同様の反応により、4( S* ) 体及
び4( R* ) 体を、それぞれ、微褐色油状物質として181
mg (8%) 、微褐色固体として272 mg (12%)得た。Reference Example 15 4- [4 (S * )-[(benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-
Difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoylamino] 2- (trimethylsilyl) ethyl benzoate (4
(S * ) form) and 4- [4 (R * )-[(benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-phenylpentanoylamino] benzoic acid 2- Synthesis of (trimethylsilyl) ethyl (4 (R * ) form) The title compound of Reference Example 11 was used instead of the title compound of Reference Example 12, and the 4 (S * ) form and the 4 (S * ) form were obtained in the same reaction as in Reference Example 13. (R * ) bodies were converted to 181
mg (8%), 272 mg (12%) as a light brown solid.

【０１２４】4( S* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 10.74 (brs, 1H),7.9
3, 7.86 (A 2 B 2 q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.36-7.16 (m,
10H),7.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H),4.9
7, 4.85 (ABq, J = 12.9 Hz, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.20
-4.05 (m, 2H),2.89 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 2.8
0 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1H),1.08 (m, 2H), 0.06
(s, 9H) 4( R* ) 体：1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 10.74 (brs, 1H),7.9
3, 7.88 (A 2 B 2 q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.32-7.12 (m,
10H),7.03-6.96 (1H), 6.36 (brs, 1H), 4.77, 4.54
(ABq, J = 12.8 Hz, 2H),4.36 (m, 2H), 4.18 (m, 1H),
3.93 (m, 1H),3.11 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 2.6
4 (dd, J = 13.4, 11.6 Hz, 1H),1.08 (m, 2H), 0.06
(s, 9H)4 (S * ) form: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.74 (brs, 1H), 7.9
3, 7.86 (A 2 B 2 q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.36-7.16 (m,
10H), 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 4.9
7, 4.85 (ABq, J = 12.9 Hz, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.20
-4.05 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 2.8
0 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.06
(s, 9H) 4 (R * ) form: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.74 (brs, 1H), 7.9
3, 7.88 (A 2 B 2 q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.32-7.12 (m,
10H), 7.03-6.96 (1H), 6.36 (brs, 1H), 4.77, 4.54
(ABq, J = 12.8 Hz, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.18 (m, 1H),
3.93 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 2.6
4 (dd, J = 13.4, 11.6 Hz, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.06
(s, 9H)

【０１２５】参考例16 4-[4(S* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタノイルアミノ] 安息香酸2-（トリメ
チルシリル）エチル塩酸塩 (4( S* ) 体) 及び4-[4
(R* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R* )-ヒドロキシ-5-
フェニルペンタノイルアミノ] 安息香酸2-（トリメチル
シリル）エチル (4( R* ) 体) の合成 参考例15で得られた4( S* ) 体及び4( R* ) 体の混合物
を用いて参考例14と同様の反応により、表題化合物であ
る4( S* ) 体及び4( R* ) 体の混合物を302 mg得た。こ
のものは精製することなく次の反応に用いた。Reference Example 16 4- [4 (S * )-amino-2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy
-5-Phenylpentanoylamino] 2- (trimethylsilyl) ethyl hydrochloride (4 (S * ) form) and 4- [4
(R * )-amino-2,2-difluoro-3 (R * )-hydroxy-5-
Phenylpentanoylamino] Synthesis of 2- (trimethylsilyl) ethyl benzoate (4 (R * ) form) Reference example using a mixture of 4 (S * ) form and 4 (R * ) form obtained in Reference example By a reaction similar to that of 14, 302 mg of a mixture of the title compound, 4 (S * ) form and 4 (R * ) form, was obtained. This was used for the next reaction without purification.

【０１２６】参考例17 参考例4 の工程(2) で得られたN-ベンジルオキシカルボ
ニル-DL-フェニルアラニノールのかわりに、光学活性体
であるN-ベンジルオキシカルボニル-L- フェニルアラニ
ノールを用いて、参考例4 の表題化合物の光学活性体
を、参考例4 に示した方法により合成した。なお、N-ベ
ンジルオキシカルボニル-L- フェニルアラニノールの合
成は、参考例4 に示した工程(1) 及び(2) を利用せず、
次のように行った。L-フェニルアラニノール (20.2g,
0.134 mol) 、炭酸ナトリウム (21.2 g, 0.200 mol)及
び1,4-ジオキサン (150 ml) の混合物に、塩化ベンジル
オキシカルボニル (19.1 mL, 0.134 mol) の1,4-ジオキ
サン (50 mL)溶液を加え、室温で3 時間撹拌した。反応
液に水 (300 mL) を加え、得られた混合物を氷冷した0.
5N塩酸(500 mL) に加えた。析出した結晶を濾取し、ヘ
キサンで洗浄した後、乾燥し、N-ベンジルオキシカルボ
ニル-L- フェニルアラニノールを無色結晶として 28.8g
(76%) 得た。Reference Example 17 Instead of N-benzyloxycarbonyl-DL-phenylalaninol obtained in Step (2) of Reference Example 4, N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninol which is an optically active substance was used. The optically active form of the title compound of Reference Example 4 was synthesized by the method shown in Reference Example 4. The synthesis of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninol did not use the steps (1) and (2) shown in Reference Example 4,
The procedure was as follows. L-phenylalaninol (20.2g,
0.134 mol), sodium carbonate (21.2 g, 0.200 mol) and 1,4-dioxane (150 ml) in a mixture of benzyloxycarbonyl chloride (19.1 mL, 0.134 mol) in 1,4-dioxane (50 mL). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water (300 mL) was added to the reaction solution, and the resulting mixture was ice-cooled.
It was added to 5N hydrochloric acid (500 mL). The precipitated crystals were collected by filtration, washed with hexane, and dried, and 28.8 g of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninol was obtained as colorless crystals.
(76%).

【０１２７】参考例18 参考例17で得られた光学活性体を用いて、参考例9 の表
題化合物の光学活性体を、参考例9 に示した方法により
合成した。Reference Example 18 Using the optically active substance obtained in Reference Example 17, an optically active substance of the title compound of Reference Example 9 was synthesized by the method shown in Reference Example 9.

【０１２８】参考例19 参考例18で得られた光学活性体を用いて、参考例10の表
題化合物の光学活性体を、参考例10に示した方法により
合成した。但し、反応は塩化水素の存在下で行った。目
的化合物(tert-ブチルエステル体) の塩酸塩が、メチル
エステル体の塩酸塩との混合物として得られた。この混
合物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の
混合物と処理し、目的化合物とそれに対応するメチルエ
ステル体の混合物を得た。Reference Example 19 Using the optically active compound obtained in Reference Example 18, an optically active compound of the title compound of Reference Example 10 was synthesized by the method shown in Reference Example 10. However, the reaction was performed in the presence of hydrogen chloride. The hydrochloride of the target compound (tert-butyl ester) was obtained as a mixture with the hydrochloride of the methyl ester. This mixture was treated with a mixture of chloroform and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to obtain a mixture of the target compound and the corresponding methyl ester.

【０１２９】参考例20 参考例17で得られた光学活性体を用いて、参考例13の表
題化合物の光学活性体を、参考例13に示した方法により
合成した。Reference Example 20 Using the optically active substance obtained in Reference Example 17, an optically active substance of the title compound of Reference Example 13 was synthesized by the method shown in Reference Example 13.

【０１３０】参考例21 参考例20で得られた光学活性体を用いて、参考例14の表
題化合物の光学活性体を、参考例14に示した方法により
合成した。Reference Example 21 Using the optically active compound obtained in Reference Example 20, an optically active compound of the title compound of Reference Example 14 was synthesized by the method shown in Reference Example 14.

【０１３１】実施例1 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-（ベン
ジルオキシカルボニルメチル）カルバモイル] プロピ
ル] アセタミドの合成 (1) 参考例2 の表題化合物 (653 mg, 1.66 mmol)、参考
例6 の表題化合物 (710 mg, 1.66 mmol)及びHOBT (452
mg, 3.34 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、トリエチルアミン
(0.24 mL, 1.7 mmol)及びWSCIの塩酸塩 (342 mg, 1.79
mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を水 (30
mL)で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を10% クエ
ン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (76:24 ジクロロメタン- 酢酸エチル) により分離精
製し、2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジ
ヒドロ-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニ
ル]-N-[1(R* )-ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(S* )-ヒド
ロキシ-3-[N-（ベンジルオキシカルボニルメチル）カル
バモイル] プロピル] アセタミドを無色固体として1.06
g (83%)得た。Example 1 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
Synthesis of [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (benzyloxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide (1) Title compound of Reference Example 2 (653 mg, 1.66 mmol), The title compound of Reference Example 6 (710 mg, 1.66 mmol) and HOBT (452
mg, 3.34 mmol) in DMF (5 mL).
(0.24 mL, 1.7 mmol) and WSCI hydrochloride (342 mg, 1.79
mmol) and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was washed with water (30
mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a 10% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (76:24 dichloromethane-ethyl acetate) to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1 -Pyrimidinyl] -N- [1 (R * )-benzyl-3,3-difluoro-2 (S * )-hydroxy-3- [N- (benzyloxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide as a colorless solid 1.06
g (83%).

【０１３２】(2) 工程(1) の目的化合物 (249 mg, 0.32
4 mmol) のジクロロメタン (3 mL)溶液に、Dess-Martin
パーイオジナン (234 mg, 0.551 mmol) を加え、室温
で15.5時間撹拌した。反応液にエーテル (8 mL) 及びチ
オ硫酸ナトリウムを2.5 g/mLの濃度で含む飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液 (7 mL) を加え、室温で1.5 時間撹拌
した後、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (76:24 ジクロロメタン-
酢酸エチル) により分離し、微褐色の油状物質を得た。
この油状物質をヘキサンから粉末化し、表題化合物を無
色固体として225 mg (91%)得た。(2) The target compound of step (1) (249 mg, 0.32
4 mmol) in dichloromethane (3 mL).
Periodinane (234 mg, 0.551 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15.5 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (7 mL) containing ether (8 mL) and sodium thiosulfate at a concentration of 2.5 g / mL was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (76:24 dichloromethane-
(Ethyl acetate) to give a pale brown oil.
The oil was triturated from hexane to give the title compound as a colorless solid, 225 mg (91%).

【０１３３】mp 72-74℃1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 9.59 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.86 (s, 1H),8.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.50-7.10 (m, 19H),5.18 (s, 2H), 5.14 (s,
2H), 4.97 (m, 1H), 4.50-4.31 (2H),4.01 (d, J = 5.
7 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H),2.70 (d
d, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 3000, 2900, 1740-1640, 1590, 1500 c
m -1 Mp 72-74 ° C. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.86 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.50-7.10 (m, 19H), 5.18 (s, 2H), 5.14 (s,
2H), 4.97 (m, 1H), 4.50-4.31 (2H), 4.01 (d, J = 5.
7 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 2.70 (d
d, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 3000, 2900, 1740-1640, 1590, 1500 c
m -1

【０１３４】実施例2 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-（カル
ボキシメチル）カルバモイル] プロピル] アセタミドの
合成 実施例1 の表題化合物 (187 mg, 0.244 mmol) の1,4-ジ
オキサン (4 mL) 溶液に0.1 N 水酸化ナトリウム水溶液
(2.44 mL)を加え、室温で1.5 時間撹拌した。0.1 N 水
酸化ナトリウム水溶液 (1.22 mL)を追加し、室温でさら
に2.5 時間撹拌した。反応液に1 N 塩酸を加え、pHを2-
3 に合わせた後、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(4:1 クロロホルム- メタノール)により分離精製した
後、クロロホルム- ヘキサンより結晶化し、表題化合物
を無色固体として132 mg (80%)得た。Example 2 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
Synthesis of [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (carboxymethyl) carbamoyl] propyl] acetamide 1,4-dioxane of the title compound of Example 1 (187 mg, 0.244 mmol) (4 mL) 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution
(2.44 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. A 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution (1.22 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2.5 hours. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 2-
After adjusting to 3, the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
(4: 1 chloroform-methanol), followed by crystallization from chloroform-hexane to give 132 mg (80%) of the title compound as a colorless solid.

【０１３５】mp 153-156℃1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 9.96 (brs, 1H), 8.92
(s, 1H),8.80 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.47-7.14
(m, 14H), 5.19 (s, 2H),4.79 (m, 1H), 4.52 (d, J =
18.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.9 Hz, 1H),3.60 (dd,
J = 16.5, 4.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 15.9, 4.2 Hz,
1H),3.16 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J
= 14.1, 10.0 Hz, 1H),2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 1645, 1585, 1500 cm-1 MS (SIMS, negative) m/z 674 [(M-H)- ]Mp 153-156 ° C. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (brs, 1H), 8.92
(s, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.47-7.14
(m, 14H), 5.19 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.52 (d, J =
18.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.60 (dd,
J = 16.5, 4.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 15.9, 4.2 Hz,
1H), 3.16 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J
= 14.1, 10.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 1645, 1585, 1500 cm -1 MS (SIMS, negative) m / z 674 [(MH) - ]

【０１３６】実施例3 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(2- ベ
ンジルオキシカルボニルエチル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミドの合成 (1) 参考例2 の表題化合物 (629 mg, 1.60 mmol)、参考
例8 の表題化合物 (705 mg, 1.59 mmol)及びHOBT (438
mg, 3.24 mmol)のDMF (10 mL) 溶液に、トリエチルアミ
ン (0.27 mL, 1.9 mmol)及びWSCIの塩酸塩 (332 mg, 1.
73 mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。反応液を水
(40 mL)で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を10%
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム- ヘキサンより
結晶化し、2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6
- ジヒドロ-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミ
ジニル]-N-[1(R* )-ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(S* )-
ヒドロキシ-3-[N-(2- ベンジルオキシカルボニルエチ
ル) カルバモイル] プロピル] アセタミドを無色固体と
して1.09 g (88%)得た。Example 3 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
Synthesis of [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (2-benzyloxycarbonylethyl) carbamoyl] propyl] acetamide (1) Title compound of Reference Example 2 (629 mg, 1.60 mmol ), The title compound of Reference Example 8 (705 mg, 1.59 mmol) and HOBT (438
mg, 3.24 mmol) in DMF (10 mL) solution, triethylamine (0.27 mL, 1.9 mmol) and hydrochloride of WSCI (332 mg, 1.
73 mmol) and stirred at room temperature for 22 hours. Water
(40 mL) and extracted with ethyl acetate. 10% extract
The extract was washed sequentially with an aqueous citric acid solution, an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from chloroform-hexane to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6
-Dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1 (R * )-benzyl-3,3-difluoro-2 (S * )-
1.09 g (88%) of hydroxy-3- [N- (2-benzyloxycarbonylethyl) carbamoyl] propyl] acetamide was obtained as a colorless solid.

【０１３７】(2) 工程(1) の目的化合物を用いて実施例
1(2)と同様の反応により、表題化合物を淡黄色固体とし
て395 mg (72%)得た。 mp 82-86℃1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 9.18 (t, J = 5.4 Hz,
1H), 8.84 (s, 1H),8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.48-7.08 (m, 19H),5.18 (s, 2H), 5.07 (s,
2H), 4.96 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.42 (m, 2H),3.1
4 (dd, J = 14.6, 3.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.3,
9.5 Hz, 1H),2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 3000, 2900, 1710, 1645, 1590, 1500
cm-1 (2) Example using the target compound of step (1)
The same reaction as in 1 (2) gave 395 mg (72%) of the title compound as a pale yellow solid. mp 82-86 ° C 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (t, J = 5.4 Hz,
1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.48-7.08 (m, 19H), 5.18 (s, 2H), 5.07 (s,
2H), 4.96 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.1
4 (dd, J = 14.6, 3.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.3,
9.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 3000, 2900, 1710, 1645, 1590, 1500
cm -1

【０１３８】実施例4 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(2- カ
ルボキシエチル) カルバモイル] プロピル] アセタミド
の合成 実施例3 の表題化合物を用いて実施例2 と同様の反応に
より、表題化合物を無色固体として205 mg (65%)得た。Example 4 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
Synthesis of [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (2-carboxyethyl) carbamoyl] propyl] acetamide Using the title compound of Example 3, the same reaction as in Example 2 was performed. Thus, 205 mg (65%) of the title compound was obtained as a colorless solid.

【０１３９】mp 118-120℃1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 9.20 (brs, 1H), 8.94
(s, 1H),8.93 (d, J =7.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.
48-7.08 (m, 14H), 5.18 (s, 2H),4.95 (m, 1H), 4.43
(t, J = 17.7 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H),3.15 (dd, J = 1
4.3, 3.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H),
2.38-2.23 (2H), 2.31 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 3000, 1645, 1500 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 690 (MH + )Mp 118-120 ° C. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 (brs, 1H), 8.94
(s, 1H), 8.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.
48-7.08 (m, 14H), 5.18 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.43
(t, J = 17.7 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 1
4.3, 3.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H),
2.38-2.23 (2H), 2.31 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 3000, 1645, 1500 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 690 (MH + )

【０１４０】実施例5 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(tert-
ブトキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピル]
アセタミドの合成 (1) 参考例2 の表題化合物 (450 mg, 1.14 mmol)、参考
例10で得られた4( S*) 体(406 mg, 1.13 mmol) 及びHOB
T (310 mg, 2.29 mmol)のDMF (3.5 mL)溶液に、WSCIの
塩酸塩 (247 mg, 1.29 mmol)を加え、室温で15時間撹拌
した。反応液を水 (11 mL)で希釈し、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を10% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-
ヘキサンから結晶化し、2-[5- ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ-1,6- ジヒドロ-2-(3-メチルフェニル)-6-オキ
ソ-1- ピリミジニル]-N-[1(R* )-ベンジル-3,3- ジフル
オロ-2(S* )-ヒドロキシ-3-[N-(tert-ブトキシカルボニ
ルメチル) カルバモイル] プロピル] アセタミド (2( S
* ) 体) を無色固体として748 mg (89%)得た。また、参
考例10で得られた4( R* ) 体を同様に処理し、2-[5- ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ-2-(3-メ
チルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1(R* )-
ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(R* )-ヒドロキシ-3-[N-(t
ert-ブトキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミド (2( R* ) 体)を無色固体として2.49 g
(85%)得た。Example 5 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
[1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (tert-
Butoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl]
Synthesis of acetamide (1) Title compound of Reference Example 2 (450 mg, 1.14 mmol), 4 (S * )-form (406 mg, 1.13 mmol) obtained in Reference Example 10, and HOB
To a solution of T (310 mg, 2.29 mmol) in DMF (3.5 mL) was added the hydrochloride salt of WSCI (247 mg, 1.29 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction was diluted with water (11 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a 10% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Residue in ethyl acetate
Crystallized from hexane to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1 (R * )-benzyl- 3,3-difluoro-2 (S * )-hydroxy-3- [N- (tert-butoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide (2 (S
* )) As a colorless solid (748 mg, 89%). The 4 (R * ) form obtained in Reference Example 10 was treated in the same manner to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo- 1-pyrimidinyl] -N- [1 (R * )-
Benzyl-3,3-difluoro-2 (R * )-hydroxy-3- [N- (t
ert-butoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide (2 (R * ) form) as a colorless solid 2.49 g
(85%).

【０１４１】(2) 上記 2(S* ) 体 (734 mg, 1.00 mmol)
のDMF (6 mL)溶液にDess-Martin パーイオジナン (878
mg, 2.07 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液
にエーテル (18 mL)及びチオ硫酸ナトリウムを2.5 g/mL
の濃度で含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (18 mL)を
加え、室温で2.5 時間撹拌した後、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (78:22 ジクロロメタン- 酢酸エチル) により
分離し、表題化合物を淡黄色固体として得た。上記 2(R
* ) 体 (2.45 g, 3.34 mmol)を同様に処理して得られた
表題化合物と合わせ、合計2.19 g (69%)得た。(2) The above 2 (S * ) form (734 mg, 1.00 mmol)
Dess-Martin periodinane (878) in DMF (6 mL)
mg, 2.07 mmol) and stirred at room temperature for 16 hours. Add ether (18 mL) and sodium thiosulfate to the reaction solution at 2.5 g / mL.
A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (18 mL) containing the above solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography (78:22 dichloromethane-ethyl acetate) to give the title compound as a pale yellow solid. Above 2 (R
* ) Isomer (2.45 g, 3.34 mmol) was combined with the title compound obtained in the same manner to give 2.19 g (69%) in total.

【０１４２】1H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 9.50 (t,
J = 5.8 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H),8.83 (d, J = 7.4 H
z, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.50-7.10 (m, 14H),5.18 (s,
2H), 4.97 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.81 (d, J = 5.8
Hz, 2H),3.17 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 2.70 (dd,
J = 14.2, 9.7 Hz, 1H),2.31 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 2975, 1720, 1690, 1650, 1510 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 750 （水和体 MH + ), 732
(MH+ ) 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (t,
J = 5.8 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.4 H
z, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.50-7.10 (m, 14H), 5.18 (s,
2H), 4.97 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.81 (d, J = 5.8
Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 2.70 (dd,
J = 14.2, 9.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 2975, 1720, 1690, 1650, 1510 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 750 (hydrated MH + ), 732
(MH + )

【０１４３】実施例6 2-[1,6- ジヒドロ-5- メトキシスクシニルアミノ-2-(3-
メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(tert-ブトキ
シカルボニルメチル) カルバモイル] プロピル] アセタ
ミドの合成 (1) 実施例5 の表題化合物 (2.07 g, 2.83 mmol)のメタ
ノール (30 mL)溶液に、窒素雰囲気下、10% パラジウム
炭素 (325 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で1 時間撹
拌した。触媒を濾過で除き、メタノールで洗浄した。濾
液を減圧下に濃縮、乾固し、2-[5- アミノ-1,6- ジヒド
ロ-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1-ピリミジニル]-N
-[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(tert
-ブトキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピル]
アセタミドを淡褐色固体として1.63 g (96%)得た。Example 6 2- [1,6-dihydro-5-methoxysuccinylamino-2- (3-
Synthesis of methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (tert-butoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide ( 1) To a solution of the title compound of Example 5 (2.07 g, 2.83 mmol) in methanol (30 mL) was added 10% palladium carbon (325 mg) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. The catalyst was removed by filtration and washed with methanol. The filtrate is concentrated under reduced pressure and evaporated to dryness, and 2- [5-amino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N
-[1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (tert
-Butoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl]
1.63 g (96%) of acetamide was obtained as a light brown solid.

【０１４４】(2) 工程(1) の目的化合物 (649 mg, 1.09
mmol)のTHF (12 mL) 溶液に、炭酸ナトリウム (330 m
g, 3.11 mmol)及び塩化メチルスクシニル (0.16 mL, 1.
3 mmol)を氷冷下に加え、同温度で2.5 時間撹拌した。
反応液を酢酸エチル (150 mL)で希釈し、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (3:2 酢酸エチル- ジ
クロロメタン) により分離精製し、表題化合物を無色固
体として722 mg (93%)得た。(2) The target compound of step (1) (649 mg, 1.09
mmol) in THF (12 mL).
g, 3.11 mmol) and methylsuccinyl chloride (0.16 mL, 1.
3 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours.
The reaction solution was diluted with ethyl acetate (150 mL), washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (3: 2 ethyl acetate-dichloromethane) to obtain 722 mg (93%) of the title compound as a colorless solid.

【０１４５】1H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 9.66 (s,
1H), 9.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H),8.86 (d, J =7.2 Hz,
1H), 8.78 (s, 1H), 7.38-7.10 (m, 9H), 4.95 (m, 1
H),4.47, 4.40 (ABq, J = 16.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J =
4.6 Hz, 2H),3.59 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 14.4, 3.5
Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H),2.70 (dd, J = 1
4.3, 9.7 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31
(s, 3H),1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 2975, 1730, 1690, 1650, 1515 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 730 （水和体 MH + ), 712
(MH+ ) 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s,
1H), 9.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 8.78 (s, 1H), 7.38-7.10 (m, 9H), 4.95 (m, 1
H), 4.47, 4.40 (ABq, J = 16.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J =
4.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 14.4, 3.5
Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 1
4.3, 9.7 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31
(s, 3H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 2975, 1730, 1690, 1650, 1515 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 730 (hydrated MH + ), 712
(MH + )

【０１４６】実施例7 2-[1,6- ジヒドロ-5- メトキシスクシニルアミノ-2-(3-
メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-（カルボキシ
メチル）カルバモイル] プロピル] アセタミドの合成 実施例6 の表題化合物 (440 mg, 0.619 mmol) のジクロ
ロメタン (4 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.72 mL)を
加え、室温で1 時間撹拌した。反応液にジクロロメタン
(10 mL)及びトリフルオロ酢酸 (4 mL) を追加し、室温
でさらに4 時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル (100 mL) に溶かし、10% クエン酸水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル- ヘキサン
より結晶化し、表題化合物を無色固体として423 mg (定
量的) 得た。Example 7 2- [1,6-dihydro-5-methoxysuccinylamino-2- (3-
Synthesis of methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (carboxymethyl) carbamoyl] propyl] acetamide To a solution of the title compound (440 mg, 0.619 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added trifluoroacetic acid (0.72 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Dichloromethane in the reaction solution
(10 mL) and trifluoroacetic acid (4 mL) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL), washed sequentially with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 423 mg (quantitative) of the title compound as a colorless solid.

【０１４７】mp 92-98℃1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 13.60-11.55 (broad,
1H), 9.58 (s, 1H),9.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.84
(d, J =7.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H),7.38-7.12 (m, 9
H), 4.98 (m, 1H), 4.43, 4.39 (ABq, J = 16.7 Hz, 2
H),3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.18 (d
d, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H),2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
2.66 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H),2.57 (t, J = 6.6
Hz, 2H), 2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 3050, 2950, 1690, 1655, 1515 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 674 （水和体 MH + ), 656
(MH+ )Mp 92-98 ° C. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60-11.55 (broad,
1H), 9.58 (s, 1H), 9.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.84
(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.38-7.12 (m, 9
H), 4.98 (m, 1H), 4.43, 4.39 (ABq, J = 16.7 Hz, 2
H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.18 (d
d, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
2.66 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.6
Hz, 2H), 2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 3050, 2950, 1690, 1655, 1515 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 674 (hydrated MH + ), 656
(MH + )

【０１４８】実施例8 2-[1,6- ジヒドロ-5- ヒドロキシスクシニルアミノ-2-
(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1-
ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(tert-ブ
トキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピル] ア
セタミドの合成 実施例6 の表題化合物 (149 mg, 0.209 mmol) のTHF
(2.1 mL)溶液に、0.1N水酸化ナトリウム水溶液 (2.1 m
L) を加え、室温で1.5 時間撹拌した。反応液にTHF (1
mL)及び0.1N水酸化ナトリウム水溶液 (1.05 mL)を追加
し、室温でさらに1時間撹拌した。THF を減圧留去し、
得られた混合物を水 (5 mL) で希釈した後、1N塩酸を加
え、pHを2-3 に合わせた。析出した固体をろ取し、表題
化合物を無色固体として125 mg (86%)得た。Example 8 2- [1,6-dihydro-5-hydroxysuccinylamino-2-
(3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-
Synthesis of benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (tert-butoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide THF of the title compound of Example 6 (149 mg, 0.209 mmol)
(2.1 mL) solution in 0.1N aqueous sodium hydroxide (2.1 m
L) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Add THF (1
mL) and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (1.05 mL) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. THF was distilled off under reduced pressure.
After diluting the obtained mixture with water (5 mL), 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2-3. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (125 mg, 86%) as a colorless solid.

【０１４９】mp 97-101 ℃1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 12.12 (brs, 1H), 9.6
0-9.42 (m, 2H),8.85 (d, J =7.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1
H), 7.38-7.12 (m, 9H), 4.98 (m, 1H),4.43 (m, 2H),
3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 14.0, 2.8
Hz, 1H),2.80-2.62 (m, 3H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.31
(s, 3H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 3050, 2975, 1690, 1650, 1520 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 716 （水和体 MH + ), 698
(MH+ )Mp 97-101 ° C. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.12 (brs, 1H), 9.6
0-9.42 (m, 2H), 8.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1
H), 7.38-7.12 (m, 9H), 4.98 (m, 1H), 4.43 (m, 2H),
3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 14.0, 2.8
Hz, 1H), 2.80-2.62 (m, 3H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.31
(s, 3H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 3050, 2975, 1690, 1650, 1520 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 716 (hydrated MH + ), 698
(MH + )

【０１５０】実施例9 2-[1,6- ジヒドロ-5- ヒドロキシスクシニルアミノ-2-
(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1-
ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(カルボキ
シメチル) カルバモイル] プロピル] アセタミドの合成 実施例7 の表題化合物を用いて、実施例8 と同様の反応
により、表題化合物を無色固体として100 mg (72%)得
た。Example 9 2- [1,6-dihydro-5-hydroxysuccinylamino-2-
(3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-
Synthesis of benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (carboxymethyl) carbamoyl] propyl] acetamide Using the title compound of Example 7, the title compound was obtained in the same reaction as in Example 8. 100 mg (72%) were obtained as a colorless solid.

【０１５１】1H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 13.30-1
1.65 (broad, 2H), 9.53 (s, 1H),9.49 (t, J =5.9 Hz,
2H), 8.89 (d, J =7.3 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H),7.38-
7.10 (m, 9H), 4.98 (m, 1H), 4.47, 4.39 (ABq, J = 1
6.9 Hz, 2H),3.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J
= 14.2, 3.4 Hz, 1H),2.78-2.62 (m, 3H), 2.55-2.45
(m, 2H), 2.31 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 3050, 1685, 1650, 1500 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 660 （水和体 MH + ), 642
(MH+ ) 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30-1
1.65 (broad, 2H), 9.53 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.9 Hz,
2H), 8.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.38-
7.10 (m, 9H), 4.98 (m, 1H), 4.47, 4.39 (ABq, J = 1
6.9 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J
= 14.2, 3.4 Hz, 1H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.55-2.45
(m, 2H), 2.31 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 3050, 1685, 1650, 1500 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 660 (hydrated MH + ), 642
(MH + )

【０１５２】実施例10 2-[1,6- ジヒドロ-5- イソプロポキシカルボニルアミノ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(tert-
ブトキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピル]
アセタミドの合成 実施例6 の工程(1) の目的化合物 (277 mg, 0.463 mmo
l) のTHF (5 mL)溶液に、炭酸ナトリウム (144 mg, 1.3
6 mmol)及びクロロ炭酸イソプロピル (0.065 mL, 0.57
mmol)を氷冷下に加え、同温度で2 時間、室温で2.5 時
間撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム (100 mg, 0.943
mmol) 及びクロロ炭酸イソプロピル (0.053 mL, 0.47 m
mol)を追加し、室温でさらに6 時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル(70 mL) で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (73:27 ジクロロメタン- 酢酸エ
チル) により分離精製し、表題化合物を無色固体として
248 mg (78%)得た。Example 10 2- [1,6-dihydro-5-isopropoxycarbonylamino
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
[1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (tert-
Butoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl]
Synthesis of acetamide The target compound of step (1) of Example 6 (277 mg, 0.463 mmo
l) in THF (5 mL) was added sodium carbonate (144 mg, 1.3 mg).
6 mmol) and isopropyl chlorocarbonate (0.065 mL, 0.57
mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and at room temperature for 2.5 hours. Sodium carbonate (100 mg, 0.943
mmol) and isopropyl chlorocarbonate (0.053 mL, 0.47 m
mol), and the mixture was further stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (70 mL), washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (73:27 dichloromethane-ethyl acetate) to give the title compound as a colorless solid
248 mg (78%) were obtained.

【０１５３】1H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 9.50 (t,
J = 5.7 Hz, 1H),8.82 (d, J =7.4 Hz, 1H), 8.42 (s,
1H), 8.40 (s, 1H), 7.38-7.10 (m, 9H),4.96 (m, 1
H), 4.89 (heptet, J = 6.2 Hz, 1H),4.44, 4.38 (ABq,
J = 16.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H),3.17
(dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.3, 9.
7 Hz, 1H),2.31 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (d, J =
6.3 Hz, 6H) IR (KBr) 3300, 2975, 1720, 1690, 1655, 1600, 1510
cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 702 （水和体 MH + ), 684
(MH+ ) 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (t,
J = 5.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.42 (s,
1H), 8.40 (s, 1H), 7.38-7.10 (m, 9H), 4.96 (m, 1
H), 4.89 (heptet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44, 4.38 (ABq,
J = 16.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.17
(dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.3, 9.
7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (d, J =
(6.3 Hz, 6H) IR (KBr) 3300, 2975, 1720, 1690, 1655, 1600, 1510
cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 702 (hydrated MH + ), 684
(MH + )

【０１５４】実施例11 2-[1,6- ジヒドロ-5- イソプロポキシカルボニルアミノ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-（カル
ボキシメチル）カルバモイル] プロピル] アセタミドの
合成 実施例10の表題化合物 (137 mg, 0.201 mmol) のジクロ
ロメタン (4.7 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1.55 mL)
を加え、室温で3.5 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチル (70 mL)に溶解した。この溶液を
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残渣をエーテル- ヘキサンよ
り結晶化し、表題化合物を無色固体として122 mg (97%)
得た。Example 11 2- [1,6-dihydro-5-isopropoxycarbonylamino
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
Synthesis of [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (carboxymethyl) carbamoyl] propyl] acetamide Dichloromethane (4.7 mL) of the title compound of Example 10 (137 mg, 0.201 mmol) Add trifluoroacetic acid (1.55 mL) to the solution
Was added and stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (70 mL). The solution was washed successively with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ether-hexane to give the title compound as a colorless solid (122 mg, 97%)
Obtained.

【０１５５】1H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 13.70-1
1.90 (broad, 1H),9.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.81
(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H),8.40 (s, 1H), 7.
38-7.10 (m, 9H), 4.93 (m, 1H),4.89 (heptet, J = 6.
3 Hz, 1H), 4.44, 4.37 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H),3.84
(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 14.2, 3.4 Hz, 1
H),2.69 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H),
1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H) IR (KBr) 3300, 3050, 2975, 1680, 1650, 1510 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 646 （水和体 MH + ), 628
(MH+ ) 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.70-1
1.90 (broad, 1H), 9.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.81
(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.
38-7.10 (m, 9H), 4.93 (m, 1H), 4.89 (heptet, J = 6.
3 Hz, 1H), 4.44, 4.37 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 3.84
(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 14.2, 3.4 Hz, 1
H), 2.69 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H),
1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H) IR (KBr) 3300, 3050, 2975, 1680, 1650, 1510 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 646 (hydrated MH + ), 628
(MH + )

【０１５６】実施例12 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-ter
t-ブトキシカルボニルフェニル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミドの合成 (1) 参考例2 の表題化合物 (400 mg, 1.02 mmol)、参考
例14で得られた 4(S*) 体 (460 mg, 1.01 mmol)及びHOB
Tの一水和物 (312 mg, 2.04 mmol)のDMF (5 mL)溶液
に、N-エチルモルホリン (0.135 mL, 1.06 mmol)及びWS
CIの塩酸塩 (212mg, 1.11 mmol)を加え、室温で23時間
撹拌した。反応液を水 (15 mL)で希釈し、酢酸エチル抽
出した。抽出液を10% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (75:25 ジクロロメタン-
酢酸エチル) で分離精製し、2-[5- ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-1,6- ジヒドロ-2-(3-メチルフェニル)-6-
オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1(R* )-ベンジル-3,3-ジ
フルオロ-2(S* )-ヒドロキシ-3-[N-(3-tert-ブトキシカ
ルボニルフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミ
ド (2( S* ) 体) を無色固体として752 mg (94%)得た。
また、参考例14で得られた4( R* ) 体を同様に処理し、
2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1(R* )-1-ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(R* )-ヒドロキ
シ-3-[N-(3-tert-ブトキシカルボニルフェニル) カルバ
モイル] プロピル] アセタミド (2( R*) 体) を無色固
体として1.10 g (91%)得た。Example 12 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
[1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (3-ter
Synthesis of t-butoxycarbonylphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide (1) Title compound of Reference Example 2 (400 mg, 1.02 mmol), 4 (S * ) form obtained in Reference Example 14 (460 mg, 1.01 mmol) And HOB
To a solution of T monohydrate (312 mg, 2.04 mmol) in DMF (5 mL) was added N-ethylmorpholine (0.135 mL, 1.06 mmol) and WS
CI hydrochloride (212 mg, 1.11 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction was diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a 10% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (75:25 dichloromethane-
(Ethyl acetate) and purified by 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-
Oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1 (R * )-benzyl-3,3-difluoro-2 (S * )-hydroxy-3- [N- (3-tert-butoxycarbonylphenyl) carbamoyl] propyl] Acetamide (2 (S * ) form) was obtained as a colorless solid (752 mg, 94%).
In addition, the 4 (R * )-form obtained in Reference Example 14 was similarly treated,
2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
[1 (R * )-1-benzyl-3,3-difluoro-2 (R * )-hydroxy-3- [N- (3-tert-butoxycarbonylphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide (2 (R * ) Was obtained as a colorless solid (1.10 g, 91%).

【０１５７】(2) 上記の 2(S* ) 体及び 2(R* ) 体を用
いて実施例1(2)と同様の反応により、表題化合物を無色
固体として 2(S* ) 体から691 mg (95%)、 2(R* ) 体か
ら1.02 g (94%)得た。1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 11.09 (brs, 1H),8.92
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
8.23 (s, 1H),7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J
= 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.11 (m, 15H),5.18 (s, 2H), 5.
04 (m, 1H), 4.42 (s, 2H),3.18 (dd, J = 14.3, 3.9 H
z, 1H), 2.78 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H),2.29 (s, 1
H), 1.53 (s, 9H) IR (KBr) 3250, 3025, 2950, 1700, 1650, 1590, 1505
cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 812 （水和体 MH + ), 794
(MH+ ), 738(2) The title compound was converted to a colorless solid from the 2 (S * ) form by the same reaction as in Example 1 (2) using the 2 (S * ) form and the 2 (R * ) form. mg (95%), 1.02 g (94%) was obtained from the 2 (R * ) form. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (brs, 1H), 8.92
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J
= 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.11 (m, 15H), 5.18 (s, 2H), 5.
04 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.18 (dd, J = 14.3, 3.9 H
z, 1H), 2.78 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 1
H), 1.53 (s, 9H) IR (KBr) 3250, 3025, 2950, 1700, 1650, 1590, 1505
cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 812 (hydrated MH + ), 794
(MH + ), 738

【０１５８】実施例13 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3- カ
ルボキシフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミ
ドの合成 実施例12の表題化合物を用いて実施例11と同様の反応に
より、表題化合物を無色固体として282 mg (86%)得た。Example 13 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
Synthesis of [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (3-carboxyphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide Using the title compound of Example 12, the same reaction as in Example 11 was carried out. Thus, 282 mg (86%) of the title compound was obtained as a colorless solid.

【０１５９】mp 157-165℃1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 10.99 (brs, 1H),8.94
(d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
8.24 (s, 1H),7.78-7.65 (m, 2H), 7.47-7.10 (m, 15
H), 5.18 (s, 2H), 5.05 (m, 1H),4.43 (s, 2H), 3.19
(dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H),2.78 (dd, J = 14.6, 10.
1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 1650, 1595, 1540, 1510 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 756 （水和体 MH + ), 738
(MH+ ), 668, 642Mp 157-165 ° C. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (brs, 1H), 8.94
(d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
8.24 (s, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.47-7.10 (m, 15
H), 5.18 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.19
(dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.6, 10.
1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 1650, 1595, 1540, 1510 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 756 (hydrated MH + ), 738
(MH + ), 668, 642

【０１６０】実施例14 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(4- カ
ルボキシフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミ
ドの合成 (1) 参考例16で得られた 4(S* ) 体及び 4(R* ) 体の混
合物を用いて、実施例12(1) と同様の反応により、2-[5
- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ-2-
(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1
(R* )-ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(S* )-ヒドロキシ-3
-[N-[4-[2-（トリメチルシリル）エトキシ] カルボニル
フェニル] カルバモイル] プロピル] アセタミド (2( S
* ) 体) 及び2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-
1,6- ジヒドロ-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピ
リミジニル]-N-[1(R* )-ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(R
* )-ヒドロキシ-3-[N-[4-[2-（トリメチルシリル）エト
キシ] カルボニルフェニル] カルバモイル] プロピル]
アセタミド (2( R* ) 体) の混合物を無色固体として32
1 mg (64%)得た。このものは分離することなく次の反応
に用いた。Example 14 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro
-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-
Synthesis of [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (4-carboxyphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide (1) The 4 (S * ) form obtained in Reference Example 16 and Using a mixture of the 4 (R * ) isomers, 2- [5
-Benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2-
(3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1
(R * )-benzyl-3,3-difluoro-2 (S * )-hydroxy-3
-[N- [4- [2- (trimethylsilyl) ethoxy] carbonylcarbonyl] carbamoyl] propyl] acetamide (2 (S
* ) Form) and 2- [5-benzyloxycarbonylamino-
1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1 (R * )-benzyl-3,3-difluoro-2 (R
* )-Hydroxy-3- [N- [4- [2- (trimethylsilyl) ethoxy] carbonylcarbonyl] carbamoyl] propyl]
Acetamide (2 (R * ) form) mixture as a colorless solid
1 mg (64%) was obtained. This was used for the next reaction without separation.

【０１６１】(2) 上記の 2(S* ) 体及び 2(R* ) 体の混
合物を用いて、実施例1(2)と同様の反応により、2-[5-
ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ-2-(3-
メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2-オキソ-3-[N-[4-[2-（トリ
メチルシリル）エトキシ] カルボニルフェニル] カルバ
モイル] プロピル] アセタミドを無色固体として280 mg
(90%)得た。(2) Using the above mixture of the 2 (S * ) form and the 2 (R * ) form, 2- [5-
Benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-
Methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- [4- [2- (trimethylsilyl) ethoxy] carbonylphenyl] carbamoyl ] Propyl] Acetamide as a colorless solid 280 mg
(90%).

【０１６２】(3) 工程(2) の目的化合物を用いて実施例
11と同様の反応により、表題化合物を無色結晶として16
5 mg (77%)得た。 mp 233-235℃1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 12.87 (brs, 1H), 11.
11 (s, 1H),8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H),
8.43 (s, 1H),7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J
= 8.8 Hz, 2H),7.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (t,
J = 7.1 Hz, 2H), 7.36-7.15 (m, 10H),5.19 (s, 2H),
5.04 (m, 1H), 4.43 (s, 2H),3.17 (dd, J = 14.3, 4.3
Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 14.3, 9.4 Hz, 1H),2.30 (s,
3H) IR (KBr) 3400, 3300, 1725, 1685, 1645, 1595, 1510
cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 738 (MH + )(3) Example using the target compound of step (2)
By the same reaction as in 11, the title compound was converted to colorless crystals.
5 mg (77%) were obtained. mp 233-235 ° C 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.87 (brs, 1H), 11.
11 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H),
8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (t,
J = 7.1 Hz, 2H), 7.36-7.15 (m, 10H), 5.19 (s, 2H),
5.04 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 14.3, 4.3
Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 14.3, 9.4 Hz, 1H), 2.30 (s,
3H) IR (KBr) 3400, 3300, 1725, 1685, 1645, 1595, 1510
cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 738 (MH + )

【０１６３】実施例15 2-[1,6- ジヒドロ-5- メトキシスクシニルアミノ-2-(3-
メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-tert-ブト
キシカルボニルフェニル) カルバモイル] プロピル] ア
セタミドの合成 実施例12の表題化合物を用いて実施例6 と同様の反応に
より、表題化合物を無色固体として705 mg (95%)得た。Example 15 2- [1,6-dihydro-5-methoxysuccinylamino-2- (3-
Methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (3-tert-butoxycarbonylphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide Synthesis The same reaction as in Example 6 was carried out using the title compound of Example 12 to obtain 705 mg (95%) of the title compound as a colorless solid.

【０１６４】1H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 11.10
(s, 1H), 9.54 (s, 1H),8.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.
78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H),7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1
H), 7.33-7.14 (m, 9H), 5.06 (m, 1H), 4.45 (s, 2H),
3.59 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 1H),2.79
(dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz,
2H),2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.54
(s, 9H) IR (KBr) 3280, 2920, 1700, 1645, 1595, 1510 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 774 (MH + ) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10
(s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.
78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1
H), 7.33-7.14 (m, 9H), 5.06 (m, 1H), 4.45 (s, 2H),
3.59 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 1H), 2.79
(dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz,
2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.54
(s, 9H) IR (KBr) 3280, 2920, 1700, 1645, 1595, 1510 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 774 (MH + )

【０１６５】実施例16 2-[1,6- ジヒドロ-5- メトキシスクシニルアミノ-2-(3-
メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-カルボキ
シフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミドの合
成 実施例15の表題化合物を用いて実施例11と同様の反応に
より、表題化合物を無色結晶として310 mg (77%)得た。Example 16 2- [1,6-dihydro-5-methoxysuccinylamino-2- (3-
Synthesis of methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (3-carboxyphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide The same reaction as in Example 11 was carried out using 15 title compounds to give 310 mg (77%) of the title compound as colorless crystals.

【０１６６】mp 114-116℃1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 13.0 (brs, 1H), 11.0
9 (s, 1H),9.54 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H),7.87 (d, J =7.9 Hz, 1
H), 7.76 (d, J =7.9 Hz, 1H),7.50 (t, J =7.9 Hz, 1
H), 7.33-7.15 (m, 9H), 5.07 (m, 1H), 4.45 (s, 2H),
3.59 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H),2.79
(dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz,
2H),2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 1685, 1645, 1590, 1515 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 718 (MH + )Mp 114-116 ° C. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.0 (brs, 1H), 11.0
9 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1
H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1
H), 7.33-7.15 (m, 9H), 5.07 (m, 1H), 4.45 (s, 2H),
3.59 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 2.79
(dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz,
2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 1685, 1645, 1590, 1515 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 718 (MH + )

【０１６７】実施例17 2-[1,6- ジヒドロ-5- ヒドロキシスクシニルアミノ-2-
(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1-
ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-tert-
ブトキシカルボニルフェニル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミドの合成 実施例15の表題化合物 (150 mg, 0.194 mmol) のTHF (3
mL)溶液に0.1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加
え、室温で1.5 時間撹拌した後、THF を減圧留去した。
残渣に酢酸エチル (20 mL)を加え、得られた混合物を塩
酸に加え、pHを1 とした後、有機層を分離した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (88:12 クロロホルム- メタノール) で分離精
製し、表題化合物を無色結晶として114 mg (77%)得た。Example 17 2- [1,6-dihydro-5-hydroxysuccinylamino-2-
(3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-
Benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (3-tert-
Synthesis of butoxycarbonylphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide The title compound of Example 15 (150 mg, 0.194 mmol) in THF (3
A 0.1 N aqueous solution of sodium hydroxide (3 mL) was added to the solution (mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
Ethyl acetate (20 mL) was added to the residue, and the resulting mixture was added to hydrochloric acid to adjust the pH to 1, and then the organic layer was separated. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (88:12 chloroform-methanol) to give 114 mg (77%) of the title compound as colorless crystals.

【０１６８】mp 153-160℃1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 11.3 (brs, 1H), 9.61
(brs, 1H),8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.82 (m, 1H),7.61 (m, 1H), 7.40 (m,
1H), 7.32-7.12 (m, 9H), 5.08 (m, 1H),4.43 (s, 2
H), 3.25 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H),2.81 (dd, J =
14.2, 9.5 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H),2.36
(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 9H) IR (KBr) 3380, 3270, 1690, 1645, 1590, 1520 cm-1 Mp 153-160 ° C. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.3 (brs, 1H), 9.61
(brs, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.40 (m,
1H), 7.32-7.12 (m, 9H), 5.08 (m, 1H), 4.43 (s, 2
H), 3.25 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J =
14.2, 9.5 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36
(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 9H) IR (KBr) 3380, 3270, 1690, 1645, 1590, 1520 cm -1

【０１６９】実施例18 2-[1,6- ジヒドロ-5- ヒドロキシスクシニルアミノ-2-
(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1-
ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3- カル
ボキシフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミド
の合成 実施例16の表題化合物 (157 mg, 0.219 mmol) のTHF
(3.3 mL)溶液に0.1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (6.6 m
L) を加え、室温で2 時間撹拌した後、THF を減圧留去
した。残渣に酢酸エチル (20 mL)を加え、得られた混合
物を塩酸に加え、pHを1 とした後、有機層を分離した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残渣をエーテルより結晶化し、
そのものを水- アセトニトリルから再結晶し、表題化合
物を無色結晶として68 mg (44%) 得た。Example 18 2- [1,6-dihydro-5-hydroxysuccinylamino-2-
(3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-
Synthesis of benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (3-carboxyphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide THF of the title compound of Example 16 (157 mg, 0.219 mmol)
(3.3 mL) 0.1N sodium hydroxide solution (6.6 m
L) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then THF was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate (20 mL) was added to the residue, and the resulting mixture was added to hydrochloric acid to adjust the pH to 1, and then the organic layer was separated.
The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ether,
The crystals were recrystallized from water-acetonitrile to give the title compound as colorless crystals (68 mg, 44%).

【０１７０】mp 129-131℃1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 12.3 (brs, 2H), 11.0
9 (s, 1H),9.49 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
8.79 (s, 1H), 8.30 (s, 1H),7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1
H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.50 (t, J = 7.9 Hz,
1H), 7.33-7.14 (m, 9H), 5.07 (m, 1H), 4.45 (s, 2
H),3.20 (dd, J = 14.2, 3.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J =
14.2, 9.5 Hz, 1H),2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50
(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H) IR (KBr) 3270, 1685, 1650, 1590, 1515 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 704 (MH + )Mp 129-131 ° C. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.3 (brs, 2H), 11.0
9 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
8.79 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1
H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz,
1H), 7.33-7.14 (m, 9H), 5.07 (m, 1H), 4.45 (s, 2
H), 3.20 (dd, J = 14.2, 3.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J =
14.2, 9.5 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50
(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H) IR (KBr) 3270, 1685, 1650, 1590, 1515 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 704 (MH + )

【０１７１】実施例19 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ
フェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル]-
N-[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(ter
t-ブトキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミド (化合物a)及び2-[5- ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-2-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ
-6- オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベンジル-3,3- ジ
フルオロ-2- オキソ-3-[N- (メトキシカルボニルメチ
ル) カルバモイル] プロピル] アセタミド (化合物b)の
合成 (1) 参考例1 の表題化合物 (1.63 g, 3.84 mmol)及び参
考例19で得られた参考例10の4( S* ) 体の光学活性体及
びそれと対応するメチルエステル体の混合物を用いて実
施例5 と同様の反応により、2-[5- ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-2-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ-6
- オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1(S)-ベンジル-3,3- ジ
フルオロ-2(R)-ヒドロキシ-3-[N-(tert-ブトキシカルボ
ニルメチル) カルバモイル] プロピル] アセタミド (te
rt- ブトキシ体) 及び2-[5- ベンジルオキシカルボニル
アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキ
ソ-1- ピリミジニル]-N-[1(S)-ベンジル-3,3- ジフルオ
ロ-2(R)-ヒドロキシ-3-[N-（メトキシカルボニルメチ
ル）カルバモイル] プロピル] アセタミド (メトキシ
体) の混合物を無色固体として2.32 g得た。Example 19 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl]-
N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (ter
t-butoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide (compound a) and 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro
-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (methoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide (Compound b) (1) ) Example using the title compound of Reference Example 1 (1.63 g, 3.84 mmol) and a mixture of the optically active 4 (S * ) form of Reference Example 10 obtained in Reference Example 19 and the corresponding methyl ester form. By the same reaction as in 5, 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6
-Oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1 (S) -benzyl-3,3-difluoro-2 (R) -hydroxy-3- [N- (tert-butoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide (te
rt-butoxy)) and 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1 (S) -benzyl- 2.32 g of a mixture of 3,3-difluoro-2 (R) -hydroxy-3- [N- (methoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide (methoxy compound) was obtained as a colorless solid.

【０１７２】(2) 上記 tert-ブトキシ体及びメトキシ体
の混合物を用いて実施例1(2)と同様の反応により、化合
物a を無色固体として1.37 g、化合物b を無色結晶とし
て386 mg得た。 化合物a ：1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 9.50 (t, J = 6.0 Hz,
1H), 8.94 (s, 1H),8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H),7.39 (t, J = 7.1 Hz, 2
H), 7.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 7H),5.
18 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (d, J = 16.8 Hz, 1
H),4.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz,
2H),3.17 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J
= 14.3, 9.9 Hz, 1H),1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3360, 1720, 1685, 1655, 1600, 1520 cm-1 (2) Using a mixture of the above tert-butoxy form and methoxy form, a reaction was conducted in the same manner as in Example 1 (2) to obtain 1.37 g of compound a as a colorless solid and 386 mg of compound b as colorless crystals. . Compound a: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (t, J = 6.0 Hz,
1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 2
H), 7.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 7H), 5.
18 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (d, J = 16.8 Hz, 1
H), 4.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz,
2H), 3.17 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J
= 14.3, 9.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3360, 1720, 1685, 1655, 1600, 1520 cm -1

【０１７３】化合物b ： mp 119-122℃1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 9.60 (t, J = 5.9 Hz,
1H), 8.95 (s, 1H),8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H),7.39 (t, J = 7.1 Hz, 2
H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 7H),5.
18 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (d, J = 16.5 Hz, 1
H),4.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.9 Hz,
2H), 3.63 (s, 3H),3.16 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 1
H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H) IR (KBr) 3320, 1720, 1660, 1600, 1525 cm-1 Compound b: mp 119-122 ° C. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (t, J = 5.9 Hz,
1H), 8.95 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 2
H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 7H), 5.
18 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (d, J = 16.5 Hz, 1
H), 4.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.9 Hz,
2H), 3.63 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 1
H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H) IR (KBr) 3320, 1720, 1660, 1600, 1525 cm -1

【０１７４】実施例20 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ
フェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル]-
N-[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-（カ
ルボキシメチル）カルバモイル] プロピル] アセタミド
の合成 実施例19で得られた化合物a を用いて実施例11と同様の
反応により、表題化合物を無色結晶として609 mg (73%)
得た。Example 20 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl]-
Synthesis of N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (carboxymethyl) carbamoyl] propyl] acetamide Same as Example 11 using compound a obtained in Example 19 609 mg (73%) of the title compound as colorless crystals
Obtained.

【０１７５】mp 119-122℃1 H-NMR （500MHz, DMSO-d6 ）δ 12.87 (brs, 1H),9.49
(t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.86 (d, J =
7.6 Hz, 1H),8.43 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.39
(t, J = 7.1 Hz, 2H),7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28
-7.20 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H),5.18 (s, 2
H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H),4.35
(d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H),3.1
7 (dd, J = 14.2, 3.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.2,
10.0 Hz, 1H) IR (KBr) 3300, 1720, 1685, 1650, 1600, 1520 cm-1 Mp 119-122 ° C. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.87 (brs, 1H), 9.49
(t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.86 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.39
(t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28
-7.20 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2
H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.35
(d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.1
7 (dd, J = 14.2, 3.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.2,
10.0 Hz, 1H) IR (KBr) 3300, 1720, 1685, 1650, 1600, 1520 cm -1

【０１７６】実施例21 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ
フェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル]-
N-[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-t
ert-ブトキシカルボニルフェニル) カルバモイル] プロ
ピル] アセタミドの合成 (1) 参考例1 の表題化合物 (1.41 g, 3.32 mmol)及び参
考例21で得られた参考例14の 4(S* ) 体の光学活性体と
4(R* ) 体の光学活性体の混合物 (1.49 g, 3.26 mmol)
を用いて実施例12 (1)と同様の反応により、2-[5- ベン
ジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロフェニル)-
1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1(S)-ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2(R)-ヒドロキシ-3-[N-(3-ter
t-ブトキシカルボニルフェニル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミド (2(R)体) 及び2-[5- ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-2-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ
-6- オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1(S)-ベンジル-3,3-
ジフルオロ-2(S)-ヒドロキシ-3-[N-(3-tert-ブトキシカ
ルボニルフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミ
ド (2(S)体) の混合物を無色固体として2.29 g (88%)得
た。このものは分離することなく次の反応に用いた。Example 21 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl]-
N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (3-t
Synthesis of ert-butoxycarbonylphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide (1) Optical activity of the title compound of Reference Example 1 (1.41 g, 3.32 mmol) and 4 (S * ) form of Reference Example 14 obtained in Reference Example 21 Body and
4 (R * ) mixture of optically active forms (1.49 g, 3.26 mmol)
Using the same reaction as in Example 12 (1), 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl)-
1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1 (S) -benzyl-3,3-difluoro-2 (R) -hydroxy-3- [N- (3-ter
t-butoxycarbonylphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide (2 (R) form) and 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro
-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1 (S) -benzyl-3,3-
2.29 g (88%) of a mixture of difluoro-2 (S) -hydroxy-3- [N- (3-tert-butoxycarbonylphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide (2 (S) form) was obtained as a colorless solid. This was used for the next reaction without separation.

【０１７７】(2) 上記2(R)体及び2(S)体の混合物を用い
て実施例1(2)と同様の反応により、表題化合物を無色固
体として1.73 g (83%)得た。1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 11.09 (brs, 1H),8.96
(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
8.25 (s, 1H),7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J
= 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.17 (m, 15H),5.19 (s, 2H), 5.
09-5.02 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H),3.18 (dd, J = 1
4.2, 4.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H),
1.53 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 1680, 1600, 1500 cm-1 MS (SIMS, positive) m/z 798 (MH + )(2) The same reaction as in Example 1 (2) was carried out using a mixture of the above 2 (R) form and 2 (S) form to give 1.73 g (83%) of the title compound as a colorless solid. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (brs, 1H), 8.96
(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J
= 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.17 (m, 15H), 5.19 (s, 2H), 5.
09-5.02 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 1
4.2, 4.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H),
1.53 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 1680, 1600, 1500 cm -1 MS (SIMS, positive) m / z 798 (MH + )

【０１７８】実施例22 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ
フェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル]-
N-[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-
カルボキシフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタ
ミドの合成 実施例21の表題化合物を用いて実施例11と同様の反応に
より、表題化合物を無色固体として84 mg (60%) 得た。Example 22 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl]-
N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (3-
Synthesis of carboxyphenyl) carbamoyl] propyl] acetamide By the same reaction as in Example 11 using the title compound of Example 21, 84 mg (60%) of the title compound was obtained as a colorless solid.

【０１７９】mp >210 ℃ (分解)1 H-NMR （300MHz, DMSO-d6 ）δ 13.10 (brs, 1H), 11.
08 (brs, 1H),8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.92 (s, 1
H), 8.43 (s, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H),7.87 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.17
(m, 15H),5.19 (s, 2H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.48-4.3
5 (m, 2H),3.19 (dd, J = 14.2, 3.9 Hz, 1H), 2.78 (d
d, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H) IR (KBr) 3300, 1660, 1600, 1500 cm-1 Mp> 210 ° C. (decomposition) 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.10 (brs, 1H), 11.
08 (brs, 1H), 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.92 (s, 1
H), 8.43 (s, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 7.87 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.17
(m, 15H), 5.19 (s, 2H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.48-4.3
5 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 14.2, 3.9 Hz, 1H), 2.78 (d
d, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H) IR (KBr) 3300, 1660, 1600, 1500 cm -1

【０１８０】上記実施例で得られた化合物を表１，２に
示す。なお、表中、Meはメチルを、tBu はtert- ブチル
を、Bnはベンジルを示す。The compounds obtained in the above Examples are shown in Tables 1 and 2. In the table, Me represents methyl, tBu represents tert-butyl, and Bn represents benzyl.

【０１８１】[0181]

【表１】 [Table 1]

【０１８２】[0182]

【表２】 [Table 2]

【０１８３】実験例１：本発明化合物のヒト心臓キマー
ゼに対する阻害活性 本発明化合物（Ｉ）の阻害活性は、ヒト心臓キマーゼの
アミダーゼ活性に対する阻害活性で測定し、その有効性
を以下のように評価した。終濃度2.5 mMの合成基質スク
シニル- アラニル- アラニル- プロリル- フェニルアラ
ニン-p- ニトロアニリド存在下での、5 nMのキマーゼに
対する規定濃度系列 (＜×１、＜×10、＜×100 倍当
量) の本発明化合物による活性残存分率の変化で阻害活
性を定量した。阻害効力の解析は、二分子平衡反応線形
化式を利用した Easson-Stedman プロット (Proc. Roy.
Soc. B. 1936, 121, p141) の最小二乗回帰により行っ
た。この解析で得られた見掛けの阻害定数 (Kiapp)と、
反応液基質終濃度および別途求めたＫm 値から算出され
る阻害定数（Ki) により阻害活性を評価した。酵素反応
初速度の定量は、基質が加水分解されて生じるp-ニトロ
アニリンの生成量を405 nmにおける吸光度の増加で分光
光学的に検出した。本発明化合物のキマーゼ阻害活性
は、阻害剤非存在下の酵素活性に対する阻害剤存在下の
活性残存分率として算出し、酵素に対して用いた基質濃
度での初速度保証吸光度未満で測定値の取り込みを終
え、解析を行った。Experimental Example 1: Inhibitory activity of compound of the present invention on human heart chymase The inhibitory activity of compound (I) of the present invention was measured by the inhibitory activity on amidase activity of human heart chymase, and its effectiveness was evaluated as follows. did. A defined concentration series (<× 1, <× 10, <× 100 times equivalent) for 5 nM chymase in the presence of the synthetic substrate succinyl-alanyl-alanyl-prolyl-phenylalanine-p-nitroanilide at a final concentration of 2.5 mM The inhibitory activity was quantified by the change in the residual activity fraction of the compound of the present invention. Inhibition potency was analyzed by Easson-Stedman plot (Proc. Roy.
Soc. B. 1936, 121, p141). The apparent inhibition constant (Kiapp) obtained from this analysis,
The inhibitory activity was evaluated by the inhibition constant (Ki) calculated from the final concentration of the reaction solution substrate and the separately determined Km value. To quantify the initial rate of the enzymatic reaction, the amount of p-nitroaniline produced by hydrolysis of the substrate was detected spectrophotometrically by increasing the absorbance at 405 nm. The chymase inhibitory activity of the compound of the present invention is calculated as an activity remaining fraction in the presence of the inhibitor with respect to the enzyme activity in the absence of the inhibitor, and the measured value is less than the initial rate guaranteed absorbance at the substrate concentration used for the enzyme. After incorporation, analysis was performed.

【０１８４】反応液組成は、0.1% Triton-X100を含む、
組成がＮａ2 Ｂ4 Ｏ7 (100 mM)−ＫＨ2 ＰＯ4 (50 mM)
である緩衝液(pH 9.0) 120μl に20μl の 10%ジメチル
スルホキシド(DMSO)に溶解した本発明化合物、20μl の
同緩衝液に10% 溶解したウシ血清アルブミン、20μl の
ＤＭＳＯに溶解した基質、および20μl のキマーゼを加
え、総量 200μl とした。酵素の添加直後の吸光度か
ら、正確に等時間間隔で吸光度の増加をプログレッシブ
カーブとして記録した。The composition of the reaction solution contains 0.1% Triton-X100.
The composition is Na 2 B 4 O 7 (100 mM) -KH 2 PO 4 (50 mM)
The compound of the present invention dissolved in 20 μl of 10% dimethylsulfoxide (DMSO) in 120 μl of a buffer solution (pH 9.0), 20 μl of bovine serum albumin dissolved in 10% of the same buffer, 20 μl of substrate dissolved in 20 μl of DMSO, and 20 μl Was added to make a total volume of 200 μl. From the absorbance immediately after addition of the enzyme, the increase in absorbance was recorded as a progressive curve at exactly equal time intervals.

【０１８５】以上のデータから必要に応じて、反応終了
時点の吸光度から添加直後の吸光度の差で、阻害剤非添
加の対照に対する阻害剤添加検体の残存活性を定量し、
解析を行うか、または、一定時間きざみ幅 (≧20分) で
対照および阻害剤添加検体の反応速度を算出し、10〜30
分毎に速度算出をシフトして、それぞれ全反応時間にわ
たって平均化したおのおのの反応速度から、同様に残存
活性分率を定量する方法で阻害活性を解析した。From the above data, if necessary, the residual activity of the sample with the inhibitor added to the control without the inhibitor was quantified by the difference between the absorbance at the end of the reaction and the absorbance immediately after the addition.
Perform the analysis, or calculate the reaction rates of the control and inhibitor-added samples in a certain time interval (≥20 minutes), and
The rate calculation was shifted every minute, and the inhibitory activity was analyzed in the same manner by quantifying the residual activity fraction from each reaction rate averaged over the entire reaction time.

【０１８６】また、ヒト白血球エラスターゼに対する阻
害活性の測定は、基質としてN-メトキシスクシニル- ア
ラニル- アラニル- プロリル- バリン-p- ニトロアニリ
ドを用い、緩衝液として、20 mM CaCl2 および0.1% Twe
en 80 を含む0.1 M Tris塩酸(pH 8.0) を使用し、その
他は上記と同様の組成および方法で行った。The measurement of the inhibitory activity against human leukocyte elastase was carried out by using N-methoxysuccinyl-alanyl-alanyl-prolyl-valine-p-nitroanilide as a substrate, and using 20 mM CaCl 2 and 0.1% Tween as a buffer.
0.1 M Tris-HCl (pH 8.0) containing en 80 was used, and the other conditions were the same as those described above.

【０１８７】代表的な本発明化合物（Ｉ）についてのヒ
ト心臓キマーゼ阻害活性試験の結果を表３に示す。Table 3 shows the results of a human cardiac chymase inhibitory activity test on a representative compound (I) of the present invention.

【０１８８】[0188]

【表３】 [Table 3]

【０１８９】一方、ヒト白血球エラスターゼに対する阻
害活性はいずれの化合物も＞１０5μＭであった。上記
結果から、本発明化合物（Ｉ）は、ヒト白血球エラスタ
ーゼを全く阻害せず、ヒト心臓キマーゼを強く阻害する
ことがわかる。On the other hand, the inhibitory activity against human leukocyte elastase was> 10 5 μM for all compounds. The above results show that the compound (I) of the present invention does not inhibit human leukocyte elastase at all and strongly inhibits human cardiac chymase.

【０１９０】 製剤例１：錠剤 （１）本発明化合物（Ｉ） １０ｍｇ （２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ （３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ （４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇFormulation Example 1: Tablet (1) 10 mg of Compound (I) of the present invention (2) Fine granules 209 (manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd.) 46.6 mg magnesium aluminate metasilicate 20% corn starch 30% lactose 50% (3) crystalline cellulose 24.0 mg (4) carboxymethylcellulose calcium 4.0 mg (5) magnesium stearate 0. 4mg

【０１９１】（１）、（３）および（４）はいずれも予
め１００メッシュの篩に通す。この（１）、（３）、
（４）と（２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下
げたのち、上記の重量割合で混合機を用いて混合した。
全質均等にした混合末に（５）を添加して短時間（３０
秒）混合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０
ｍｍＲ）して、１錠８５ｍｇの錠剤とした。この錠剤
は、必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルムコーテ
ィング剤（例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミ
ノアセテート）や食用性着色剤でコーティングしてもよ
い。(1), (3) and (4) are all passed through a 100-mesh sieve in advance. This (1), (3),
(4) and (2) were each dried and reduced to a constant water content, and then mixed at the above weight ratio using a mixer.
Add (5) to the mixed powder that has been homogenized for a short period of time (30
Seconds) and the mixed powder is tableted (punch: 6.3 mmφ, 6.0)
mmR) to give a tablet of 85 mg per tablet. The tablet may be coated with a commonly used gastrosoluble film coating agent (for example, polyvinyl acetal diethylaminoacetate) or an edible colorant, if necessary.

【０１９２】 製剤例２：カプセル剤 （１）本発明化合物（Ｉ） ５０ｇ （２）乳糖 ９３５ｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填し
た。Formulation Example 2: Capsule (1) Compound (I) of the present invention (50 g) (2) Lactose (935 g) (3) Magnesium stearate (15 g) After weighing the above components, they are mixed uniformly, and the mixed powder is hard gelatin capsule. Was filled in 200 mg portions.

【０１９３】 製造例３：注射剤 （１）本発明化合物（Ｉ）の塩酸塩 ５ｍｇ （２）ショ糖 １００ｍｇ （３）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターでろ過後、再び除
菌ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填したのち、密封して静脈内注射剤と
した。Production Example 3: Injection (1) Hydrochloride of the present compound (I) 5 mg (2) Sucrose 100 mg (3) Physiological saline 10 ml The above mixture was filtered through a membrane filter, and then sterilized and filtered again. The filtrate was aseptically dispensed into vials, filled with nitrogen gas, and sealed to give an intravenous injection.

【０１９４】[0194]

【発明の効果】本発明の複素環式アミド化合物およびそ
の薬理学的に許容されうる塩は、ヒトを含む哺乳動物に
対し、優れたキマーゼ群の阻害作用を有し、経口および
非経口投与が可能である。従って、キマーゼ阻害剤とし
て有用であり、アンジオテンシンIIに起因する各種疾患
をはじめとするキマーゼに起因する各種疾患等の予防・
治療に有用である。Industrial Applicability The heterocyclic amide compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have excellent chymase inhibitory activity against mammals including humans, and can be administered orally and parenterally. It is possible. Therefore, it is useful as a chymase inhibitor, preventing and preventing various diseases caused by chymase including various diseases caused by angiotensin II.
Useful for treatment.

フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＥＱ ＡＥＱ // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 江田 昌弘 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 足森 厚之 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 福山 肇 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中島 政英 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 今田 光昭 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 奥西 秀樹 滋賀県大津市月輪５丁目11−５ (72)発明者 宮▲崎▼ 瑞夫 京都府長岡京市友岡４丁目１−５Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Agency reference number FI Technical display location A61K 31/505 ACV A61K 31/505 ACV AED AED AEQ AEQ // C12N 9/99 C12N 9/99 (72) Invention Person Masahiro Eda 2-25-1, Shodai Otani, Hirakata City, Osaka Prefecture Inside the Midori Cross Central Research Institute, Inc. (72) Inventor Atsuyuki 2-25-1, Sumida Otani, Hirakata City, Osaka Prefecture Midori Cross Central, Inc. Within the research institute (72) Inventor Hajime Fukuyama 2- 25-1, Invitational Otani, Hirakata City, Osaka Prefecture Inside of the Green Cross Research Institute, Inc. (72) Inventor Mitsuaki Imada 2-25-1, Shodai Otani, Hirakata City, Osaka Prefecture Co., Ltd. Inside the Midori Cross Research Laboratory (72) Inventor Hideki Okunishi 5-11-Wolunen, Otsu City, Shiga Prefecture 5 (72) Inventor Miya ▲ Saki ▼ Mizuo Kyoto Prefecture Nagaokakyo City Tomooka Chome, 1-5

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは−ＣＯＯＲ1 、−（ＣＨ2 ）m ＣＯＯＲ1
または−ＣＯ（ＣＨ2 ）m ＣＯＯＲ1 （Ｒ1 は水素、ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクル
アルキルを、ｍは１、２または３を示す）を示し、Ｚは
−（ＣＨ2 ）r ＣＯＯＲ2 または式（ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ2 は水素、アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイク
ルまたはヘテロサイクルアルキルを、Ｒ3 は水素、アル
キル、アルコキシまたはハロゲンを、ｒは１、２または
３を示す）で表される基を示し、Ｒは水素またはアルキ
ルを示し、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 は同一または異なっていて
もよくそれぞれ独立して水素またはアルキルを示すか、
またはＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 のうち１つはアリール、アリー
ルアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル
を、残りは水素を示し、Ｍは炭素または窒素を示し、但
し、Ｍが窒素である場合はＲ6 は存在せず、Ｙはシクロ
アルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、ｎは
０または１を示す。なお、上記基のうち、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表さ
れる複素環式アミド化合物またはその薬理学上許容され
うる塩。1. A compound of the formula (I) [Wherein X is -COOR 1 ,-(CH 2 ) m COOR 1
Or —CO (CH 2 ) m COOR 1 (R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl, m is 1, 2 Or 3), and Z represents — (CH 2 ) r COOR 2 or a compound of formula (i) Wherein R 2 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl, R 3 is hydrogen, alkyl, alkoxy or halogen; r represents 1, 2 or 3), R represents hydrogen or alkyl, and R 5 , R 6 and R 7 may be the same or different and each independently represents hydrogen or alkyl. Show or
Or one of R 5 , R 6 , and R 7 represents aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, or heteroarylalkenyl; the rest represents hydrogen; and M represents carbon or nitrogen; When M is nitrogen, R 6 is absent, Y represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl, and n represents 0 or 1. Note that, among the above groups, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl may each have a substituent. Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項２】 式（Ｉ）においてＹが置換基を有してい
てもよいアリールである請求項１記載の複素環式アミド
化合物またはその薬理学上許容されうる塩。2. The heterocyclic amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein Y in the formula (I) is an aryl which may have a substituent. 【請求項３】 式（Ｉ）においてＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 のう
ち１つが置換基を有していてもよいアリール、残りが水
素であり、但しＭが窒素の場合はＲ6 は存在しないもの
である請求項１または２に記載の複素環式アミド化合物
またはその薬理学上許容されうる塩。3. In the formula (I), one of R 5 , R 6 and R 7 is an aryl which may have a substituent, and the rest is hydrogen, provided that when M is nitrogen, R 6 is present. The heterocyclic amide compound according to claim 1 or 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項４】 式（Ｉ）においてＸおよびＺにおけるＲ
1 およびＲ2 のいずれか一方が水素である請求項１〜３
のいずれかに記載の複素環式アミド化合物またはその薬
理学上許容されうる塩。4. R in formula (I) at X and Z
4. One of R 1 and R 2 is hydrogen.
Or the pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項５】 式（Ｉ）においてＸおよびＺにおけるＲ
1 およびＲ2 がともに水素である請求項１〜３のいずれ
かに記載の複素環式アミド化合物またはその薬理学上許
容されうる塩。5. R in formula (I) X and Z
1 and heterocyclic amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3 R 2 are both hydrogen. 【請求項６】 式（II） 【化３】 〔式中、Ｘは−ＣＯＯＲ1 、−（ＣＨ2 ）m ＣＯＯＲ1
または−ＣＯ（ＣＨ2 ）m ＣＯＯＲ1 （Ｒ1 は水素、ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクル
アルキルを、ｍは１、２または３を示す）を示し、Ｚは
−（ＣＨ2 ）r ＣＯＯＲ2 または式（ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ2 は水素、アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイク
ルまたはヘテロサイクルアルキルを、Ｒ3 は水素、アル
キル、アルコキシまたはハロゲンを、ｒは１、２または
３を示す）で表される基を示し、Ｒは水素またはアルキ
ルを示し、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 は同一または異なっていて
もよくそれぞれ独立して水素またはアルキルを示すか、
またはＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 のうち１つはアリール、アリー
ルアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル
を、残りは水素を示し、Ｍは炭素または窒素を示し、但
し、Ｍが窒素である場合はＲ6 は存在せず、Ｙはシクロ
アルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、ｎは
０または１を示す。なお、上記基のうち、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表さ
れる化合物。6. A compound of formula (II) [Wherein X is -COOR 1 ,-(CH 2 ) m COOR 1
Or —CO (CH 2 ) m COOR 1 (R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl, m is 1, 2 Or 3), and Z represents — (CH 2 ) r COOR 2 or a compound of the formula (i) Wherein R 2 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl, R 3 is hydrogen, alkyl, alkoxy or halogen; r represents 1, 2 or 3), R represents hydrogen or alkyl, and R 5 , R 6 and R 7 may be the same or different and each independently represents hydrogen or alkyl. Show or
Or one of R 5 , R 6 , and R 7 represents aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, or heteroarylalkenyl; the rest represents hydrogen; and M represents carbon or nitrogen; When M is nitrogen, R 6 is absent, Y represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl, and n represents 0 or 1. Note that, among the above groups, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl may each have a substituent. ] The compound represented by these. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれかに記載の複素環
式アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩を含
む医薬組成物。7. A pharmaceutical composition comprising the heterocyclic amide compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項８】 キマーゼ阻害剤である請求項７記載の医
薬組成物。8. The pharmaceutical composition according to claim 7, which is a chymase inhibitor.
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