JPH10204059A - Phenylsulfonamide derivative - Google Patents
Phenylsulfonamide derivativeInfo
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- JPH10204059A JPH10204059A JP2317797A JP2317797A JPH10204059A JP H10204059 A JPH10204059 A JP H10204059A JP 2317797 A JP2317797 A JP 2317797A JP 2317797 A JP2317797 A JP 2317797A JP H10204059 A JPH10204059 A JP H10204059A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はフェニルスルホンア
ミド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を有効成
分として含有する薬剤に関する。[0001] The present invention relates to a phenylsulfonamide derivative, a method for producing the same, and a drug containing the derivative as an active ingredient.
【０００２】さらに詳しくは、一般式（Ｉ）More specifically, general formula (I)
【化２】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるフェニルスルホンアミド誘導体、それらの非毒
性塩、それらの製造方法、およびそれらを含有する薬剤
に関する。Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described below), a non-toxic salt thereof, a production method thereof, and a drug containing them.
【０００３】[0003]
【発明の背景および従来技術】マトリックスメタロプロ
テイナーゼ（以下、ＭＭＰと略記する。）は活性中心に
亜鉛（以下、Ｚｎ2+と略記する。）を有する中性メタロ
プロテイナーゼであり、生理的状況下においてはコラー
ゲン、ラミニン、プロテオグリカン、フィブロネクチ
ン、エラスチン、ゼラチン等を分解することにより関節
組織、骨組織、結合組織などの成長及び組織改築などに
作用している。ＭＭＰは、現在までに一次構造の異なる
１０種類以上の分子種が同定されている。具体的には、
間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、白血球コラゲナー
ゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）、ゼ
ラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）、ストロムライシン１（Ｍ
ＭＰ−３）、ストロムライシン２（ＭＭＰ−１０）、マ
トリライシン（ＭＭＰ−７）等が挙げられる。BACKGROUND OF THE INVENTION Matrix metalloproteinases (hereinafter abbreviated as MMPs) are neutral metalloproteinases having zinc (hereinafter abbreviated as Zn 2+ ) in the active center, and are used under physiological conditions. Decomposes collagen, laminin, proteoglycan, fibronectin, elastin, gelatin, etc., thereby acting on the growth and remodeling of joint tissues, bone tissues, connective tissues, and the like. As of MMP, ten or more molecular species having different primary structures have been identified so far. In particular,
Interstitial collagenase (MMP-1), leukocyte collagenase (MMP-8), gelatinase A (MMP-2), gelatinase B (MMP-9), stromlysin 1 (M
MP-3), stromlysin 2 (MMP-10), matrilysin (MMP-7) and the like.
【０００４】それら各酵素に共通した性質として、
（１）活性中心にＺｎ2+を有し、酵素活性にカルシウム
（Ｃａ2+）を必要とすること、（２）潜在型酵素として
分泌され、細胞外で活性化を受けること、（３）アミノ
酸配列に高い相同性を有すること、（４）生体内に存在
する種々の細胞外マトリックス成分分解能をもつこと、
（５）共通のインヒビターである組織メタロプロテイナ
ーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）によって活性が阻害され
ることなどが知られている。As a property common to each of these enzymes,
(1) having Zn 2+ in the active center and requiring calcium (Ca 2+ ) for enzymatic activity; (2) being secreted as a latent enzyme and being activated extracellularly; (3) Have high homology to amino acid sequences, (4) have the ability to resolve various extracellular matrix components existing in vivo,
(5) It is known that the activity is inhibited by a common inhibitor, tissue metalloproteinase inhibitor (TIMP).
【０００５】ＭＭＰの阻害剤はＭＭＰの分泌および活性
が異常亢進した場合に生じる種々の疾患の予防および／
または治療に有用と考えられる。例えば、リュウマチ、
骨関節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎
炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の
転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾患（クローン病、シ
ュグレン病等）、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤によ
る疾患、血管新生等が挙げられる。[0005] MMP inhibitors prevent various diseases caused by abnormally enhanced secretion and activity of MMP and / or
Or it is considered useful for treatment. For example, rheumatism,
Osteoarthritis, pathological bone resorption, osteoporosis, periodontal disease, interstitial nephritis, arteriosclerosis, emphysema, cirrhosis, corneal injury, metastatic infiltration and proliferation of cancer cells, autoimmune diseases (Crohn's disease, Shugren's disease, etc.) And diseases due to vascular migration or infiltration of leukocyte cells, angiogenesis and the like.
【０００６】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作
用を有する化合物はいくつか知られている。なかでも、
コラーゲンの切断点近傍の基質（Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌ
ａ−ＧｌｙまたはＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ）
が、コラゲナーゼと高い親和性を有することが知られて
いる。この基質の切断部位に亜鉛親和性基をもつ、化学
修飾を行った基質アナログマトリックスメタロプロテイ
ナーゼ阻害剤が、数多く研究されている［Inhibitors o
f matrix metalloproteinases (MMP's), Nigel RA Beel
ey, Phillip RJ Ansell, Andrew JP Docherty ら Curr.
Opin. Ther. Patents.,4,7-16(1994), Current Drugs
Ltd ISSN 0962-2594 参照］。しかし、これらの基質ア
ナログ阻害剤は、ペプチドアナログであるために種々の
問題点があることが予想される。このため、これらの阻
害剤を非ペプチド化することが望まれており、いくつか
報告されている。[0006] Several compounds having a matrix metalloproteinase inhibitory action are known. Above all,
Substrate (Gly-Ile-Al) near the breakpoint of collagen
a-Gly or Gly-Leu-Ala-Gly)
Is known to have high affinity for collagenase. A number of chemically modified substrate analog matrix metalloproteinase inhibitors with a zinc affinity group at the cleavage site of this substrate have been studied [Inhibitors o
f matrix metalloproteinases (MMP's), Nigel RA Beel
ey, Phillip RJ Ansell, Andrew JP Docherty et al Curr.
Opin. Ther. Patents., 4 , 7-16 (1994), Current Drugs
Ltd ISSN 0962-2594]. However, these substrate analog inhibitors are expected to have various problems because they are peptide analogs. For this reason, it is desired to convert these inhibitors into non-peptides, and some have been reported.
【０００７】例えば、ＥＰ６０６０４６号の明細書に
は、一般式（Ｘ）For example, in the specification of EP606046, the general formula (X)
【化３】 （式中、（ａ）ＡｒXは炭素環式または複素環式アリー
ル基；ＲXは水素原子、低級アルキル基、炭素環式アリ
ール−低級アルキル基等；Ｒ1Xは水素原子、低級アルキ
ル基、炭素環式アリール−低級アルキル基等；Ｒ2Xは水
素原子または低級アルキル基であるか；あるいは（ｂ）
ＲXおよびＲ1Xはそれらが付加されている鎖と一緒にな
って１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、ピ
ペリジン環等を形成；ＡｒXおよびＲ2Xは（ａ）で定義
した意味を有しているか；あるいは（ｃ）Ｒ1XおよびＲ
2Xはそれらが付加されている炭素原子と一緒になって、
未置換もしくは低級アルキル基により置換されているＣ
３〜７シクロアルカン、オキサ−シクロヘキサン、チア
−シクロヘキサン等；そしてＡｒXおよびＲ2Xは（ａ）
で定義した意味を有する。）で示されるアリールスルホ
ンアミド誘導体がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻
害作用を有していることが開示されている。Embedded image (Wherein (a) Ar X is a carbocyclic or heterocyclic aryl group; R X is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carbocyclic aryl-lower alkyl group, etc .; R 1X is a hydrogen atom, a lower alkyl group, A carbocyclic aryl-lower alkyl group or the like; R 2X is a hydrogen atom or a lower alkyl group; or (b)
R X and R 1X together with the chain to which they are added form a 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline, piperidine ring, etc .; Ar X and R 2X have the meaning defined in (a). Or (c) R 1X and R
2X together with the carbon atom to which they are attached,
C unsubstituted or substituted by a lower alkyl group
3-7 cycloalkane, oxa-cyclohexane, thia-cyclohexane, etc .; and Ar X and R 2X are (a)
Has the meaning defined in ) Discloses that the arylsulfonamide derivative has a matrix metalloproteinase inhibitory action.
【０００８】ＷＯ９５３５２７６号の明細書には、一般
式（Ｙ）In the specification of WO9535276, the general formula (Y)
【化４】 （式中、ＸYはＣＯＯＨ基、ＣＯＮＨＯＨ基；Ｒ1Yは天
然または非天然のα−アミノ酸側鎖；Ｒ2YはＺ1YＱYＷY
基；Ｚ1Yは水素原子、アリール基等；（i）ＱYＷYが一
緒になって単結合、（ii）ＱYはＯ原子、Ｓ原子、ＷYは
Ｃ１〜２０アルキル基等、（iii）ＱYは単結合、ＷYは
Ｃ９〜２０アルキル基等、（iv）ＱYは単結合、ＷYはＣ
１〜８アルキル基；ＹYはＳＯ2基；ＺYは任意に置換さ
れていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を表
わす。）で示される化合物がマトリックスメタロプロテ
イナーゼ阻害作用を有していることが開示されている。Embedded image (Wherein XY is a COOH group or CONOHH group; R 1Y is a natural or unnatural α-amino acid side chain; R 2Y is Z 1Y Q Y W Y
A group; Z 1Y is a hydrogen atom, an aryl group or the like; (i) Q Y W Y together form a single bond, (ii) Q Y is an O atom, an S atom, W Y is a C1-20 alkyl group, etc. iii) Q Y is a single bond, W Y is a C9-20 alkyl group, etc., (iv) Q Y is a single bond, W Y is C
Y Y represents a SO 2 group; Z Y represents an optionally substituted aryl group or heteroaryl group. ) Is disclosed to have a matrix metalloproteinase inhibitory action.
【０００９】ＷＯ９６２７５８３号の明細書には、一般
式（Ｇ）In the specification of WO9627583, the general formula (G)
【化５】 （式中、ｎは１〜６；ＸGは水酸基、Ｃ１〜６アルコキ
シ基、ＮＲ1GＲ2G；Ｒ3G、Ｒ4Gは水素原子、Ｃ１〜６ア
ルキル基等：ＡｒGは（Ｃ６〜１０）アリール基、（Ｃ
５〜９）ヘテロアリール基、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ
６〜１０）アリール基、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ６
〜１０）アリール基、（（Ｃ１〜６）アルコキシ）
2（Ｃ６〜１０）アリール基、（Ｃ６〜１０）アリール
オキシ（Ｃ６〜１０）アリール基、（Ｃ５〜９）ヘテロ
アリールオキシ（Ｃ６〜１０）アリール基、（Ｃ１〜
６）アルキル（Ｃ５〜９）ヘテロアリール基、（Ｃ１〜
６）アルコキシ（Ｃ５〜９）ヘテロアリール基、（（Ｃ
１〜６）アルコキシ）2（Ｃ５〜９）ヘテロアリール
基、（Ｃ６〜１０）アリールオキシ（Ｃ５〜９）ヘテロ
アリール基、（Ｃ５〜９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ５
〜９）ヘテロアリール基を表わす。）で示される化合物
がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作用を有して
いることが開示されている。Embedded image (Where n is 1 to 6; X G is a hydroxyl group, C 1 to 6 alkoxy group, NR 1G R 2G ; R 3G and R 4G are a hydrogen atom, a C 1 to 6 alkyl group and the like: Ar G is (C 6 to 10) Aryl group, (C
5-9) heteroaryl group, (C1-6) alkyl (C
6-10) aryl group, (C1-6) alkoxy (C6
-10) aryl group, ((C1-6) alkoxy)
2 (C6-10) aryl group, (C6-10) aryloxy (C6-10) aryl group, (C5-9) heteroaryloxy (C6-10) aryl group, (C1
6) an alkyl (C5-9) heteroaryl group,
6) an alkoxy (C5-9) heteroaryl group, ((C
1-6) alkoxy) 2 (C5-9) heteroaryl group, (C6-10) aryloxy (C5-9) heteroaryl group, (C5-9) heteroaryloxy (C5
-9) represents a heteroaryl group. ) Is disclosed to have a matrix metalloproteinase inhibitory action.
【００１０】一方、ＷＯ９３１５０４７号の明細書に
は、一般式（Ｚ）On the other hand, in the specification of WO9315047, the general formula (Z)
【化６】 （式中、ＡZはａ）−ＱZ−ＸZ基（ＱZは−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＮＲZ−基、単結合、ＸZは５、６員の芳香族環ま
たは複素環）、ｂ）−ＣＮ基、−ＮＯ2基、−Ｎ3基、−
ＮＲZＲ1Z基、−ＯＲZ基、−ＣＯＲZ基、−ＣＯ2ＲZ基
（ＲZおよびＲ1Zはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１
〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基等）；ＪZ
は二価のＣ１〜８のアルカンジイル基、アルケンジイル
基またはアルキンジイル基；ＶZはフェニレン基、フラ
ンジイル基、チオフェンジイル基、チアゾールジイル基
等；ｑおよびｍは０または１；ＹZは単結合、−ＣＨ2−
基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｓ）−基、−Ｓ（＝
Ｏ）2−基または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）
−基（ただし、ＹZが−Ｓ（＝Ｏ）2−基のとき、ＱZは
単結合を表わさない。）；Ｒ2Zは水素原子、Ｃ１〜６ア
ルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル
基、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）基、−ＣＯ2（Ｃ１〜
６アルキル）基等；Ｒ3ZおよびＲ4Zはそれぞれ独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、天
然アミノ酸側鎖等；ＢZはａ）ＺZＲ8Z基（ＺZは単結
合、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基、−ＣＨ2
Ｏ−基等、Ｒ8Zは水素原子、Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ
２〜１８アルケニル基、Ｃ２〜１８アルキニル基等）、
ｂ）−ＣＨ2ＮＲ9ZＲ10Z基または−ＣＯＮＲ9ZＲ10Z基
（Ｒ9ZおよびＲ10Zはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ
１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基、Ｃ２〜
１８アルキニル基等）、ｃ）ＥZ基（ＥZは窒素原子、酸
素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１以上含有
する５、６員複素環）、またはｄ）−ＣＨ2ＥZ基、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨＥZ基または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2−ＥZ
基を表わす。）で示される化合物が、ＰＡＦ拮抗剤とし
て有用であることが開示されている。Embedded image (Where AZ is a) -Q Z -X Z group (Q Z is -O-, -S
-, - NR Z - group, a single bond, X Z is a 5-membered or 6-membered aromatic ring or a heterocyclic ring), b) -CN group, -NO 2 group, -N 3 group, -
NR Z R 1Z group, -OR Z group, -COR Z group, -CO 2 R Z group (R Z and R 1Z are each independently a hydrogen atom, C1
To 18 alkyl group, C2～18 alkenyl group); J Z
Divalent C1~8 alkanediyl group, an alkenediyl group or alkynediyl group; V Z is a phenylene group, furandiyl group, a thiophenediyl group, thiazolediyl group; q and m are 0 or 1; Y Z is a single bond , -CH 2 -
Group, -C (= O)-group, -C (= S)-group, -S (=
O) 2 -group or -P (= O) (OC1-6 alkyl)
- group (wherein, Y Z is -S (= O) 2 - when group, Q Z does not represent a single bond.); R 2Z is hydrogen, Cl to 6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2 6 alkynyl, -CO (Cl to 6 alkyl) group, -CO 2 (C1 to
6 alkyl) group or the like; R 3Z and R 4Z are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, Cl to 6 alkyl group, a natural amino acid side chains or the like; B Z is a) Z Z R 8Z group (Z Z is a single bond, -C (= O) - group, -C (= O) O- group, -CH 2
R 8Z is a hydrogen atom, a C1-18 alkyl group,
A 2-18 alkenyl group, a C2-18 alkynyl group, etc.),
b) —CH 2 NR 9Z R 10Z group or —CONR 9Z R 10Z group (R 9Z and R 10Z are each independently a hydrogen atom, C
1-18 alkyl group, C2-18 alkenyl group, C2
18) alkynyl group, etc.), c) EZ group ( EZ is a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom), or d) -CH 2 EZ group , -C
(= O) NHE Z group or -C (= O) NHCH 2 -E Z
Represents a group. Is disclosed as being useful as a PAF antagonist.
【００１１】特表平7-502742号（ＷＯ−９３１４０７
２）明細書には、一般式（Ｗ）Japanese Patent Publication No. Hei 7-502742 (WO-931407)
2) The description includes the general formula (W)
【化７】 （式中、ＷWは任意に１以上のＣ１〜６アルキル基置換
分で置換された、ピリド−３−イル基、ベンズイミダゾ
ール−１−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
1−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イ
ル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル基；
ＺWはａ）Ｃ２〜１２の２価のアルカンジイル基、アル
ケンジイル基、アルキンジイル基等、ｂ）任意に水酸
基、−Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル基、ハロゲン原子とニト
リル基から選択された１以上の基で置換された−（ＣＨ
2）qＵW（ＣＨ2）r−基（ｑは０〜３；ＵWはベンゼンジ
イル、−Ｏ−、−Ｓ−、フランジイル基、チオフェンジ
イル基等）等；ＱWはカルボニル基、チオカルボニル
基、スルホニル基または単結合；Ｒ1Wは水素原子、任意
にＣ１〜６アルキル基、−Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル基、
ハロゲン原子、−ＣＦ3基とＣＮ基から選択された１以
上の基で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アル
ケニル基等；Ｒ2Wは水素原子、ハロゲン原子、任意に１
以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６アルキル基、
Ｃ２〜６アルケニル基、天然アミノ酸の側鎖等；Ｒ3Wは
水素原子、ハロゲン原子；ＢWはａ）−ＶWＲ8W基（ＶW
は−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基、−ＣＨ2Ｏ
−基等；Ｒ8Wは水素原子、Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ２
〜６アルケニル基等）、b)−ＣＨ2ＮＲ9WＲ10W基、−Ｃ
ＯＮＲ9WＲ10W基等を表わす。）で示される化合物が、
ＰＡＦ拮抗剤として有用であることが開示されている。Embedded image (Wherein WW is a pyrid-3-yl group, a benzimidazol-1-yl group, an imidazo [4,5-c] pyridine-, optionally substituted with one or more C1-6 alkyl group substituents.
1-yl group, imidazo [4,5-c] pyridin-3-yl group, imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl group;
Z W is one or more selected from a) a C2-12 divalent alkanediyl group, an alkenediyl group, an alkynediyl group, etc., b) optionally a hydroxyl group, an —O (C1-6) alkyl group, a halogen atom and a nitrile group. -(CH substituted with a group of
2) q U W (CH 2 ) r - group (q is 0 to 3; U W benzene-diyl, -O -, - S-, furandiyl group, a thiophenediyl group and the like) and the like; Q W is a carbonyl group, A thiocarbonyl group, a sulfonyl group or a single bond; R 1W is a hydrogen atom, optionally a C1-6 alkyl group, —O (C1-6) alkyl group,
Halogen atom, Cl to 6 alkyl group substituted with one or more groups selected from -CF 3 group and the CN group, C2-6 alkenyl group or the like; R 2W is a hydrogen atom, a halogen atom, optionally 1
A C1-6 alkyl group substituted with the above halogen atom,
A C2-6 alkenyl group, a side chain of a natural amino acid, etc .; R 3W is a hydrogen atom, a halogen atom; B W is a) -V W R 8W group (V W
Represents a —C (＝ O) — group, a —C (＝ O) O— group, and —CH 2 O
R 8W represents a hydrogen atom, a C1-18 alkyl group, C2
6 alkenyl group), b) -CH 2 NR 9W R 10W groups, -C
ONR 9W represents a R 10W group or the like. ) Is
It is disclosed that it is useful as a PAF antagonist.
【００１２】[0012]
【発明の目的】本発明者らは、マトリックスメタロプロ
テイナーゼ、例えばゼラチナーゼ、ストロムライシンま
たはコラゲナーゼ等に対して阻害作用を有する化合物を
見い出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で
示される新規なフェニルスルホンアミド誘導体が目的を
達成することを見出した。The present inventors have conducted intensive studies to find compounds having an inhibitory effect on matrix metalloproteinases such as gelatinase, stromlysin, collagenase and the like. As a result, a novel compound represented by the general formula (I) is obtained. It has been found that a novel phenylsulfonamide derivative achieves the object.
【００１３】[0013]
【発明の開示】本発明は、 １）一般式（Ｉ）DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides: 1) a compound represented by the general formula (I):
【化８】 （式中、Ｒ1は水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を
表わし、Ｒ2は−ＣＯＯＲ4基または−ＣＯＮＨＯＲ5基
を表わし、Ｒ4は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アル
キル基、（３）フェニル基、または（４）フェニル基、
−ＯＣＯＲ6基（基中、Ｒ6はＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）または−ＣＯＮＲ7Ｒ8基（基中、Ｒ7およびＲ8は
それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基
を表わす。）のいずれかで置換されたＣ１〜４アルキル
基を表わし、Embedded image (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, R 2 represents a —COOR 4 group or a —CONHOR 5 group, R 4 represents (1) a hydrogen atom, and (2) a C 1-8 alkyl group. Group, (3) phenyl group, or (4) phenyl group,
A —OCOR 6 group (wherein R 6 represents a C 1-4 alkyl group) or a —CONR 7 R 8 group (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group) Represents a C1-4 alkyl group substituted by any of the above,
【００１４】Ｒ5は水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フ
ェニル基、またはフェニル基で置換されたＣ１〜４アル
キル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ
17基（基中、Ｒ17は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、
フェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜８
アルコキシカルボニル基またはフェニル基で置換された
Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基を表わす。）を表わ
し、ＹはＣＨ基または窒素原子を表わし、Ｒ3は水素原
子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、カルボキシ
ル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、、ニトロ基、
−ＮＲ7Ｒ8基（基中、Ｒ7およびＲ8は前記と同じ意味を
表わす。）または−ＣＯＮＲ7Ｒ8基（基中、Ｒ7および
Ｒ8は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、ｎは１〜
４の整数を表わし、R 5 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group, and X represents an oxygen atom, a sulfur atom or —NR
17 groups (wherein, R 17 is a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group,
A C1-4 alkyl group substituted with a phenyl group, C1-8
Represents a C1-4 alkoxycarbonyl group substituted by an alkoxycarbonyl group or a phenyl group. Y represents a CH group or a nitrogen atom, and R 3 represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C1-8 alkoxycarbonyl. Group, nitro group,
A —NR 7 R 8 group (wherein R 7 and R 8 represent the same meaning as described above) or a —CONR 7 R 8 group (where R 7 and R 8 represent the same meaning as described above); And n is 1 to
Represents an integer of 4,
【００１５】Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、 （１）水素原子、 （２）Ｃ１〜８アルキル基（ただし、アルキル基中の１
個の−ＣＨ2−基は１個の硫黄原子で置き換わっていて
もよい。）、 （３）−ＣＯＲ11基（基中、Ｒ11は水酸基、Ｃ１〜８ア
ルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェノキシ基、フェ
ニル基で置換されたＣ１〜４アルコキシ基または−ＮＲ
15Ｒ16基（基中、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、
水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、１個また
は２個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を
表わす。）を表わす。）、 （４）炭素環基、 （５）複素環基（前記（４）の炭素環または前記（５）
の複素環は１から３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４
アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメ
チル基で置換されていてもよい。）、またはR 9 and R 10 are each independently: (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group (provided that 1
Of the —CH 2 — groups may be replaced by one sulfur atom. ), (3) -COR 11 group (wherein, R 11 is hydroxyl, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy group, a phenoxy group, C1 -4 alkoxy or -NR substituted with a phenyl group
15 R 16 groups wherein R 15 and R 16 are each independently
Represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a phenyl group, or a C1-4 alkyl group substituted with one or two phenyl groups. ). ), (4) a carbocyclic group, (5) a heterocyclic group (the carbocyclic ring of (4) or the (5)
Is 1 to 3 C1-4 alkyl groups, C1-4
It may be substituted with an alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, or a trifluoromethyl group. ), Or
【００１６】（６）下記(i)〜(viii)から選ばれるひと
つの基で置換されたＣ１〜８アルキル基、(i) −ＣＯ
Ｒ11基（基中、Ｒ11は前記と同じ意味を表わす。）、(i
i) Ｃ１〜４アルコキシ基、(iii)水酸基、(iv) ベンジ
ルオキシ基、(v) グアニジノ基、(vi) −ＮＲ12Ｒ13基
（基中、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、水素原
子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣＯＯＲ14基（基中、Ｒ
14はＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を表わす。）
を表わす。）、(vii) 炭素環基、または(viii)複素環基
（前記(vii)の炭素環または前記(viii)の複素環は１か
ら３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、
ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基で置換さ
れていてもよい。）を表わし、(6) a C1-8 alkyl group substituted with one group selected from the following (i) to (viii): (i) -CO
R 11 groups (wherein R 11 has the same meaning as described above), (i
i) C1 -4 alkoxy group, (iii) hydroxy group, (iv) benzyloxy group, (v) a guanidino group, (vi) -NR 12 R 13 group (wherein, R 12 and R 13 are each, independently, hydrogen atom, in C1~4 alkyl group or COOR 14 group (radical, R
14 represents a C1-4 alkyl group or a benzyl group. )
Represents ), (Vii) a carbocyclic group, or (viii) a heterocyclic group (the carbon ring of (vii) or the heterocyclic ring of (viii) is 1 to 3 C1-4 alkyl groups, C1-4 alkoxy groups,
It may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group or a trifluoromethyl group. )
【００１７】Ｒ18は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フ
ェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜８ア
ルコキシカルボニル基またはフェニル基で置換されたＣ
１〜４アルコキシカルボニル基を表わす。）で示される
フェニルスルホンアミド誘導体、またはそれらの非毒性
塩、R 18 is a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkyl group substituted with a phenyl group, a C1-8 alkoxycarbonyl group or a C1-8 substituted phenyl group.
Represents a 1-4 alkoxycarbonyl group. ) Or a non-toxic salt thereof,
【００１８】２）一般式（Ｉ）で示されるフェニルスル
ホンアミド誘導体およびそれらの非毒性塩の製造方法、
および ３）一般式（Ｉ）で示されるフェニルスルホンアミド誘
導体およびそれらの非毒性塩を有効成分として含有する
薬剤に関する。2) A method for producing a phenylsulfonamide derivative represented by the general formula (I) and a non-toxic salt thereof,
And 3) a drug containing a phenylsulfonamide derivative represented by the general formula (I) and a non-toxic salt thereof as an active ingredient.
【００１９】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分
枝鎖のものが含まれる。アルケニレン基中の二重結合
は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、
分枝鎖のアルキル基、アルコシキ基およびアルキレン基
が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異
性体も含まれる。In the present invention, all isomers are included unless otherwise indicated. For example, the alkyl group, the alkoxy group and the alkylene group include straight-chain and branched ones. Double bonds in alkenylene groups include those that are E, Z and EZ mixtures. Also,
Also included are isomers resulting from the presence of asymmetric carbon atoms, such as when branched alkyl, alkoxy, and alkylene groups are present.
【００２０】一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18によっ
て表わされるＣ１〜４アルキル基またはＲ4、Ｒ5、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18中のＣ１〜４アル
キル基（炭素環基または複素環基の置換基も含む。）と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれら
の異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11によって表わされるＣ１〜８アルキル基または
Ｒ9、Ｒ10中のＣ１〜８アルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基およびこれらの異性体である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ9、Ｒ10によって表わされる１個の−ＣＨ2
−基が１個の硫黄原子に置き換わっているＣ１〜８アル
キル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの
異性体基中の１個の−ＣＨ2−基が１個の硫黄原子で置
き換わっている基を表わす。例えば、−ＳＨ、−ＣＨ2
−ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3基が挙げられる。In the general formula (I), R 1 , R 3 , R 6 , R 7 , R
8, R 12, R 13, R 14, R 15, R 16, R 17, C1~4 alkyl group or R 4 is represented by R 18, R 5,
R 9, R 10, R 15 , R 16, R 17, C1~4 alkyl group in R 18 (substituent of the carbocyclic group or heterocyclic group including.) And are methyl, ethyl, propyl, butyl group And their isomers. In the general formula (I), R 4 , R 5 , R 9 , R
10, The C1~8 alkyl group C1~8 alkyl group or R 9, R 10 represented by R 11, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomeric groups thereof is there. In the general formula (I), one —CH 2 represented by R 9 and R 10
- The C1~8 alkyl group group is replaced by one sulfur atom, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, one -CH octyl and in these isomeric groups 2 -Represents a group wherein the group is replaced by one sulfur atom. For example, -SH, -CH 2
—SH, —CH 2 CH 2 —S—CH 3 groups.
【００２１】一般式（Ｉ）中、Ｒ3によって表わされる
Ｃ１〜４アルコキシ基またはＲ9、Ｒ10、Ｒ11中のＣ１
〜４アルコキシ基（炭素環基または複素環基の置換基も
含む。）とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、
Ｒ11によって表わされるＣ１〜８アルコキシ基とは、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキ
シ基およびこれらの異性体である。In the general formula (I), a C1-4 alkoxy group represented by R 3 or C1 in R 9 , R 10 and R 11
The alkoxy group (including a substituent of a carbocyclic group or a heterocyclic group) is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group and isomers thereof. In the general formula (I),
The C1~8 alkoxy group represented by R 11, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and isomeric groups thereof.
【００２２】一般式（Ｉ）中、Ｒ3、Ｒ17、Ｒ18によっ
て表わされるＣ１〜８アルコキシカルボニル基とは、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカル
ボニル、オクチルオキシカルボニル基およびこれらの異
性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ17、Ｒ18中のＣ１〜４
アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル基およびこれらの異性体である。In the formula (I), the C1-8 alkoxycarbonyl group represented by R 3 , R 17 and R 18 means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl and isomers thereof. In the general formula (I), C1 -4 in R 17, R 18
The alkoxycarbonyl group is a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl group and isomers thereof.
【００２３】一般式（Ｉ）中、Ｒ9およびＲ10中の炭素
環とは、一部または全部が飽和していてもよい単環、二
環の炭素数１５以下の芳香族環をいう。これらの環とし
ては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アズ
レン、フルオレン、フェナントレイン、アントラセン、
アセナフチレン、ビフェニレン環およびこれらの一部ま
たは全部が飽和している環が挙げられる。一般式（Ｉ）
中、Ｒ9およびＲ10中の複素環とは、１個または２個の
窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原
子を含む５〜１５員の単環または二環式複素環を表わ
す。１個または２個の窒素原子、１個の酸素原子および
／または１個の硫黄原子を含む５〜１５員の単環または
二環式複素環とは、１個または２個の窒素原子、１個の
酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１５
員の単環または二環式複素環アリールまたはその一部ま
たは全部飽和したものが含まれる。In formula (I), the carbocycle in R 9 and R 10 is a monocyclic or bicyclic aromatic ring having 15 or less carbon atoms which may be partially or wholly saturated. Examples of these rings include benzene, naphthalene, indene, azulene, fluorene, phenanthrene, anthracene,
Acenaphthylene, biphenylene rings, and rings partially or wholly saturated with these are exemplified. General formula (I)
Wherein the heterocycle in R 9 and R 10 is a 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocycle containing one or two nitrogen atoms, one oxygen atom and / or one sulfur atom. Represents a ring. A 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocycle containing one or two nitrogen atoms, one oxygen atom and / or one sulfur atom is defined as one or two nitrogen atoms, 5 to 15 containing one oxygen atom and / or one sulfur atom
Membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl or partially or fully saturated ones thereof.
【００２４】前記した１個または２個の窒素原子、１個
の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１
５員の単環または二環式複素環アリールとしては、ピロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、
フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェ
ン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、
オキサジアゾール、オキサアジン、オキサジアジン、オ
キサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チ
アアジン、チアジアジン、チアアゼピン、チアジアゼピ
ン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソ
ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェ
ン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジ
ン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノ
リン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾ
イミダゾール環等が挙げられる。5 to 1 containing one or two nitrogen atoms, one oxygen atom and / or one sulfur atom described above.
5-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl includes pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine,
Furan, pyran, oxepin, oxazepine, thiophene, thiane (thiopyran), tiepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole,
Oxadiazole, oxaazine, oxadiazine, oxaazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline Quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole ring and the like.
【００２５】前記した１個または２個の窒素原子、１個
の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１
５員の単環または二環式複素環で一部または全部飽和し
たものとしては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリ
ン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペ
リジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラ
ヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラ
ン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチ
オフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン
（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テト
ラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラ
ヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テト
ラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テト
ラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラ
ヒドロイソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、
インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、
パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、
パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェ
ン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾ
チオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒド
ロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキ
ノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、
ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パ
ーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒ
ドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフ
チリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフ
チリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキ
サリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリ
ン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、
ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒ
ドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒ
ドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、
パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾ
ール、パーヒドロベンゾイミダゾール環等が挙げられ
る。The above 5 to 1 containing one or two nitrogen atoms, one oxygen atom and / or one sulfur atom
As those partially or wholly saturated with a 5-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, Dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiaine (dihydrothiopyran), tetrahydrothiaine (tetrahydrothiopyran), dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, Dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole, morpholine, thiomorpholine,
Indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran,
Perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran,
Perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline,
Dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, par Hydroquinazoline,
Dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, perhydrocinnoline, dihydrobenzoxazole, perhydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole,
Examples include perhydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, and perhydrobenzimidazole ring.
【００２６】一般式（Ｉ）中、Ｒ3によって表わされる
ハロゲン原子またはＲ9、Ｒ10中の炭素環基または複素
環基の置換基としてのハロゲン原子とは、塩素、臭素、
フッ素、ヨウ素原子を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ9
およびＲ10はα−アミノ酸側鎖を表わす場合がある。α
−アミノ酸としては、グリシン、アラニン、セリン、ト
レオニン、システイン、バリン、メチオニン、ロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、アルギニ
ン、リジン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタミン
等が挙げられる。またα−アミノ酸には、α−アミノ酸
誘導体も含まれるし、Ｄ体、Ｌ体およびＤＬ混合体また
はそれらのアロ体のα−アミノ酸も含まれる。In the general formula (I), the halogen atom represented by R 3 or the halogen atom as a substituent of the carbocyclic or heterocyclic group in R 9 and R 10 is chlorine, bromine,
It means fluorine and iodine atoms. In the general formula (I), R 9
And R 10 may represent an α-amino acid side chain. α
-Amino acids include glycine, alanine, serine, threonine, cysteine, valine, methionine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, arginine, lysine, histidine, tryptophan, glutamine and the like. The α-amino acids also include α-amino acid derivatives, D-forms, L-forms, DL-mixtures, and allo-form α-amino acids.
【００２７】[0027]
【塩】本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
例えば、一般的な塩、酸付加塩、水和物塩等が挙げられ
る。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方
法で相当する塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶
性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属
（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
等）の塩が挙げられる。[Salts] The present invention includes all non-toxic salts.
For example, common salts, acid addition salts, hydrate salts and the like can be mentioned. The compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method. The salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt. Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine) Dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) amine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.
【００２８】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩
は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロ
ン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその
塩は、公知の方法により、水和物に変換することもでき
る。The compound of the present invention represented by the general formula (I)
It is converted to the corresponding acid addition salt by known methods. The acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate Like, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate Organic acid salts.
Further, the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can be converted into a hydrate by a known method.
【００２９】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ）Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), preferred compounds are those represented by the general formula (IA)
【化９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物および一般式（Ｉ−Ｂ）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by the general formula (IB):
【化１０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物が挙げられる。より好ましくは、以下の
表１から表３２に記載した化合物やそれらの非毒性塩お
よび実施例に記載した化合物等が挙げられる。なお下記
各表中、Ｍｅはメチル基を表わす。Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above). More preferably, the compounds described in Tables 1 to 32 below, their non-toxic salts, the compounds described in Examples, and the like are included. In the tables below, Me represents a methyl group.
【００３０】[0030]
【表１】 [Table 1]
【００３１】[0031]
【表２】 [Table 2]
【００３２】[0032]
【表３】 [Table 3]
【００３３】[0033]
【表４】 [Table 4]
【００３４】[0034]
【表５】 [Table 5]
【００３５】[0035]
【表６】 [Table 6]
【００３６】[0036]
【表７】 [Table 7]
【００３７】[0037]
【表８】 [Table 8]
【００３８】[0038]
【表９】 [Table 9]
【００３９】[0039]
【表１０】 [Table 10]
【００４０】[0040]
【表１１】 [Table 11]
【００４１】[0041]
【表１２】 [Table 12]
【００４２】[0042]
【表１３】 [Table 13]
【００４３】[0043]
【表１４】 [Table 14]
【００４４】[0044]
【表１５】 [Table 15]
【００４５】[0045]
【表１６】 [Table 16]
【００４６】[0046]
【表１７】 [Table 17]
【００４７】[0047]
【表１８】 [Table 18]
【００４８】[0048]
【表１９】 [Table 19]
【００４９】[0049]
【表２０】 [Table 20]
【００５０】[0050]
【表２１】 [Table 21]
【００５１】[0051]
【表２２】 [Table 22]
【００５２】[0052]
【表２３】 [Table 23]
【００５３】[0053]
【表２４】 [Table 24]
【００５４】[0054]
【表２５】 [Table 25]
【００５５】[0055]
【表２６】 [Table 26]
【００５６】[0056]
【表２７】 [Table 27]
【００５７】[0057]
【表２８】 [Table 28]
【００５８】[0058]
【表２９】 [Table 29]
【００５９】[0059]
【表３０】 [Table 30]
【００６０】[0060]
【表３１】 [Table 31]
【００６１】[0061]
【表３２】 [Table 32]
【００６２】[0062]
【表３３】 [Table 33]
【００６３】[0063]
【表３４】 [Table 34]
【００６４】[0064]
【表３５】 [Table 35]
【００６５】[0065]
【表３６】 [Table 36]
【００６６】[0066]
【表３７】 [Table 37]
【００６７】[0067]
【表３８】 [Table 38]
【００６８】[0068]
【表３９】 [Table 39]
【００６９】[0069]
【表４０】 [Table 40]
【００７０】[0070]
【表４１】 [Table 41]
【００７１】[0071]
【表４２】 [Table 42]
【００７２】[0072]
【表４３】 [Table 43]
【００７３】[0073]
【表４４】 [Table 44]
【００７４】[0074]
【表４５】 [Table 45]
【００７５】[0075]
【表４６】 [Table 46]
【００７６】[0076]
【表４７】 [Table 47]
【００７７】[0077]
【表４８】 [Table 48]
【００７８】[0078]
【表４９】 [Table 49]
【００７９】[0079]
【表５０】 [Table 50]
【００８０】[0080]
【表５１】 [Table 51]
【００８１】[0081]
【表５２】 [Table 52]
【００８２】[0082]
【表５３】 [Table 53]
【００８３】[0083]
【表５４】 [Table 54]
【００８４】[0084]
【表５５】 [Table 55]
【００８５】[0085]
【表５６】 [Table 56]
【００８６】[0086]
【表５７】 [Table 57]
【００８７】[0087]
【表５８】 [Table 58]
【００８８】[0088]
【表５９】 [Table 59]
【００８９】[0089]
【表６０】 [Table 60]
【００９０】[0090]
【表６１】 [Table 61]
【００９１】[0091]
【表６２】 [Table 62]
【００９２】[0092]
【表６３】 [Table 63]
【００９３】[0093]
【表６４】 [Table 64]
【００９４】[0094]
【表６５】 [Table 65]
【００９５】[0095]
【表６６】 [Table 66]
【００９６】[0096]
【表６７】 [Table 67]
【００９７】[0097]
【表６８】 [Table 68]
【００９８】[0098]
【表６９】 [Table 69]
【００９９】[0099]
【表７０】 [Table 70]
【０１００】[0100]
【表７１】 [Table 71]
【０１０１】[0101]
【表７２】 [Table 72]
【０１０２】[0102]
【表７３】 [Table 73]
【０１０３】[0103]
【表７４】 [Table 74]
【０１０４】[0104]
【表７５】 [Table 75]
【０１０５】[0105]
【表７６】 [Table 76]
【０１０６】[0106]
【表７７】 [Table 77]
【０１０７】[0107]
【表７８】 [Table 78]
【０１０８】[0108]
【表７９】 [Table 79]
【０１０９】[0109]
【表８０】 [Table 80]
【０１１０】[0110]
【表８１】 [Table 81]
【０１１１】[0111]
【表８２】 [Table 82]
【０１１２】[0112]
【表８３】 [Table 83]
【０１１３】[0113]
【表８４】 [Table 84]
【０１１４】[0114]
【表８５】 [Table 85]
【０１１５】[0115]
【表８６】 [Table 86]
【０１１６】[0116]
【表８７】 [Table 87]
【０１１７】[0117]
【表８８】 [Table 88]
【０１１８】[0118]
【表８９】 [Table 89]
【０１１９】[0119]
【表９０】 [Table 90]
【０１２０】[0120]
【表９１】 [Table 91]
【０１２１】[0121]
【表９２】 [Table 92]
【０１２２】[0122]
【表９３】 [Table 93]
【０１２３】[0123]
【表９４】 [Table 94]
【０１２４】[0124]
【表９５】 [Table 95]
【０１２５】[0125]
【表９６】 [Table 96]
【０１２６】[0126]
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法
で製造できる。 （１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ
2がＣＯＯＲ4である化合物は、次の（ａ）または（ｂ）
の方法で製造できる。 （ａ）Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10基およびＲ2中のＣＯＯＲ4基のい
ずれも−ＣＯＯＨ基またはそれを含有する基を表わさ
ず、かつＲ3、Ｒ9およびＲ10基のいずれもの基が水酸基
またはそれを含有する基を表わさず、かつＲ3、Ｘ、Ｒ9
およびＲ10基のいずれもの基がアミノ基またはそれを含
有する基を表わさない化合物、すなわち一般式（ＩＡ−
１）[Production Method of the Compound of the Present Invention] The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples. (1) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), R
The compound wherein 2 is COOR 4 is the following (a) or (b)
It can be manufactured by the method described above. (A) none of the groups R 3 , R 9 , R 10 and COOR 4 in R 2 represent a —COOH group or a group containing it, and any group of R 3 , R 9 and R 10 Does not represent a hydroxyl group or a group containing it, and R 3 , X, R 9
And a compound in which any of R 10 groups does not represent an amino group or a group containing the same, that is, a compound represented by the general formula (IA-
1)
【化１１】 （式中、Ｒ4-1はＣ１〜８アルキル基、フェニル基、ま
たはフェニル基、−ＯＣＯＲ6基（基中、Ｒ6は前記と同
じ意味を表わす。）または−ＣＯＮＲ7Ｒ8基（基中、Ｒ
7およびＲ8は前記と同じ意味を表わす。）で置換された
Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、Ｘ1はＸと
同じ意味を表わすが、Ｘ1中のアミノ基は保護されたア
ミノ基を表わしＲ3-1、Ｒ9-1、Ｒ10-1はそれぞれＲ3、
Ｒ9、Ｒ10と同じ意味を表わすが、Ｒ3-1、Ｒ9-1、Ｒ
10-1基中、−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基または
それらを含有する基はそれぞれ保護された基または保護
されたそれらの基を含有する基を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式
（II）Embedded image (Wherein, R 4-1 represents a C1-8 alkyl group, a phenyl group, or a phenyl group, a —OCOR 6 group (wherein, R 6 has the same meaning as described above), or a —CONR 7 R 8 group (a group Medium, R
7 and R 8 have the same meaning as described above. ) Represents a substituted C1-4 alkyl group. X 1 has the same meaning as X, except that the amino group in X 1 represents a protected amino group, and R 3-1 , R 9-1 and R 10-1 each represent R 3 ,
Represents the same meaning as R 9 and R 10 , but R 3-1 , R 9-1 , R
In the 10-1 group, a -COOH group, a hydroxyl group or an amino group or a group containing them represents a protected group or a group containing those protected groups, respectively, and the other symbols have the same meanings as described above. . The compound represented by the general formula (II)
【化１２】 （式中、Ａはハロゲン原子またはトリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ
意味を表わす。）で示される化合物と一般式（III）Embedded image (Wherein A represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and other symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by the general formula (III)
【化１３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物とを反応させることにより製造すること
ができる。Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above).
【０１２７】一般式（II）で示される化合物と一般式
（III）で示される縮合複素環化合物との反応は公知で
あり、例えば有機溶媒（テトラヒドロフラン等）中、ア
ルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチ
ウム等）およびハロゲン化金属（塩化亜鉛、塩化マグネ
シウムまたは塩化トリアルキルスズ（塩化トリメチルス
ズ等）等）の存在下、触媒（テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム等）を用いて、０〜１００℃で
反応させることにより製造することができる。The reaction between the compound represented by the general formula (II) and the condensed heterocyclic compound represented by the general formula (III) is known. For example, in an organic solvent (such as tetrahydrofuran), an alkyl lithium (n-butyl lithium, t-butyllithium) and a metal halide (such as zinc chloride, magnesium chloride or trialkyltin chloride (such as trimethyltin chloride)) in the presence of a catalyst (such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium). It can be produced by reacting at 100 ° C.
【０１２８】（ｂ）Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10基およびＲ2中のＣ
ＯＯＲ4基のいずれかの基が−ＣＯＯＨ基またはそれを
含有する基を表わすか、またはＲ3、Ｒ9およびＲ10基の
いずれかの基が水酸基またはそれを含有する基を表わす
か、またはＲ3、Ｘ、Ｒ9およびＲ10基のいずれかの基が
アミノ基またはそれを含有する基を表わす化合物、すな
わち一般式（ＩＡ−２）(B) R 3 , R 9 , R 10 groups and C in R 2
Or any group of OOR 4 groups represents a group containing the same or -COOH group, or R 3, or any of the groups of R 9 and R 10 groups represents a hydroxyl group or a group containing it, or A compound in which any one of R 3 , X, R 9 and R 10 represents an amino group or a group containing the same, that is, a compound represented by the general formula (IA-2)
【化１４】 （式中、Ｒ3-2、Ｘ2、Ｒ4-2、Ｒ9-2、Ｒ10-2は、それぞ
れＲ3、Ｘ、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10と同じ意味を表わすが、Ｒ
3-2、Ｘ2、−ＣＯＯＲ4-2基、Ｒ9-2およびＲ10-2のうち
少なくとも１個の基が−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミ
ノ基またはそれらを含有する基を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式
（ＩＡ−１）で示される化合物をアルカリ加水分解また
は酸性条件下における脱保護反応に付すことにより製造
することができる。Embedded image (Wherein, R 3-2 , X 2 , R 4-2 , R 9-2 , and R 10-2 each have the same meaning as R 3 , X, R 4 , R 9 , and R 10 ,
3-2, X 2, -COOR 4-2 group represents at least one group is -COOH group, a hydroxyl group or an amino group or a group containing them out of R 9-2 and R 10-2, the other The symbols have the same meaning as described above. ) Can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IA-1) to alkaline hydrolysis or deprotection under acidic conditions.
【０１２９】アルカリ加水分解による脱保護反応は公知
であり、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物
（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化カルシウム
等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）
あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて０
〜４０℃の温度で行なわれる。酸性条件下での脱保護反
応も公知であり、例えば有機溶媒（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）
中、有機酸（トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨ
ウ化トリメチルシリル等）、または無機酸（塩酸等）も
しくはこれらの混合物（臭化水素酢酸等）中、０〜９０
℃の温度で行なわれる。The deprotection reaction by alkali hydrolysis is known. For example, a hydroxide of an alkali metal (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane); Alkaline earth metal hydroxide (calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.)
Alternatively, an aqueous solution or a mixture thereof
Performed at a temperature of ４０40 ° C. Deprotection reactions under acidic conditions are also known, for example, organic solvents (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.)
Medium, in an organic acid (trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trimethylsilyl iodide, etc.), or in an inorganic acid (hydrochloric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromoacetic acid, etc.);
C. at a temperature of .degree.
【０１３０】また、一般式（ＩＡ−２）で示される化合
物のうちで少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基を有する化合
物をエステル化反応に付すことにより相当するエステル
化合物を製造することができる。エステル化反応は、公
知であり、例えば、（１）ジアゾアルカンを用いる方
法、（２）アルキルハライドを用いる方法、（３）ジメ
チルホルムアミド(ＤＭＦ)−ジアルキルアセタールを用
いる方法、（４）相当するアルカノールと反応させる方
法、等が挙げられる。The corresponding ester compound can be produced by subjecting a compound having at least one —COOH group among the compounds represented by the general formula (IA-2) to an esterification reaction. The esterification reaction is known and includes, for example, (1) a method using a diazoalkane, (2) a method using an alkyl halide, (3) a method using dimethylformamide (DMF) -dialkylacetal, and (4) a corresponding alkanol. And the like.
【０１３１】これらの方法を具体的に説明すると、
（１）ジアゾアルカンを用いる方法は、例えば、相当す
るジアゾアルカンを用いて、有機溶媒（ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、メタノー
ル、エタノール等）中、−１０℃〜４０℃で反応させる
ことにより行なわれる。 （２）アルキルハライドを用いる方法は、例えば、有機
溶媒（アセトン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化カルシウ
ム等）の存在下、相当するアルキルハライドを用いて、
−１０℃〜４０℃で反応させることにより行なわれる。 （３）ＤＭＦ−ジアルキルアセタールを用いる方法は、
例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン等）中、相当す
るＤＭＦ−ジアルキルアセタールを用いて、−１０℃〜
４０℃で反応させることにより行なわれる。 （４）相当するアルカノールと反応させる方法は、例え
ば、相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩化水素ガス等）または縮合剤
（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、ピバロイルハライド、アリールスルホニルハライ
ド、アルキルスルホニルハライド等）を用いて０〜４０
℃で反応させることにより行なわれる。 もちろん、こ
れらのエステル化反応は、反応に関与しない有機溶媒
（テトラヒドロフラン、塩化メチレン等）を加えて行な
ってもよい。[0131] These methods will be specifically described.
(1) In the method using diazoalkane, for example, the corresponding diazoalkane is reacted at −10 ° C. to 40 ° C. in an organic solvent (diethyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, acetone, methanol, ethanol, etc.). It is done by doing. (2) The method using an alkyl halide may be, for example, an organic solvent (acetone, DMF, dimethyl sulfoxide (DM
SO)), a base (potassium carbonate, sodium carbonate,
Potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium oxide, etc.) in the presence of the corresponding alkyl halide,
The reaction is carried out at -10 to 40 ° C. (3) The method using DMF-dialkyl acetal is as follows:
For example, using a corresponding DMF-dialkyl acetal in an organic solvent (benzene, toluene, etc.),
The reaction is carried out at 40 ° C. (4) The method of reacting with a corresponding alkanol is, for example, a method in which an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride gas or the like) or a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DC
C), pivaloyl halide, arylsulfonyl halide, alkylsulfonyl halide, etc.).
The reaction is carried out at ℃. Of course, these esterification reactions may be carried out by adding an organic solvent that does not participate in the reaction (such as tetrahydrofuran or methylene chloride).
【０１３２】（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、Ｒ2がＣＯＮＨＯＲ5である化合物すなわち一
般式（ＩＢ）(2) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), the compound wherein R 2 is CONHOR 5, that is, the compound of the general formula (IB)
【化１５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（ＩＡ−３）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above) are represented by the general formula (IA-3)
【化１６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（IV）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by the general formula (IV):
【化１７】ＮＨ2ＯＲ5-1 （IV） （式中、Ｒ5-1は水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェ
ニル基、またはフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキ
ル基またはそれ以外のヒドロキシルアミンの保護基（例
えば、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＣＨ3、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基またはベンジルオキシカルボニル基等）を表わ
す。）で示される化合物とのアミド化反応に付すことに
より製造することができる。また、必要であれば引き続
いてアルカリ条件下での加水分解および／または酸条件
下における脱保護反応に付すことにより製造することも
できる。Embedded image NH 2 OR 5-1 (IV) (wherein, R 5-1 is a hydrogen atom, C1-8 alkyl group, a phenyl group, or has been C1~4 alkyl or other substituted with a phenyl group, protecting group of the hydroxyl amine (e.g., -C (CH 3) 2 -OCH 3, t- butoxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group, etc.) produced by subjecting the amidation reaction with a compound represented by the representative of the.) be able to. If necessary, it can also be produced by subjecting it to hydrolysis under alkaline conditions and / or deprotection under acidic conditions.
【０１３３】酸とアミンを反応させ、アミド結合を形成
させるアミド化反応は、公知であり、例えば、（１）酸
ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方
法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。An amidation reaction for reacting an acid with an amine to form an amide bond is known, and examples thereof include (1) a method using an acid halide, (2) a method using a mixed acid anhydride, and (3) a condensation method. And the like.
【０１３４】これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸
ハライド（オキサリルクロライド、チオニルクロライド
等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハラ
イドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、
アミンと有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃
で反応させることにより行なわれる。These methods will be described in detail.
(1) A method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an acid halide (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent at -20 ° C The reaction is carried out at a reflux temperature, and the obtained acid halide is reacted with a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence of
0 to 40 ° C in an amine and an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.)
The reaction is performed by
【０１３５】（２）混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中また
は無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の
存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルク
ロライド、メシルクロライド等）または、酸誘導体（ク
ロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４
０℃で反応させ、得られた混合酸無水物とアミンを有機
溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させ
ることにより行なわれる。(2) The method of using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or without a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline). , Dimethylaminopyridine, etc.) and an acid derivative (e.g., ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate) or an acid derivative (e.g., pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride) in the presence of 0-4.
The reaction is carried out at 0 ° C, and the obtained mixed acid anhydride and amine are reacted at 0 to 40 ° C in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
【０１３６】（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カ
ルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、三級アミン
（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジ
メチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮
合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニ
ルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチル
ピリジニウムヨウ素等）を用い、１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜
４０℃で反応させることにより行なわれる。これら
（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性
ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なう
ことが望ましい。(3) A method using a condensing agent includes, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are reacted with a tertiary amine (pyridine) in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or without a solvent. , Triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine or the like) in the presence or absence of a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DC
C), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, etc.) -With or without hydroxybenztriazole (HOBt);
The reaction is carried out at 40 ° C. These reactions (1), (2) and (3) are desirably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
【０１３７】脱保護反応とは、当業者には容易に理解で
きる一般的な脱保護反応、例えばアルカリ加水分解、酸
性条件下における脱保護反応を意味し、これらの反応を
使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易
に製造される。アルカリ加水分解、酸性条件下における
脱保護は、前記と同じ方法で行なうことができる。The deprotection reaction means a general deprotection reaction which can be easily understood by those skilled in the art, for example, an alkaline hydrolysis and a deprotection reaction under acidic conditions. The compound of the present invention is easily produced. Alkaline hydrolysis and deprotection under acidic conditions can be performed in the same manner as described above.
【０１３８】当業者には容易に理解できることである
が、カルボキシル基、水酸基の保護基としてはｔ−ブチ
ル基およびベンジル基が挙げられるが、それ以外にも容
易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな
い。例えば T. W. Greene, Protective Groups in Orga
nic Synthesis, Wiley, New York, 1991 に記載された
ものが用いられる。アミノ基の保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙
げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離でき
る基であれば特に限定されない。例えば、−Ｃ（Ｃ
Ｈ3）2−ＯＣＨ3等が用いられる。また、これらの保護
基を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が
容易に製造される。また、ヒドロキシルアミンの保護基
としてはｔ−ブチル基およびベンジル基以外にも、容易
にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな
い。例えば−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＣＨ3、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基等が用い
られる。また、これらの保護基を使い分けることによ
り、目的とする本発明化合物が容易に製造される。As will be readily understood by those skilled in the art, the protecting groups for carboxyl group and hydroxyl group include t-butyl group and benzyl group, and other groups which can be easily and selectively eliminated. If it is, there is no particular limitation. For example, TW Greene, Protective Groups in Orga
The one described in nic Synthesis, Wiley, New York, 1991 is used. Examples of the amino-protecting group include a benzyloxycarbonyl group and a t-butoxycarbonyl group, but are not particularly limited as long as they can be easily and selectively eliminated. For example, -C (C
H 3) 2 -OCH 3 or the like is used. Further, by properly using these protecting groups, the desired compound of the present invention can be easily produced. The hydroxylamine protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated, other than the t-butyl group and the benzyl group. For example, —C (CH 3 ) 2 —OCH 3 , a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or the like is used. Further, by properly using these protecting groups, the desired compound of the present invention can be easily produced.
【０１３９】一般式（II）で示される化合物は、公知の
方法または次の反応工程式１によって示される方法によ
り製造することができる。また、一連の反応を次の反応
工程式２および３に示す。The compound represented by the general formula (II) can be produced by a known method or a method represented by the following reaction scheme 1. A series of reactions is shown in the following reaction schemes 2 and 3.
【０１４０】[0140]
【化１８】 Embedded image
【０１４１】[0141]
【化１９】 Embedded image
【０１４２】[0142]
【化２０】 Embedded image
【０１４３】出発物質として用いる一般式（IV）、一般
式（Ｖ）または一般式（VI）で示される化合物はそれ自
体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造
することができる。また、本発明における他の出発物質
および各試薬（例えば一般式（III）で示される化合
物）は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。The compounds represented by formula (IV), (V) or (VI) used as starting materials are known per se or can be easily produced by known methods. Further, other starting materials and each reagent (for example, the compound represented by the general formula (III)) in the present invention are known per se or can be produced by a known method.
【０１４４】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。In each reaction in the present specification, the reaction product is obtained by a conventional purification method, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or It can be purified by column chromatography or a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
【０１４５】[0145]
【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がマ
トリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性を有すること
は、以下の実験によって証明された。[Pharmacological activity] The following experiment proved that the compound of the present invention represented by the formula (I) has matrix metalloproteinase inhibitory activity.
【０１４６】（１）ゼラチナーゼＡ阻害活性 ［実験方法］ヒト正常皮膚線維芽細胞（ＨＮＤＦ）より
精製されたプロゼラチナーゼＡ（７μｌ）のアッセイバ
ッファー（９０μｌ）溶液に１０ｍＭのｐ−アミノフェ
ニル水銀アセテート（ＡＰＭＡ）（１０μｌ）を加え
て、３７℃で１時間プレインキュベーションし、酵素を
活性化した。合成基質（MOCAc-Pro-Leu-Gly-A2pr(Dnp)-
Ala-Arg-NH2）（８９０μｌ；最終濃度13.5μＭ）およ
び種々の濃度の被験化合物の溶液あるいは被験化合物を
添加しない溶液（１０μｌ）を３７℃で５分間プレイン
キュベーションした。そこに、上記で調製した活性化酵
素（７μｌ／tube，１００μｌ）を加えて、３７℃で２
０分間インキュベーションし、その後、0.1Ｍ酢酸ナト
リウムバッファー（２ｍｌ；ｐＨ4.0）を加えて酵素反
応を止めた。ゼラチナーゼ活性を反応溶液の蛍光強度
（Ｅｘ＝３２８ｎｍとＥｍ＝３９３ｎｍ）を測定するこ
とにより算出した。結果を表３３に示す。(1) Gelatinase A inhibitory activity [Experimental method] 10 mM p-aminophenylmercury acetate (10 μm) was added to an assay buffer (90 μl) solution of progelatinase A (7 μl) purified from human normal dermal fibroblasts (HNDF). (APMA) (10 μl) was added and preincubated at 37 ° C. for 1 hour to activate the enzyme. Synthetic substrate (MOCAc-Pro-Leu-Gly-A 2 pr (Dnp)-
Ala-Arg-NH 2 ) (890 μl; final concentration 13.5 μM) and various concentrations of test compound solutions or solutions without test compound (10 μl) were preincubated at 37 ° C. for 5 minutes. The activated enzyme prepared above (7 μl / tube, 100 μl) was added thereto, and the mixture was added at 37 ° C. for 2 hours.
After incubation for 0 minutes, the enzymatic reaction was stopped by adding 0.1 M sodium acetate buffer (2 ml; pH 4.0). Gelatinase activity was calculated by measuring the fluorescence intensity (Ex = 328 nm and Em = 393 nm) of the reaction solution. The results are shown in Table 33.
【０１４７】[0147]
【表９７】 [Table 97]
【０１４８】（２）コラゲナーゼ阻害活性 ［実験方法］ヒト正常皮膚線維芽細胞（ＨＮＤＦ）より
精製されたプロコラゲナーゼ（５μｌ）のアッセイバッ
ファー（１０５μｌ）溶液に１ｍｇ／ｍｌのトリプシン
（４５μｌ）を加えて、３７℃で１分間プレインキュベ
ーションし、酵素を活性化した。その溶液に、５ｍｇ／
ｍｌの大豆トリプシン阻害剤（soybean trypsin inhibi
tor）（ＳＢＴＩ；５０μｌ）を添加して、トリプシン
を不活化した。合成基質（Ac-Pro-Leu-Gly-[2-mercapto
-4-methyl-pentanoyl]-Leu-Gly-OEt）（１０５μｌ；最
終濃度1.33ｍＭ）および種々の濃度の被験化合物の溶液
あるいは被験化合物を添加しない溶液（２０μｌ）を２
６℃で５分間プレインキュベーションした。そこに、上
記で調製した活性化酵素（７５μｌ／tube，５０μｌ）
を加えて、２６℃で１０分間インキュベーションした。
この１０分間に計４０ポイントの３２４ｎｍの吸光度を
測定し、そのうちの３０ポイントでのＶｍａｘを測定値
とした。例えば、実施例２（１）の化合物は、１００m
Ｍの濃度でコラゲナーゼ活性を69.3％阻害した。(2) Collagenase inhibitory activity [Experimental method] 1 mg / ml trypsin (45 μl) was added to an assay buffer (105 μl) solution of procollagenase (5 μl) purified from human normal skin fibroblasts (HNDF). The enzyme was activated by preincubation at 37 ° C. for 1 minute. 5 mg /
ml of soybean trypsin inhibitor
tor) (SBTI; 50 μl) was added to inactivate trypsin. Synthetic substrate (Ac-Pro-Leu-Gly- [2-mercapto
4-methyl-pentanoyl] -Leu-Gly-OEt) (105 μl; final concentration 1.33 mM) and various concentrations of test compound solutions or solutions (20 μl) to which test compounds were not added were added.
Preincubation was performed at 6 ° C for 5 minutes. There, the activated enzyme prepared above (75 μl / tube, 50 μl)
Was added and incubated at 26 ° C. for 10 minutes.
During the 10 minutes, a total of 40 points of the absorbance at 324 nm were measured, and Vmax at 30 points was measured. For example, the compound of Example 2 (1)
At a concentration of M, collagenase activity was inhibited by 69.3%.
【０１４９】[0149]
【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。[Toxicity] The toxicity of the compound of the present invention is very low,
It can be determined that it is safe enough for use as a medicine.
【０１５０】[0150]
【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、マトリックスメタロプロテイナーゼ、例えばゼラチ
ナーゼ、ストロムライシンまたはコラゲナーゼ等を阻害
することで、リュウマチ、骨関節炎、病的骨吸収、骨粗
鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬
変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己
免疫疾患（クローン病、シュグレン病等）、白血球系の
細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新生等の予防お
よび／または治療に有用である。[Application to pharmaceuticals] In animals including humans, particularly humans, inhibition of matrix metalloproteinases such as gelatinase, stromlysin, collagenase, and the like can reduce rheumatism, osteoarthritis, pathological bone resorption, osteoporosis, periodontal disease, Interstitial nephritis, arteriosclerosis, emphysema, cirrhosis, corneal injury, metastatic invasion and proliferation of cancer cells, autoimmune diseases (such as Crohn's disease and Shugren's disease), diseases caused by vascular migration and infiltration of leukocyte cells, It is useful for prevention and / or treatment of angiogenesis and the like.
【０１５１】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目
的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口ま
たは非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる
が、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから10
00ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００
ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましく
は、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４
時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記し
たように、投与量は、種々の条件によって変動するの
で、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。In order to use the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt, an acid addition salt or a hydrate thereof for the above-mentioned purpose, it is usually required to administer orally or topically, It is administered in parenteral form. Dosage should be based on age, weight,
Depending on symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., it is usually 1 mg to 10 mg per adult.
Orally in the range of 00 mg once to several times a day,
Or 1 mg to 100 per adult
The parenteral administration (preferably, intravenous administration) is performed once to several times a day in the range of mg, or 1 hour to 24 hours a day.
It is continuously administered intravenously for a time range. Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
【０１５２】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物
および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カ
プセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが
含まれる。このような固体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性
な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従
って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カ
ルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化
剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよ
いし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration and an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration. Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules. In such a solid composition, the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate. It is mixed with magnesium acid. The composition may contain, in a conventional manner, additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as lactose, glutamic acid or asparagine. A solubilizing agent such as an acid may be contained. The tablet or pill may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or may be coated with two or more layers, if necessary. . Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
【０１５３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有され
る。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有していてもよい。経口投与のためのその他の組成物
としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、そ
れ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナト
リウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、
例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはク
エン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー
剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号およ
び同第3,095,355 号に詳しく記載されている。Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like. In such liquid compositions, one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol). The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives. Other compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se. The composition may further comprise a buffering agent which provides isotonicity with a stabilizer other than the inert diluent, such as sodium bisulfite,
For example, they may contain isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. The preparation of sprays is described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
【０１５４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺
菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使
用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶
媒に溶解して使用することもできる。非経口投与のため
のその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活
性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、
塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のため
のペッサリー等が含まれる。The injections for parenteral administration according to the present invention include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Examples of the water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and Polysorbate 80 (registered trademark). Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing (eg, lactose) and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). . These are sterilized by filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product. Other compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, containing one or more active substances, and formulated in a conventional manner.
It includes a liniment, a suppository for rectal administration, a pessary for vaginal administration, and the like.
【０１５５】[0155]
【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの
箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した
溶媒を示している。EXAMPLES The present invention will now be described in detail with reference to Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto. Chromatographic separation point and TLC
The solvent in parentheses shown in the above indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio. The solvent in parentheses shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
【０１５６】参考例１ Ｎ−（４−ヨードフェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン
・ｔ−ブチルエステル Reference Example 1 N- (4-iodophenylsulfonyl) -D-alanine.t-butyl ester
【化２１】 Embedded image
【０１５７】４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド
（15.1ｇ）を、氷冷下、Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエス
テル塩酸塩（9.08ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）溶液に
徐々に加えた。混合物を氷浴からはずし、室温で１時間
撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１
Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）
で精製し、次の物性値を有する標題化合物（14.3ｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。4-Iodobenzenesulfonyl chloride (15.1 g) was gradually added to a solution of D-alanine / t-butyl ester hydrochloride (9.08 g) in pyridine (100 ml) under ice cooling. The mixture was removed from the ice bath and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, diluted with ethyl acetate,
The extract was washed with N hydrochloric acid, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. Silica gel chromatography of the residue (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 2: 1)
The title compound (14.3 g) having the following physical data was obtained. TLC: Rf 0.65 (n-hexane: ethyl acetate = 1:
1).
【０１５８】参考例２ Ｎ−（４−ヨードフェニルスルホニル）−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル Reference Example 2 N- (4-Iodophenylsulfonyl) -Nt-butoxycarbonyl-D-alanine.t-butyl ester
【化２２】 Embedded image
【０１５９】Ｎ−（４−ヨードフェニルスルホニル）−
Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル（参考例１で製造し
た。）（１４ｇ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（８
ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５０ｍｇ）お
よびアセトニトリル（３４ｍｌ）を室温で混合し、１時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（17.1
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）。N- (4-iodophenylsulfonyl)-
D-alanine t-butyl ester (produced in Reference Example 1) (14 g), di-t-butyl dicarbonate (8 g)
g), 4- (dimethylamino) pyridine (50 mg) and acetonitrile (34 ml) were mixed at room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10:
Purified in 1) to give the title compound (17.1) having the following physical data.
g) was obtained. TLC: Rf 0.39 (n-hexane: ethyl acetate = 5:
1).
【０１６０】実施例１ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−インドール
−２−イル）フェニルスルホニル]−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル Example 1 N- [4- (1-t-butoxycarbonyl-indol-2-yl) phenylsulfonyl] -Nt-butoxycarbonyl-D-alanine.t-butyl ester
【化２３】 Embedded image
【０１６１】1.5Ｍのｔ−ブチルリチウムのペンタン
（8.8ｍｌ）溶液をドライアイス−メタノール浴中、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルインドール（2.61ｇ）のテト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に滴下し、１時間撹拌
した。混合物に、1Ｍの塩化亜鉛のジエチルエーテル（1
3.2ｍｌ）溶液をドライアイス−メタノール浴中、滴下
した。反応混合液をドライアイス−メタノール浴からは
ずし、０℃になるまで放置し、Ｎ−（４−ヨードフェニ
ルスルホニル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ア
ラニン・ｔ−ブチルエステル（参考例２で製造した。）
（2.05ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（４６２ｍｇ）を順次、０℃で加え、室
温で１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１→５：１）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（2.36ｇ）を得た。A 1.5 M solution of t-butyllithium in pentane (8.8 ml) was placed in a dry ice-methanol bath under N 2
The mixture was added dropwise to a solution of -t-butoxycarbonylindole (2.61 g) in tetrahydrofuran (20 ml), and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was added to 1M zinc chloride in diethyl ether (1
3.2 ml) solution was added dropwise in a dry ice-methanol bath. The reaction mixture was removed from the dry ice-methanol bath, allowed to reach 0 ° C., and N- (4-iodophenylsulfonyl) -Nt-butoxycarbonyl-D-alanine.t-butyl ester (refer to Reference Example 2). Manufactured.)
(2.05 g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (462 mg) were sequentially added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 5: 1) to give the title compound (2.36 g) having the following physical data.
【０１６２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 8.21-8.17(1H,m), 8.04(2H,d,J=
8.7Hz), 7.60-7.56(1H,m), 7.57(2H,d,J=8.7Hz), 7.42-
7.21(3H,m), 5.11(1H,q,J=7.0Hz), 1.66(3H,d,J=7.0H
z), 1.46(9H,s), 1.38(18H,s)。TLC: Rf 0.34 (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1); NMR (CD 3 OD): δ 8.21-8.17 (1H, m), 8.04 (2H, d, J =
8.7Hz), 7.60-7.56 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.42-
7.21 (3H, m), 5.11 (1H, q, J = 7.0Hz), 1.66 (3H, d, J = 7.0H
z), 1.46 (9H, s), 1.38 (18H, s).
【０１６３】実施例２ Ｎ−［４−（２−インドリル）フェニルスルホニル]−
Ｄ−アラニン Example 2 N- [4- (2-indolyl) phenylsulfonyl]-
D-alanine
【化２４】 Embedded image
【０１６４】Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−インドール−２−イル）フェニルスルホニル]−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエ
ステル（実施例１で製造した。）（2.3ｇ）をトリフル
オロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌し
た。トリフルオロ酢酸を留去し、得られた固形物をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、次の物性値を
有する標題化合物（1.07ｇ）を得た。N- [4- (1-t-butoxycarbonyl-indol-2-yl) phenylsulfonyl] -N-
t-Butoxycarbonyl-D-alanine.t-butyl ester (produced in Example 1) (2.3 g) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The trifluoroacetic acid was distilled off, and the obtained solid was washed with diisopropyl ether and dried to give the title compound (1.07 g) having the following physical data.
【０１６５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.94(2H,d,J=8.8Hz), 7.88(2H,
d,J=8.8Hz), 7.56(1H,br.d,J=7.8Hz), 7.41(1H,br.d,J=
8.0Hz), 7.14(1H,td,J=7.8,1.2Hz), 7.02(1H,ddd,J=8.
0,7.8,1.2Hz), 6.97(1H,br.s), 3.94(1H,q,J=7.2Hz),
1.33(3H,d,J=7.2Hz)。TLC: Rf 0.18 (chloroform: methanol: acetic acid = 10: 1: 1); NMR (CD 3 OD): δ 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.56 (1H, br.d, J = 7.8Hz), 7.41 (1H, br.d, J =
8.0Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.8,1.2Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 8.
0,7.8,1.2Hz), 6.97 (1H, br.s), 3.94 (1H, q, J = 7.2Hz),
1.33 (3H, d, J = 7.2Hz).
【０１６６】実施例２（１）−２（１９） 参考例１でＤ−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩の
代わりに相当するアミノ酸・ｔ−ブチルエステル（塩酸
塩）を用いて、参考例１→参考例２で示される方法と同
様に操作して得られた化合物または参考例２で製造した
化合物を用いて、実施例１（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドールの代わりに相当する複素環化合物を用い
た。）→実施例２で示される方法と同様に操作して次の
物性値を有する標題化合物を得た。 Example 2 (1) -2 (19) Reference Example 1 was repeated using the corresponding amino acid / t-butyl ester (hydrochloride) in place of D-alanine / t-butyl ester hydrochloride. Example 1 (Using the compound obtained in the same manner as in the method shown in Reference Example 2 or the compound produced in Reference Example 2, the corresponding heterocyclic compound was substituted for Nt-butoxycarbonylindole. → The title compound having the following physical data was obtained in the same manner as in Example 2.
【０１６７】実施例２（１） Ｎ−［４−（２−ベンゾオキサゾリル）フェニルスルホ
ニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (1) N- [4- (2-benzoxazolyl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化２５】 Embedded image
【０１６８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 8.55(2H,d,J=8.6Hz), 8.05(2H,
d,J=8.6Hz), 7.8-7.7(2H,m), 7.5-7.4(2H,m), 4.01(1H,
q,J=7.1Hz), 1.36(3H,d,J=7.1Hz)。TLC: Rf 0.20 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 100: 10: 1: 1); NMR (CD 3 OD): δ 8.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (2H,
d, J = 8.6Hz), 7.8-7.7 (2H, m), 7.5-7.4 (2H, m), 4.01 (1H,
q, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, d, J = 7.1Hz).
【０１６９】実施例２（２） Ｎ−［４−（２−ベンゾチアゾリル）フェニルスルホニ
ル]−Ｄ−アラニン Example 2 (2) N- [4- (2-benzothiazolyl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化２６】 Embedded image
【０１７０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 8.26(2H,d,J=8.3Hz), 8.1-8.0(4
H,m), 7.6-7.45(2H,m), 4.00(1H,q,J=7.3Hz), 1.36(3H,
d,J=7.3Hz)。TLC: Rf 0.22 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 100: 10: 1: 1); NMR (CD 3 OD): δ 8.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.1-8.0 (4
H, m), 7.6-7.45 (2H, m), 4.00 (1H, q, J = 7.3Hz), 1.36 (3H,
d, J = 7.3Hz).
【０１７１】実施例２（３） Ｎ−［４−（２−ベンゾフラニル）フェニルスルホニ
ル]−Ｄ−アラニン Example 2 (3) N- [4- (2-benzofuranyl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化２７】 Embedded image
【０１７２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝３０：１：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 8.05(2H,d,J=8.8Hz), 7.93(2H,
d,J=8.8Hz), 7.67-7.53(2H,m), 7.37(1H,s), 7.38-7.21
(2H,m), 3.96(1H,q,J=7.2Hz), 1.34(3H,d,J=7.2Hz)。TLC: Rf 0.23 (chloroform: methanol: acetic acid = 30: 1: 1); NMR (CD 3 OD): δ 8.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.67-7.53 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.38-7.21
(2H, m), 3.96 (1H, q, J = 7.2Hz), 1.34 (3H, d, J = 7.2Hz).
【０１７３】実施例２（４） Ｎ−［４−（２−ベンゾチエニル）フェニルスルホニ
ル]−Ｄ−アラニン Example 2 (4) N- [4- (2-benzothienyl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化２８】 Embedded image
【０１７４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝３０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 13.20-11.87(1H,br), 8.32-8.
18(1H,m), 8.05-7.85(7H,m), 7.47-7.37(2H,m), 3.88-
3.76(1H,m), 1.20(3H,d,J=7.0Hz)。TLC: Rf 0.27 (chloroform: methanol: acetic acid = 30: 1: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.20-11.87 (1H, br), 8.32-8.
18 (1H, m), 8.05-7.85 (7H, m), 7.47-7.37 (2H, m), 3.88-
3.76 (1H, m), 1.20 (3H, d, J = 7.0Hz).
【０１７５】実施例２（５） Ｎ−［４−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イ
ル）フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (5) N- [4- (1-methylbenzimidazol-2-yl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化２９】 Embedded image
【０１７６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 8.43(1H,d,J=8.2Hz), 8.10(2
H,d,J=8.6Hz), 8.03(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(2H,m), 7.50
(2H,m), 3.98(3H,s), 3.89(1H,m), 1.11(3H,d,J=7.3H
z)。TLC: Rf 0.41 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 50: 10: 1: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.43 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (2
(H, d, J = 8.6Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.83 (2H, m), 7.50
(2H, m), 3.98 (3H, s), 3.89 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.3H
z).
【０１７７】実施例２（６） Ｎ−［４−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イ
ル）フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (6) N- [4- (5-methylbenzoxazol-2-yl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化３０】 Embedded image
【０１７８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.78(1H,brs), 8.38(1H,d,J=
8.6Hz), 8.33(2H,d,J=8.8Hz), 7.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.
68(1H,d,J=8.3Hz), 7.63(1H,d,J=1.2Hz), 7.27(1H,dd,J
=1.2,8.3Hz), 3.85(1H,dq,J=8.6,7.3Hz), 2.45(3H,s),
1.19(3H,d,J=7.3Hz)。TLC: Rf 0.43 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 50: 10: 1: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.78 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J =
8.6Hz), 8.33 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.
68 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.27 (1H, dd, J
= 1.2,8.3Hz), 3.85 (1H, dq, J = 8.6,7.3Hz), 2.45 (3H, s),
1.19 (3H, d, J = 7.3Hz).
【０１７９】実施例２（７） Ｎ−［４−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イ
ル）フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (7) N- [4- (6-methylbenzoxazol-2-yl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化３１】 Embedded image
【０１８０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.76(1H,brs), 8.38(1H,d,J=
8.8Hz), 8.31(2H,d,J=8.6Hz), 7.98(2H,d,J=8.6Hz), 7.
72(1H,d,J=8.1Hz), 7.64(1H,s), 7.23(1H,d,J=8.1Hz),
3.83(1H,m), 2.48(3H,s), 7.32(3H,d,J=7.3Hz)。TLC: Rf 0.43 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 50: 10: 1: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.76 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J =
8.8Hz), 8.31 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.
72 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.64 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.1Hz),
3.83 (1H, m), 2.48 (3H, s), 7.32 (3H, d, J = 7.3Hz).
【０１８１】実施例２（８） Ｎ−［４−（５−メチルベンゾフラン−２−イル）フェ
ニルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (8) N- [4- (5-Methylbenzofuran-2-yl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化３２】 Embedded image
【０１８２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 8.23(1H,br.d,J=8.4Hz), 8.07
(2H,d,J=8.4Hz), 7.87(2H,d,J=8.4Hz), 7.56(1H,s), 7.
53(1H,d,J=8.4Hz), 7.48(1H,br.s), 7.18(1H,d,J=8.4),
3.89-3.74(1H,m), 2.40(3H,s), 1.17(3H,d,J=6.8Hz)。TLC: Rf 0.53 (chloroform: methanol: acetic acid = 100: 10: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.23 (1H, br.d, J = 8.4 Hz), 8.07
(2H, d, J = 8.4Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.56 (1H, s), 7.
53 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.48 (1H, br.s), 7.18 (1H, d, J = 8.4),
3.89-3.74 (1H, m), 2.40 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 6.8Hz).
【０１８３】実施例２（９） Ｎ−［４−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）フェ
ニルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (9) N- [4- (6-methylbenzofuran-2-yl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化３３】 Embedded image
【０１８４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 8.30-8.16(1H,m), 8.05(2H,d,
J=8.4Hz), 7.86(2H,d,J=8.4Hz), 7.57(1H,br.s), 7.57
(1H,d,J=8.0Hz), 7.47(1H,br.s), 7.12(1H,br.d,J=8.0H
z), 3.89-3.71(1H,m), 2.44(3H,s), 1.17(3H,d,J=7.2H
z)。TLC: Rf 0.40 (chloroform: methanol: acetic acid = 100: 10: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.30-8.16 (1H, m), 8.05 (2H, d,
J = 8.4Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.57 (1H, br.s), 7.57
(1H, d, J = 8.0Hz), 7.47 (1H, br.s), 7.12 (1H, br.d, J = 8.0H
z), 3.89-3.71 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.2H
z).
【０１８５】実施例２（１０） Ｎ−［４−（５−メチルベンゾチオフェン−２−イル）
フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (10) N- [4- (5-methylbenzothiophen-2-yl)
Phenylsulfonyl] -D-alanine
【化３４】 Embedded image
【０１８６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 8.23(1H,br.d,J=8.4Hz), 7.96
(1H,br.s), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.88(1H,d,J=8.8Hz),
7.84(2H,d,J=8.8Hz), 7.68(1H,br.s), 7.23(1H,dd,J=
8.2,1.4Hz), 3.88-3.73(1H,m), 2.42(3H,s), 1.18(3H,
d,J=7.0Hz)。TLC: Rf 0.38 (chloroform: methanol: acetic acid = 100: 10: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.23 (1H, br.d, J = 8.4 Hz), 7.96
(1H, br.s), 7.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8Hz),
7.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.68 (1H, br.s), 7.23 (1H, dd, J =
8.2,1.4Hz), 3.88-3.73 (1H, m), 2.42 (3H, s), 1.18 (3H,
d, J = 7.0Hz).
【０１８７】実施例２（１１） Ｎ−［４−（５−メトキシインドール−２−イル）フェ
ニルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (11) N- [4- (5-methoxyindol-2-yl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化３５】 Embedded image
【０１８８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.91(2H,d,J=8.1Hz), 7.87(2H,
d,J=8.1Hz), 7.18(1H,d,J=8.8Hz), 7.09(1H,d,J=2.6H
z), 6.80(1H,dd,J=2.6,8.8Hz), 3.92(1H,q,J=7.3Hz),
3.81(3H,s), 1.32(3H,d)。TLC: Rf 0.34 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 50: 10: 1: 1); NMR (CD 3 OD): δ 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (2H,
d, J = 8.1Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.6H
z), 6.80 (1H, dd, J = 2.6,8.8Hz), 3.92 (1H, q, J = 7.3Hz),
3.81 (3H, s), 1.32 (3H, d).
【０１８９】実施例２（１２） Ｎ−［４−（６−メトキシインドール−２−イル）フェ
ニルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (12) N- [4- (6-Methoxyindol-2-yl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化３６】 Embedded image
【０１９０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.75(4H,s), 7.41(1H,d,J=8.8H
z), 6.92(1H,d,J=2.4Hz), 6.88(1H,d,J<1Hz), 6.69(1H,
dd,J=2.4,8.8Hz), 3.92(1H,q,J=7.3Hz), 3.83(3H,s),
1.31(3H,d,J=7.3Hz)。TLC: Rf 0.34 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 50: 10: 1: 1); NMR (CD 3 OD): δ 7.75 (4H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.8H)
z), 6.92 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.88 (1H, d, J <1Hz), 6.69 (1H,
dd, J = 2.4,8.8Hz), 3.92 (1H, q, J = 7.3Hz), 3.83 (3H, s),
1.31 (3H, d, J = 7.3Hz).
【０１９１】実施例２（１３） Ｎ−［４−（５−メチルインドール−２−イル）フェニ
ルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (13) N- [4- (5-Methylindol-2-yl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化３７】 Embedded image
【０１９２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.89(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,
d,J=8.8Hz), 7.32(1H,d,J=1.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.3H
z), 6.97(1H,d,J=1.4,8.3Hz), 6.87(1H,d,J<1Hz),3.97
(1H,q,J=7.3Hz), 2.39(3H,s), 1.32(3H,d,J=7.3Hz)。TLC: Rf 0.32 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 50: 10: 1: 1); NMR (CD 3 OD): δ 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3H
z), 6.97 (1H, d, J = 1.4,8.3Hz), 6.87 (1H, d, J <1Hz), 3.97
(1H, q, J = 7.3Hz), 2.39 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 7.3Hz).
【０１９３】実施例２（１４） Ｎ−［４−（６−メチルインドール−２−イル）フェニ
ルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (14) N- [4- (6-methylindol-2-yl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化３８】 Embedded image
【０１９４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.89(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,
d,J=8.8Hz), 7.42(1H,d,J=8.1Hz), 7.20(1H,d,J=1.2H
z), 6.90(1H,s), 6.89(1H,dd,J=1.2,8.1Hz), 3.92(1H,
q,J=7.1Hz), 2.42(3H,s), 1.32(3H,d,J=7.1Hz)。TLC: Rf 0.32 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 50: 10: 1: 1); NMR (CD 3 OD): δ 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.2H
z), 6.90 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 1.2,8.1Hz), 3.92 (1H,
q, J = 7.1Hz), 2.42 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 7.1Hz).
【０１９５】実施例２（１５） Ｎ−［４−（５−メトキシベンゾフラン−２−イル）フ
ェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン Example 2 (15) N- [4- (5-Methoxybenzofuran-2-yl) phenylsulfonyl] -D-alanine
【化３９】 Embedded image
【０１９６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.90(2H,
d,J=8.8Hz), 7.41(1H,d,J=9.0Hz), 7.28(1H,s), 7.11(1
H,d,J=2.4Hz), 6.91(1H,dd,J=2.4,9.0Hz), 3.94(1H,q,J
=7.3Hz), 3.83(3H,s), 1.32(3H,d,J=7.3Hz)。TLC: Rf 0.48 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 50: 10: 1: 1); NMR (CD 3 OD): δ 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.28 (1H, s), 7.11 (1
H, d, J = 2.4Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.4,9.0Hz), 3.94 (1H, q, J
= 7.3Hz), 3.83 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 7.3Hz).
【０１９７】実施例２（１６） Ｎ−［４−（２−ベンゾオキサゾリル）フェニルスルホ
ニル]グリシン Example 2 (16) N- [4- (2-benzoxazolyl) phenylsulfonyl] glycine
【化４０】 Embedded image
【０１９８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝８５：１５：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 8.38(2H,d,J=8.8Hz), 8.30(1
H,t,J=6.2Hz), 8.02(2H,d,J=8.8Hz), 7.92-7.80(2H,m),
7.52-7.43(2H,m), 3.67(2H,d,J=6.2Hz)。TLC: Rf 0.30 (chloroform: methanol: acetic acid = 85: 15: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1
(H, t, J = 6.2Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.92-7.80 (2H, m),
7.52-7.43 (2H, m), 3.67 (2H, d, J = 6.2Hz).
【０１９９】実施例２（１７） Ｎ−［４−（５−メチル−ベンゾフラン−２−イル）フ
ェニルスルホニル]−Ｄ−セリン Example 2 (17) N- [4- (5-Methyl-benzofuran-2-yl) phenylsulfonyl] -D-serine
【化４１】 Embedded image
【０２００】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 8.12(1H,d,J=8.8Hz), 8.06(2
H,d,J=8.8Hz), 7.88(2H,d,8.8Hz), 7.56(1H,s), 7.53(1
H,d,J=8.6Hz), 7.48(1H,br.s), 7.18(1H,d,J=8.6,1.4H
z), 5.20-4.80(1H,br.), 3.81(1H,dt,J=8.8,5.2Hz), 3.
52(2H,br.,J=5.2Hz), 2.40(3H,s)。TLC: Rf 0.25 (chloroform: methanol: acetic acid = 10: 1: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (2
H, d, J = 8.8Hz), 7.88 (2H, d, 8.8Hz), 7.56 (1H, s), 7.53 (1
H, d, J = 8.6Hz), 7.48 (1H, br.s), 7.18 (1H, d, J = 8.6,1.4H
z), 5.20-4.80 (1H, br.), 3.81 (1H, dt, J = 8.8,5.2Hz), 3.
52 (2H, br., J = 5.2 Hz), 2.40 (3H, s).
【０２０１】実施例２（１８） Ｎ−［４−（５−メチル−ベンゾフラン−２−イル）フ
ェニルスルホニル]−Ｄ−グルタミン酸 Example 2 (18) N- [4- (5-Methyl-benzofuran-2-yl) phenylsulfonyl] -D-glutamic acid
【化４２】 Embedded image
【０２０２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.80(2H,br.), 8.40-8.10(1
H,br.), 8.06(2H,d,J=8.8Hz), 7.84(2H,d,J=8.8Hz), 7.
55(1H,s), 7.53(1H,d,J=8.2Hz), 7.48(1H,br.s), 7.18
(1H,dd,J=8.2Hz), 3.88-3.76(1H,m), 2.40(3H,s), 2.22
(2H,t,J=7.0Hz),1.95-1.57(2H,m)。TLC: Rf 0.46 (chloroform: methanol: acetic acid = 10: 1: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.80 (2H, br.), 8.40-8.10 (1
H, br.), 8.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.
55 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.48 (1H, br.s), 7.18
(1H, dd, J = 8.2Hz), 3.88-3.76 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.22
(2H, t, J = 7.0Hz), 1.95-1.57 (2H, m).
【０２０３】実施例２（１９） Ｎ−［４−（５−メチル−ベンゾフラン−２−イル）フ
ェニルスルホニル]−Ｄ−トリプトファン Example 2 (19) N- [4- (5-Methyl-benzofuran-2-yl) phenylsulfonyl] -D-tryptophan
【化４３】 Embedded image
【０２０４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.78(1H,br.s), 7.85(2H,d,J
=8.6Hz), 7.63(2H,d,J=8.6Hz), 7.54(1H,d,J=8.8Hz),
7.49(2H,br.s), 7.33-7.29(1H,m), 7.22-7.15(2H,m),
7.07(1H,d,J=2.2Hz), 6.98-6.84(2H,m), 3.96-3.88(1H,
m), 3.11-2.80(2H,m), 2.41(3H,s)。TLC: Rf 0.58 (chloroform: methanol: acetic acid = 10: 1: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.78 (1H, br.s), 7.85 (2H, d, J
= 8.6Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.8Hz),
7.49 (2H, br.s), 7.33-7.29 (1H, m), 7.22-7.15 (2H, m),
7.07 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.98-6.84 (2H, m), 3.96-3.88 (1H,
m), 3.11-2.80 (2H, m), 2.41 (3H, s).
【０２０５】参考例３ Ｎ−（１−メトキシ−１,１−ジメチルメチルオキシ）
−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（２−ベンゾチエニル）フェニ
ル]スルホニル]−Ｄ−アラニル]アミド Reference Example 3 N- (1-methoxy-1,1-dimethylmethyloxy)
-N- [N '-[[4- (2-benzothienyl) phenyl] sulfonyl] -D-alanyl] amide
【化４４】 Embedded image
【０２０６】Ｎ−（１−メトキシ−１,１−ジメチルメ
チルオキシ）アミン（１２４ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）
溶液に、Ｎ−［４−（２−ベンゾチエニル）フェニルス
ルホニル]−Ｄ−アラニン（実施例２（４）で製造し
た。）（１００ｍｇ）、ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（４２ｍ
ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５３ｍｇ）、トリエチルアミン
（３９μｌ）を氷冷下加え、室温下１４時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。得られた結晶をエーテルで洗浄し、次の物性
値を有する標題化合物（７０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。N- (1-Methoxy-1,1-dimethylmethyloxy) amine (124 mg) in DMF (1 ml)
Solution, N- [4- (2- benzothienyl) phenylsulfonyl]-D-alanine (prepared in Example 2 (4).) (100mg ), HOBt-H 2 O (42m
g), EDC · HCl (53 mg) and triethylamine (39 μl) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
After completion of the reaction, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
Concentrated. The obtained crystals were washed with ether to give the title compound (70 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.17 (n-hexane: ethyl acetate = 2:
1).
【０２０７】実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（２−ベンゾチ
エニル）フェニル]スルホニル]−Ｄ−アラニル]アミド Example 3 N-hydroxy-N- [N '-[[4- (2-benzothienyl) phenyl] sulfonyl] -D-alanyl] amide
【化４５】 Embedded image
【０２０８】Ｎ−（１−メトキシ−１,１−ジメチルメ
チルオキシ）−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（２−ベンゾチエ
ニル）フェニル]スルホニル]−Ｄ−アラニル]アミド
（参考例３で製造した。）（６５ｍｇ）のジオキサン
（３ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸−ジオキサン（0.2ｍｌ）
を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、濃縮
し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、次の物性値を有
する標題化合物（３５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：１：１）； ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 10.59(1H,br.s), 8.84(1H,br.
s), 8.14(1H,br.d,J=8.2Hz), 8.05-7.84(7H,m), 7.46-
7.36(2H,m), 3.68-3.61(1H,m), 1.05(3H,d,J=7.4Hz)。N- (1-methoxy-1,1-dimethylmethyloxy) -N- [N '-[[4- (2-benzothienyl) phenyl] sulfonyl] -D-alanyl] amide (refer to Reference Example 3) 4N hydrochloric acid-dioxane (0.2 ml) in a dioxane (3 ml) solution of (65 mg).
Was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the mixture was concentrated and the obtained crystals were washed with ether to give the title compound (35 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.46 (chloroform: methanol: acetic acid = 10: 1: 1); NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.59 (1H, br.s), 8.84 (1H, br.
s), 8.14 (1H, br.d, J = 8.2Hz), 8.05-7.84 (7H, m), 7.46-
7.36 (2H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.4Hz).
【０２０９】実施例３（１） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（２−インドリ
ル）フェニル]スルホニル]−Ｄ−アラニル]アミド Example 3 (1) N-hydroxy-N- [N '-[[4- (2-indolyl) phenyl] sulfonyl] -D-alanyl] amide
【化４６】 Embedded image
【０２１０】Ｎ−［４−（２−インドリル）フェニルス
ルホニル]−Ｄ−アラニン（実施例２で製造した。）を
用いて参考例３→実施例３で示される方法と同様に操作
して次の物性値を有する標題化合物を得た。Using N- [4- (2-indolyl) phenylsulfonyl] -D-alanine (produced in Example 2), the same procedure as in Reference Example 3 → Example 3 was used to prepare the following. The title compound having the following physical data was obtained.
【０２１１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.89(2H,
d,J=8.8Hz), 7.56(1H,d,J=7.7Hz), 7.40(1H,m), 7.14(1
H,m), 7.05(1H,m), 6.98(1H,d,J=2Hz), 3.77(1H,q,J=7.
0Hz), 1.21(3H,d,J=7.0Hz)。TLC: Rf 0.14 (chloroform: methanol: acetic acid: water = 100: 10: 1: 1); NMR (CD 3 OD): δ 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.40 (1H, m), 7.14 (1H
H, m), 7.05 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 2Hz), 3.77 (1H, q, J = 7.
0Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.0Hz).
【０２１２】[0212]
【製剤例】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・Ｎ−［４−（２−ベンゾチエニル）フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン …… 5.0 ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… 0.2 ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1 ｇ ・微結晶セルロース …… 4.7 ｇFormulation Example Formulation Example 1 The following components were mixed in a conventional manner and tabletted to give 100 tablets each containing 50 mg of the active ingredient. -N- [4- (2-benzothienyl) phenylsulfonyl] -D-alanine ... 5.0 g-carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) ... 0.2 g-Magnesium stearate (lubricant) ... 0.1 g-microcrystals Cellulose …… 4.7 g
【０２１３】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・Ｎ−［４−（２−ベンゾチエニル）フェニルスルホニル]−Ｄ−アラニン …… 2.0 ｇ ・マンニトール …… ２０ｇ ・蒸留水 ……５００ｍｌ Formulation Example 2 After mixing the following components by a conventional method, the solution is sterilized by a conventional method, filled into ampoules in 5 ml portions, freeze-dried by a conventional method, and contains 20 mg of the active ingredient in one ampule. 100 ampoules were obtained. -N- [4- (2-benzothienyl) phenylsulfonyl] -D-alanine ... 2.0 g-Mannitol-20 g-Distilled water-500 ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/42 ＡＢＧ 31/42 ＡＢＧ 31/425 ＡＢＪ 31/425 ＡＢＪ Ｃ０７Ｄ 235/18 Ｃ０７Ｄ 235/18 263/56 263/56 277/66 277/66 307/79 307/79 333/54 333/54 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ // Ｃ０７Ｍ 7:00 ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/415 ABE A61K 31/415 ABE ABL ABL ABN ABN ABX ABX ACD ACD ACS ACS ACS ADU ADU 31/42 ABG 31/42 ABG 31/42 ABG 425 ABJ 31/425 ABJ C07D 235/18 C07D 235/18 263/56 263/56 277/66 277/66 307/79 307/79 333/54 333/54 405/12 209 405/12 209 // C07M 7 : 00
Claims (1)
表わし、Ｒ2は−ＣＯＯＲ4基または−ＣＯＮＨＯＲ5基
を表わし、Ｒ4は （１）水素原子、 （２）Ｃ１〜８アルキル基、 （３）フェニル基、または （４）フェニル基、−ＯＣＯＲ6基（基中、Ｒ6はＣ１〜
４アルキル基を表わす。）または−ＣＯＮＲ7Ｒ8基（基
中、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して、水素原子または
Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）のいずれかで置換され
たＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ5は水素原子、Ｃ１
〜８アルキル基、フェニル基、またはフェニル基で置換
されたＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫
黄原子または−ＮＲ17基（基中、Ｒ17は、水素原子、Ｃ
１〜４アルキル基、フェニル基で置換されたＣ１〜４ア
ルキル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基またはフェ
ニル基で置換されたＣ１〜４アルコキシカルボニル基を
表わす。）を表わし、ＹはＣＨ基または窒素原子を表わ
し、Ｒ3は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水
酸基、カルボキシル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル
基、、ニトロ基、−ＮＲ7Ｒ8基（基中、Ｒ7およびＲ8は
前記と同じ意味を表わす。）または−ＣＯＮＲ7Ｒ8基
（基中、Ｒ7およびＲ8は前記と同じ意味を表わす。）を
表わし、ｎは１〜４の整数を表わし、Ｒ9およびＲ10は
それぞれ独立して、 （１）水素原子、 （２）Ｃ１〜８アルキル基（ただし、アルキル基中の１
個の−ＣＨ2−基は１個の硫黄原子で置き換わっていて
もよい。）、 （３）−ＣＯＲ11基（基中、Ｒ11は水酸基、Ｃ１〜８ア
ルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェノキシ基、フェ
ニル基で置換されたＣ１〜４アルコキシ基または−ＮＲ
15Ｒ16基（基中、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、
水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、１個また
は２個のフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を
表わす。）を表わす。）、 （４）炭素環基、 （５）複素環基（前記（４）の炭素環または前記（５）
の複素環は１から３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４
アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメ
チル基で置換されていてもよい。）、または （６）下記(i)〜(viii)から選ばれるひとつの基で置換
されたＣ１〜８アルキル基、(i) −ＣＯＲ11基（基
中、Ｒ11は前記と同じ意味を表わす。）、(ii) Ｃ１〜
４アルコキシ基、(iii)水酸基、(iv) ベンジルオキシ
基、(v) グアニジノ基、(vi) −ＮＲ12Ｒ13基（基中、
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜
４アルキル基または−ＣＯＯＲ14基（基中、Ｒ14はＣ１
〜４アルキル基またはベンジル基を表わす。）を表わ
す。）、(vii) 炭素環基、または(viii)複素環基（前記
(vii)の炭素環または前記(viii)の複素環は１から３個
のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、水酸基、トリフルオロメチル基で置換されてい
てもよい。）を表わし、Ｒ18は水素原子、Ｃ１〜４アル
キル基、フェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基またはフェニル基で置
換されたＣ１〜４アルコキシカルボニル基を表わす。）
で示されるフェニルスルホンアミド誘導体、またはそれ
らの非毒性塩。1. A compound of the general formula (I) (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, R 2 represents a —COOR 4 group or a —CONHOR 5 group, R 4 represents (1) a hydrogen atom, and (2) a C 1-8 alkyl group. Group, (3) phenyl group, or (4) phenyl group, -OCOR 6 group (wherein R 6 is
Represents a 4-alkyl group. ) Or -CONR 7 R 8 group (wherein, R 7 and R 8 each independently represents a C1~4 alkyl group substituted with one of representative.) A hydrogen atom or a C1~4 alkyl group, R 5 is a hydrogen atom, C1
Represents an alkyl group, a phenyl group, or a C1-4 alkyl group substituted with a phenyl group, and X represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a —NR 17 group (in the group, R 17 represents a hydrogen atom,
Represents a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkyl group substituted with a phenyl group, a C1-8 alkoxycarbonyl group or a C1-4 alkoxycarbonyl group substituted with a phenyl group. Y represents a CH group or a nitrogen atom, and R 3 represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C1-8 alkoxycarbonyl. group ,, a nitro group, -NR 7 R 8 group (wherein, R 7 and R 8 are as defined above.) or -CONR 7 R 8 group (wherein, R 7 and R 8 are as defined above N represents an integer of 1 to 4, R 9 and R 10 are each independently: (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-8 alkyl group (provided that the alkyl group 1
Of the —CH 2 — groups may be replaced by one sulfur atom. ), (3) -COR 11 group (wherein, R 11 is hydroxyl, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy group, a phenoxy group, C1 -4 alkoxy or -NR substituted with a phenyl group
15 R 16 groups wherein R 15 and R 16 are each independently
Represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a phenyl group, or a C1-4 alkyl group substituted with one or two phenyl groups. ). ), (4) a carbocyclic group, (5) a heterocyclic group (the carbocyclic ring of (4) or the (5)
Is 1 to 3 C1-4 alkyl groups, C1-4
It may be substituted with an alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, or a trifluoromethyl group. ), Or (6) below (i) ~ (C1-8 alkyl group substituted with one group selected from viii), (i) -COR 11 group (wherein, R 11 are as defined above ), (Ii) C1-
4 alkoxy group, (iii) hydroxyl group, (iv) benzyloxy group, (v) guanidino group, (vi) —NR 12 R 13 group (in the group,
R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, C 1
4 alkyl groups or -COOR 14 groups (wherein R 14 is C1
Represents an alkyl group or a benzyl group. ). ), (Vii) a carbocyclic group or (viii) a heterocyclic group (as described above).
The carbon ring of (vii) or the heterocyclic ring of (viii) may be substituted with 1 to 3 C1-4 alkyl groups, C1-4 alkoxy groups, halogen atoms, hydroxyl groups, and trifluoromethyl groups. Wherein R 18 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group,
Represents a C1-4 alkoxycarbonyl group substituted with a C1-8 alkoxycarbonyl group or a phenyl group. )
Or a non-toxic salt thereof.
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|---|---|---|---|
| JP2317797A JPH10204059A (en) | 1997-01-22 | 1997-01-22 | Phenylsulfonamide derivative |
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