WO1999032459A1 - Chymase inhibitors - Google Patents

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WO1999032459A1
WO1999032459A1 PCT/JP1998/005786 JP9805786W WO9932459A1 WO 1999032459 A1 WO1999032459 A1 WO 1999032459A1 JP 9805786 W JP9805786 W JP 9805786W WO 9932459 A1 WO9932459 A1 WO 9932459A1
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oxo
dihydro
alkyl
solution
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Application number
PCT/JP1998/005786
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Takuya Yoshimura
Fumihiko Akahoshi
Masahiro Eda
Hiroshi Sakashita
Atsuyuki Ashimori
Hajime Fukuyama
Masahide Nakajima
Tatsuyuki Ootsuka
Mikio Tanaka
Teruaki Imada
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic amide compound and a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • the present invention relates to pyridone and pyrimidonacetoamide derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof, which are useful in pharmacological, diagnostic and disease prevention / treatment.
  • Angiotensin II has physiological activities such as increasing blood pressure by strongly constricting blood vessels and stimulating secretion of aldosterone, which has a sodium-retaining action from the adrenal cortex, and has high blood pressure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, It is considered a causative agent or risk factor for diseases such as arteriosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, and vascular restenosis after PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty).
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • This angiotensin 11 is produced by cleavage of two amino acids from angiotensin I, which is a peptide consisting of 10 amino acids present in a living body, and the cleavage involves angiotensin conversion. It is known that an enzyme (ACK) is involved, and many ACE inhibitors have been developed as prophylactic and therapeutic agents for the above diseases.
  • ACK enzyme
  • Chymase has been shown to be involved in the process of angiotensin H formation that is not based on ACE in the above-mentioned conversion of angiotensin I to angiotensin H (Okuni shi et al., Jpn. J. Pharmacol. 1993, 62. p07, etc.), and many other physiologies such as extracellular matrix, site force proteins, substance P, VIP (basoactive 'intestinal' polypeptide), and apoprotein B. It is known that the active substance is used as a substrate, and the activity of other proteases such as collagenase is also known. Involvement in sex has also become apparent (Miyazaki et al., History of Medicine 19 95. 172, p559).
  • chimase inhibitors are expected to be inhibitors of angiotensin II action by suppressing the ACE-independent production of angiotensin II, as well as various diseases caused by chimaze. It is also expected as a therapeutic agent.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a more excellent chimase inhibitory activity than the above-mentioned compound, a pharmaceutical composition thereof, and a chymase inhibitor.
  • the present inventors have disclosed in the above-mentioned W ⁇ 96 / 339974 to achieve the above object.
  • the structural transformation of the compound was studied in various ways. As a result, it has been surprisingly found that amidation of the terminal carboxyl group can improve the chimase inhibitory activity and impart excellent blood stability, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • R is a hydrogen atom, alkyl, one CH0, -C ONH2, — CORl, one C 00R 1 , -C 0NH0R 1 , -C ONHR 1 , one CONRl Rl ', one CONH S 0 2 R 1 , one COSRl, -C 0 C OR2, one COCO oR 2, one C_ ⁇ _NHC 00 R2, one COCONR 3 R4, one C SXRl, - S 0 2 WR], - S O2 N Rl Rl 1 or a SO2 E (the above formula Wherein R 1 and Rl ′ may be the same or different and each independently represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl.
  • R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl or an arylalkyl, and one NR 3 R4 together forms a heterocycle.
  • X may represent a single bond, 10 ⁇ , 10 0 or 1S S.
  • W. is a single bond, one ⁇ -, - ⁇ HC0-, shows an NHC00- or a NHC0NH-, E denotes a hydroxyl group or ⁇ amino) indicates,
  • R5, R6, R7 are the same or different or was or hydrogen atom an alkyl and each may independently have, or R 5, R6, 1 Tsu is Ariru of R7, Ari Ruarukiru, ⁇ Li one Ruarukeniru, Heteroa Reel, heteroaryl alkyl Or a heteroarylalkenyl, and the rest are hydrogen atoms,
  • M represents a carbon atom or a nitrogen atom, provided that when M is a nitrogen atom, R6 does not exist;
  • Y represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl
  • R 8 represents a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl
  • R9 and R1 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl, an alkenyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, a heterocyclealkyl, an aryl, an arylalkyl, an arylalkenyl, a heteroaryl, A heteroarylalkyl or a heteroarylalkenyl, and one NR 9 R10 together may exhibit a heterocycle;
  • R U and R] 2 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom.
  • Q represents —0—, one S—, a direct bond or the formula: one NR13— (where R! 3 represents a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl), and P and r are the same Or may be different and each independently represents an integer of 0 to 3 ⁇ or formula ( ⁇ )
  • n 0 or J.
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl each have a substituent.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier, and a pharmaceutical use, particularly a chymase inhibitor.
  • Alkyl in R, Rl, Rl 'and R2 to R13 preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl pill, isobutyl pill, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, ⁇ -pentyl, isopentyl, ⁇ -hexyl and the like.
  • the cycloalkyl in Rl, Rl ', R9 and RlO ⁇ preferably has a carbon number of
  • the cycloalkylalkyl in R 1, Rl ⁇ R9, R] 0 is the same as the cycloalkyl portion described above, and the alkyl portion preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched.
  • the alkyl portion preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched.
  • Aryl in Rl, Rl ', R5-R7, R9, RlO, ⁇ is preferably phenyl, naphthyl, or ortho-fused; a bicyclic radical having at least one ring atom having at least one ring atom and at least one ring atom.
  • Those in which the ring is an aromatic ring (eg, indenyl and the like) and the like can be mentioned.
  • Arylalkyl in R ⁇ and R 1 R2 to R13 has the same aryl moiety as described above, and the alkyl moiety preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched.
  • Benzyl, phenyl, 3-phenylpropyl 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3- (1-naphthyl) propyl, 3- (2 —Naphthyl) Probi'nole and the like.
  • Arylalkenyl in R5 to R7 means that the aryl part is the same as described above, and the alkenyl part is preferably C6 to C6 and may be linear or branched, for example, styryl, 3 —Phenyl 1-probenyl, 4-phenyl 3-butenyl, 5-phenyl-1-41-pentenyl, 6-phenyl 5-hexenyl, 3- ( ⁇ -naphthyl) 1-2-pro Benil, 4- (2-naphthyl) 1: Babel and the like.
  • the arylalkenyl in R9 and RlO means that the aryl moiety is the same as described above, and the alkenyl moiety thereof preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. 2-ru 1-l-provenil, 4-huen 2-ru 3-butenyl and the like.
  • the heteroaryl in RI, R1, R5 to R7, R9, R ⁇ 0, Y is preferably a heteroaryl having 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen atoms). 6-membered or ortho-fused bicyclic heteroaryls having 8 to 10 ring atoms derived therefrom, especially those derived from Benz, or ⁇ -benylene, trimethylene or tetramethylene groups. Examples include those derived by fusion, and stable ⁇ ⁇ -oxides thereof.
  • R] R ⁇ , and the Heteroa reel alkyl in R 5 ⁇ R 7, R 9 ⁇ R 1 2, Teroa re Ichiru portion to that is the same as above, properly favored the alkyl portion is 1 to carbon atoms 3 may be linear or branched, such as 2-pyrrolylmethyl, 1-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-phenylphenyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 1- ( 3- (pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (2-pyrrolyl) propyl and the like.
  • the heteroarylalkenyl in R 5 to R 7 has the same meaning as the above, and the alkenyl part thereof is preferably a straight-chain or branched-chain having 6 to 6 carbon atoms.
  • the alkenyl part thereof is preferably a straight-chain or branched-chain having 6 to 6 carbon atoms.
  • heteroarylalkenyl in has the same meaning as the heteroaryl portion described above, and the alkenyl portion preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched.
  • the heterocycle represented by R l and R! ′ Is a 4- to 6-membered ring group having a carbon atom and 1 to 4 hetero atoms (oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom), for example, azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piberidinyl, Piberidino, Piberazinil, Morpho Examples include linyl, morpholino, thiomorpholinyl, oxothiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, tetrahydroviranyl, and dioxacyclohexyl.
  • - NR 3 R 4, - NR 9 and Heterosai cycle represented by R 10 have the coal ⁇ terminal and at least yet another heteroatom having a single nitrogen atom (oxygen atom or a sulfur atom)
  • a 4- to 7-membered ring group which may be selected, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, biperidino, piperazinyl, hexahi draw I [1-azebine-diyl, morpholino, thiomorpholino, oxothiomorpholino, Oxothiomorpholino.
  • the alkenyl in R 9 and R 10 preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and includes, for example, 2-phenyl-phenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl and the like. No.
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocycle, heterocyclealkyl are Each may be substituted with one or more substituents shown below.
  • substituent of these S-substituents include, for example, nitrogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, acyloxy, oxo, phenyl, arylalkyl, COORa, -CH 2 C 0 0 Ra, -0 CH 2 C 00 Ra, one C ONRb Rc, -CH 2 CONRb Rc, -OC H 2 C ONRb Rc, one C OO (CH2) 2 Re Rf, one S ⁇ 2 T], -C ONRd SOT 1, -NRe Rf, one NRg CH_ ⁇ , - Rg C OT2, -N Rg C 0 OT2, -NRh CQNRi Rj, -N Rk S O2 T 3, - S O2 N Rl Rm, - S O2 NRn C OT ⁇ And the like.
  • alkyl and arylalkyl are the same as those described above.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the alkoxy preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched and includes, for example, methoxy, ethoxy, ethoxy, butoxy, butoxy, hexoxy and the like.
  • the alkylthio preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, and hexylthio.
  • the acyloxy may preferably be linear or branched having from i to 6 carbon atoms, and includes, for example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, vivaloyloxy, hexanoyloxy and the like.
  • Ra to Rn are a hydrogen atom, alkyl (as described above), arylalkyl
  • ⁇ -44 represent the same groups as Rl described above, which may be substituted by the substituents described above.
  • the compound (I) can exist as an optically active substance and a racemic form by an asymmetric carbon atom to which one (CH 2 ) n one Y group is bonded.
  • Each of the optically active substances can be separated by a known method.
  • the compounds can exist as a mixture of diastereomers or as a single diastereomer, but these may also be present. Each of them can be separated by a method known per se.
  • Compound (I) can exhibit polymorphism, can exist as more than one tautomer, and can have a solvate (eg, ketone solvate). Products, hydrates, etc.).
  • a solvate eg, ketone solvate
  • the present invention includes any stereoisomers, optical isomers, polymorphs, tautomers, solvates, and any mixtures thereof as described above.
  • compound (I) is an acidic compound
  • its pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts (eg, salts with lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal salts (eg, Salts with calcium, magnesium, etc.), aluminum salts, ammonium salts, salts with organic bases (eg, salts with triethylamine, morpholin, piperidine, triethanolamine, etc.).
  • compound (I) When compound (I) is a basic compound, its pharmacologically acceptable salts include inorganic acid addition salts (for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) ), Organic acid addition salts (eg, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoalphaacetic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipine) Acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, linoleic acid and the like), and salts with amino acid (for example, salts with glutamic acid, aspartic acid and the like).
  • inorganic acid addition salts for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid,
  • a preferable compound is a compound wherein ⁇ in the formula (() is an aryl which may have a substituent: a compound wherein ⁇ in the formula (I) is a formula (i); A compound in which one of R 5 , R 6 , and R 7 in (I) may have a substituent, and a compound in which the remainder is a hydrogen atom (however, when M is a hydrogen atom, R 6 does not exist) And the like. More preferred compounds include those described in Examples 3, 4, 7, 8, 1K12, 17, 18, 18, 21-38, and 42-48. 55 and 59.
  • the production method of the wood compound (I) is shown in the following scheme 1 (1-0), 1-2, and 1-3).
  • R14 represents a protecting group for a hydroxyl group (for example, tert-butyldimethylsilyl, triisobromovirsilyl, tert-butyldiphenylsilyl group, etc.), cbz represents a benzyloxycarbonyl group, Ru represents a hydrogen atom or Na or Represents an alkali metal such as K, and other symbols are as defined above)
  • Compound (III) is a compound described in the literature (JP-A-6-56785, JP-A-5-286946, Warner et al. J. Med. Chem. 1994. 37, p3O90, Symbolwood et al. Med. Chem. 994 , 37, p3303, Veale et al., Med. Chem. 1995. 38, p98, WO 3/21210, etc.), or prepared by conventional methods based on these documents. It is made. Moreover, ⁇ Mi emissions (A), ⁇ Mi emissions (A '), ⁇ Mi emissions (eight ”) and ⁇ Mi emissions: HNR 8 Preparation of ZC ONR9 R 10 will be described later.
  • Compound (VUb) include dicyclohexylcarbodiimide (DCC) / hydroxybenztriazole (H0BT), N- (3 -Dimethylaminopropyl)- ⁇ '-ethylcarbodiimide (WSC1) or its hydrochloride / HOB, WSC1 or its hydrochloride / 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 2-ethoxy-ethoxycarbonyl -1.2 -Dihydroquinoline (EEDQ), carbonyldiimidazole (CDI) / H0BT.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • H0BT hydroxybenztriazole
  • WSC1 N- (3 -Dimethylaminopropyl)- ⁇ '-ethylcarbodiimide
  • WSC1 or its hydrochloride / 4-dimethylaminopyridine
  • EEDQ 2-ethoxy-ethoxycarbonyl -1.2 -D
  • Getyl phosphoryl cyanide benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexaoxafluophosphate (B0P) , Phenyl N— Eniruhosuhorami skull Ride one bets, and the like as a preferable example.
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, and the inert solvent used may be any non-protonic solvent, and is preferably acetate nitrile, dichloromethane, or the like. Black form, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the condensation is usually performed at a temperature of -30 to 80 ° C, and preferably at 0 to 25 ° C.
  • the hydroxyl group of the obtained compound (VII) may be protected and converted to the compound (IV). Conversely, the protective group (R 14 ) of the hydroxyl group of compound (! V) may be deprotected to give compound (VII).
  • the compound can be obtained by, for example, converting the amino group bonded to carbon on the heterocycle (pyridone ring or pyrimidone ring) in compound (V) by the following method.
  • R force '-CHO,-C 0 NH 2, C ORl,-COOR 1 ,-C ONH 0 R 1.- CONHR 1 ,-C QNRl R',-C ONH S O2 R 1 ,-COS Rl,
  • R is - synthesizing CS XR 1, compound a (VI), a method of using activated Chiokarubon acid derivatives (e.g., lower alkyl esters such as Chioirukurorai de Ya Jichioikku acid), a Chioi click acid and couplings agent Examples include the method used. Further, for example, dimethyl Bok Li Chio carbonate, an alcohol of the formula R 1 0H, and a method for use with Amin represented by thiols or formula R 1 NH2 formula Rl SH and the like. Further, in the case of synthesizing the compound (VI) in which X is -NH, a method using isothiocyanate and the like can be mentioned.
  • activated Chiokarubon acid derivatives e.g., lower alkyl esters such as Chioirukurorai de Ya Jichioikku acid
  • Examples include the method used. Further, for example, dimethyl Bok Li Chio carbonate, an alcohol of the formula R 1 0
  • compound (VI) has C 00 Ra (carboxyl group) in which Ra is a hydrogen atom as a substituent of each substituent in R, for example, a corresponding compound synthesized using an acid protecting group suitably removed
  • the ester compound (VI) having CO ORa in which Ra is not a hydrogen atom as a substituent of the substituent
  • This decomposition can be performed by any of various methods well known in organic chemistry, for example, basic hydrolysis using lithium hydroxide or sodium hydroxide, or hydrogenolysis of benzyl ester. .
  • Compound (VI) is, C 00 Ra as substituents for each substituent at R, - C ON Rb Rc, if having a -C OO (CH 2) 2 NRe Rf or a C QNRd S 0 2, for example, the formula HORa , HNRb Rc, HO (CH 2 ) 2 NRe Rf or HNRd S 0 the compound represented by the 2 Tl and (if Ra to Ri 'is not hydrogen atom), it is Ra is hydrogen atom as the substituent of the substituted group one
  • the compound (VI) having C 00 Ra (carboxy group) or an activated derivative thereof can be reacted to obtain the compound.
  • the compound (VI) has OCH 2 C OORa or O CH2 C ONRbRc as a substituent of each substituent in R 5 to R 7 and R, for example, the compounds represented by the formulas B r C H2 C OORa, I CH C OORa, B r C H2 CON Rb Rc or I CH 2 C ONRb Rc compound represented by (in the case Ra to Rc is not hydrogen atom), the compound having a hydroxyl group as a substituent of substituent (VI), hydrogenated diisocyanato Li um By reacting in the presence of such a base, the compound can be derived.
  • Compound (VI) is, R5 through R7, the substituent of each substituent in R - NRg COT 2, - NRg C 00 T2, - N Rh CQNRi Rj, - NRk case with S 0 2 T3 or Ashiruokishi group, e.g. , hydroxyl group as the substituent of the substituted group, or is NHRg, - NHRh or - the corresponding compound having an amino group NHRk with (VI), formula HO C OT2, HOC OOT 2, HOC QNRi Rj or H_ ⁇
  • the compound is obtained.
  • Compound (VI) is, R 5 ⁇ R 7, Heteroari Ichiru into R - Okisai a de base case including, R 5 ⁇ R 7, R or the corresponding compounds containing Heteroariru groups in Z (VI) Is oxidized using a common oxidizing agent such as dioxysilane in acetate to obtain the compound.
  • the compound (II) is obtained by removing the protecting group (R 14 ) of the hydroxyl group in the compound (VI).
  • the removal of the hydroxyl-protecting group can be performed using tetrabutylammonium fluoride or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran, and at this time, the reaction solution is buffered with an acid such as acetic acid. Is preferred.
  • a preferable method of this oxidation for example, there is a method of using excess dimethyl sulfoxide and water-soluble carbodiimide at about room temperature in an inert solvent such as toluene and using acetic acid as a catalyst.
  • Other useful methods include, for example, a method using an aqueous solution of potassium permanganate: a method using oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide, and a tertiary amine: acetic anhydride and dimethyl.
  • Method using sulfoxide Method using pyridine trioxide complex and dimethyl sulfoxide: Method using chromium oxide (VI) pyridine complex in methylene chloride Method: 1, 1, tritolyacetoxy-1, 1, 2, 3, 4 dihydro-1.2-benzidodotool-3 (1H) -Hypervalent hyperiodine reagents such as perodinane, etc. N-N-dimethylformamide can be used.
  • the compound (1 ⁇ ) is condensed with amine (A) or the compound (HI) is condensed with amine ( ⁇ ')
  • the compound (VI ⁇ ) derived through the hydrolysis compound (VI lb) of the compound (VIla) or obtained by deprotecting the hydroxyl group of the compound (IV) The compound (I) having an amino group protected with a benzyloxycarbonyl group can be obtained by oxidation.
  • benzyloxycarbonyl group of this compound is removed (deprotected) under mild reaction conditions to obtain a compound (I) in which R is a hydrogen atom.
  • deprotection is carried out by an acid decomposition reaction in which trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid acts in the presence of anisol or thioanisole, or a hydrogenolysis reaction using palladium carbon or the like as a catalyst.
  • the compound (I) in which R is other than a hydrogen atom can also be obtained by performing the above acylation reaction or the like.
  • R15 represents a straight-chain or branched alkyl having i to 6 carbon atoms, or a group forming an ether serving as a protecting group for a carboxyl group, and other symbols are as defined above.
  • compound ( ⁇ ) is condensed with amine (B) (XIV), the compound ( ⁇ ! Is condensed with an amide ( ⁇ ') to form a compound (VI la), and the compound (Vllb) is hydrolyzed to the compound (XIV).
  • the compound (111) is condensed with an amine (C) to give a compound (Vlli).
  • compound (XV) is obtained from compound (1 ⁇ ) via compound (XIV) in the same manner as in Scheme 1-3. This is converted into a compound (XVI) by deprotection of the carboxyl group, and by amidation, a compound (I) (wherein R represents bbz and other symbols are as defined above) is obtained.
  • Scheme 3 shows another method for producing compound UV). In this method, if M is a carbon field Used only when
  • compound (XVII) [Compound described in the literature (Japanese Patent Publication No. 6-56785, Warner et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p3090, Symbolood et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p3303) or a compound prepared by a conventional method based on these documents] and compound (D) to obtain compound (IV).
  • compound (D) can be.
  • the method for preparing compound (D) will be described later. As described in, for example, JP-A-6-56785 and J. Med. Chem.
  • this reaction is carried out by converting compound (XVII) into a non-protonic solvent, especially N, Inactive solvents such as N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc., bases such as sodium hydride, hydrogenation power, etc., -30 to 80 ° C, preferably 0 to 30 °
  • N non-protonic solvent
  • bases such as sodium hydride, hydrogenation power, etc.
  • R V represents an amino-protecting group (for example, a benzyloxycarbonyl group (bzz), a tert-hydroxycarbonyl group (B0C), etc.), and Rw represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. And other symbols are as defined above.
  • esterification method examples include a method in which Rw is reacted with an alkyl halide corresponding to Rw in the presence of a base such as hydrogen carbonate and a reaction method with a diazoalkane.
  • the amino group-protected ⁇ -amino acid represented by the formula (XV111) is commercially available in many cases, but the other one is obtained by the method of Strecker synthesis from aldehyde ⁇ — (C ⁇ 2) nCHO or other methods. After obtaining an amino acid by the obvious method described above, the amino acid can be protected and protected.
  • the compound (XIX) is reduced with, for example, sodium borohydride Z to give compound 00, and then described in the conversion of compound ( ⁇ ) to compound ([).
  • Compound (XX) can also be obtained by oxidizing compound (XX) by an oxidation method.
  • compound (XXI) was prepared by the method described in (i) Hal 1 inan and Fried (Tetrahedron Lett. 1984, 25. p2301) and Thai rivongs et al. U. Med. Chem. 1986, 29, ⁇ 2 ⁇ 80). (2) reacting with chlorodifluoroacetate in the presence of zinc powder according to the method of ang and Schaub (Tetrahedron Lett. 1988, 29, p2943), or (3) According to the method of Hoover (US Pat. No. 4,855,303), compound (XXU) is synthesized by reacting with ethyl promodifluoroacetate, zinc dust and titanium tetrachloride. can do.
  • the amide (A) is obtained by removing the protecting group Rv of the amino group.
  • Amines ( ⁇ ') can be obtained by removing the protecting group Rv of the compound (XXH).
  • ⁇ Amin (A ") can be obtained by converting the hydroxyl group of the compound (XXIV) to a protecting group (R 14 ), followed by removal of the protecting group Rv of the amino group.
  • HN R 8 ZC 0 2 R 15 is greater commercially available, otherwise it is synthesized as follows.
  • this compound (D) is carried out, for example, according to the report of impliedwood et al. U. Med. Chem. 1994. 37, P3303).
  • the amine (A) is reacted with N-methylmorpholine or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • Reaction with chloroacetyl chloride at ⁇ 20 to 60 ° C., preferably at 0 to 30 ° C. in the presence of an organic base gives compound (XXVI II).
  • the compound (XXIX) is obtained by protecting the hydroxyl group of this compound (XXV1H) with the above-mentioned protected amino group (Ri4), preferably a silyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group. This, for example, When reacted with sodium iodide or lithium iodide in an inert solvent such as acetone at -20 to 60 ° C, preferably at 0 to 30, the desired compound (D) is obtained.
  • the resulting Scheme 8 shows a method for synthesizing compound (E).
  • Compound (E) can be obtained by using compound (XXX) and then compound ( ⁇ ) in the same procedure as starting compound (D) from compound (A), starting from compound (B). Can be.
  • the compound (I) of the present invention thus synthesized can be purified to any desired purity by appropriately performing known separation and purification means, for example, concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, and recrystallization. Can be collected as
  • a pharmacologically acceptable salt of the compound (I) can be produced by a known method.
  • various isomers of the compound (I) and the like can also be produced by a known method.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have excellent inhibitory activity against a mammal (for example, human, dog, cat, etc.) against the chimaze group.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are ffl as inhibitors of the chymase group including human heart chymase, and it is considered that angiotensin 11 is present.
  • Prevention of possible diseases eg, hypertension, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, arteriosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, vascular restenosis after PTCA, etc.
  • Useful for prevention and treatment Useful for prevention and treatment.
  • a pharmacologically acceptable carrier or the like may be used, and granules, tablets, capsules, injections, ointments, creams, aerosols and the like may be used. And can be administered orally or parenterally. An effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated into the above preparation.
  • the administration site of the compound (e) and a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, the patient's symptoms, rest, age, and the like, and can be appropriately set depending on the purpose of administration.
  • 0.01 to l OOOmg / kg body weight /, preferably 0.05 to 500 mg / kg rest / day should be administered in 1 to several times a day. preferable.
  • FIG. 1 is a graph showing the change in the concentration of the unchanged compound in plasma when the compound of the present invention and the conventional compound were orally administered to rats in Experimental Example 2, respectively.
  • FIG. 1 shows plasma in the case where the compound of the present invention was orally administered to dogs in Experimental Example 3. It is a graph showing the transition of the unchanged substance concentration of n
  • NMR spectrum of each product was measured using a Bruker AMX-500 nuclear magnetic resonance apparatus (500 MHz) or a Bruker DPX-300 nuclear magnetic resonance apparatus (300 MHz) using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
  • IR spectra were measured using a Shimadzu IR-420 infrared spectrophotometer or a Perkin Elmer FT-IR 1725X infrared spectrophotometer.
  • the mass spectrum was measured using a Hitachi M-2000 double focusing mass spectrometer or PE Sciex API165 liquid chromatograph mass spectrometer, and the melting point was measured using a Yanagimoto MP-S3 trace melting point analyzer. It was measured.
  • Silica gel 60 230 to 400 mesh
  • Reagents and solvents used were JIS special grade or primary grade.
  • Lithium iodide (49.0 g, 0.366 mol) was added to a solution of the target compound (55.0 g, 0.145 mol) in pyridine (200 ml) in step (3), and the mixture was heated to 100 and stirred for 16 hours. After evaporating the organic solvent under reduced pressure, toluene (200 ml) was added and the remaining traces of pyridine were distilled off under reduced pressure. The residue was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (500 ml), and ethyl acetate was added. The organic substances other than carboxylic acid were extracted with.
  • step (6) The target compound of step (6) (mixture with benzyl alcohol, 20.2 g, 42.3 mmol). 2-Methyl-2-propanol (300 ml) and 2-methyl-2-butene (50 ml.
  • Ethyl 3-methylbenzimid hydrochloride was synthesized in the same manner as in Reference Example I. That is, m-tolunitrile (25.2 g, 0.1 ⁇ ) is treated with hydrogen chloride in a solution of ethanol (250 ml) to give the target compound as colorless crystals, 41.7 g (97%)
  • the target compound (32.5 g, 7.5 mmol) of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (250 ml) solution in the presence of triethylamine (27 tn and 0.19 mol) in the presence of diphenylphosphoryl azide 6 Then, it was reacted with benzyl alcohol (15 ml, 0.14 mol) to obtain 30.8 g (72%) of the target compound as colorless crystals.
  • step (3) To a solution of the desired compound (57.7 g, 0.160 mol) in step (3) in tetrahydrofuran (THF) (500 ml) was added a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (360 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was washed with chloroform, IN hydrochloric acid (200 ml) was added to the aqueous layer, and the oil was extracted with chloroform.
  • THF tetrahydrofuran
  • step (6) The target compound of step (6) (crude product obtained in the above reaction, 22.4 g), 2-methyl-2-propanol (300 ml) and 2-methyl-2-butene (50 ml, 0.47 g) mol), a solution of sodium dihydrogen phosphate dihydrate (51.4 g, 0.329 mol) and sodium chlorite (containing 85! 3 ⁇ 4, 36.6 g, 0.344 mol) in water (130 ml) was added to the mixture at room temperature. Stir for 3 hours. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, and 3N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, followed by extraction with chloroform.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crystals.
  • the crystals were washed with hexane-ether (1: 1) and dried under vacuum to give 16.0 g of the title compound as colorless crystals.
  • Ethyl 4-methylbenzimidyl hydrochloride was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, P-tolutritril (25.6 g, 0.219 mol) is treated with hydrogen chloride in an ethanol (250 ml) solution, and the target compound is converted to colorless crystals as 42.3 g (97%). Obtained.
  • the target compound of the step (6) (the crude product obtained in the above reaction, 25.3 g) was mixed with 2-methyl-2-propanol (350 ml) and water (150 ml) in a mixed solvent of 2-methyl-2 -In the presence of butene (60tnl, 0.57 mol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (61.0 g, 0.391 mol), sodium chlorite (85% content, 43 g, 0.408 mol) ) To give 17.5 g of the title compound as colorless crystals.
  • the target compound (33.0 g. 84.5 mmol) of (3) was reacted with lithium iodide (27.1 g, 202 mmol) in a solution of pyridine (120 ml) to give the target compound as colorless crystals. %)Obtained.
  • step (4) 87.8 mmol of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (260 ml) solution in the presence of triethylamine (24.5 id, 176 mmol) in the presence of diphenylphosphoryl azide (21.5 ml, 95.9 mmol) and further reacted with benzyl alcohol (12 ml, 0.16 mol) to obtain 39.3 g (85%) of a mixture of the target compound and benzyl alcohol as a colorless solid.
  • the target compound of Step (6) (crude product obtained in the above reaction; 36.8 g) was added to a mixed solvent of 2-methyl-2-butanol (460 ml) and water (190 ml), In the presence of methyl-2-butene (78 m !, 0.74 mol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (34.2 g, 540 mmol), sodium chlorite (containing 803 ⁇ 4; 58.5 g) , 517) to give 26.6 g of the title compound as colorless crystals.
  • 6-Dihydropyrimidinyl] acetaldehyde dodecyl acetal was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound (22 g, B9.4 ol) of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (220 ml) solution in the presence of triethylamine (19 ml, 0.14 mol) in the presence of diphenylphosphoryl. It was reacted with azide (17, 9 ml. 79.8 mmol) and further reacted with benzyl alcohol (10.5 ml. 0.101 mol) to obtain 24.5 g (73%) of the target compound as pale yellow crystals.
  • 6-Dihydropyrimidinyl] acetaldehyde was synthesized in the same manner as in Reference Example i. That is, the target compound (24.0 g, 49.7 ol) in Step (5) was treated with 1N hydrochloric acid (40 ml) in a THF (] 85 ml) solution to give 20.4 g (100 mg) of the target compound as pale yellow crystals. Obtained.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (20 ml ⁇ 3) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (20 ml). After drying over magnesium, it was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (2: 1, chloroform-ethyl acetate) to give 2--benzyloquincarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydroxyl.
  • Dro-6-oxo-pyrimidinyl-N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (te rt-butoxycarbonylmethyl) rubamoyl] propyl 1.61 g (933 ⁇ 4) was obtained as brown morphus.
  • Example 3 Using the title compound of Example 3 and reacting in the same manner as in Example 2, 133 mg (94%) of the title compound was obtained as a yellow powder.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 ml ⁇ 2), and the combined organic layers were combined with a 10% aqueous solution of citric acid (20 ml), an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (20 ml), and a saturated aqueous solution of sodium chloride (20 ml). ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (39: 1, chloroform-methanol) to obtain 198 mg (68%) of the title compound as a white powder.
  • Example 7 The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 7 to obtain 103 mg (80%) of the title compound as a white powder.
  • Example 9 The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 9 to give 151 mg (805) of the title compound as a white powder.
  • the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 2 using the title compound of Example U as a white powder (1 M mg, 76%).
  • Example 9- (3) Using the compound obtained in Example 9- (3), and in the same reaction as in Example 5, 471 mg (71%) of the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 13 to give 153 mg (81%) of the title compound as a white powder.
  • Example 14 (1) Using the compound shown in Table 3 of Reference Example 3 and the title compound of Reference Example 14, the same reaction as in Example (2) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydroxy. -2-(3-Methylphenyl) -6-oxo-pyrimidinyl]-N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2--2-hydroxy-3- [N- (tert-butoxy There was obtained 3,55 g (66%) of carbonylmethyl) lebamoyl] propyl] acetamide as a light brown solid.
  • the title compound was obtained as a pale-yellow powder (M3 mg, 7 mg) by the same reaction as in Example 2 using the title compound of Example).
  • Example 15 The same reaction as in Example 3 was carried out using the compound obtained in Example 15 (3) to obtain 238 mg (40 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 17 The same reaction as in Example 1 was carried out using the compound shown in Example 17 to give 114 mg (83%) of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 19 to obtain 133 mg (74 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 15- (3) Using the compound obtained in Example 15- (3) and in the same reaction as in Example 3, 573 mg (73%) of the title compound was obtained as a pale yellow powder.
  • Example 21 The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using the title compound of Example 21. 241 mg (69 mg) was obtained as a pale yellow powder.
  • Example 15- (3) The same reaction as in Example 3 was carried out using the compound obtained in Example 15- (3) to obtain 563 mg (73 mg) of a compound as a pale yellow powder.
  • the title compound was obtained as a pale-yellow powder (553 mg, 73%) by the same reaction as in Example 3 using the compound obtained in Example 15- (3).
  • Example 25 The title compound of Example 25 was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain 309 mg (88 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 15-(: 3) Using the compound obtained in Example 15-(: 3), the title compound was obtained as a pale-yellow powder (570 mg, 74%) by the same reaction as in Example 3.
  • Example 27 The same reaction as in Example 2 was performed using the title compound of Example 27 to give the title compound (320 mg, 88%) as a pale-yellow powder.
  • WSCI hydrochloride (1.10 g, 5.75 mmol) was added to a mixed solution of the compound obtained in Reference Example 15- (4) (564 mg, 1.15 nraol) in DMSO (10 ml) and toluene (10 ml). Then, acetic acid (0.190 ml, 2.30 mmol) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 "C for 40 minutes. After further stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was poured into 1M hydrochloric acid (50 ml).
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml x 2)
  • the organic layer was extracted with water (50 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml x 2), water (50 ml), and saturated sodium chloride.
  • the extract was washed with an aqueous solution (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (7: 5, gel-form-ethyl acetate).
  • Example 31 The title compound of Example 31 was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain 21 mg (51%) of the title compound as a pale yellow powder.
  • the title compound was obtained as a pale yellow powder by the same reaction as in Example 35 using the title compound of Example 35 as a pale yellow powder (55 mg, 77%).
  • Example 39 The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 39 to obtain 67 mg (45 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 38 The same reaction as in Example 38 was carried out using the title compound of Example 42 to obtain 700 mg (82%) of the title compound as a white solid.
  • Example 38 The same procedures as in Example 38 were carried out except for using the title compound of Example 46, to give 770 mg (71%) of the title compound as a white solid.
  • Example 48 Using the title compound of Example 48 and performing the same reaction as in Example 2, 680 mg (86 ⁇ l) of the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 2 The same reaction as in Example 1- (1) was carried out using the above compound and the compound of Reference Example 2.
  • 2-L5-benzyloquincarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl N-U-benzyl-3,3-difluoro- 2.39 g (90%) of 2-hydroxy-3-ethoxycarbonylpropyl] acetamide was obtained as a white solid.
  • the inhibitory activity of the compound (I) of the present invention was measured as the inhibitory activity on the amidase activity of human cardiac chimase, and its effectiveness was evaluated as follows.
  • the inhibitory activity was evaluated based on the apparent inhibition constant (Kiapp) obtained by this analysis and the inhibition constant (Ki) calculated from the final concentration of the reaction solution substrate and the Km value separately determined.
  • the initial rate of the enzymatic reaction is determined spectrophotometrically by increasing the absorbance at 405 nm by subtracting the absorbance at 650 nm light from the amount of p-ditroaniline produced by hydrolysis of the substrate. did.
  • the chimase inhibitory activity of the compound of the present invention is calculated as the fraction of the activity remaining in the presence of the inhibitor relative to the enzyme activity in the absence of the inhibitor, and is measured below the initial rate guaranteed absorbance at the substrate concentration used for the enzyme. After capturing the values, analysis was performed.
  • the composition of the reaction solution was the compound of the present invention dissolved in 10 ⁇ l dimethyl sulfoxide (DMS0) at a concentration of 20 / il in 140 ⁇ l of a buffer solution (pH 7.5) of Tris-HC1 (100 m) -KCI (2). , The substrate dissolved in DMS ⁇ , and 20 l of chimase were added to a total volume of 200/1.
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • the inhibitory activity against human leukocyte elastase was measured by using N-methoxysuccinyl-aralanyl-aralanyl-prolyl-valin-p-nitroanilide as a substrate and using 20 tnM CaCl2 and 0.1 0.1 0.1M Tris-HCl (pH 8.0) containing Twecn 80 was used, and the other composition was the same as above.
  • Table 7 shows the results of the human cardiac chimase inhibitory activity test for the obtained compound together with the results of the comparative compound shown in Table 6.
  • the compound ( ⁇ ) of the present invention does not inhibit human leukocyte elastase at all and strongly inhibits human cardiac chimase.
  • Example 18 Using an SD male rat, under fasting conditions, the compound obtained in Example 18 was orally administered at a dose of ⁇ Omg / kg and administered for 10 and 30 minutes and I, 1, 3, and 6 hours after administration. Blood was collected at the point. Pretreatment of plasma was performed by a general solid-phase extraction method, and the obtained sample was analyzed by HP-C using a DS column (solvent: acetonitrile / The reaction was carried out using a dihydrogen oxygen solution (aqueous aqueous solution).
  • the compound of the present invention showed the maximum concentration at about 30 minutes after administration, and after this, the plasma concentration decreased over 2 hours after administration, and then disappeared moderately over 6 hours after administration. Was. The half-life during the period of this mild disappearance was more than 10 hours. On the other hand, with respect to Comparative Compound 1, after 3 hours, the unchanged rest in plasma was below the detection limit.
  • Example 45 Using a male beagle dog, the compound obtained in Example 45 was orally administered at a ffl amount of 1 OmgZkg under fasting conditions, and blood was collected at 30 minutes and at i, 2, 4, and 7 hours after the administration.
  • the pretreatment of the plasma was performed by a general solid phase extraction method, and the analysis of the obtained sample was performed by HPLC using an ODS column (solvent: acetonitrile / hydrogen potassium dihydrogen phosphate). Aqueous solution).
  • Fine particles for direct hit No.209 (Fuji Chemical Co., Ltd.) 46 mg Magnesium aluminate metasilicate 20% Tropical starch 30%
  • (1), (3) and (4) are all passed through a 10 () 0 mesh sieve in advance. These (1), (3), (4) and (2) were each dried to reduce the water content to a certain level, and then mixed at the above weight ratio using a mixer. (5) is added to the mixed powder of uniform quality and mixed for a short time (30 seconds), and the mixed powder is tabletted (punch: 6.3 mm0, 6.0 mmR) to obtain .1 tablet 8 5 mg tablets were obtained.
  • the tablet may be coated with a commonly used gastrosoluble film coating (eg, polyvinyl acetal getylamino acetate) or an edible colorant, if necessary.
  • a commonly used gastrosoluble film coating eg, polyvinyl acetal getylamino acetate
  • an edible colorant if necessary.
  • the heterocyclic amide compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have excellent chymase group inhibitory activity against mammals including human, and can be administered orally and parenterally. . Therefore, it is useful as a chimase inhibitor and is useful for the prevention and treatment of various diseases caused by chimase, including various diseases caused by angiotensin II.
  • This application is based on Japanese Patent Application No. 3535572 filed in Japan and its contents are incorporated in full herein.

Abstract

Heterocyclic amide compounds represented by general formula (I), or pharmacologically acceptable salts thereof; drug compositions containing the same; and use thereof as drugs (wherein each symbol is as defined in the description). The compounds exhibit an excellent chymase-inhibiting activity for mammals including Homo sapiens, and are therefore useful as orally or parenterally administrable chymase inhibitors and thus effective in preventing or treating various diseases caused by angiotensin II or other diseases caused by chymase.

Description

明細書  Specification
キマ一ゼ阻害剤  Chimase inhibitor
技術分野  Technical field
本発明は、 新規な複素環式アミ ド化合物およびその薬理学上許容されうる塩、 その医薬組成物、 およびその医薬用途に閬する。 特に薬理学上、 診断上、 また疾 病の予防 ·治療において有用なピリ ドンおよびピリ ミ ドンァセトアミ ド誘導体お よびその薬理学上許容されうる塩に関する。  The present invention relates to a novel heterocyclic amide compound and a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, and a pharmaceutical use thereof. In particular, the present invention relates to pyridone and pyrimidonacetoamide derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof, which are useful in pharmacological, diagnostic and disease prevention / treatment.
背景技術  Background art
アンジォテンシン Π は、 血管を強く収縮させることによる血圧上昇や、 副腎 皮質からナ卜 リゥ厶貯留作用を有するアルドステロンの分泌を刺激する等の生理 活性を有し、 高血圧、 心肥大、 心筋梗塞、 動脈硬化、 糖尿病性および非糖尿病性 腎疾患、 P T C A (経皮的経管的冠動脈形成術） 後の血管再狭窄等の疾患の原因 物質または危険因子と考えられている。  Angiotensin II has physiological activities such as increasing blood pressure by strongly constricting blood vessels and stimulating secretion of aldosterone, which has a sodium-retaining action from the adrenal cortex, and has high blood pressure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, It is considered a causative agent or risk factor for diseases such as arteriosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, and vascular restenosis after PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty).
このァンジォテンシン 1 1 は、 生体内に存在するァミノ酸 10個からなるぺブチ ドであるアンジォテンシン Iからアミノ酸 2残基が切断されて生成すること、 ま た、 当該切断にはアンジォテンシン変換酵素 （A C K ) が関与していることが知 られており、 A C E阻害剤は、 上記疾患の予防 ·治療剤として数多く開発されて しヽる。  This angiotensin 11 is produced by cleavage of two amino acids from angiotensin I, which is a peptide consisting of 10 amino acids present in a living body, and the cleavage involves angiotensin conversion. It is known that an enzyme (ACK) is involved, and many ACE inhibitors have been developed as prophylactic and therapeutic agents for the above diseases.
ところで、 近年、 セリ ンブ口テア一ゼのサブファミ リ一の一つである、 ヒ ト心 臓キマ一ゼ、 ヒ ト肥満細胞キマ一ゼおよびヒ ト皮慮キマーゼを含むキマ一ゼ群の 作用が注目されている。  By the way, in recent years, the action of a group of chimase groups, including human heart chymase, human mast cell chymase and human skin chymase, which are one of the subfamilies of the serine oral teat, has been demonstrated. Attention has been paid.
キマーゼは、 上記のァンジォテンシン Iからアンジォテンシン H への変換に おいて、 A C Eに基づかないアンジォテンシン H の生成過程に関与することが 明らかにされている （Okun i sh i ら、 Jpn. J. Pharmaco l . 1993, 62. p 07 等） 他、 細胞外マト リ ックス、 サイ ト力イ ン、 サブスタンス P、 V I P (バソァ クティブ 'インテスティナル ' ポリペプチド） 、 アポ蛋白 B等の多くの生理活性 物質を基質とすることが知られ、 さらにコラゲナ一ゼ等の他のプロテア一ゼの活 性化にかかわることも明らかになってきている （Miyazaki ら、 医学のあゆみ 19 95. 172, p559) 。 Chymase has been shown to be involved in the process of angiotensin H formation that is not based on ACE in the above-mentioned conversion of angiotensin I to angiotensin H (Okuni shi et al., Jpn. J. Pharmacol. 1993, 62. p07, etc.), and many other physiologies such as extracellular matrix, site force proteins, substance P, VIP (basoactive 'intestinal' polypeptide), and apoprotein B. It is known that the active substance is used as a substrate, and the activity of other proteases such as collagenase is also known. Involvement in sex has also become apparent (Miyazaki et al., History of Medicine 19 95. 172, p559).
從つて、 キマ一ゼの阻害剤は、 A C E非依存性のアンジォテンシン II の生成 を抑制することにより、 アンジォテンシン II作用の阻害剤として期待される他、 キマ一ゼに起因する各種疾患の予防 .治療剤としても期待される。  Therefore, chimase inhibitors are expected to be inhibitors of angiotensin II action by suppressing the ACE-independent production of angiotensin II, as well as various diseases caused by chimaze. It is also expected as a therapeutic agent.
これらの考えに基づいて本発明者らも既に特許出願を行っており、 W 09 6ノ 3 3 9 7 において、 The present inventors have already filed a patent application based on these ideas, and in W096
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
COO e
Figure imgf000004_0002
等の化合物を開示した。 COO e
Figure imgf000004_0002
And the like.
本発明の目的は、 上記した化合物より更に優れたキマ一ゼ阻害活性を有する新 規な化合物、 その医薬組成物、 およびキマーゼ阻害剤を提供することである。  An object of the present invention is to provide a novel compound having a more excellent chimase inhibitory activity than the above-mentioned compound, a pharmaceutical composition thereof, and a chymase inhibitor.
発明の開示  Disclosure of the invention
本発明者らは、 上記目的を達成すべく前出の W〇 9 6 / 3 3 9 7 4にて開示し た化合物の構造変換を種々検討した。 その結果、 末端カルボキシル基をアミ ド化 すれば、 驚くべきことにキマ一ゼ阻害活性の向上、 更には優れた血中安定性を付 与できることを見出し、 本発明を完成するに至った。 The present inventors have disclosed in the above-mentioned W〇96 / 339974 to achieve the above object. The structural transformation of the compound was studied in various ways. As a result, it has been surprisingly found that amidation of the terminal carboxyl group can improve the chimase inhibitory activity and impart excellent blood stability, thereby completing the present invention.
すなわち本発明は、 式 （ I )  That is, the present invention provides a compound represented by the formula (I):
Figure imgf000005_0001
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〔式中、 Rは水素原子、 アルキル、 一 CH0、 -C ONH2 、 — CORl 、 一 C 00R1 、 - C 0NH0R1 、 -C ONHR1 、 一 CONRl Rl'、 一 CONH S 02 R1 、 一 COSRl 、 -C 0 C OR2 、 一 COCO OR2 、 一 C〇NHC 00 R2 、 一 COCONR3 R4 、 一 C SXRl 、 - S 02 WR】 、 - S O2 N Rl Rl1または一 SO2 E (上記式中、 R1 、 Rl'は同一または異なっていても よくそれぞれ独立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロアル +ルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロ サイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は同一または 異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキルまたはァリ一ルアルキ ルを示し、 また一 NR3 R4 は一緒になつてへテ αサイクルを示してもよく、 X は単結合、 一ΝΗ—、 一 0—または一 S—を示し、 W.は単結合、 一 ΝΗ—、 -Ν HC0—、 一 NHC00—または一 NHC0NH—を示し、 Εは水酸基またはァ ミノを示す） を示し、 [Wherein R is a hydrogen atom, alkyl, one CH0, -C ONH2, — CORl, one C 00R 1 , -C 0NH0R 1 , -C ONHR 1 , one CONRl Rl ', one CONH S 0 2 R 1 , one COSRl, -C 0 C OR2, one COCO oR 2, one C_〇_NHC 00 R2, one COCONR 3 R4, one C SXRl, - S 0 2 WR], - S O2 N Rl Rl 1 or a SO2 E (the above formula Wherein R 1 and Rl ′ may be the same or different and each independently represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl. R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl or an arylalkyl, and one NR 3 R4 together forms a heterocycle. X may represent a single bond, 10ΝΗ, 10 0 or 1S S. , W. is a single bond, one ΝΗ-, -Ν HC0-, shows an NHC00- or a NHC0NH-, E denotes a hydroxyl group or § amino) indicates,
R5 、 R6 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子ま たはアルキルを示すか、 または R5 、 R6 、 R7 のうち 1っはァリール、 ァリー ルアルキル、 ァ リ一ルァルケニル、 ヘテロァ リール、 ヘテロァリールアルキルま たはへテロァリールアルケニルを、 残りは水素原子を示し、 R5, R6, R7 are the same or different or was or hydrogen atom an alkyl and each may independently have, or R 5, R6, 1 Tsu is Ariru of R7, Ari Ruarukiru, § Li one Ruarukeniru, Heteroa Reel, heteroaryl alkyl Or a heteroarylalkenyl, and the rest are hydrogen atoms,
Mは炭素原子または窒素原子を示し、 但し、 Mが窒素原子である場合は R6 は存 在せず、  M represents a carbon atom or a nitrogen atom, provided that when M is a nitrogen atom, R6 does not exist;
Yはシクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、  Y represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
R8 は水素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示し、 R 8 represents a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl,
R9 、 R 1()は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキ ル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルァ ルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリ一ルァルケニルを示し、 また一 N R9 RlOは一緒になつてへテロサイクルを示してもよく、 R9 and R1 () may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl, an alkenyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, a heterocyclealkyl, an aryl, an arylalkyl, an arylalkenyl, a heteroaryl, A heteroarylalkyl or a heteroarylalkenyl, and one NR 9 R10 together may exhibit a heterocycle;
Zは式 （ i ) Z is the equation (i)
R11 R 11
(C)m一 (i)
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(C) m- i (i)
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(式中、 RU、 R】2は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子. アルキル、 ァリールアルキルまたはへテロアリールアルキルを示し、 また R11 と Rl2が一緒になつて炭素数 2〜 6のメチレン鎖を示してもよく、 mは丄〜 6の整 数を示す） 、 式 i) (In the formula, R U and R] 2 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom. Represents an alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl; and R 11 and R12 together form a carbon atom May represent 2 to 6 methylene chains, m represents an integer of 丄 to 6), the formula i)
一（CH2)p Q一 (CH2)r—One (CH 2 ) p Q one (CH 2 ) r —
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
{式中、 Qは— 0—、 一 S—、 直接結合または式： 一 NR13— （式中、 R!3は水 素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示す） を示し、 P、 rは同一または 異なっていてもよくそれぞれ独立して 0〜 3の整数を示す } または式（Πί)
Figure imgf000007_0001
{Wherein Q represents —0—, one S—, a direct bond or the formula: one NR13— (where R! 3 represents a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl), and P and r are the same Or may be different and each independently represents an integer of 0 to 3} or formula (Πί)
Figure imgf000007_0001
(式中、 sと tはこれらの和が 1〜 6となるような整数を示し、 Q、 pおよび r は前記と同義） で表される基を示し、 (Wherein, s and t each represent an integer such that the sum thereof is 1 to 6, and Q, p and r have the same meanings as described above).
nは 0または J を示す。 n represents 0 or J.
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァ リールアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイ クル、 ヘテロサイ クル アルキルは、 それぞれ置換基を有していてもよい〕 Of the above groups, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl each have a substituent. (May have)
で表される複素環式アミ ド化合物 （以下、 化合物 （ I ) ともいう） またはその薬 理学上許容されうる塩に関する。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter also referred to as compound (I)).
また本発明は、 化合物 （ I ) またはその薬理学上許容されうる塩、 および薬理 学上許容されうる担体を含む医薬組成物、 および医薬用途、 特にキマーゼ阻害剤 に関する。  The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier, and a pharmaceutical use, particularly a chymase inhibitor.
本明細書中で使用されている記号について以下に説明する。  The symbols used in the present specification are described below.
R、 Rl 、 Rl'、 R2 〜R 13におけるアルキルとは、 好ましくは炭素数 1〜 6 で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばメチル、 ェチル、 n—プ口ピル、 イソブ 口ピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 π—ペンチル、 イソベンチル、 η—へキシル等が挙げられる。  Alkyl in R, Rl, Rl 'and R2 to R13 preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl pill, isobutyl pill, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, π-pentyl, isopentyl, η-hexyl and the like.
Rl 、 Rl'、 R9 、 RlO γにおけるシクロアルキルとは、 好ましくは炭素数 The cycloalkyl in Rl, Rl ', R9 and RlOγ preferably has a carbon number of
： 〜 7で、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロベンチル、 シクロへキ シル、 シクロへプチル等が挙げられる。 : To 7, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
R 1 、 Rl\ R9 、 R】0におけるシクロアルキルアルキルとは、 そのシクロア ルキル部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 3で直鎖 状でも分枝鎖状でもよく、 例えばシクロプロピルメチル、 2—シク αプチルェチ ル、 3—シクロベンチルプロピル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロへキシル ェチル、 シク口へブチルメチル等が挙げられる。 The cycloalkylalkyl in R 1, Rl \ R9, R] 0 is the same as the cycloalkyl portion described above, and the alkyl portion preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched. For example, cyclopropylmethyl, 2-cycloα-butylethyl, 3-cyclobentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexyl And butyl methyl.
Rl 、 Rl'、 R5 〜R7 、 R9 、 RlO、 γにおけるァリールとは、 好ましくは フエニル、 ナフチル、 またはオルト融合した.二環式の基で 8〜10個の環原子を有 し少なく とも一つの環が芳香環であるもの （例えばィ ンデニル等） 等が挙げられ る。  Aryl in Rl, Rl ', R5-R7, R9, RlO, γ is preferably phenyl, naphthyl, or ortho-fused; a bicyclic radical having at least one ring atom having at least one ring atom and at least one ring atom. Those in which the ring is an aromatic ring (eg, indenyl and the like) and the like can be mentioned.
R丄 、 R1 R2 〜Rl3におけるァリールアルキルとは、 そのァリール部は上 記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 3で直鎖状でも分枝鎖 状でもよく、 例えばベンジル、 フヱネチル、 3—フヱニルプロピル、 1—ナフチ ルメチル、 2—ナフチルメチル、 2— （ 1 —ナフチル） ェチル、 2— ( 2—ナフ チル） ェチル、 3— （ 1一ナフチル） プロピル、 3— （ 2—ナフチル） プロビ 'ノレ 等が挙げられる。 Arylalkyl in R 丄 and R 1 R2 to R13 has the same aryl moiety as described above, and the alkyl moiety preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched. Benzyl, phenyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3- (1-naphthyl) propyl, 3- (2 —Naphthyl) Probi'nole and the like.
R5 〜R7 におけるァリールアルケニルとは、 そのァリ一ル部は上記と同様で あり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよ く、 例えばスチリル、 3—フエ二ルー 1—プロべニル、 4—フエ二ルー 3—ブテ ニル、 5—フヱニル一 4一ペンテニル、 6—フエ二ルー 5—へキセニル、 3— ( 丄 一ナフチル） 一 2—プロべニル、 4— ( 2—ナフチル） 一：¾ーブテュル等が 挙げられる。  Arylalkenyl in R5 to R7 means that the aryl part is the same as described above, and the alkenyl part is preferably C6 to C6 and may be linear or branched, for example, styryl, 3 —Phenyl 1-probenyl, 4-phenyl 3-butenyl, 5-phenyl-1-41-pentenyl, 6-phenyl 5-hexenyl, 3- (丄 -naphthyl) 1-2-pro Benil, 4- (2-naphthyl) 1: Babel and the like.
R9 、 RlOにおけるァリールァルケニルとは、 そのァリール部は上記と同様で あり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 3〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよ く、 例えば 3—フエ二ルー 1一プロベニル、 4一フエ二ルー 3—ブテニル等が挙 げられる。  The arylalkenyl in R9 and RlO means that the aryl moiety is the same as described above, and the alkenyl moiety thereof preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. 2-ru 1-l-provenil, 4-huen 2-ru 3-butenyl and the like.
R I 、 Rl，、 R5 〜R7 、 R9 、 R〗0、 Yにおけるヘテロァリールとは、 好ま しくは炭素原子および 1〜 4個のへテロ原子 （酸素原子、 硫黄原子または窒素原 子） を有する 5〜 6員環基、 またはそれから誘導される 8〜 10個の環原子を有す るオルト融合した二環式へテロァリール、 特にべンズ誘導休、 もしくはプ αベニ レン、 卜 リメチレンもしくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、 ならびにその安定な Ν-ォキシ ド等が挙げられる。 例えば、 ピロリル、 フリル、 チ ェニル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イ ミ ダゾリル、 チアゾリル、 イソチア ゾリル、 ビラゾリル、 ト リァゾリル、 テ 卜ラゾリル、 1 ， 3 . 5 —ォキサジァゾ リル、 し 2 , 4 一ォキサジァゾリル、 し 2 , 4—チアジアゾリ ル、 ピリジル、 ビラニル、 ピラジニル、 ピリ ミジニル、 ピリ ダジニル、 1 , 2 . 4 — ト リアジ二 ル、 L . 2 ， 3 — ト リアジニル、 し 3 , 5 — ト リアジニル、 ベンゾキサゾリル、 ベンゾチアゾリ ル、 ベンゾイ ミ ダゾリル、 チアナフテニル、 イソチアナフテュル、 ベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 クロメニル、 イ ソイ ン ド リル、 ィ ン ドリ ル、 ィ ンダゾリル、 イソキノ リノレ、 キノ リル、 フタラジニル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 シンノ リニル、 ベンゾキサジニル等が挙けられる。 The heteroaryl in RI, R1, R5 to R7, R9, R〗 0, Y is preferably a heteroaryl having 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen atoms). 6-membered or ortho-fused bicyclic heteroaryls having 8 to 10 ring atoms derived therefrom, especially those derived from Benz, or α-benylene, trimethylene or tetramethylene groups. Examples include those derived by fusion, and stable そ の -oxides thereof. For example, pyrrolyl, frill, thi Enyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, vilazolyl, triazolyl, tetrazolyl, 1,3.5-oxaziazolyl, 2,4,1-oxaziazolyl, 2,4-thiadiazolyl, pyridyl Vilanyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2.4—triazinyl, L.2,3—triazinyl, and 3,5—triazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, thianaphthenyl, isothienyl Anaphthyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromenil, isoindrill, indrillyl, indazolyl, isoquinolinol, quinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzoxazinyl, etc. You.
R】 、 R ^、 R 5 ~ R 7 、 R 9 〜R 1 2におけるヘテロァ リールアルキルとは、 そのへテロア リ一ル部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ま しく は炭素数 1〜 3で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えば 2 —ピロリルメチル、 1—ピリジ ルメチル、 3 —ピリジルメチル、 4 一ピリジルメチル、 2—チェニルメチル、 2 - ( 2 —ピリ ジル） ェチル、 1 — ( 3—ピリジル） ェチル、 2— （ 4 一ピリジ ル） ェチル、 3— ( 2—ピロ リル） プロピル等が挙げられる。 R], R ^, and the Heteroa reel alkyl in R 5 ~ R 7, R 9 ~R 1 2, Teroa re Ichiru portion to that is the same as above, properly favored the alkyl portion is 1 to carbon atoms 3 may be linear or branched, such as 2-pyrrolylmethyl, 1-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-phenylphenyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 1- ( 3- (pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (2-pyrrolyl) propyl and the like.
R 5 〜R 7 におけるヘテロァ リ一ルァルケニルとは、 そのへテロァリ一ル部は 上記と同様であ り、 そのアルケニル部は好ま しく は炭素数 〜 6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよ く 、 例えば 2— ( 2 —ピリジル） ェテュル、 3— ( 2 —ピリ ジル） 一 2 —プロべニル、 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 3—ブテュル、 5— （ 2—ピロ リ ル） 一 4 一ペンテニル、 6— （ 2 —チェニル） 一 5 —へキセニル等が挙げられる。  The heteroarylalkenyl in R 5 to R 7 has the same meaning as the above, and the alkenyl part thereof is preferably a straight-chain or branched-chain having 6 to 6 carbon atoms. For example, 2- (2-pyridyl) ether, 3- (2-pyridyl) -1-2-provenyl, 4- (3-pyridyl) -1,3-butyr, 5- (2-pyrrolyl) -14 1-pentenyl, 6- (2-phenyl) -1-5-hexenyl and the like.
R !) 、 におけるヘテロァリールアルケニルとは、 そのへテロアリール部は 上記と同様であり、 そのアルケニル部は好ましく は炭素数 3〜 6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよく 、 例えば 3— （ 2 —ピリジル） ― 2 —プロべニル、 4— ( 2 —ピ リ ジル） 一 3 —ブテュル等が挙げられる。  R!) And the heteroarylalkenyl in has the same meaning as the heteroaryl portion described above, and the alkenyl portion preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. 2-pyridyl)-2-probenyl, 4-(2-pyridyl) 13-butyr and the like.
R l 、 R !'で表されるヘテロサイ クルとは、 炭素原子および 1〜 4個のへテロ 原子 （酸素原子、 硫黄原子または窒素原子） を有する 4〜 6員環基で、 例えばァ ゼチジニル、 ピロ リジニル、 ピベリ ジニル、 ピベリ ジノ、 ピベラジニル、 モルホ リニル、 モルホリ ノ、 チオモルホリニル、 ォキソチオモルホリニル、 ジォキソチ オモルホリニル、 テ 卜ラヒ ドロビラニル、 ジ才キサシクロへキシル等が挙げられ る。 The heterocycle represented by R l and R! ′ Is a 4- to 6-membered ring group having a carbon atom and 1 to 4 hetero atoms (oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom), for example, azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piberidinyl, Piberidino, Piberazinil, Morpho Examples include linyl, morpholino, thiomorpholinyl, oxothiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, tetrahydroviranyl, and dioxacyclohexyl.
- N R 3 R 4 、 - N R 9 R 10で表されるヘテロサイ クルとは、 炭桌原子および 少なく とも 1個の窒素原子を有しさらに他のへテロ原子 （酸素原子または硫黄原 子） を有していてもよい 4〜 7員環基で、 例えばァゼチジニル、 ピロリジニル、 ビペリジノ、 ピペラジニル、 へキサヒ ドロー I 【1ーァゼビン一 丄 一ィル、 モルホ リ ノ、 チオモルホリ ノ、 ォキソチオモルホリ ノ、 ジォキソチオモルホリ ノ等が挙 げられる。 - NR 3 R 4, - NR 9 and Heterosai cycle represented by R 10, have the coal桌原terminal and at least yet another heteroatom having a single nitrogen atom (oxygen atom or a sulfur atom) A 4- to 7-membered ring group which may be selected, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, biperidino, piperazinyl, hexahi draw I [1-azebine-diyl, morpholino, thiomorpholino, oxothiomorpholino, Oxothiomorpholino.
R l 、 R卩、 R 9 、 R〗0におけるヘテロサイ クルアルキルとは、 そのへテロサ イ タル部は上記 ( R l 、 R 1 ' ) と同様のもの等が挙げられ、 そのアルキル部は好 ま しくは炭素数 1〜 3で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばァゼチジ二ルェチ ル、 ピロ リ ジニルプロピル、 ピベリジニルメチル、 ピベリ ジノエチル、 ビべラジ ニルェチル、 モルホリニルプロピル、 モルホリ ノメチル、 チオモルホリニルェチ ル、 ォキソチオモルホリニルェチル、 ジォキソチオモルホリニルェチル、 テ トラ ヒ ドロビラニルプロピル、 ジォキサシク口へキシルメチル等が挙げられる。 R l, R卩, the Heterosai Kuruarukiru in R 9, R〗 0, Terosa Lee barrel portion to the above (R l, R 1 ') similar, and the like as the, the alkyl portions lay good or May have 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched, for example, azetidinylethyl, pyrrolidinylpropyl, piberidinylmethyl, piberidinoethyl, biberazinylethyl, morpholinylpropyl, morpholinomethyl, Examples thereof include thiomorpholinylethyl, oxothiomorpholinylethyl, dioxothiomorpholinylethyl, tetrahydrobiranylpropyl, hexoxymethyl methyl and the like.
R 9 、 R 10におけるアルケニルとは、 好ましくは炭素数 3〜 6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよく、 例えば 2 —プ αベニル、 3—ブテニル、 4—ペンテニル、 5— へキセニル等が挙げられる。  The alkenyl in R 9 and R 10 preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and includes, for example, 2-phenyl-phenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl and the like. No.
なお、 上記置換基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 ァ リール、 ァリ一ルアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 へテ ロアリ一ルァノレキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイ クルアルキルは、 以下に示す 1個以上の置換基によってそれぞれ置換されていて もよい。  Of the above substituents, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocycle, heterocyclealkyl are Each may be substituted with one or more substituents shown below.
これら S換基の置換基としては、 例えば、 ノヽロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 卜 リフルォロメチル、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミ ル、 ァシル ォキシ、 ォキソ、 フエニル、 ァリールアルキル、 一 C O O R a 、 - C H 2 C 0 0 Ra 、 - 0 C H2 C 00 Ra 、 一 C ONRb Rc 、 - C H2 CONRb Rc 、 -OC H2 C ONRb Rc 、 一C OO (CH2 ) 2 Re Rf 、 一 S〇2 T】 、 -C ONRd S O T1 、 -NRe Rf 、 一 NRg C H〇、 - Rg C OT2 、 -N Rg C 0 OT2 、 -NRh CQNRi Rj 、 -N Rk S O2 T3 、 - S O2 N Rl Rm 、 - S O2 NRn C OT^ 等が挙げられる。 Examples of the substituent of these S-substituents include, for example, nitrogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, acyloxy, oxo, phenyl, arylalkyl, COORa, -CH 2 C 0 0 Ra, -0 CH 2 C 00 Ra, one C ONRb Rc, -CH 2 CONRb Rc, -OC H 2 C ONRb Rc, one C OO (CH2) 2 Re Rf, one S〇2 T], -C ONRd SOT 1, -NRe Rf, one NRg CH_〇, - Rg C OT2, -N Rg C 0 OT2, -NRh CQNRi Rj, -N Rk S O2 T 3, - S O2 N Rl Rm, - S O2 NRn C OT ^ And the like.
ここで、 上記置換基の置換基において、 アルキル、 ァリールアルキルは前述と 同様のものが挙げられる。 ハロゲンとして、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げ られる。 アルコキシは、 好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プ□ポキシ、 ブトキシ、 ベンチルォキシ、 へキシル ォキシ等が挙げられる。 アルキルチオは、 好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状でも 分枝鎖状でもよく、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等が挙げられる。 ァシルォキシは、 好ましくは炭素 数 i〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばホルミルォキシ、 ァセチルォキ シ、 プロピオニルォキジ、 ブチリルォキシ、 バレリルォキシ、 ビバロイルォキシ、 へキサノィルォキシ等が挙げられる。  Here, in the substituents of the above substituents, alkyl and arylalkyl are the same as those described above. Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. The alkoxy preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched and includes, for example, methoxy, ethoxy, ethoxy, butoxy, butoxy, hexoxy and the like. The alkylthio preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, and hexylthio. The acyloxy may preferably be linear or branched having from i to 6 carbon atoms, and includes, for example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, vivaloyloxy, hexanoyloxy and the like.
また、 Ra 〜Rn は、 水素原子、 アルキル （前述と同様） 、 ァリールアルキル Ra to Rn are a hydrogen atom, alkyl (as described above), arylalkyl
(前述と同様） を示す。 なお、 一 NRb Rc 、 -NRe Rf 、 一 NRi Rj 、 -N Rl Rm は一緒になってヘテロサイクル （前述の一 NR3 R4 および一N RlOで例示されたものと同様であり、 これは上述の置換基により置換されていて もよい） を示してもよく、 さらに一 NRe Rf は = 0を有するヘテロァリール(As above). In addition, one NRb Rc, -NRe Rf, one NRi Rj, and -N Rl Rm are taken together to form a heterocycle (similar to those exemplified for the one NR 3 R 4 and the one N RIO described above, And NRe Rf may be a heteroaryl having = 0.
(例えば 2—ピロリジノン一 1—ィル、 スクシンイ ミ ド、 ォキサゾリジンー 2— ォンー 3—ィル、 2—べンゾキサゾリ ノンー 3—ィル、 フタルイ ミ ド、 シス一へ キサヒ ドロフタルイ ミ ド等） を示すこともできる。 丁】 〜丁4 は、 前述の Rl と 同様の基を示し、 これは上述の置換基により置換されていてもよい。 Qは =0ま たは- Sを示す。 (For example, 2-pyrrolidinone-11-yl, succinimide, oxazolidin-2-one-3-yl, 2-benzoxazolinone-3-yl, phthalimid, cis-1-hexahydrophthalate, etc.) Can also. 】 -44 represent the same groups as Rl described above, which may be substituted by the substituents described above. Q indicates = 0 or -S.
化合物 （ I ) は、 一 （CH2 ) n 一 Y基が結合している不斉炭素原子により、 光学活性体およびラセミ体として存在することができるが、 当該ラセミ体は自体 公知の手法により各光学活性体に分離することができる。 また、 これらの化合物 がさらに付加的な不斉炭素原子を有している場合には、 その化合物はジァステレ ォマ一混合物として、 もしくは単一のジァステレオマーとして存在することがで きるが、 これらもまた自体公知の手法により各々分離することができる。 The compound (I) can exist as an optically active substance and a racemic form by an asymmetric carbon atom to which one (CH 2 ) n one Y group is bonded. Each of the optically active substances can be separated by a known method. Also, if these compounds have additional asymmetric carbon atoms, the compounds can exist as a mixture of diastereomers or as a single diastereomer, but these may also be present. Each of them can be separated by a method known per se.
化合物 （ I ) は多形 （po l ymorph i sm) を示すことができ、 また、 一より多くの 互変異性体として存在することができ、 さらに、 溶媒和物 （例えば、 ケ ト ン溶媒 和物、 水和物等） として存在することができる。  Compound (I) can exhibit polymorphism, can exist as more than one tautomer, and can have a solvate (eg, ketone solvate). Products, hydrates, etc.).
従って本発明は、 上記のようないかなる立体異性体、 光学異性体、 多形体、 互 変異性体、 溶媒和物、 およびそれらの任意の混合物等を包含するものである。 化合物 （ I ) が酸性化合物の場合、 その薬理学上許容されうる塩としては、 ァ ルカリ金厲塩 （例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリゥ厶等との塩） 、 アルカリ 土類金厲塩 （例えば、 カルシウム、 マグネシウム等との塩） 、 アルミニウム塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩 （例えば、 ト リェチルァミ ン、 モルホリ ン、 ピ ペリジン、 ト リエタノールァミ ン等との塩） 等が挙げられる。  Therefore, the present invention includes any stereoisomers, optical isomers, polymorphs, tautomers, solvates, and any mixtures thereof as described above. When compound (I) is an acidic compound, its pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts (eg, salts with lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal salts (eg, Salts with calcium, magnesium, etc.), aluminum salts, ammonium salts, salts with organic bases (eg, salts with triethylamine, morpholin, piperidine, triethanolamine, etc.).
化合物 （ I ) が塩基性化合物の場合、 その薬理学上許容されうる塩としては、 無機酸付加塩 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 リ ン酸等との 塩） 、 有機酸付加塩 （例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p —ト ルエンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 ト リフルォ α酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 マロ ン酸、 フマル酸、 グルタル酸、 アジピン酸、 マレイ ン酸、 酒石酸、 コハク酸、 マ ンデル酸、 リ ンゴ酸等との塩） 、 アミ ノ酸との塩 （例えば、 グルタミン酸、 ァス バラギン酸等との塩） 等が挙げられる。  When compound (I) is a basic compound, its pharmacologically acceptable salts include inorganic acid addition salts (for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) ), Organic acid addition salts (eg, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoalphaacetic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipine) Acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, linoleic acid and the like), and salts with amino acid (for example, salts with glutamic acid, aspartic acid and the like).
本発明化合物 （ I ) において、 好ましい化合物としては、 式 （ 〖） において Υ が置換基を有していてもよいァリールである化合物：式 （ I ) において Ζが式 ( i ) である化合物；式 （ I ) において R 5 、 R6 、 R 7 のうち 1つが置換基を 有していてもよいァリール、 残りが水素原子である化合物 （但し Mが室素原子の 場合は R 6 は存在しない） 等が挙げられる。 さらに好ましい化合物としては、 後 述する実施例中、 実施例 3、 4、 7、 8、 1 K 1 2、 1 7、 1 8、 2 1— 3 8、 4 2 - 4 8 . 5 5および 5 9の化合物等が挙げられる。 In the compound (I) of the present invention, a preferable compound is a compound wherein 式 in the formula (（) is an aryl which may have a substituent: a compound wherein 式 in the formula (I) is a formula (i); A compound in which one of R 5 , R 6 , and R 7 in (I) may have a substituent, and a compound in which the remainder is a hydrogen atom (however, when M is a hydrogen atom, R 6 does not exist) And the like. More preferred compounds include those described in Examples 3, 4, 7, 8, 1K12, 17, 18, 18, 21-38, and 42-48. 55 and 59.
木発明化合物 （ I ) の製造方法を以下のスキーム 1 ( 1—0)、 1 —②、 1 一 ③） に示す。 The production method of the wood compound (I) is shown in the following scheme 1 (1-0), 1-②, and 1-③).
スキーム 1 ー① Scheme 1 ー ①
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スキーム 1ー②Scheme 1
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(0 スキーム 1—③ (0 Scheme 1—③
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(I) (R = cbz) (I) (R = cbz)
(I) (R - H) (I) (R-H)
(I) (R≠ H) (I) (R ≠ H)
〔式中、 R14は水酸基の保護基 （例えば、 tert -プチルジメチルシリル、 ト リイ ソブロビルシリル、 tert-ブチルジフエニルシリル基等） を、 cbz はベンジルォ キシカルボニル基を、 Ru は水素原子または N aや K等のアルカリ金属を示し、 他の各記号は前記と同義〕 [In the formula, R14 represents a protecting group for a hydroxyl group (for example, tert-butyldimethylsilyl, triisobromovirsilyl, tert-butyldiphenylsilyl group, etc.), cbz represents a benzyloxycarbonyl group, Ru represents a hydrogen atom or Na or Represents an alkali metal such as K, and other symbols are as defined above)
まず、 スキーム 1 ー①に示すように、 化合物（III) をァミン （ A) と縮合して 化合物（Vil) へ導く力、、 化合物 Π 11) をァミ ン （A，）と縮合して化合物（Vila)と し、 加水分解により化合物（Vllb)を経て化合物（VII) へ導くか、 あるいは化合物 (II I) をァミ ン （ A")と縮合して化合物 （IV) へ導く。  First, as shown in Scheme 1-II, the ability to condense compound (III) with amine (A) and lead to compound (Vil), and the ability to condense compound (11) with amine (A,) (Vila) to lead to compound (VII) via compound (Vllb) by hydrolysis, or to condense compound (II I) with amine (A ") to give compound (IV).
なお、 化合物（III) は文献記載の化合物 （特開平 6-56785 号公報、 特開平 5- 286946号公報、 Warner ら J. Med. Chem. 1994. 37, p3O90、 Damewood ら Med. Chem. 〗994, 37, p3303、 Veale ら 丄 Med. Chem. 1995. 38, p98、 WO 3/21210等参照） であるか、 またはこれらの文献に基づいて慣用の手法により調 製されるものである。 また、 ァミ ン （ A ) 、 ァ ミ ン （ A ')、 ァ ミ ン （八"）および ァミ ン ： HNR8 Z C ONR9 R 10の調製法は後述する。 Compound (III) is a compound described in the literature (JP-A-6-56785, JP-A-5-286946, Warner et al. J. Med. Chem. 1994. 37, p3O90, Damewood et al. Med. Chem. 994 , 37, p3303, Veale et al., Med. Chem. 1995. 38, p98, WO 3/21210, etc.), or prepared by conventional methods based on these documents. It is made. Moreover, § Mi emissions (A), § Mi emissions (A '), § Mi emissions (eight ") and § Mi emissions: HNR 8 Preparation of ZC ONR9 R 10 will be described later.
化合物（1ί 1) とァミ ン （Α) 、 ァ ミ ン （Α')、 ァ ミ ン （Α")との縮合、 化合物 (VI lb)とァミ ン ： HN R8 ZC ONR9 R1" との縮合に用いられ、 化合物（III). 化合物（VUb)のカルボン酸を活性化する縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキ シルカルボジィ ミ ド（DCC) /ヒ ドロキシベンズト リアゾール （H0BT) 、 N- (3 -ジ メチルァ ミ ノプロピル） - Ν'- ェチルカルボジイ ミ ド （WSC1) またはその塩酸塩/ HOB下、 WSC1 またはその塩酸塩/ 4-ジメチルァミ ノピリジン （DMAP) 、 2-ェ トキ シ - ェ 卜キシカルボニル -1.2- ジヒ ドロキノ リ ン （EEDQ) 、 カルボニルジイ ミ ダゾ一ル (CDI) /H0BT. ジェチルホスホリルシアナイ ド、 ベンゾト リ ァゾールー 1—ィルォキシ ト リス （ジメチルァミ ノ） ホスホニゥムへキサフルォ口ホス フェー ト （B0P)、 フエニル N—フエニルホスホラミ ドクロ リデ一ト等が好適な ものと して挙げられる。 Condensation of compound (1ί1) with amine (Α), amine (Α '), amine (Α "), compound (VI lb) and amine: HN R8 ZC ONR9 R 1 " Examples of the condensing agent for activating the carboxylic acid of compound (III). Compound (VUb) include dicyclohexylcarbodiimide (DCC) / hydroxybenztriazole (H0BT), N- (3 -Dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylcarbodiimide (WSC1) or its hydrochloride / HOB, WSC1 or its hydrochloride / 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 2-ethoxy-ethoxycarbonyl -1.2 -Dihydroquinoline (EEDQ), carbonyldiimidazole (CDI) / H0BT. Getyl phosphoryl cyanide, benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexaoxafluophosphate (B0P) , Phenyl N— Eniruhosuhorami skull Ride one bets, and the like as a preferable example.
当該反応は通常不活性溶媒中で行われ、 用いられる不活性溶媒は非プロ 卜ン性 のものならばいかなるものでもよく、 好適なものと して、 ァセ 卜二ト リル、 ジク ロロメ タン、 クロ口ホルム、 N, N-ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。  The reaction is generally carried out in an inert solvent, and the inert solvent used may be any non-protonic solvent, and is preferably acetate nitrile, dichloromethane, or the like. Black form, N, N-dimethylformamide and the like.
また、 当該縮合は、 通常 -30〜80°Cの温度で行われ、 好ましくは 0〜25°Cで行 われる。  In addition, the condensation is usually performed at a temperature of -30 to 80 ° C, and preferably at 0 to 25 ° C.
得られた化合物（VII) の水酸基を保護し、 化合物 （IV) へ変換してもよい。 ま た逆に、 化合物 （！V) の水酸基の保護基 （R14) を脱保護し、 化合物（VII) とし てもよい。 The hydroxyl group of the obtained compound (VII) may be protected and converted to the compound (IV). Conversely, the protective group (R 14 ) of the hydroxyl group of compound (! V) may be deprotected to give compound (VII).
次に、 スキーム i —②に示すように、 化合物 （IV) におけるベンジルォキシカ ルポニル基は、 例えば水素化分解等の通常の方法で除去でき、 化合物 （V) へ変 換される。  Next, as shown in Scheme i-②, the benzyloxycarbonyl group in compound (IV) can be removed by a usual method such as hydrogenolysis, and converted to compound (V).
化合物 （V) における複素環 （ピリ ドン環もしく はピリ ミ ドン環） 上の炭素に 結合しているアミ ノ基を、 例えば以下の方法にて変換することにより、 化合物 を得ることができる。 R力、' - CHO、 - C 0 N H 2 、 C ORl 、 - COOR1 、 - C ONH 0 R1. - C O N H R 1 、 — C QNRl R '、 - C ONH S O2 R1 、 - C O S Rl 、The compound can be obtained by, for example, converting the amino group bonded to carbon on the heterocycle (pyridone ring or pyrimidone ring) in compound (V) by the following method. R force, '-CHO,-C 0 NH 2, C ORl,-COOR 1 ,-C ONH 0 R 1.- CONHR 1 ,-C QNRl R',-C ONH S O2 R 1 ,-COS Rl,
- C 0 C O R2 、 - C 0 C 00 R2 、 - CONHC QOR2 または- C OCO NR3 R4 である化合物 （VI) の合成法としては、 酸ハライ ドのような活性化力 ルボン酸誘導体を使用する方法、 カルボン酸とカツプリ ング剤を使用する方法等 が挙げられる。 - C 0 CO R2, - C 0 C 00 R2, - CONHC QOR 2 or - The synthesis of C OCO NR 3 R4, compound (VI), using the activation force carboxylic acid derivative such as an acid payments de And a method using a carboxylic acid and a coupling agent.
Rがー CONH2 、 - C 0 N H R 1 、 ~C ONHS 02 R1 または - C ONH C OO 2 である化合物 （VI) を合成する場合、 イソシアナ一 卜を使用する方法 等が挙げられる。 また、 例えばカルボニルジイ ミダゾ一ル、 ホスゲン、 ジホスゲ ン （ ト リ クロロメチルクロ口ホルメー ト） またはト リホスゲン Lビス （ ト リ クロ ロメチル） 力一ボネ一 ト」 等を、 式 R1 OHで表されるアルコール、 式 R1 S H で表されるチオールまたは式 R1 NH2 、 ( 1 ) 2 NH、 Rl ONH2 で表さ れるァミ ンと、 卜リェチルァミ ン等の塩基とともに使用する方法等が挙げられる。 When synthesizing the compound (VI) in which R is -CONH 2 , -C 0 NHR 1 , ~ C ONHS 0 2 R 1 or -CON H CO 2, a method using an isocyanate may, for example, be mentioned. Further, for example, carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene (trichloromethyl chromate formate) or triphosgene Lbis (trichloromethyl) hydrogen carbonate is represented by the formula R 1 OH. that alcohol, wherein R 1 thiols or formula R 1 NH2 represented by SH, include (1) 2 NH, and § Mi emissions represented by Rl ONH 2, method, etc. for use with a base such as Bok Ryechiruami emissions are .
Rが - C S XR1 である化合物 （VI) を合成する場合、 活性化チォカルボン酸 誘導体 （例えばチオイルクロライ ドゃジチオイック酸等の低級アルキルエステル 等） を使用する方法、 チオイ ック酸とカップリ ング剤を使用する方法等が挙げら れる。 また、 例えばジメチル卜リチォカーボネート等を、 式 R1 0Hで表される アルコール、 式 Rl SHで表されるチオールまたは式 R1 NH2 で表されるアミ ンとともに使用する方法等が挙げられる。 さらに、 Xが- NH である化合物 (VI) を合成する場合、 イソチオシアナ一卜を使用する方法等も挙げられる。 R is - synthesizing CS XR 1, compound a (VI), a method of using activated Chiokarubon acid derivatives (e.g., lower alkyl esters such as Chioirukurorai de Ya Jichioikku acid), a Chioi click acid and couplings agent Examples include the method used. Further, for example, dimethyl Bok Li Chio carbonate, an alcohol of the formula R 1 0H, and a method for use with Amin represented by thiols or formula R 1 NH2 formula Rl SH and the like. Further, in the case of synthesizing the compound (VI) in which X is -NH, a method using isothiocyanate and the like can be mentioned.
が- S 02 WRl 、 - S〇2 N R1 Rl'または-- S 02 Eである化合物 （V I) を合成する場合、 スルホニル化の好適な方法としては以下に述べる方法等が ある 例えば、 式 H0 - S 02 WRl 、 HO— S 02 NRl Rl'もしくは H〇 - - S 02 Eで表されるスルホン酸、 またはそれに対応するハロゲン化酸、 特に式 C 1 - S 02 WRl 、 C 1 - S〇2 NR1 Rl'もしくは C I - S 02 Eで表される スルホニル （またはスルファモイル） クロ リ ドと、 有機塩基 （ 卜 リエチルァミ ン、 ピリジン等） あるいは無機塩基 （炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カリウム等） を、 不活性 溶媒 （ジクロロメタン、 テ トラヒ ドロフラン、 トルエン等） 中で使用する方法等 力、ある o There - S 0 2 WRL, - S_rei_2 NR 1 Rl 'or - case of synthesizing S 0 2 E, compound (VI), there is a method described below as a preferred method of sulfonylating example, formula H0 - S 0 2 WRl, HO- S 0 2 NRl Rl ' or H_〇 - - S 0 2 sulfonic acid represented by E or the corresponding acid halide, particularly the formula C 1 - S 0 2 WRl, C 1 - S_rei_2 NR 1 Rl 'or CI - and sulfonyl (or sulfamoyl) chloride Li de represented by S 0 2 E, organic bases (Bok Riechiruami down, pyridine, etc.) or an inorganic base (carbonate Na Application Benefits um , Potassium carbonate, etc.), inert Use in solvents (dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, etc.)
化合物 （VI) が、 Rにおける各置換基の置換基として Ra が水素原子である C 00 Ra (カルボキシル基） を有する場合、 例えば、 好適に除去される酸 保護基を用いて合成された対応のエステル （置換基の置換基として Ra が水素原 子でない C O ORa を有する化合物 （VI) ) を分解することにより、 当該化合 物が得られる。 この分解は、 例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム等 を用いた塩基性加水分解、 またはべンジルエステルの水素化分解等の、 有機化学 でよく知られた各種手法のうち任意のものによって行うことができる。  When compound (VI) has C 00 Ra (carboxyl group) in which Ra is a hydrogen atom as a substituent of each substituent in R, for example, a corresponding compound synthesized using an acid protecting group suitably removed By decomposing the ester (compound (VI) having CO ORa in which Ra is not a hydrogen atom as a substituent of the substituent), the compound is obtained. This decomposition can be performed by any of various methods well known in organic chemistry, for example, basic hydrolysis using lithium hydroxide or sodium hydroxide, or hydrogenolysis of benzyl ester. .
化合物 （VI) が、 Rにおける各置換基の置換基として C 00 Ra 、 - C ON Rb Rc 、 -C OO (C H2 ) 2 NRe Rf または一 C QNRd S 02 を 有する場合、 例えば、 式 HORa 、 HNRb Rc 、 HO (C H2 ) 2 NRe Rf または HNRd S 02 Tl で表される化合物 （Ra 〜Ri' が水素原子でない場 合） と、 置換基の置換基として Ra が水素原子である一 C 00 Ra (カルボキシ ル基） を有する化合物 （VI) またはその活性化誘導体を反応させることにより、 当該化合物を導く ことができる。 Compound (VI) is, C 00 Ra as substituents for each substituent at R, - C ON Rb Rc, if having a -C OO (CH 2) 2 NRe Rf or a C QNRd S 0 2, for example, the formula HORa , HNRb Rc, HO (CH 2 ) 2 NRe Rf or HNRd S 0 the compound represented by the 2 Tl and (if Ra to Ri 'is not hydrogen atom), it is Ra is hydrogen atom as the substituent of the substituted group one The compound (VI) having C 00 Ra (carboxy group) or an activated derivative thereof can be reacted to obtain the compound.
化合物 （VI) が、 R5 〜R7 、 Rにおける各置換基の置換基として OCH2 C OORa または O CH2 C ONRbRcを有する場合、 例えば、 式 B r C H2 C OORa 、 I CH C OORa 、 B r C H2 C O N Rb Rc または I CH2C ONRb Rc で表される化合物 （Ra 〜Rc が水素原子でない場合） と、 置換基 の置換基として水酸基を有する化合物 （VI) を、 水素化ナト リ ウム等の塩基の存 在下反応させることにより、 当該化合物を導く ことができる。 When the compound (VI) has OCH 2 C OORa or O CH2 C ONRbRc as a substituent of each substituent in R 5 to R 7 and R, for example, the compounds represented by the formulas B r C H2 C OORa, I CH C OORa, B r C H2 CON Rb Rc or I CH 2 C ONRb Rc compound represented by (in the case Ra to Rc is not hydrogen atom), the compound having a hydroxyl group as a substituent of substituent (VI), hydrogenated diisocyanato Li um By reacting in the presence of such a base, the compound can be derived.
化合物 （VI) が、 R5 〜R7 、 Rにおける各置換基の置換基として- NRg C O T2 、 - NRg C 00 T2 、 - N Rh CQNRi Rj 、 — NRk S 02 T3 またはァシルォキシ基を有する場合、 例えば、 置換基の置換基として水酸基、 ま たは NHRg 、 - NHRh もしくは- NHRk のアミノ基を有する対応の化合 物 （VI) を、 式 HO C OT2 、 HOC OOT2 、 HOC QNRi Rj または H〇 S 02 T3 等で表される酸の活性化誘導体と反応させることによ り、 当該化合物 が得られる。 Compound (VI) is, R5 through R7, the substituent of each substituent in R - NRg COT 2, - NRg C 00 T2, - N Rh CQNRi Rj, - NRk case with S 0 2 T3 or Ashiruokishi group, e.g. , hydroxyl group as the substituent of the substituted group, or is NHRg, - NHRh or - the corresponding compound having an amino group NHRk with (VI), formula HO C OT2, HOC OOT 2, HOC QNRi Rj or H_〇 By reacting with an activated derivative of an acid represented by S 0 2 T 3 or the like, the compound is obtained.
化合物 （VI) が、 R5 ~R7 、 Rの中にヘテロァリ一ル- ォキサイ ド基を含 む場合、 R5 〜R7 、 Rまたは Zの中にヘテロァリール基を含む対応の化合物 (VI) を、 例えばアセ ト ン中のジォキシラン等の通常の酸化剤を用いて酸化する ことによ り、 当該化合物が得られる。 Compound (VI) is, R 5 ~ R 7, Heteroari Ichiru into R - Okisai a de base case including, R 5 ~R 7, R or the corresponding compounds containing Heteroariru groups in Z (VI) Is oxidized using a common oxidizing agent such as dioxysilane in acetate to obtain the compound.
なお、 ここでは、 R等における各置換基の置換基の変換等について化合物 （V [) の場合を挙げて説明したが、 かかる変換等は化合物 （VI) の場合のみ可能と いうわけではなく、 化学構造中に存在する他の官能基に影響を与えない条件下に ある限り、 種々の化合物の場合にも可能である （例えば、 R等における各置換基 の置換基がアミ ノ基ゃ水酸基等である場合は、 化合物 （VI) の状態で変換を行う のではなく、 化合物 （ I ) の状態で行うのが好ましい） 。 また、 各変換において は、 その反応条件等を考慮して適宜、 官能基を公知の保護基にて保護することが 好ましい。  Here, the conversion and the like of each substituent in R and the like have been described with reference to the case of compound (V [). However, such conversion and the like are not possible only in the case of compound (VI). This is also possible for various compounds as long as they do not affect other functional groups present in the chemical structure (for example, the substituent of each substituent in R etc. is an amino group, a hydroxyl group, etc.). In such a case, the conversion is preferably performed not in the state of compound (VI) but in the state of compound (I)). In each conversion, it is preferable to appropriately protect the functional group with a known protecting group in consideration of the reaction conditions and the like.
次に、 化合物 （VI) における水酸基の保護基 （R14) を除去することによ り、 化合物 （Π) が得られる。 Next, the compound (II) is obtained by removing the protecting group (R 14 ) of the hydroxyl group in the compound (VI).
当該水酸基の保護基の除去は、 テトラヒ ドロフラ ン等の不活性溶媒中、 テトラ ブチルアンモニゥムフルオラィ ド等を用いて行うことができ、 この際、 酢酸等の 酸を用いて反応液を緩衝するのが好ましい。  The removal of the hydroxyl-protecting group can be performed using tetrabutylammonium fluoride or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran, and at this time, the reaction solution is buffered with an acid such as acetic acid. Is preferred.
次いで、 化合物 Π1) の水酸基を酸化して目的化合物 （ I ) へ導く。  Next, the hydroxyl group of the compound (1) is oxidized to lead to the target compound (I).
この酸化の好適な方法としては、 例えば、 約室温にて、 卜ルェン等の不活性溶 媒中、 ジク口口酢酸を触媒として、 過剰のジメチルスルホキシドと水溶性カルボ ジイミ ドを使用する方法がある。 有用な他の方法としては、 例えば、 アル力リ性 過マンガン酸カリゥ厶水溶液を使用する方法： ォキザリルクロラィ ド、 ジメチル スルホキシ ドおよび 3級ァミ ンを使用する方法：無水酢酸およびジメチルスルホ キシドを使用する方法： ピリジン三酸化ィォゥ錯体およびジメチルスルホキシ ド を使用する方法：塩化メチレン中、 酸化クロミゥム （VI) ピリジン錯体を使用す る方法： 1, 1,卜ト リァセトキシ- 1,卜 ジヒ ドロ- 1.2- ベンズィォドキツール- 3 (1H) - ォン等のパーィォジナンのような超原子価ョゥ素試薬をジクロ口メタンや N. N—ジメチルホルムアミ ド中で使用する方法等がある。 As a preferable method of this oxidation, for example, there is a method of using excess dimethyl sulfoxide and water-soluble carbodiimide at about room temperature in an inert solvent such as toluene and using acetic acid as a catalyst. . Other useful methods include, for example, a method using an aqueous solution of potassium permanganate: a method using oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide, and a tertiary amine: acetic anhydride and dimethyl. Method using sulfoxide: Method using pyridine trioxide complex and dimethyl sulfoxide: Method using chromium oxide (VI) pyridine complex in methylene chloride Method: 1, 1, tritolyacetoxy-1, 1, 2, 3, 4 dihydro-1.2-benzidodotool-3 (1H) -Hypervalent hyperiodine reagents such as perodinane, etc. N-N-dimethylformamide can be used.
また、 スキーム Iー③に示すように、 化合物（1 Π) とァミ ン （ A) との縮合に よるか、 化合物（HI) とァミ ン （Α')との縮合により得られる化合物（Vila)の加 水分解化合物（VI lb)を経て導かれるか、 あるいは化合物 （IV) の水酸基の保 IS基 を脱保護することによって得られた化合物（VI ί) において、 その水酸基を上記の 方法で酸化することにより、 ベンジルォキシカルボニル基で保護されたアミノ基 を有する化合物 （ I ) が得られる。  In addition, as shown in Scheme I-③, the compound (1Π) is condensed with amine (A) or the compound (HI) is condensed with amine (Α ') ( In the compound (VIί) derived through the hydrolysis compound (VI lb) of the compound (VIla) or obtained by deprotecting the hydroxyl group of the compound (IV), The compound (I) having an amino group protected with a benzyloxycarbonyl group can be obtained by oxidation.
次いで、 この化合物のベンジルォキシカルボ二ル基を穏和な反応条件により除 去 （脱保護） して Rが水素原子である化合物 （ I ) が得られる。 例えば、 ァニ ソ―ルまたはチオア二ソール存在下、 ト リフルォロメタンスルホン酸またはト リ フルォロ舴酸を作用させる酸分解反応、 もしくはパラジウム炭素等を触媒とする 水素化分解反応で脱保護が行われる。  Then, the benzyloxycarbonyl group of this compound is removed (deprotected) under mild reaction conditions to obtain a compound (I) in which R is a hydrogen atom. For example, deprotection is carried out by an acid decomposition reaction in which trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid acts in the presence of anisol or thioanisole, or a hydrogenolysis reaction using palladium carbon or the like as a catalyst. Will be
さらに、 これに上記のァシル化反応等を行うことによつても、 Rが水素原子以 外である化合物 （ I ) を得ることができる。  Further, the compound (I) in which R is other than a hydrogen atom can also be obtained by performing the above acylation reaction or the like.
本発明化合物 （ I ) の別の製造方法を以下のスキーム 2 ( 2—①、 2—②、 2 ー③） に示す。 Another method for producing the compound (I) of the present invention is shown in the following scheme 2 (2-①, 2-②, 2-③).
スキーム 2—① Scheme 2—①
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(1) スキーム 2—③ (1) Scheme 2—③
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HNRBR10 HNR B R 10
( (R = cbZ)  ((R = cbZ)
(I) ( = H) (I) (= H)
(式中、 Rl5は炭素数 i〜 6個の直鎖状または分枝状アルキル等、 またはカルボ キシル基の保護基となるエ テルを形成する基を示し、 他の各記号は前記と同 義。 ） (In the formula, R15 represents a straight-chain or branched alkyl having i to 6 carbon atoms, or a group forming an ether serving as a protecting group for a carboxyl group, and other symbols are as defined above. )
スキーム 2—①に示すように、 化合物（ΙΠ) をァミ ン （B) と縮合して化合物 (XIV) へ導く力、、 化合物（Π !) をァミ ン （Α')と縮合して化合物（VI la)とし、 加 水分解により化合物（Vllb)を経て化合物（XIV) へ導く力、、 あるいは化合物（111) をアミ ン （C) と縮合して化合物 （Vlli) へ導く。 As shown in Scheme 2—①, compound (ΙΠ) is condensed with amine (B) (XIV), the compound (Π!) Is condensed with an amide (Α ') to form a compound (VI la), and the compound (Vllb) is hydrolyzed to the compound (XIV). Alternatively, the compound (111) is condensed with an amine (C) to give a compound (Vlli).
なお、 ァミ ン （Β) 、 ァミ ン （C) およびァミ ン ： HNR8 Z C 02 R15 の調 製法は後述する。 Incidentally, § Mi emission (beta), § Mi emission (C) and § Mi emissions: HNR8 Preparation tone ZC 02 R 15 will be described later.
化合物（！ Π) とァミ ン （Β) 、 ァミ ン （C) との縮合、 化合物（VI ib)とアミ ン ： HNR8 Z C 02 R15 との縮合に用いられる縮合剂、 および反応溶媒は、 ス キ一厶 1で示した製造で使用されるものと同じものが使用できる。 Compound ([pi!) And § Mi emission (beta), condensation with § Mi emission (C), compound (VI ib) and Amin: HNR8 ZC 02 Chijimigo剂used in the condensation with R 15, and reaction solvent The same ones as those used in the production shown in Scheme 1 can be used.
また、 化合物 （VIII) から化合物（XIV) への変換、 化合物（XIV) から化合物 (VI ( 1) への変換もスキーム 1で示した製造方法と同様にして行いうる。  The conversion of compound (VIII) to compound (XIV) and the conversion of compound (XIV) to compound (VI (1)) can be carried out in the same manner as in the production method shown in Scheme 1.
次いでスキーム 2—②に示すように、 スキーム 1ー②と同様にして、 化合物 (VIII) から化合物 （IX) 、 化合物 （X ) 、 化合物 （XI) を経て化合物 （XI【 ） に導く。 得られた化合物 （XII ) のカルボキシル基の保護基 （Rl5) を脱離して 化合物 （XH I) とし、 これとァミン ： HNR9 RlOとを反応させ、 化合物 （ I ) へ導く。  Next, as shown in Scheme 2-②, Compound (VIII) is converted to Compound (XI [) through Compound (IX), Compound (X) and Compound (XI) in the same manner as in Scheme 1-②. The protecting group (R15) of the carboxyl group of the obtained compound (XII) is eliminated to give a compound (XHI), which is reacted with an amamine: HNR9R10 to lead to a compound (I).
また、 スキーム 2—③に示すように、 スキーム 1ー③と同様にして、 化合物（1 Π) から化合物 （XIV ) を経て化合物 （XV) が得られる。 これをカルボキシル基 の脱保護により化合物 （XVI ) とし、 これをアミ ド化することによって化合物 ( I ) (式中、 Rは c b zを示し、 他の記号は前記と同義） が得られる。  Further, as shown in Scheme 2-3, compound (XV) is obtained from compound (1Π) via compound (XIV) in the same manner as in Scheme 1-3. This is converted into a compound (XVI) by deprotection of the carboxyl group, and by amidation, a compound (I) (wherein R represents bbz and other symbols are as defined above) is obtained.
さらに、 この化合物のベンジル才キシカルボ二ル基を前述の方法にて除去し、 化合物 （ I ) (式中、 Rは水素を示し、 他の記号は前記と同義） に変換した後、 上述のァシル化反応等を行えば Rが水素原子以外である化合物 （ [ ) を得ること ができる。  Further, the benzyl group of this compound is removed by the above-mentioned method, and the compound is converted into a compound (I) (wherein R is hydrogen and the other symbols are as defined above). A compound ([) in which R is other than a hydrogen atom can be obtained by a chemical reaction or the like.
なお、 化合物 （VIII) 及び化合物 （X ) は、 カルボキシル基の脱保 ¾を経て、 ァミ ン ： HN R9 RIO と反応させることにより、 それぞれ化合物 （IV) 、 化合物 The compound (VIII) and the compound (X) are reacted with an amide: HN R9 RIO via carboxyl group deprotection to give a compound (IV) and a compound (X), respectively.
(VI) に変換することができる。 (VI).
スキー厶 3に、 化合物 UV) の別の製造方法を示す。 この方法は Mが炭素の場 合にのみ用いられる, Scheme 3 shows another method for producing compound UV). In this method, if M is a carbon field Used only when
スキーム 3 Scheme 3
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〔式中、 各記号は前記と同義。 〕 Wherein each symbol is as defined above. ]
上記スキーム 3に示すように、 化合物 （XVII) 〔文献記載の化合物 （特閲平 6- 56785 号公報、 Warner ら J. Med. Chem. 1994, 37, p3090、 Dame ood ら J. Med. Chem. 1994, 37, p3303参照） であるか、 またはこれらの文献に基づいて 慣用の手法により調製される化合物〕 と化合物 （D) とを反応させるこ とによつ ても化合物 （IV) を得ることができる。 なお、 化合物 （D) の調製法は後述する, この反応は、 例えば、 特開平 6- 56785 号公報および J. Med. Chem. 1994, 37, p3303 に記載されているように、 化合物 （XVII) を、 非プロ トン性溶媒、 とりわ け N, N-ジメチルホルムアミ ド、 テ卜ラヒ ドロフラン等のような不活性溶媒屮、 水 素化ナ ト リウム、 水素化力リゥ厶等の塩基で、 -30 〜80°C、 好ましくは 0〜30°C で処理した後、 これを化合物 （D) と- 30 〜8(TC：、 好ましくは 0〜30°Cで反応さ せることにより行われる。 As shown in the above scheme 3, compound (XVII) [Compound described in the literature (Japanese Patent Publication No. 6-56785, Warner et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p3090, Dameood et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p3303) or a compound prepared by a conventional method based on these documents] and compound (D) to obtain compound (IV). Can be. The method for preparing compound (D) will be described later. As described in, for example, JP-A-6-56785 and J. Med. Chem. 1994, 37, p3303, this reaction is carried out by converting compound (XVII) into a non-protonic solvent, especially N, Inactive solvents such as N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc., bases such as sodium hydride, hydrogenation power, etc., -30 to 80 ° C, preferably 0 to 30 ° After treating with C, this is carried out by reacting with compound (D) at −30 to 8 (TC: preferably at 0 to 30 ° C.).
このようにして得られた化合物 （IV) は、 スキーム 丄で述べた方法により化合 物 （ ί ) へ誘導される。  The compound (IV) thus obtained is derived into the compound (ί) by the method described in Scheme II.
2  Two
5  Five
また、 スキーム 4に示すように化合物 （Ε) を使用して、 スキーム 3 と同様に して、 化合物 （V111) を得ることもできる。 スキーム 4 In addition, compound (V111) can also be obtained in the same manner as in scheme 3, using compound (II) as shown in scheme 4. Scheme 4
得られた化合物 （VIH) は、 スキーム 2で述べた方法により化合物 （ I ) へ誘 導される。 なお化合物 （Ε) の調製法は後述する。 The obtained compound (VIH) is led to compound (I) by the method described in Scheme 2. The method for preparing compound (Ε) will be described later.
上述の合成に必要なァミ ン （Α) 、 ァミ ン （Λ')およびァミ ン （Α")は、 以下 のスキー厶 5に示す方法により合成される。 スキーム 5
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The amide (Α), amine (Λ ') and amine (Α ") necessary for the above-mentioned synthesis are synthesized by the method shown in the following scheme 5. Scheme 5
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(XVIII) 2  (XVIII) 2
6  6
RvHNノ 、C02Rw RvHN Roh, C0 2 R w
RVHN
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R V HN
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(XXI)  (XXI)
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(A) (A") 〔式中、 RV はァミ ノ基の保護基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニル基 （じ bz)、 tert- フ トキシカルボニル基 （B0C)等） を、 Rw は炭素数 1〜（5のアルキルを示 し、 他の各記号は前記と同義。 〕 (A) (A ") [Wherein, R V represents an amino-protecting group (for example, a benzyloxycarbonyl group (bzz), a tert-hydroxycarbonyl group (B0C), etc.), and Rw represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. And other symbols are as defined above.]
まず、 化合物 （XViil ) をエステル化し、 化合物 （XIX ) とする。  First, the compound (XViil) is esterified to give a compound (XIX).
このエステル化の方法としては、 例えば、 炭酸水素力 リゥム等の塩基の存在下、 Rw に対応するアルキルハライ ドと反応させる方法、 またはジァゾアルカンと反 応させる方法等がある。  Examples of the esterification method include a method in which Rw is reacted with an alkyl halide corresponding to Rw in the presence of a base such as hydrogen carbonate and a reaction method with a diazoalkane.
なお、 式 （XV111 ) で示されるアミノ基を保護した α—アミ ノ酸は、 市販され ているものも多いが、 そうでないものはアルデヒド Υ— ( C Η2 ) n C H Oから Strecker合成の手法または他の自明な方法によりアミ ノ酸を得た後、 アミ ノ基を 保護して合成することができる。  The amino group-protected α-amino acid represented by the formula (XV111) is commercially available in many cases, but the other one is obtained by the method of Strecker synthesis from aldehyde Υ— (CΗ2) nCHO or other methods. After obtaining an amino acid by the obvious method described above, the amino acid can be protected and protected.
次に、 化合物 （XIX ) を、 例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて 元すると、 容易に化合物（XXI) が得られる。 また、 Fehrent'z らの報告 （Synthes is. 1983, p676)にあるように、 化合物 （XV HI ) を N, 0—ジメチルヒ ドロキ シルァミ ンと縮合して得られるアミ ド誘導体を、 水素化リチウムアルミニウムに よって還元することによっても化合物（XX!) を合成できる。  Next, when the compound (XIX) is reduced using, for example, diisobutylaluminum hydride, the compound (XXI) can be easily obtained. In addition, as reported in a report by Fehrent'z et al. (Synthes is. 1983, p676), an amide derivative obtained by condensing a compound (XV HI) with N, 0-dimethylhydroxylamine is converted to lithium aluminum hydride. Compound (XX!) Can also be synthesized by reduction with
もう一つの方法として、 化合物 （XIX ) を、 例えば、 水素化ホウ素ナト リ ウム Z塩化リチウムにより還元して化合物 00とした後、 化合物 （Π) から化合物 ( [ ) への変換の際に述べた酸化方法により化合物（XX)を酸化し、 化合物（XXI) を得ることもできる。  As another method, the compound (XIX) is reduced with, for example, sodium borohydride Z to give compound 00, and then described in the conversion of compound (Π) to compound ([). Compound (XX) can also be obtained by oxidizing compound (XX) by an oxidation method.
次に化合物（XXI) を、 （ i ) Hal 1 inan と Fried (Tetrahedron Lett. 1984, 25. p2301) および Thai rivongs ら U. Med. Chem. 1986, 29, ρ2ϋ80)の方法 に従い、 亜鉛末の存在下、 ブロモジフル才ロ酢酸ェチルと反応させるか、 （ 2 ) し ang と Schaub (Tetrahedron Lett. 1988, 29, p2943)の方法に従い、 亜鉛末 の存在下、 クロロジフルォロ酢酸ェチルと反応させるか、 または （ 3 ) Hoover (アメ リカ合衆国特許 4.855.303号） の方法に従い、 プロモジフルォロ酢酸ェ チル、 亜鉛末および四塩化チタンと反応させることにより、 化合物（XXU)を合成 することができる。 Next, compound (XXI) was prepared by the method described in (i) Hal 1 inan and Fried (Tetrahedron Lett. 1984, 25. p2301) and Thai rivongs et al. U. Med. Chem. 1986, 29, ρ2ϋ80). (2) reacting with chlorodifluoroacetate in the presence of zinc powder according to the method of ang and Schaub (Tetrahedron Lett. 1988, 29, p2943), or (3) According to the method of Hoover (US Pat. No. 4,855,303), compound (XXU) is synthesized by reacting with ethyl promodifluoroacetate, zinc dust and titanium tetrachloride. can do.
この化合物（XXI 1)をプロ 卜ン性極性溶媒、 好ましくはエタノールまたはメタ ノール中で、 ァミ ン： ΗΝΚ8 Z C ON R9 R10 と反応させると、 化合物（XXI V)が得られる。 The compound (XXI 1) pro Bokun polar solvent, preferably ethanol or methanol, § Mi emissions: Itanyukappa8 reacted with ZC ON R 9 R 10, compound (XXI V) is obtained.
化合物（XXIV)において、 ァミ ノ基の保護基 Rv を除去することにより、 ァミ ン (A) が得られる。  In the compound (XXIV), the amide (A) is obtained by removing the protecting group Rv of the amino group.
また、 化合物（ΧΧΙί)を加水分解して得られる対応のカルボン酸化合物 （ΧΧΗ I) を、 ァミ ン ： HN R8 Z C ONR9 RlOと、 化合物 （ I ) の合成の際述べた 方法によ り縮合して化合物（XXIV)を得、 その後保護基 Rv を除去することによつ てもァミ ン （ A ) が得られる。 Further, the corresponding carboxylic acid compound () I) obtained by hydrolyzing the compound (、) is converted into an amide: HNR 8 ZCONR9R10 by the method described in the synthesis of the compound (I). Condensation gives compound (XXIV), and then removal of protecting group Rv also gives amide (A).
ァミ ン （ Α')は上記化合物（XXH)の保護基 Rv を除去するこ とによ り得られる < ァミ ン （A")は、 化合物（XXIV)の水酸基を水酸基の保護基 （R14) で保護し、 その後ァミノ基の保護基 Rv を除去することによって得られる。 Amines (Α ') can be obtained by removing the protecting group Rv of the compound (XXH). <Amin (A ") can be obtained by converting the hydroxyl group of the compound (XXIV) to a protecting group (R 14 ), followed by removal of the protecting group Rv of the amino group.
アミ ン （B) 、 ァミ ン （C) はスキーム 6に示す方法によ り合成される。 Amin (B) and amine (C) are synthesized by the method shown in Scheme 6.
(O (O
I I
化合物 （XX Π) あるいは化合物 （XXI II ) にァミ ン ： H N R8 Z C 00 R 15 を反応させて化合物 （XXVi) を得、 ァミ ン （Α) を得るのと同様の手順でァミ ン (Β) を得る。 また、 化合物 （XXVI) からアミン （Α") を得るのと同様の手順 で、 化合物 （XXV! 1 ) を経てアミ ン （C) を得る。 Compound (XX [pi) or the compound (XXI II) in § Mi emissions: HN R8 ZC 00 to R 15 are reacted to give compound (XXVI), § Mi down in the same procedure as obtaining a § Mi emissions (Alpha) (Β) is obtained. Further, an amine (C) is obtained via the compound (XXV! 1) by the same procedure as that for obtaining the amine (Α ″) from the compound (XXVI).
Ζ9 ァミ ン ： HN R8 ZC ONR9 RlOは、 ァミ ン ： HN R8 Z C O2 H (R¾ = H) のァミ ノ基を、 アミ ノ酸のアミノの保護基として一般に用いられる基 （ベ ンジルォキシカルボニル基、 tert-ブトキシカルボニル基等） で保護した後、 ス キーム 1 ー①で述べた方法により、 ァミン ： HN R9 RlO と縮合し、 脱保護すれ ば、 H N R8 Z C 0 NR9 RlO (R8 -H) が得られる。 HN R8 Z C O N R^ 10 ( R8 =H) の、 アルキルハラィ ドを用いるアルキル化または還元剤の存在 下、 アルデヒ ドと反応させる還元アルキル化を行った後、 脱保護すれば、 HNR 8 ZC ON R9 R10 (R8 ≠H) が得られる。 Ζ9 § Mi emissions: HN R 8 ZC ONR 9 RlO is § Mi emissions: HN R8 ZC O2 H (R¾ = H) a § Mi amino group of the general group used in (base Nji as a protecting group for amino amino acid Protected with a carbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc., then condensed with amide: HN R9 RlO by the method described in Scheme 1-①, and deprotected to give HNR 8 ZC 0 NR9 RlO (R8 -H) is obtained. HN R8 ZCONR ^ 10 in (R8 = H), the presence of an alkylating or reducing agent used Arukiruharai de, after reductive alkylation reaction with aldehydes, if deprotection, HNR 8 ZC ON R 9 R 10 (R 8 ≠ H) is obtained.
ァミ ン ： HN R8 Z C 02 R15は市販のものも多いが、 そうでない場合、 次の ように合成される。 ァミ ン ： HNR8 Z C 02 H (R8 = H) のァミ ノ基を、 了 ミ ノ酸のアミノの保護基として一般に用いられる基 （ベンジルォキシカルボニル 基、 tert-ブトキシカルボニル基等） で保護した後、 公知の方法によりエステル 化し、 脱保護すれば、 HNR8 Z C 02 R15 (R8 =H ) が得られる。 § Mi emissions: The HN R 8 ZC 0 2 R 15 is greater commercially available, otherwise it is synthesized as follows. Amines: HNR 8 ZC 02H (R 8 = H) is replaced with a group generally used as an amino-protecting group for amino acids such as benzyloxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. , And then esterified by a known method and deprotected to obtain HNR 8 ZC 02 R 15 (R 8 = H).
ZC 0ヮ R15 (R8 = H) の、 アルキルハラィ ドを用いるアルキル化または還元 剤の存在下、 アルデヒ ドと反応させる還元アルキル化を行った後、 脱保護すれば、 H N R8 Z C 02 R15 (R8 H) が得られる。 Alkylation of ZC 0 ヮ R 15 (R 8 = H) using an alkyl halide or reductive alkylation in the presence of a reducing agent and then deprotection followed by deprotection yields HNR 8 ZC 02 R 15 (R 8 H) is obtained.
スキーム 7に化合物 （D) の合成法を示す。 Scheme 7 shows the synthesis of compound (D).
スキーム scheme
Hゥ NH ゥ N
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(D) (D)
(式中、 各記号は前記と同義。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
この化合物 （ D) の合成は、 例えば Damewoodら U. Med. Chem. 1994. 37, P3303)の報告に従い、 まずアミ ン （A) をテトラヒ ドロフラン等の不活性溶媒 中、 N-メチルモルホリン等の有機塩基の存在下、 クロロアセチルクロリ ドと- 20 一 60°Cで、 好ましくは 0〜30°Cで反応させ、 化合物（XXVI II)を得る。 この化合物 (XXV1H)の水酸基を上述の保護棊 （Ri4) 、 このうち好ましくは tert- ブチル ジメチルシリル基等のシリル基で保護して化合物（XXIX)を得る。 これを、 例えば ァセ卜ンのような不活性溶媒中、 ョゥ化ナト リゥムまたはヨウ化力リゥ厶と -20 〜60°Cで、 好ましくは 0〜30でで反応させると、 所望の化合物 （D) が得られる スキーム 8に化合物 （E) の合成法を示す。 スキーム 8 The synthesis of this compound (D) is carried out, for example, according to the report of Damewood et al. U. Med. Chem. 1994. 37, P3303). First, the amine (A) is reacted with N-methylmorpholine or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran. Reaction with chloroacetyl chloride at −20 to 60 ° C., preferably at 0 to 30 ° C. in the presence of an organic base gives compound (XXVI II). The compound (XXIX) is obtained by protecting the hydroxyl group of this compound (XXV1H) with the above-mentioned protected amino group (Ri4), preferably a silyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group. This, for example, When reacted with sodium iodide or lithium iodide in an inert solvent such as acetone at -20 to 60 ° C, preferably at 0 to 30, the desired compound (D) is obtained. The resulting Scheme 8 shows a method for synthesizing compound (E). Scheme 8
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(E) (E)
(式中、 各記号は前記と同義。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
化合物 （E) は、 ァミ ン （B) を出発化合物として、 ァミ ン （ A) から化合物 (D) を得るのと同様の手順で、 化合物 （XXX ) 、 次いで化合物 （ΧΧΧΠ を経て 得ることができる。 かく して合成される本発明化合物 （ I ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃 縮、 抽出、 クロマトグラフィー、 再沈殿、 再結晶等の手段を適宜施すことによつ て、 任意の純度のものとして採取できる。 Compound (E) can be obtained by using compound (XXX) and then compound (ΧΧΧΠ) in the same procedure as starting compound (D) from compound (A), starting from compound (B). Can be. The compound (I) of the present invention thus synthesized can be purified to any desired purity by appropriately performing known separation and purification means, for example, concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, and recrystallization. Can be collected as
また、 当該化合物 （ I ) の薬理学的に許容されうる塩も、 公知の方法により製 造できる。 さらに、 当該化合物 （ I ) の各種異性体等も、 公知の方法により.製造 できる。  Also, a pharmacologically acceptable salt of the compound (I) can be produced by a known method. Further, various isomers of the compound (I) and the like can also be produced by a known method.
本発明化合物 （ I ) およびその薬理学上許容されうる塩は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ィヌ、 ネコ等） に対して、 優れたキマ一ゼ群の阻害作用を有する。  The compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have excellent inhibitory activity against a mammal (for example, human, dog, cat, etc.) against the chimaze group.
したがって、 本発明化合物 （ I ) およびその薬理学上許容されうる塩は、 ヒ 卜 心臓キマーゼを含むキマ一ゼ群の阻害剤として有 fflであり、 アンジォテンシン 1 1 が閬与していると考えられる疾患 （例えば高血圧、 心肥大、 心筋梗塞、 動脈硬化、 糖尿病性および非糖尿病性腎疾患、 P T C A後の血管再狭窄等） 等の予防 ' 治療 をはじめとするキマーゼに起因する各種疾患等の予防 ·治療に有用である。  Therefore, the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are ffl as inhibitors of the chymase group including human heart chymase, and it is considered that angiotensin 11 is present. Prevention of possible diseases (eg, hypertension, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, arteriosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, vascular restenosis after PTCA, etc.) Useful for prevention and treatment.
本発明化合物 （ I ) およびその薬理学上許容されうる塩を医薬品として用いる 場合、 薬理学上許容されうる担体等を用い、 颗粒、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 軟膏、 クリーム、 エアロゾル等の態様で医薬組成物とし、 経口的または非経口的 に投与することができる。 上記製剤中には化合物 （ I ) またはその薬理学上許容 されうる塩を有効量配合する。  When the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are used as a drug, a pharmacologically acceptable carrier or the like may be used, and granules, tablets, capsules, injections, ointments, creams, aerosols and the like may be used. And can be administered orally or parenterally. An effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated into the above preparation.
当該化合物 （ ェ ) およびその薬理学上許容されうる塩の投与置は、 投与ルート , 患者の症状、 休重あるいは年齢等によっても異なり、 投与目的に応じて適宜設定 することができる。 通常、 成人に経口投与する場合、 0. 01— l OOOmg/ k g体重/ 曰、 好ましくは 0. 05〜500 mg / kg休重/日を、 一日 1〜数回に分けて投与する のが好ましい。  The administration site of the compound (e) and a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, the patient's symptoms, rest, age, and the like, and can be appropriately set depending on the purpose of administration. Usually, for oral administration to adults, 0.01 to l OOOmg / kg body weight /, preferably 0.05 to 500 mg / kg rest / day should be administered in 1 to several times a day. preferable.
図面の簡単な説明  BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
第 1図は、 実験例 2において本発明化合物および従来の化合物をそれぞれラッ トに経口投与した場合の血漿中の未変化体濃度の推移を示したグラフである。 第 1図は、 実験例 3において本発明化合物をィヌに経口投与した場合の血漿中 の未変化体濃度の推移を示したグラフである n FIG. 1 is a graph showing the change in the concentration of the unchanged compound in plasma when the compound of the present invention and the conventional compound were orally administered to rats in Experimental Example 2, respectively. FIG. 1 shows plasma in the case where the compound of the present invention was orally administered to dogs in Experimental Example 3. It is a graph showing the transition of the unchanged substance concentration of n
実施例  Example
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明は これらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
分析機器および試薬 Analytical instruments and reagents
各生成物の 1 NMR スぺク トルは Bruker AMX-500 核磁気共鳴装置（500MHz) または Bruker DPX-300 核磁気共鳴装置（300MHz)を用い、 テトラメチルシラン (TMS) を内部標準として測定した。 IRスペク トルは島津 IR- 420型赤外分光光度 計またはパーキンエルマ一 FT- IR 1725X型赤外分光光度計を用いて測定した。 マ ススぺク トルは日立 M- 2000型二重収束質量分析計または PEサイエックス API 16 5型液体クロマ卜グラフ質量分析計、 融点は柳本製作所 MP-S3 型微量融点測定装 置をそれぞれ用いて測定した。 カラムクロマトグラフィ一の充塡剤はメルク社製 カラムクロマトグラフィー用 Si lica gel 60 (230〜400 mesh) を用いた。 試薬、 溶媒は J IS 特級または 1級のものを用いた、  One NMR spectrum of each product was measured using a Bruker AMX-500 nuclear magnetic resonance apparatus (500 MHz) or a Bruker DPX-300 nuclear magnetic resonance apparatus (300 MHz) using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard. IR spectra were measured using a Shimadzu IR-420 infrared spectrophotometer or a Perkin Elmer FT-IR 1725X infrared spectrophotometer. The mass spectrum was measured using a Hitachi M-2000 double focusing mass spectrometer or PE Sciex API165 liquid chromatograph mass spectrometer, and the melting point was measured using a Yanagimoto MP-S3 trace melting point analyzer. It was measured. As a packing material for column chromatography, Silica gel 60 (230 to 400 mesh) for column chromatography manufactured by Merck was used. Reagents and solvents used were JIS special grade or primary grade.
参考例 1 Reference example 1
[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2 -（4-フルォ口フエ二ル）- 1, 6-ジヒ ドロ -6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル] 酢酸の合成  Synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenol) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] acetic acid
( 1) 4-フルォロベンズニト リル （50. 8 g, 0. 407 mol)のエタノール （500 m 1 )溶液中に、 氷冷下、 塩化水素を吹き込み飽和させた後、 室温で 16時間撹拌し た。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた結晶をエーテルで洗浄し、 真空下で乾燥さ せ、 ェチル 4-フルォ口べンズィ ミデートヒドロクロリ ドを無色結晶として 82. 1 g (99¾ 得た。  (1) Hydrogen chloride was blown into a solution of 4-fluorobenznitryl (50.8 g, 0.407 mol) in ethanol (500 ml) under ice-cooling, and saturated, then at room temperature for 16 hours Stirred. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ether and dried under vacuum to obtain 82.1 g (99%) of ethyl 4-fluorobenzimidate hydrochloride as colorless crystals. .
(2) 工程（1) の目的化合物 （50. 0 g， 0. 246 mol)のエタノール （200 ml) 溶 液に、 氷冷下、 ァミノァセ卜アルデヒ ドジェチルァセタール （43 ml, 0. 30 mo 1)を滴下した後、 4 DCで 12時間撹拌した。 エタノールを減圧下に留去し、 得ら れた濃縮物を 1N水酸化ナトリウム水溶液 （500 ml) に加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 N- (2, 2- ジェ卜キシェチル）- 4-フルォ口べンズァミ ジンを含む無色油状物質を得た。 (2) A solution of the desired compound (50.0 g, 0.246 mol) in step (1) in ethanol (200 ml) was added under ice-cooling to an aminoacetaldehyde aldehyde dodecyl acetal (43 ml, 0.30 ml). It was added dropwise mo 1), and stirred for 12 h at 4 D C. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrate was added to a 1N aqueous sodium hydroxide solution (500 ml), and extracted with a chloroform form. The extract was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and N- (2,2- A colorless oily substance containing 4-hydroxyfluorinated benzoamidine was obtained.
(3) 工程（2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） のエタノール （10 0 ml) 溶液に、 室温でジェチルェ 卜キシメチレンマロネー 卜 （55 ml, 0.27 mo 1)を滴下した。 滴下後、 室温で 30分間撹拌した後、 9CTCに加温し 3 時間撹拌し た。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィ ー （1:1 酢酸ェチル- へキサン） により分離精製し、 ェチル 1- (2,2- ジェ トキシェチル）- 2- (4- フルオロフェニル） ピリ ミ ジン- 6(1H)- オン 5- カルボ キンレー 卜を淡黄色油状物質として 70.2 g得た。  (3) To a solution of the target compound of Step (2) (the crude product obtained in the above reaction) in ethanol (100 ml), add dropwise at room temperature dimethyl ether methylene carbonate (55 ml, 0.27 mol). did. After the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, heated to 9 CTC, and stirred for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (1: 1 ethyl acetate-hexane), and ethyl 1- (2,2-jetoxetyl) -2- 70.2 g of (4-fluorophenyl) pyrimidin-6 (1H) -one 5-carboquinate was obtained as a pale yellow oily substance.
(4) 工程（3) の目的化合物 （55.0 g, 0.145 mol)のピリ ジン （200 ml) 溶液 にヨウ化リチウム （49.0 g, 0.366 mol)を加え、 100 に加温し、 16時間撹拌 した。 減圧下で有機溶媒を留去した後、 トルエン （200 ml) を加え、 残った痕跡 のピリジンを減圧下で留去した， 残渣を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （500 m 1) に加え、 酢酸ェチルでカルボン酸以外の有機物を抽出した。 不溶物をろ過に より取り除き、 水層に 3N塩酸 （400 ml) を加えて を 2 にし、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下で溶媒留去し、 1- (2,2- ジェ卜キシェチル） -2- (4- フルオロフェニル） ピリ ミ ジン- 6(110- オン- 5- カルボン酸を淡黄色油状物質として 14.5 g得た,， 先に 得られた不溶物を 2N塩酸 （500 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒留去し、 さ らに目的化合物を淡黄色油状物質として 29.7 g (合計収率 87%) 得た (； (4) Lithium iodide (49.0 g, 0.366 mol) was added to a solution of the target compound (55.0 g, 0.145 mol) in pyridine (200 ml) in step (3), and the mixture was heated to 100 and stirred for 16 hours. After evaporating the organic solvent under reduced pressure, toluene (200 ml) was added and the remaining traces of pyridine were distilled off under reduced pressure. The residue was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (500 ml), and ethyl acetate was added. The organic substances other than carboxylic acid were extracted with. The insoluble matter was removed by filtration, and 3N hydrochloric acid (400 ml) was added to the aqueous layer to make 2 and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 1- (2,2-jetoxethyl) -2- (4-fluorophenyl) pyrimidine-6. (14.5 g of 110-one-5-carboxylic acid was obtained as a pale yellow oily substance. The insoluble matter obtained above was added to 2N hydrochloric acid (500 ml) and extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 29.7 g of the target compound as a pale yellow oily substance (total yield: 87%) ( ;
(5) 工程（4) の目的化合物 （43.6 g， 0.124 mol)及びト リェチルアミ ン （35 ml, 0.25 mol)の 1,4-ジォキサン （400 ml) 溶液に、 室温でジフエ二ルホスホ リルアジ ド （31 ml, 0.14 mol)を 20分間で滴下した。 滴下後、 徐々に加温し、 100 °Cでべンジルアルコール （26 ml, 0.25 mol)を加えた。 反応液を同温度で 1 8時間撹拌した後、 室温まで冷却し、 1， 4 -ジォキサンを減圧下に留去した。 残渣 を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 （500 ml) に加え、 胙酸ェチルで油出した。 抽出 液を 1N水酸化ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 '减圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ ー （クロ口ホルム） により分離し、 [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2 -（4-フルオロフェニル）-1, 6-ジヒ ドロ- 6- 才キソ - 1 ピリ ミ ジニル] ァセ トァ ルデヒ ドジェチルァセタールとベンジルアルコールの混合物を淡褐色油状物質と して 45, 2 g (65«得た,つ (5) A solution of the target compound (43.6 g, 0.124 mol) in step (4) and triethylamine (35 ml, 0.25 mol) in 1,4-dioxane (400 ml) was added at room temperature to diphenylphosphoryl azide (31 ml, 0.14 mol) was added dropwise over 20 minutes. After the dropwise addition, the mixture was gradually heated, and benzyl alcohol (26 ml, 0.25 mol) was added at 100 ° C. The reaction solution was stirred at the same temperature for 18 hours, cooled to room temperature, and 1,4-dioxane was distilled off under reduced pressure. The residue was added to a saturated aqueous solution of ammonium chloride (500 ml), and the oil was distilled off with ethyl ethyl acetate. The extract was washed successively with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and a saturated saline solution. After drying under reduced pressure, the solution was concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography (chloroform), and [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-hydroxy-1- A mixture of pyrimidinyl] acetaldehyde dodecyl acetal and benzyl alcohol was obtained as a light brown oily substance, 45, 2 g (65% obtained).
(6) 工程（5) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 44.6 g, 79.1 ol)のテ トラヒ ドロフラン（THF)(350 ml) 溶液に、 IN塩酸 （250 ml) を加え、 60 :で 21時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 減圧下に THF を留去した。 得られた濃縮液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液を加えて PH7 とした後、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した 得られた固体を 1:1へキサン- エーテルで洗浄し、 - ベンジルォキンカルボ ニルァミ ノ - 2_(4 フルオロフヱニル） - 1， 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニ ル] ァセ トアルデヒ ドとべンジルアルコールの混合物を無色固体として 20.7 g (55%)得た。  (6) To a solution of the target compound (mixture with benzyl alcohol, 44.6 g, 79.1 ol) in step (5) in tetrahydrofuran (THF) (350 ml), add IN hydrochloric acid (250 ml), and add Stirred for hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and THF was distilled off under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained concentrated solution to adjust the pH to pH 7, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with 1: 1 hexane-ether, and -benzyloquincarbonylamino-2_ (4fluorophenyl) -1,6-diphenyl 20.7 g (55%) of a mixture of dro-6-oxo-1-pyrimidinyl] acetaldehyde and benzyl alcohol was obtained as a colorless solid.
(7) 工程（6) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 20.2 g， 42.3 mmol). 2 -メチル- 2- プロパノール （300 ml) 及び 2 -メチル- 2- ブテン （50 ml. (7) The target compound of step (6) (mixture with benzyl alcohol, 20.2 g, 42.3 mmol). 2-Methyl-2-propanol (300 ml) and 2-methyl-2-butene (50 ml.
0.47 mol)の混合物に、 リン酸二水素ナト リ ウム二水和物 （51.4 g, 0.329 mo 1)及び亜塩素酸ナ ト リ ウム （85% 含有， 36.6 g, 0.329 mol)の水 （130 ml) 溶 液を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 減圧下に有機溶媒を留去し、 得られた濃縮液 を 2N塩酸 （200 ml) に加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 残渣にエーテル を加えて結晶化させ、 表題化合物とベンジルアルコールの混合物を無色固体とし て 15.5 g (86¾！)得た。 0.47 mol) of sodium dihydrogen phosphate dihydrate (51.4 g, 0.329 mol) and sodium chlorite (85% content, 36.6 g, 0.329 mol) in water (130 ml ) The solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrated solution was added to 2N hydrochloric acid (200 ml), followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue for crystallization, and 15.5 g (86 化合物!) Of a mixture of the title compound and benzyl alcohol was obtained as a colorless solid.
iH-NMR (500MHz, DMSO-dg ) <5 13.3 (brs, 1H), 8.99 (s, III), 8.46 (s, 111), 7.56 Cdd, J - 5.4, 8.9 Hz, 211), 7.44 (d， J - 7.2 Hz, 211), 7.30- 7.42 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)  iH-NMR (500MHz, DMSO-dg) <5 13.3 (brs, 1H), 8.99 (s, III), 8.46 (s, 111), 7.56 Cdd, J-5.4, 8.9 Hz, 211), 7.44 (d, J-7.2 Hz, 211), 7.30-7.42 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)
IR (KBr) 3650-2300, 1720, 1660, 1600 cm"1 参考例 IR (KBr) 3650-2300, 1720, 1660, 1600 cm " 1 Reference example
[5 - ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (3-メチルフエ二ル）- 1， 6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成  Synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (3-methylphenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetic acid
( 1 ) ェチル 3-メチルべンズィ ミデー ト ヒ ドロクロ リ ドの合成は参考例 I と同様 の方法で行った。 即ち、 m-トル二トリル （25.2 g, 0. πΐϋΙ)をエタノール （2 50 ml) 溶液中で塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 41.7 g (97%) (1) Ethyl 3-methylbenzimid hydrochloride was synthesized in the same manner as in Reference Example I. That is, m-tolunitrile (25.2 g, 0.1π) is treated with hydrogen chloride in a solution of ethanol (250 ml) to give the target compound as colorless crystals, 41.7 g (97%)
7こ 7
( 2 ) N-(2, 2- ジェトキシェチル）- 3 -メチルベンズアミジンの合成は参考例 I と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （25-0 g, 0.125 mol)を エタノール （】00 ml) 溶液中でアミ ノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （21 ml, 0.14 mol)と反応させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 40.1 g得た。  (2) Synthesis of N- (2,2-jetoxetyl) -3-methylbenzamidine was performed in the same manner as in Reference Example I. That is, the target compound (25-0 g, 0.125 mol) of the step (1) is reacted with aminoacetoaldehyde decyl acetal (21 ml, 0.14 mol) in a solution of ethanol (00 ml) in ethanol, and the target compound is obtained. 40.1 g of a colorless transparent oil containing was obtained.
( 3 ) ェチル 卜（2, 2- ジェトキシェチル）- 2-(3- メチルフエニル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキシレートの合成は参考例 ί と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） をエタノール （50 ml)溶液中でジェチルエトキシメチレンマロネー卜 （28 ml, O. U mol)と反応 させ、 目的化合物を淡黄色オイルとして 35· 8 g得た。  (3) Ethyl (2,2-jetoxetyl) -2- (3-methylphenyl) pyrimidin-6 (1H) -one-5-carboxylate was synthesized in the same manner as in Reference Example II. That is, the target compound of step (2) (the crude product obtained in the above reaction) was reacted with getylethoxymethylene malonate (28 ml, O. Umol) in an ethanol (50 ml) solution, 35.8 g of the target compound was obtained as a pale yellow oil.
( 4 ) 1- (2.2- ジェトキシェチル）- 2- (3- メチルフエニル） ピリ ミジン- 6(111) - オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目的化合物 （34.8 g, 92.9 mmol)をピリジン （140 ml) 溶液中でヨウ化リチ ゥム （30.0g, 244 mmol)と反応させ、 目的化合物を褐色結晶として 22.7 g (7 1¾)得た。  (4) Synthesis of 1- (2.2-methoxethyl) -2- (3-methylphenyl) pyrimidine-6 (111) -one-5-carboxylic acid was performed in the same manner as in Reference Example 3. That is, the target compound (34.8 g, 92.9 mmol) of the step (3) was reacted with iridium iodide (30.0 g, 244 mmol) in a pyridine (140 ml) solution to obtain 22.7 g of the target compound as brown crystals. 7 1¾) obtained.
( 5 ) [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (3-メチルフエニル） - 1,6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は 参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （22.0 g. 63.5 mmol)を 1, 4 -ジォキサン （200 ml) 中で卜リエチルァミン （18 ml, 0.13 moi) 存在下ジフヱニルホスホリルアジ ド （16 fd, 71 mmol) と反応させ、 さ らにべ ンジルアルコール （10 ml, 97 mmol) と反応させ、 目的化合物とベンジルアル コールの混合物を淡黄色オイルとして 30.1 g (86%)得た。 (5) [5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (3-methylphenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetaldehyde Synthesis of dodecyl acetal is for reference Performed in the same manner as in Example 1. That is, the target compound (22.0 g. 63.5 mmol) of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (200 ml) in the presence of triethylamine (18 ml, 0.13 moi) in the presence of diphenylphosphoryl azide (16 fd, 71 mmol) and benzyl alcohol (10 ml, 97 mmol). A mixture of coles was obtained as a pale yellow oil, 30.1 g (86%).
( 6 ) Γ5- ベンジルォキンカルボニルァ ミ ノ- 6- ォキソ -2- (3-メチルフヱニル） - 1,6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] ァセ卜アルデヒ ドの合成は参考例 1 と同様の方 法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 2 9.4 g, 53.6 mmol)を THF (200 ml)中、 IN塩酸 （150 ml) と処理し、 目的化合 物を含む混合物を無色固体として 26.1 g得た。  (6) Synthesis of {5-benzyloquincarbonylamino-6-oxo-2- (3-methylphenyl) -l, 6-dihydro-l-pyrimidinyl] acetaldehyde is the same as in Reference Example 1. A similar procedure was used. That is, the target compound of Step (5) (mixture with benzyl alcohol, 29.4 g, 53.6 mmol) was treated with IN hydrochloric acid (150 ml) in THF (200 ml), and the mixture containing the target compound was converted to a colorless solid. 26.1 g was obtained.
( 7) [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 6- ォキソ - 2- (3 -メチルフエニル） - 1,6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル」 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った 即ち、 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 26, 1 g) を 2 - メチル- 2- プロパノール （350 ml) 及び水 （150 ml) 混合溶媒中、 2 -メチル -2 - プテン （60ml， 0.57 mol) 及びリ ン酸ニ水素ナ卜 リゥムニ水和物 （58.5 g, 0. 375mol)存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85 含有， 41.6 g, 0.391 mol)と処理 し、 表題化合物を無色結晶として 18.9 g得た。  (7) [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (3-methylphenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] Acetic acid was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound of Step (6) (the crude product obtained in the above reaction, 26, 1 g) was mixed with 2-methyl-2-propanol (350 ml) and water (150 ml) in a mixed solvent. In the presence of -methyl-2-butene (60 ml, 0.57 mol) and sodium dihydrogen phosphate (58.5 g, 0.375 mol), sodium chlorite (containing 85, 41.6 g, 0.391 mol) mol) to give 18.9 g of the title compound as colorless crystals.
mp 183- 185。C mp 183-185. C
Ill-N R (500MHz, DMSO- d6 ) δ 13.27 (brs, 111), 8.97 (s, 111), 8.46 (s, 1H), 7.44 (d， J = 7.3 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.31 (s, III), 7.27 Ill-NR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (brs, 111), 8.97 (s, 111), 8.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m , 5H), 7.31 (s, III), 7.27
(d, J 7.4 Hz, 111), 5.19 (s, 211), 4.51 (s, 2H), 2.35 (s, 3H) (d, J 7.4 Hz, 111), 5.19 (s, 211), 4.51 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)
IR (KBr) 3600-2300, 1720, 1655, 1600, 1515 cm一1 IR (KBr) 3600-2300, 1720, 1655, 1600, 1515 cm- 1
参考例 3 Reference example 3
[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2 (3 -ピリジル） -1, 6-ジヒ ド ロ- 1- ピリ ミ ジニル」 酢酸の合成  Synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2 (3-pyridyl) -1,6-dihydroxy-1-pyrimidinyl] acetic acid
( 1 ) クロ口ホルム （100 ml) とエタノール （200 ml) の混合液に氷冷下、 塩 化ァセチル （190 ml, 2.67 mol) を 1 時間かけて滴下した。 0 でで 30分間撹 拌した後、 3-シァノ ピリ ジン （25.5 g， 245 mmol) のクロ口ホルム （300 ml) 溶液を 1.5 時間かけて滴下した。 室温で 17時間撹拌した後、 析出物をろ取し、 クロ口ホルムで洗い、 真空下で乾燥させ、 ェチル 3-ピリジンカルボキシイ ミデ一 卜ジヒ ドロク口リ ドを無色結晶として 50.5 g (92¾：)得た。 ( 2 ) 工程 ( 1 ) の目的化合物 （50.0 g, 0.224 mol)のエタ ノール （200 ml) 溶液に氷冷下、 アミ ノアセ 卜アルデヒ ドジェチルァセタール （37 ml, ϋ.25 mo 1)と ト リエチルアミ ン （35 ml, 0.25 mol)を加えた後、 室温で 5 時間撹拌した。 エタノールを減圧下で留去し、 得られた濃縮物を IN水酸化ナ卜リゥ厶水溶液（6() 0 ml)に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下で溶媒留去し、 N- (2， 2- ジェトキシェチル）- 3-ピリジンカルボキサミ ジンを含む黄色ォィルを 55.0 g得た。 (1) Acetyl chloride (190 ml, 2.67 mol) was added dropwise to a mixture of black-mouthed form (100 ml) and ethanol (200 ml) over 1 hour under ice-cooling. After stirring at 0 ° C for 30 minutes, a solution of 3-cyanopyridine (25.5 g, 245 mmol) in chloroform (300 ml) was added dropwise over 1.5 hours. After stirring at room temperature for 17 hours, the precipitate was collected by filtration, washed with chloroform and dried under vacuum, and 50.5 g (92%) of ethyl 3-pyridinecarboximidyl dihydrochloride was obtained as colorless crystals. :)Obtained. (2) A solution of the target compound (50.0 g, 0.224 mol) in step (1) in ethanol (200 ml) was added under ice-cooling to an aminoacetaldehyde aldehyde dodecyl acetal (37 ml, ϋ.25 mol). After addition of triethylamine (35 ml, 0.25 mol), the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrate was added to an aqueous IN sodium hydroxide solution (6 (0 ml)) and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 55.0 g of a yellow oil containing N- (2,2-jetoxetyl) -3-pyridinecarboxamidine.
( 3 ) ェチル 卜（2, 2- ジェ卜キシェチル） -2- (3- ピリ ジル） ピリ ミジン- 6 (1H) -オン- 5- カルボキシレートの合成は参考例〖 と同様の方法で行った。 即ち、 ェ n ( 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 55.0 g) をエタノール (100 ml) 溶液中、 ジェチルエトキシメチレンマロネー ト （51 mし 0.25 mol)と 反応させ、 目的化合物を無色結晶として 53.0 g得た。  (3) Ethyl (2,2-jetoxyl) -2- (3-pyridyl) pyrimidin-6 (1H) -one-5-carboxylate was synthesized in the same manner as in Reference Example II. . That is, the target compound of n (2) (the crude product obtained in the above reaction, 55.0 g) was reacted with getylethoxymethylene malonate (51 m and 0.25 mol) in an ethanol (100 ml) solution. 53.0 g of the desired compound was obtained as colorless crystals.
( 4 ) 1-(2.2- ジェ トキシェチル）- 2- (3- ピリ ジル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン - 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目 的化合物（50.2 g. 139 mmol)をピリジン（200 ml)溶液中、 ヨウ化リチウム （43. 1 , 322 rnmol) と反応させ、 目的化合物を茶褐色固体として 33.0 g (66%)得 た。  (4) 1- (2.2-Jetoxicetyl) -2- (3-pyridyl) pyrimidin-6 (1H) -one-5-carboxylic acid was synthesized in the same manner as in Reference Example 3. That is, the target compound (50.2 g. 139 mmol) in the step (3) was reacted with lithium iodide (43.1, 322 rnmol) in a pyridine (200 ml) solution, and the target compound was converted into a brown solid in 33.0 g ( 66%).
( 5 ) [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） -1,6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考 例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （32.5 g， 7.5 mm ol)を 1, 4-ジォキサン （250 ml) 溶液中、 卜 リエチルァミ ン （27 tnし 0.19 mo 1)存在下、 ジフヱニルホスホリルアジド 6 mし 0.12 mol)と反応させ、 さら にべンジルアルコール （15 ml, 0.14 mol)と反応させ、 目的化合物を無色結晶 として 30.8g (72¾) 得た。  (5) Synthesis of [5-benzyloxycarbonylcarbonyl-6-oxo-2- (3-pyridyl) -1,6-dihydropyrimidinyl] acetaldehyde dodecyl acetal is a reference example. Performed in a similar manner to 1. That is, the target compound (32.5 g, 7.5 mmol) of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (250 ml) solution in the presence of triethylamine (27 tn and 0.19 mol) in the presence of diphenylphosphoryl azide 6 Then, it was reacted with benzyl alcohol (15 ml, 0.14 mol) to obtain 30.8 g (72%) of the target compound as colorless crystals.
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ- 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） -1， 6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 1 と同様の方法で 行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （29.9 g, 68.2 irnnol)を THF (250 ml) 溶液中、 IN塩酸 （180 ml) と処理し、 目的化合物を含む褐色固休を 25.4 g得た ( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ - 2-(3-ピリジル） - 1， 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 25.4 g) を 2-メチル- 2—プロパノール （ O ml) 及び水 （180 ml) の混合溶媒中、 2 -メチル- 2- ブテ ン （72 ml, 0.68 mo 1)及びリ ン酸ニ水素ナ卜 リゥムニ水和物 （74.5 g, 478 mm ol) 存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85% 含有， 53. ϋ g, 498 mmol) と処理し、 表題化合物を無色結晶として 17.4 g得た。 (6) [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (3-pyridyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetoaldehyde was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. I went. That is, the target compound of step (5) (29.9 g, 68.2 irnnol) was added to THF (250 ml). The solution was treated with IN hydrochloric acid (180 ml) to obtain 25.4 g of a brown solid containing the target compound. (7) [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (3-pyridyl) [1,6-Dihydropyrimidinyl] acetic acid was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound obtained in the step (6) (crude product obtained in the above reaction, 25.4 g) was treated with 2-methyl- 2 in a mixed solvent of 2-methyl- 2 -propanol (O ml) and water (180 ml). -In the presence of butene (72 ml, 0.68 mol) and sodium dihydrogen phosphate (74.5 g, 478 mmol), sodium chlorite (85% content, 53.%) g, 498 mmol) to give 17.4 g of the title compound as colorless crystals.
m 189-190°C m 189-190 ° C
iH-麵 (「)00 MHz, DMS0-d6) δ 13.3 (brs, 1H), 9.06 (s, IH) . 8.74 (dd, J =4.9. 1.6 Hz. IH), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, IH) . 8.50 (s. 1H), 7. < On. 1H).7.56 (dd, J = 7.9. 4.9 Hz. 111)， 7. Ί5 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7. 40 (t, J =7.1 Hz, 2H), 7.34 (t. J = 7.1 Hz. IH). 5.20 (s, 2H) , .57 (s, 2H) iH- 麵 (``) 00 MHz, DMS0-d6) δ 13.3 (brs, 1H), 9.06 (s, IH). 8.74 (dd, J = 4.9. 1.6 Hz.IH), 8.70 (d, J = 1.8 Hz , IH) .8.50 (s.1H), 7. <On.1H) .7.56 (dd, J = 7.9.4.9 Hz.111), 7.Ί5 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34 (t.J = 7.1 Hz. IH) .5.20 (s, 2H), .57 (s, 2H)
IR ( Br) 3380, 〗720. 1660. 1600, 1510 cm—1 IR (Br) 3380,〗 720. 1660.1600, 1510 cm— 1
参考例 4 Reference example 4
(5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- フヱニル- 1,6- ジヒ ドロ- 卜ピリ ミジニル） 酢酸の合成  Synthesis of (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-topyrimidinyl) acetic acid
( 1 ) ベンゾニト リル （60.0 g, 0.582 inol)のエタノール （500 mi) 溶液に氷 冷下、 塩化水素を吹き込み飽和させた後、 室温で 18時間撹拌した。 減圧下で溶 媒を留去し、 得られた結晶をエーテルで洗い、 真空下で乾燥させ、 ェチルベンズ イミデートヒ ドロクロリ ドを無色結晶として 73.6 g (68¾)得た。  (1) Hydrogen chloride was blown into a solution of benzonitrile (60.0 g, 0.582 inol) in ethanol (500 mi) under ice-cooling with hydrogen chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ether and dried under vacuum to obtain 73.6 g (68%) of ethylbenzimidate hydrochloride as colorless crystals.
( 2 ) 工程 （ L ) の目的化合物 (72.0 g, ϋ.388 mol)のエタノール （300 ml) 溶液に氷冷下、 アミノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （68 ml, 0.47 mo 1)を滴下した後、 4 てで 18時間撹拌した。 エタノールを減圧下で留去し、 得ら れた濃縮物を IN水酸化ナトリウム水溶液 （800 ml) に加え、 クロ口ホルムで油 出した。 抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去し、 N- (2.2 - ジェ卜キシェチル） ベンズアミジンを含む無色透明オイルを 141.2 g 得た。 (2) To a solution of the target compound (72.0 g, ϋ.388 mol) in step (L) in ethanol (300 ml) was added dropwise aminoacetoaldehyde dejtylacetal (68 ml, 0.47 mol) under ice-cooling. Thereafter, the mixture was stirred for 18 hours at 4 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrate was added to an aqueous solution of sodium hydroxide IN (800 ml), and the oil was distilled off using a chloroform form. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. -Jetoxetil) 141.2 g of a colorless transparent oil containing benzamidine was obtained.
( 3 ) I程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物の半分量. 70.6 g) のエタノール （10(3 ml) 溶液に氷冷下、 ジェチルエトキシメチレンマロネ一 ト （!38 mし 0.29 fnol)を滴下した後、 100 でに加温し 2 時間撹拌した。 減圧下 で溶媒を留去し、 得られた濃縮液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （fiOO ml) に加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 した。 この抽出液を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜ダラ フィー（50: 50へキサン- 鲊酸ェチル） により分離精製し、 ェチル 1- (2, 2- ジェ トキシェチル）- 2-フヱニルピリ ミ ジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキシレ一卜を淡黄 色オイルと して 58.2 g得た。  (3) To a solution of the desired compound (about half the amount of the crude product obtained in the above reaction, 70.6 g) of ethanol (10 ml (3 ml)) as described in I (2) under ice-cooling, getyl ethoxymethylene malonate ( ! 38 m and 0.29 fnol) was added dropwise, and the mixture was heated to 100 and stirred for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrated solution was added to a saturated aqueous solution of ammonium chloride (fiOO ml). The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue obtained by concentrating the extract was subjected to silica gel column chromatography (50:50 hexane-acetic acid). And 58.2 g of ethyl 1- (2,2-jetoxetyl) -2-phenylpyrimidine-6 (1H) -one-5-carboxylate as a pale yellow oil was obtained. .
( ) 工程 （ 3 ) の目的化合物 （57.7 g， 0.160 mol)のテトラヒ ドロフラン（TH F) (500 ml)溶液に 0.5N水酸化ナト リウム水溶液 （360 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで洗浄した後、 水層に IN塩酸 （200 ml) を加え、 クロ□ホルムで油出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下で溶媒留去し、 1- (2,2- ジェトキシェチル）- 2-フヱニルピリ ミジン- 6(111) - オン- 5- カルボン酸を含む淡黄色オイルを 3 9 g得た。  (3) To a solution of the desired compound (57.7 g, 0.160 mol) in step (3) in tetrahydrofuran (THF) (500 ml) was added a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (360 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was washed with chloroform, IN hydrochloric acid (200 ml) was added to the aqueous layer, and the oil was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow oil containing 1- (2,2-jetoxetyl) -2-phenylpyrimidine-6 (111) -one-5-carboxylic acid. 39 g were obtained.
( 5 ) ジフエニルホスホリルアジ ド （27.5 ml, 0.123 tnol) の 1.4-ジォキサン (100 ml) 溶液を 110 °Cに加温し'、 撹拌下、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （上記反 応で得られた粗生成物， 3fi.9 g) と 卜 リエチルアミ ン （34.0 ml, 0.244 mol) の し /！-ジォキサン （300 ml) 溶液を 1.5 時間かけて滴下した。 加熱還流下 1 時 間搅拌した後、 ベンジルアルコール （25 ml, 0.24 mol)を加え、 さらに加熱還 流下 14時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 減圧下で濃縮し、 得られたォ ィルを飽和塩化アンモニゥム水溶液 （500 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を IN水酸化ナ卜 リゥム水溶液 （600 ml) 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 この抽出液を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマ ト グラフィー （50:50 へキサン- 酢酸ェチル） によ り分離精製し、 （5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- フヱニル -1，6- ジヒ ド 卜 ピリ ミ ジニル）ァセ卜アルデヒ ドジェチルァセタールとベンジルアルコールの混 合物を淡褐色オイルとして 24.7 g得た。 (5) A solution of diphenylphosphoryl azide (27.5 ml, 0.123 tnol) in 1.4-dioxane (100 ml) was heated to 110 ° C, and the mixture was stirred and the target compound of step (4) (obtained by the above reaction) was added. Of the crude product, 3fi.9 g) and triethylamine (34.0 ml, 0.244 mol). A dioxane (300 ml) solution was added dropwise over 1.5 hours. After stirring for 1 hour under reflux with heating, benzyl alcohol (25 ml, 0.24 mol) was added, and the mixture was further stirred for 14 hours under reflux with heating. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was concentrated under reduced pressure, and the obtained oil was added to a saturated aqueous solution of ammonium chloride (500 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with an aqueous solution of sodium hydroxide (600 ml) and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentrating the extract was separated and purified by silica gel gel chromatography (50:50 hexane-ethyl acetate), and the residue was purified using (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo). -2-Phenyl-1,6-diethyl 24.7 g of a mixture of pyrimidinyl) acetoaldehyde decyl acetal and benzyl alcohol was obtained as a light brown oil.
( 6 ) 工程 （5 ) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 24.3 g, 47.1 mmol)の THF (210 ml)及び IN塩酸 （150 ml) の混合溶液を 60°Cに加温し、 18 時間撹拌した。 減圧下で THF を留去し、 その濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和した後 （PH 7) 、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去し、 （5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ 2- フヱニル- 1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル） ァセ トアルデヒ ドを含む 淡褐色オイルを 22.4 g得た。  (6) A mixed solution of the target compound of step (5) (mixture with benzyl alcohol, 24.3 g, 47.1 mmol) in THF (210 ml) and IN hydrochloric acid (150 ml) was heated to 60 ° C and left for 18 hours Stirred. The THF was distilled off under reduced pressure, and the concentrated solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (PH 7), and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl). ) 22.4 g of a light brown oil containing acetoaldehyde was obtained.
( 7) 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 22.4 g) 、 2-メ チル- 2- プロパノール （300 ml) 及び 2 -メチル -2- ブテン （50 ml, 0.47 mol) の混合物にリン酸二水素ナトリウム二水和物 （51.4 g, 0.329 mol)と亜塩素酸 ナトリウム （85!¾ 含有， 36.6 g, 0.344 mol)の水 （130 ml) 溶液を加え、 室温 で 3 時間撹拌した。 減圧下で有機溶媒を留去し、 3N塩酸を加え pHを 3 にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶 媒を留去し結晶を得た。 その結晶をへキサン- エーテル （1:1)で洗った後、 真空 下で乾燥し、 表題化合物を無色結晶として 16.0 g得た。 (7) The target compound of step (6) (crude product obtained in the above reaction, 22.4 g), 2-methyl-2-propanol (300 ml) and 2-methyl-2-butene (50 ml, 0.47 g) mol), a solution of sodium dihydrogen phosphate dihydrate (51.4 g, 0.329 mol) and sodium chlorite (containing 85! ¾, 36.6 g, 0.344 mol) in water (130 ml) was added to the mixture at room temperature. Stir for 3 hours. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, and 3N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crystals. The crystals were washed with hexane-ether (1: 1) and dried under vacuum to give 16.0 g of the title compound as colorless crystals.
mp 179-183nC mp 179-183 n C
iH-NMR (200MHz, DMSO - d6 ) S 13.1 (brs, 1H), 8.99 (s， 1H), 8.47 (s, 1 H), 7.2-7.6 (m, 10II), 5.19 (s， 211), 4.51 (s, 2H) iH-NMR (200MHz, DMSO-d 6 ) S 13.1 (brs, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.2-7.6 (m, 10II), 5.19 (s, 211), 4.51 (s, 2H)
IR (KBr) 3600-2200, 1720, 1655， 1605, 1510 cm—1 IR (KBr) 3600-2200, 1720, 1655, 1605, 1510 cm— 1
参考例 5 Reference example 5
L5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ - 2- (4-メチルフエ二ル）- 1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成  Synthesis of L5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-methylphenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetic acid
( 1 ) ェチル 4-メチルベンズィ ミデ一 トヒ ドロクロリ ドの合成は参考例 1 と同様 の方法で行った。 即ち、 P-トル二卜リル （25.6 g， 0.219 mol)をエタノール （2 50 ml) 溶液中で塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 42.3 g (97%) 得た。 (1) Ethyl 4-methylbenzimidyl hydrochloride was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, P-tolutritril (25.6 g, 0.219 mol) is treated with hydrogen chloride in an ethanol (250 ml) solution, and the target compound is converted to colorless crystals as 42.3 g (97%). Obtained.
( 2 ) N- (2, 2- ジエトキシェチル） -4-メチルベンズアミ ジンの合成は参考例 1 と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （25.0 g, 0.125 mol)を エタ ノール U00 ml) 溶液中でアミ ノアセ トアルデヒ ドジェチルァセタール （21 ml. 0. 14 mol)と反応させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 40. ϋ s得た。  (2) Synthesis of N- (2,2-diethoxyshetyl) -4-methylbenzamidine was performed in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound (25.0 g, 0.125 mol) of the step (1) is reacted with aminoacetoaldehyde dodecyl acetal (21 ml. 0.14 mol) in a solution of ethanol U00 ml) to contain the target compound. 40.ϋ s of a clear, colorless oil was obtained.
( 3 ) ェチル 卜（2.2- ジェトキシェチル）- 2- (4- メチルフエニル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキシレートの合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） をエタノール （50 ml)溶液中でジェチルエトキシメチレ ンマロネ一卜 （28 ml, 0- 14 mol)と反応 させ、 目的化合物を淡黄色オイルと して 36. I g得た。 (3) Ethyl (2.2-jetoxetyl) -2- (4-methylphenyl) pyrimidine-6 (1H) -one-5-carboxylate was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound of the step (2) (the crude product obtained in the above reaction) is reacted with getylethoxymethylenemalonone (28 ml, 0-14 mol) in a solution of ethanol (50 ml), the desired compound as a pale yellow oil was obtained 36. I g.
( 4 ) 1- (2， 2- ジエトキシェチル） - 2- (4- メチルフエニル) ビリ ミジン- 6(111) - オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目的化合物 （35.0 g， 93.5 mmol)をピリジン （140 ml) 溶液中でヨウ化リチ ゥ厶 （30.0g, 244 irnnol)と反応させ、 目的化合物を淡褐色結晶として 24.0 g (745 得た。  (4) The synthesis of 1- (2,2-diethoxyshetyl) -2- (4-methylphenyl) brimidine-6 (111) -one-5-carboxylic acid was performed in the same manner as in Reference Example 3. That is, the target compound (35.0 g, 93.5 mmol) in the step (3) was reacted with lithium iodide (30.0 g, 244 irnnol) in a pyridine (140 ml) solution to obtain 24.0 g of the target compound as pale brown crystals. (745 obtained.
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (4-メチルフエニル） - 】.6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は 参考例 i と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （23.0 g. 66.4 mmol)を 1, 4-ジォキサン （200 ml) 中で卜 リエチルァミ ン （18.5 mし 133 mmo 1)存在下、 ジフニニルホスホリルアジド （16.5 ml, 73.6 mmol) と反応させ、 さ らにべンジルアルコール （10 ml. 97 mmol) と反応させ、 目的化合物とベン ジルアルコールの混合物を無色固体として 29.8 g (86%)得た。  (5) [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-methylphenyl)-]. 6-dihydropyrimidinyl] acetaldehyde Dodecyl acetal is a reference example. Performed in the same manner as i. That is, the target compound (23.0 g. 66.4 mmol) of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (200 ml) in the presence of triethylamine (18.5 m and 133 mmol 1) in the presence of difuninyl phosphoryl azide (16.5 ml, 79.8 mmol) and further reacted with benzyl alcohol (10 ml. 97 mmol) to obtain 29.8 g (86%) of a mixture of the target compound and benzyl alcohol as a colorless solid.
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2 -（4-メチルフエニル） - 1.6-ジヒ ドロ-】- ピリ ミジニル] ァセ 卜アルデヒ ドの合成は参考例 1 と同様の方 法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 2 9. 1 g, 55. 關 ol)を THF (200 ml)中 塩酸 （150 ml) と処理し、 目的化合 物を含む混合物を無色固体として 25.3 g得た。 ( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 6- ォキソ - 2-（4-メチルフエニル） - 1,6 -ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 25.3 g) を 2- メチル- 2- プロパノール （350 ml) 及び水 （150 ml) 混合溶媒中、 2 -メチル- 2 - ブテン （60tnl, 0.57 mol) 及びリ ン酸二水素ナ ト リ ウム二水和物 （61.0 g, 0. 391mol)存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85% 含有， 43 g, 0.408 mol)と処理 し、 表題化合物を無色結晶として 17.5 g得た。 (6) The synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-methylphenyl) -1.6-dihydro-]-pyrimidinyl] acetaldehyde was the same as in Reference Example 1. The method was performed. That is, the target compound (mixture with benzyl alcohol, 29.1 g, 55.mol) in step (5) was treated with hydrochloric acid (150 ml) in THF (200 ml), and the mixture containing the target compound was obtained. 25.3 g were obtained as a colorless solid. (7) [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-methylphenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetic acid was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. went. That is, the target compound of the step (6) (the crude product obtained in the above reaction, 25.3 g) was mixed with 2-methyl-2-propanol (350 ml) and water (150 ml) in a mixed solvent of 2-methyl-2 -In the presence of butene (60tnl, 0.57 mol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (61.0 g, 0.391 mol), sodium chlorite (85% content, 43 g, 0.408 mol) ) To give 17.5 g of the title compound as colorless crystals.
nip 251-254°C nip 251-254 ° C
lll-NMR (500MHz, DMS0-d6 ) δ 13.27 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H). 8.45 (s, 1H)， 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 411), 7.31-7.35 (m, 3H)，lll-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ) δ 13.27 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H). 8.45 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m , 411), 7.31-7.35 (m, 3H),
5.19 (s,2H), 4.52 (s, 211), 2.38 (s, 3H) 5.19 (s, 2H), 4.52 (s, 211), 2.38 (s, 3H)
IR (KBr) 3600-2300, 1735, 1715, 1660, 1605, 1525 cm—1 IR (KBr) 3600-2300, 1735, 1715, 1660, 1605, 1525 cm— 1
参考例 6 Reference example 6
[5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 6- ォキソ -2- (4 -ピリ ジル） -1， 6-ジヒ ド ロ- 1- ピリ ミ ジニル 1 酢酸の合成  [Synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-pyridyl) -1,6-dihydroxy-1-pyrimidinyl monoacetic acid]
( 1 ) 4-シァノ ピリ ジン （23.9 g, 0.230 mol)のメ 夕ノール （200 ml) 溶液に ナ ト リ ウムメ トキシ ドのメ タノール溶液 （5.0 M, 5.0 ml. 25 mraol) を加えた 後、 室温で 7 時間撹拌した。 酢酸 （1.5 ml, 26 minol)を加え反応を中止した後、 氷冷下、 アミ ノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （38 ml, 0.26 mol)を加 え、 室温で 14時間撹拌した。 メタノールを減圧下で留去し、 得られた濃縮物を 0. 5N水酸化ナトリウム水溶液 （500 ml) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 减圧下で溶媒留去し、 N-(2，2 ジエ トキン ェチル）-4-ビリ ジンカルボキサミ ジンを含む無色固体を 80.6 g得た;；  (1) To a solution of 4-cyanopyridine (23.9 g, 0.230 mol) in methanol (200 ml) was added a methanol solution of sodium methoxide (5.0 M, 5.0 ml. 25 mraol). The mixture was stirred at room temperature for 7 hours. After acetic acid (1.5 ml, 26 minol) was added to stop the reaction, aminoacetoaldehyde decyl acetal (38 ml, 0.26 mol) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 14 hours. The methanol was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrate was added to a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (500 ml) and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 80.6 g of a colorless solid containing N- (2,2 diethylquinethyl) -4-viridinecarboxamidine;
( 2 ) ェチル 卜（2， 2- ジエトキンェチル）-2- (4 ピリ ジル） -ピリ ミ ジン- 6(1H) -オン - 5- カルボキシレートの合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 ェ 程 （ 1 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 80.6 g) をエタノール (100 ml) 溶液中、 ジェチルエトキンメチレンマロネー ト （52 ml, 0.26 mol)と 反応させ、 目的化合物を無色結晶として 54.9 g得た。 (2) Ethyl (2,2-dietoquinethyl) -2- (4 pyridyl) -pyrimidin-6 (1H) -one-5-carboxylate was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound of step (1) (the crude product obtained in the above reaction, 80.6 g) was mixed with getyl ethoxyquinmethylene malonate (52 ml, 0.26 mol) in a solution of ethanol (100 ml). The reaction was performed to obtain 54.9 g of the desired compound as colorless crystals.
( 3 ) 1-(2, 2- ジェ 卜キシェチル） -2- (4- ピリ ジル） -ピリ ミジン- 6 UH)- オン- 5 - カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 2 ) の目 的化合物 （56.7 g, 179 mmol) をピリジン（220 ml)溶液中、 ヨウ化リチウム （5 7.5 g, 430 mmol) と反応させ、 目的化合物を淡赤褐色結晶として 32.1 g (5 4%)得た。  (3) Synthesis of 1- (2,2-ethoxyxethyl) -2- (4-pyridyl) -pyrimidine-6 UH) -one-5-carboxylic acid was performed in the same manner as in Reference Example 3. . That is, the target compound (56.7 g, 179 mmol) of the step (2) was reacted with lithium iodide (57.5 g, 430 mmol) in a pyridine (220 ml) solution to obtain 32.1 g of the target compound as pale reddish brown crystals. (54%).
( 4 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） - 6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考 例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目的化合物 （3ϋ· 8 g, 92.4 mm ol)を 1, 4-ジォキサン （230 ml) 中、 ト リェチルァミ ン （26 ml, 0.19 mol)存 在下、 ジフエニルホスホリルアジ ド （24 ml. 0.11 mol)と反応させ、 さらにべ ンジルアルコール （U ml, 0.14 mol)と反応させ、 目的化合物を無色結晶とし て 28.4 g (70¾)得た。  (4) Synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-pyridyl) -6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetaldehyde dodecyl acetal is referred to in Reference Example 1. Was performed in the same manner as described above. That is, the target compound (3.8 g, 92.4 mmol) of the step (3) was dissolved in diphenylphosphoryl azide (26 ml, 0.19 mol) in 1,4-dioxane (230 ml) in the presence of triethylamine (26 ml, 0.19 mol). The resulting compound was reacted with benzyl alcohol (U ml, 0.14 mol) to obtain 28.4 g (70 mg) of the target compound as colorless crystals.
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） -1.6- ジヒドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセ卜アルデヒ ドの合成は参考例 i と同様の方法で 行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （27.7 g, 63.2 關 ol)を THF (250 ml) 溶液中、 1N塩酸 （180 ml) と処理し、 目的化合物を含む無色固体を 24.7 g得た。 (5) [5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-pyridyl) -1.6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetoaldehyde was synthesized in the same manner as in Reference Example i. I went. That is, the target compound (27.7 g, 63.2 related) in the step (4) was treated with 1N hydrochloric acid (180 ml) in a THF (250 ml) solution to obtain 24.7 g of a colorless solid containing the desired compound.
( β ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- -ピリジル） -1, 6- ジヒ ド□- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 24.7 g) を 2-メチル- 2- ブロパノール （400 ml) 及び水 （170 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテ ン （67 ml, 0.63 mol)及びリ ン酸二水素ナト リウム二水和物 （69.0 g, 442 mm ol)存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85¾ 含有. 49.1 g, 461 mmol) と処理し、 表 題化合物を黄色結晶として 21.7 g得た。 (β) [5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-pyridyl) -1,6-dihydro □ -1-pyrimidinyl] acetic acid was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. Was. That is, the target compound of the step (5) (crude product obtained in the above reaction. 24.7 g) was treated with 2-methyl-2-propanol (400 ml) and water (170 ml) in a mixed solvent of 2-methyl- In the presence of 2-butene (67 ml, 0.63 mol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (69.0 g, 442 mmol), sodium chlorite (containing 85¾; 49.1 g, 461 mmol) to give 21.7 g of the title compound as yellow crystals.
mp 216-219°C mp 216-219 ° C
iH-NMR (500 MHz, dg) δ 13.3 (brs, 1H)， 9.09 (s. 1H), 8.76 (d. iH-NMR (500 MHz, dg) δ 13.3 (brs, 1H), 9.09 (s.1H), 8.76 (d.
J =6.0 Hz. 2H), 8.50 (s， 1H), 7.51 (d. J - 6.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.1 Hz. 2H), 7.40 (t, J = 7.1 \ , 2H) . 7.34 (t, J = 7. ] Hz, 1H), 5. 20 (s. 2H) . 4.55 (s. 211) J = 6.0 Hz.2H), 8.50 (s, 1H), 7.51 (d.J-6.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.1 Hz. 2H), 7.40 (t, J = 7.1 \, 2H) .7.34 (t, J = 7.) Hz, 1H), 5.20 (s. 2H) .4.55 (s. 211)
1R (KBr) 3370, 3260. 1725. 1665. 1595, 1525 cm  1R (KBr) 3370, 3260. 1725. 1665. 1595, 1525 cm
参考例 7 Reference Example 7
[Γ) - ベンジルォキシ力ルボニルァミ ノ- 2- (4-メ トキシフユ二ル）- 6 -ォキソ -1, 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] 酢酸の合成  [Γ) -Synthesis of benzyloxycarbonyl-2-amino-4- (4-methoxyfujyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidinyl] acetic acid
( ] ) ェチル メ トキシベンズイ ミデー ト ヒ ドロクロ リ ドの合成は参考例 1 と同 様の方法で行った。 即ち、 ァニソ二 ト リル （25.6 g. 0.199 mol)をエタノール (250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を淡赤色結晶として 40.「） g (ί)4 )得た。  ()) The synthesis of ethyl methoxybenzimid hydrochloride was performed in the same manner as in Reference Example 1. That is, anisonitrile (25.6 g. 0.199 mol) was treated with hydrogen chloride in an ethanol (250 ml) solution to obtain 40. ") g (ί) 4) of the target compound as pale red crystals.
( 2 ) Ν-(2, 2- ジェ トキシェチル）- 4-メ 卜キシベンズアミジンの合成は参考例 ί と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （38.8 g, 0.180 mol) をエタノール （130 ml) 溶液中でアミ ノアセ 卜アルデヒ ドジェチルァセタール (29ml, 0.20 mol) と反応させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 60.2 g得 た。  (2) Ν- (2,2-Jetoxyshetyl) -4-methoxybenzamidine was synthesized in the same manner as in Reference Example ί. That is, the target compound of step (1) (38.8 g, 0.180 mol) is reacted with aminoacetoaldehyde decyl acetal (29 ml, 0.20 mol) in an ethanol (130 ml) solution to give a colorless and transparent mixture containing the target compound. 60.2 g of oil was obtained.
( 3 ) ェチル 卜（2.2- ジェ卜キシェチル） -2- (4- メ トキシフヱニル） ピリ ミジ ン- 6(1H)- オン- 5- カルボキシレー卜の合成は参考例丄 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 60.2 g) をエタ ノ一ル （70 ml)溶液中、 ジェチルェ卜キシメチレンマロネ一卜 M0.5 mし 0.20 0 mol) と反応させ、 冃的化合物を淡黄色オイルとして 33.6 g得た。 (3) Ethyl (2.2-jetoxyl) -2- (4-methoxyphenyl) pyrimidin-6 (1H) -one-5-carboxylate was synthesized in the same manner as in Reference Example II. . That is, the target compound of the step (2) (the crude product obtained by the above reaction; 60.2 g) was dissolved in ethanol (70 ml) solution to obtain a mixture of dimethyl ether, methylene chloride (M 0.5 m) and 0.20 mol ) To give 33.6 g of the target compound as a pale yellow oil.
( 4 ) ]-(2.2- ジェトキシェチル）- 2-(4- メ 卜キシフヱニル） ピリ ミ ジン- 6(1 H)- オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 (4)]-(2.2-Methoxyxyl) -2- (4-methoxyphenyl) pyrimidine-6 (1H) -one-5-carboxylic acid was synthesized in the same manner as in Reference Example 3. That is, the process
( 3 ) の目的化合物 （33.0 g. 84.5mmol) をピリ ジン （120 ml) 溶液中、 ヨウ 化リチウム （27. 1 g, 202 mmol) と反応させ、 目的化合物を無色結晶として . 1 g (82%)得た。 The target compound (33.0 g. 84.5 mmol) of (3) was reacted with lithium iodide (27.1 g, 202 mmol) in a solution of pyridine (120 ml) to give the target compound as colorless crystals. %)Obtained.
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (4-メ 卜キンフエ二ル）- 6-ォキソ -1, 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成 は参考例〖 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物（24.6 g, 67. 9 mmol) を 1, 4-ジォキサン （2()0 ml) 溶液中、 ト リェチルァミ ン （Iil ml, 0.1 4mol)存在下、 ジフエニルホスホ リルアジ ド （16.8 mi, 74.9 mmol) と反応させ、 さらにべンジルアルコール （9.1 ml, 88 mmo!)と反応させ、 目的化合物を無色 結晶として 18.8 g (59%)得た。 (5) [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-methoxyquinphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidinyl] acetaldehyde Synthesis Was performed in the same manner as in Reference Example I. That is, the target compound (24.6 g, 67.9 mmol) in the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (2 () 0 ml) solution in the presence of triethylamine (Iil ml, 0.14 mol) in the presence of diphenylphosphorylazide. (16.8 mi, 74.9 mmol) and further reacted with benzyl alcohol (9.1 ml, 88 mmo!) To obtain 18.8 g (59%) of the target compound as colorless crystals.
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 2- (4-メ 卜キシフエ二ル）- 6-ォキソ -], ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 1 と同様の 方法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （I8. i g. 38.7 mmonを THF (1 30ml) 溶液中、 1N塩酸 （100 ml) と処理し、 目的化合物を含む混合物を無色固 休として 16.5 得た。  (6) [5-Benzyloxycarbonylamino-2- (4-methoxyphenyl) -6-oxo-], dihydropyrimidinyl] acetoaldehyde was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. I went in. That is, the target compound (I8. Ig., 38.7 mmon) in step (5) was treated with 1N hydrochloric acid (100 ml) in a THF (130 ml) solution to obtain 16.5 of a mixture containing the target compound as a colorless solid.
( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (4-メ トキシフェニル）-6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 16.5 g) を 2 - メチル -2- プロパノール（240 ml)及び水 （]00 ml) の混合溶媒中、 2 -メチル -2- ブテン （4i ml, 0.39 mol)及びリ ン酸二水素ナト リウム二水和物 （4 】 g. 28 3 mmol) 存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85% 含有， 28.8 g, 271 mmol) と処理 し、 表題化合物を無色結晶として 〗 4.4 g得た。  (7) The synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-methoxyphenyl) -6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetic acid was the same as in Reference Example 1. Made by the way. That is, the target compound of step (6) (crude product obtained in the above reaction, 16.5 g) was mixed with 2-methyl-2-propanol (240 ml) and water (] 00 ml) in a mixed solvent of 2-methyl In the presence of 2-butene (4i ml, 0.39 mol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (4] g. 283 mmol), sodium chlorite (85% content, 28.8 g, 271 mmol) to give 4.4 g of the title compound as colorless crystals.
m 195-200°C m 195-200 ° C
iH-NMR (500 MHz, D S0-d6) δ 13.2 (brs, 1H). 8.93 (s, 1H), 8. U (s, ]11), 7.47-7.42 (m, 4H) , 7.39 J = 7.1 II z, 2H) . 7.34 (t, J = 7.1 H z, 1H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.19 (s. 2H) . 4.5 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) iH-NMR (500 MHz, D S0-d 6 ) δ 13.2 (brs, 1H). 8.93 (s, 1H), 8.U (s,] 11), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.39 J = 7.1 II z, 2H) .7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.19 (s.2H) .4.5 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
IR (KBr) 3300. 1725, 1660. 1600 cm-1 IR (KBr) 3300.1725, 1660.1600 cm- 1
参考例 8 Reference Example 8
[5 - ベンジル才キシカルボニルァミノ- 2- (4 -クロ口フエ二ル）- 6-ォキソ - 1 , 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] 酢酸の合成  Synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-chlorophenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidinyl] acetic acid
( 1 ) ェチル 4-クロ口べンズイミデ一トヒ ドロクロリ ドの合成は参考例 1 と同様 の方法で行った。 即ち、 p-クロ口べンゾニト リル （25.6 g. 0.18 mol)をエタ ノール （250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 36. 8 g(90¾) 得た。 (1) Synthesis of ethyl 4-chlorobenzimide hydrochloride is the same as in Reference Example 1. Was performed in the manner described above. That is, benzonitrile (25.6 g, 0.18 mol) was treated with hydrogen chloride in a solution of ethanol (250 ml) to obtain 36.8 g (90%) of the target compound as colorless crystals.
( 2 ) |-クロ口- N- (2, 2-ジェ卜キシェチル） ベンズアミ ジンの合成は参考例 1 と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （35.6 g. 0.162 mol)を エタノール （120 ml) 溶液中、 アミ ノアセ トアルデヒ ドジェチルァセタール （26 ml, 0.18 tnol)と反応させ、 冃的化合物を含む淡黄色オイルを 4 3 g得た。  (2) | -Curoguchi-N- (2,2-jetoxyl) Benzamidine was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound (35.6 g. 0.162 mol) of the step (1) is reacted with aminoacetoaldehyde dodecyl acetal (26 ml, 0.18 tnol) in a solution of ethanol (120 ml) to obtain a compound containing the target compound. 43 g of a yellow oil were obtained.
( ) ェチル 2- (4- ク α口フヱニル）- 1- (2, 2- ジェ トキシェチル） ピリ ミジン- 6(1Η)- オン- 5- カルポキシレー卜の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗牛.成物， 48.3 g) をエ夕 ノ一ル（70 ml) 溶液中、 ジェチルエトキシメチレンマロネ一卜 （36 ml, 0.18 m ol)と反応させ、 目的化合物を淡黄色オイルとして 46.3 g得た。  () Ethyl 2- (4-α-α-phenyl) -1- (2,2-jetoxyl) pyrimidine-6 (1Η) -one-5-carboxylate was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. Was. That is, the target compound (48.3 g of the crude cow obtained in the above reaction, 48.3 g) obtained in the step (2) was dissolved in a solution of ethanol (70 ml) in dimethyl ether (70 ml). 0.18 mol) to obtain 46.3 g of the desired compound as a pale yellow oil.
( ) 2-(4- クロ口フエ二ル）-卜（2, 2- ジェ卜キシェチル） ピリ ミジン - 6(1H) - オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 ( 3 ) の目的化合物 （45.7 g, 116 mmol) をピリジン （165 ml) 溶液中、 ヨウ化リチ ゥ厶 （37.2 g. 278 mmol) と反応させ、 目的化合物を淡褐色結晶として 33.0 g () 2- (4-cyclohexyl) -toluene (2,2-jetoxethyl) pyrimidine-6 (1H) -one-5-carboxylic acid was synthesized in the same manner as in Reference Example 3. Was. That is, the target compound (45.7 g, 116 mmol) in the step (3) was reacted with lithium iodide (37.2 g. 278 mmol) in a pyridine (165 ml) solution to obtain 33.0 g of the target compound as pale brown crystals.
(78%)得た。 (78%).
( 5 ) [5 ίンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (4-クロロフェニル） -6-ォキソ -】, 6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジニル] ァセ 卜アルデヒ ドジェチルァセタールの合成は 参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （32.2 g. 87.8 mmol)を 1, 4-ジォキサン （260 ml) 溶液中、 ト リェチルァミ ン （24.5 id, 176 mmol)存在下、 ジフエニルホスホリルアジド （21.5 ml, 95.9 mmol) と反応さ せ、 さらにべンジルアルコール （12 ml, 0.16 mol)と反応させ、 目的化合物と ベンジルアルコールの混合物を無色固体として 39.3 g (85%)得た。  (5) The synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-chlorophenyl) -6-oxo-], 6-dihydropyrimidinyl] acetaldehyde aldehyde docetyl acetal The procedure was performed in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound (32.2 g. 87.8 mmol) of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (260 ml) solution in the presence of triethylamine (24.5 id, 176 mmol) in the presence of diphenylphosphoryl azide (21.5 ml, 95.9 mmol) and further reacted with benzyl alcohol (12 ml, 0.16 mol) to obtain 39.3 g (85%) of a mixture of the target compound and benzyl alcohol as a colorless solid.
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2-(4 -クロ口フエ二ル）- 6-ォキソ - 1, 6 -ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセ 卜アルデヒ ドの合成は参考例 1 と同様の方 法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 3 W° 99/32459 PC謂麵 86 (6) The synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-chlorophenyl) -6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetaldehyde The procedure was the same as in Reference Example 1. That is, the target compound of step (5) (mixture with benzyl alcohol, 3 W ° 99/32459 PC so-called 麵 86
8. 7g, 73. 随 ol)を THF (250 ml)溶液中、 IN塩酸 （190 ml) と処理し、 目的 化合物を含む混合物を無色固体として 36.8 g得た。 8.7 g (73. ol) was treated with IN hydrochloric acid (190 ml) in a THF (250 ml) solution to obtain 36.8 g of a mixture containing the target compound as a colorless solid.
( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (4-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1， 6 -ジヒ ドロ-]- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 i と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 6 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 36.8 g) を 2 - メチル -2- ブ13パノール （460 ml) 及び水 （190 ml) の混合溶媒中、 2-メチル- 2-ブテン （78 m!, 0.74 mol)及びリ ン酸二水素ナ ト リ ウム二水和物 （34.2 g, 5 40mmol) 存在下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （80¾ 含有. 58.5 g, 517 關 ol) と処理 し、 表題化合物を無色結晶として 26.6 g得た。  (7) The synthesis of [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-chlorophenyl) -6-oxo-1,6-dihydro-]-pyrimidinyl] acetic acid was the same as in Reference Example i. Made by the way. That is, the target compound of Step (6) (crude product obtained in the above reaction; 36.8 g) was added to a mixed solvent of 2-methyl-2-butanol (460 ml) and water (190 ml), In the presence of methyl-2-butene (78 m !, 0.74 mol) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (34.2 g, 540 mmol), sodium chlorite (containing 80¾; 58.5 g) , 517) to give 26.6 g of the title compound as colorless crystals.
mp 220-224°C mp 220-224 ° C
iH-NMR (500 MHz. DMSO-d^) δ 13.29 (brs, HI), 9.01 (s, 111), 8.47 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz. 2H) , 7.53 (d, J - 8.5 Hz, 2H) , 7.44 (d. J - 7.1 Hz, 2H). 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H),iH-NMR (500 MHz.DMSO-d ^) δ 13.29 (brs, HI), 9.01 (s, 111), 8.47 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz.2H), 7.53 (d, J-8.5 Hz, 2H), 7.44 (d.J-7.1 Hz, 2H). 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H),
5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H) 5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)
1R (KBr) 3320, 1725, 1665, 1610, 1515 cm-1 1R (KBr) 3320, 1725, 1665, 1610, 1515 cm- 1
参考例 9 Reference Example 9
[5- ベンジル才キシカルボニルァミ J -I- (4-ニトロフエニル） -6-ォキソ -1, 6 - ジヒ ド α- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成  Synthesis of [5-benzyloxycarbonylamido J-I- (4-nitrophenyl) -6-oxo-1,6-dihydroα-1-pyrimidinyl] acetic acid
( 1 ) ェチル 4-二ト口べンズィ ミデ一ト ヒ ドロクロ リ ドの合成は参考例 1 と同铩 の方法で行った。 即ち、 4-二 卜口ベンゾニ卜 リル （26.5 g, 0.179 mol)をエタ ノール （250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として : - 7 g(86 ¾)得た。  (1) Synthesis of ethyl 4-hydroxybenzoic acid hydrochloride was performed in the same manner as in Reference Example 1. That is, 4-benzotribenzoyl (26.5 g, 0.179 mol) was treated with hydrogen chloride in an ethanol (250 ml) solution to give the target compound as colorless crystals: --7 g (86 mg).
( 2 ) N-(2, 2- ジェトキシェチル）- 4-ニトロべンズアミジンの合成は参考例 1 と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ Π の目的化合物 （34.7 g, 0.150 mol)を エタノール （120 ml) 溶液中、 アミ ノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （24 ml, 0.17 mol)と反応させ、 目的化合物を含む淡黄色固体を 42.4 g得た。  (2) Synthesis of N- (2,2-jetoxetyl) -4-nitrobenzamidine was performed in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound (34.7 g, 0.150 mol) of the step (Π) is reacted with aminoacetoaldehyde decyl acetal (24 ml, 0.17 mol) in a solution of ethanol (120 ml) in a solution of ethanol (120 ml) to obtain a pale yellow color containing the target compound 42.4 g of a solid was obtained.
( 3 ) ェチル 1- (2, 2- ジェ卜キシェチル） -2- (4- ニトロフヱニル） ピリ ミ ジン- 6(1H)- オン - 5- カルボキシレートの合成は参考例丄 と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （ 2 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 42.4 g) をエタ ノール（65 ml) 溶液中、 ジェチルエトキシメチレンマロネー ト （34 ml， 0.17 m ol)と反応させ、 目的化合物を淡黄色結晶として 49.0 g得た。 (3) Ethyl 1- (2,2-jetoxyl) -2- (4-nitrophenyl) pyrimidine- 6 (1H) -one-5-carboxylate was synthesized in the same manner as in Reference Example I. That is, the target compound of step (2) (the crude product obtained in the above reaction, 42.4 g) was added to ethylethoxymethylene malonate (34 ml, 0.17 mol) in a solution of ethanol (65 ml). The reaction was carried out to obtain 49.0 g of the desired compound as pale yellow crystals.
( 4 ) 1- (2,2- ジェトキシェチル）- 2- (4- ニトロフエニル） ピリ ミジン- 6 オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目的化合物 （4 1 g. 0.119 mol)をピリジン （160 ml) 溶液中、 ヨウ化リチ ゥム （38.1 g, 0.285 mol)と反応させ、 目的化合物を無色結晶として 26.7 g (59 ¾)得た。  (4) Synthesis of 1- (2,2- ethoxyxyl) -2- (4-nitrophenyl) pyrimidine-6-on-5-carboxylic acid was performed in the same manner as in Reference Example 3. That is, the target compound of the step (3) (41 g. 0.119 mol) was reacted with iridium iodide (38.1 g, 0.285 mol) in a pyridine (160 ml) solution to obtain 26.7 g of the target compound as colorless crystals. (59 ¾) obtained.
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (4-ニトロフエ二ル）- fi-ォキソ -1, (5) [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-nitrophenyl) -fi-oxo-1,
6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は 参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （2 2 g, B9.4 随 ol)を 1， 4-ジォキサン （220 ml) 溶液中、 卜 リエチルァミ ン （19 ml, 0.14 mol)存在下、 ジフヱニルホスホリルアジ ド （17, 9 ml. 79.8 mmol) と反応させ、 さ らにべンジルアルコール （10.5 ml. 0.101 mol) と反応させ、 目的化合物を 淡黄色結晶として 24.5 g (73 %) 得た。 6-Dihydropyrimidinyl] acetaldehyde dodecyl acetal was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. That is, the target compound (22 g, B9.4 ol) of the step (4) was dissolved in 1,4-dioxane (220 ml) solution in the presence of triethylamine (19 ml, 0.14 mol) in the presence of diphenylphosphoryl. It was reacted with azide (17, 9 ml. 79.8 mmol) and further reacted with benzyl alcohol (10.5 ml. 0.101 mol) to obtain 24.5 g (73%) of the target compound as pale yellow crystals.
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2-(4-ニトロフエニル） -6-ォキソ - 1 (6) [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-nitrophenyl) -6-oxo-1
6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] ァセ トアルデヒ ドの合成は参考例 i と同様の方 法で行った。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （24.0 g， 49.7 ol)を THF (]85 ml)溶液中、 1N塩酸 （】40 ml) と処理し、 目的化合物を淡黄色結晶として 20.4 g (100 ¾)得た。 6-Dihydropyrimidinyl] acetaldehyde was synthesized in the same manner as in Reference Example i. That is, the target compound (24.0 g, 49.7 ol) in Step (5) was treated with 1N hydrochloric acid (40 ml) in a THF (] 85 ml) solution to give 20.4 g (100 mg) of the target compound as pale yellow crystals. Obtained.
( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2 -（4-ニトロフエ二ル）- 6 -ォキソ - 1 6 -ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 6 ) の目的化合物 （20.2 g. 49.5 mmol)を 2-メチル- 2- プロパ ノール（： Π0 ml)及び水 （130 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （52 ml, 0.49mol)及びリン酸二水素ナト リ ウム二水和物 （56.4 g. 362 mmol) 存在下、 亜塩素酸ナト リ ウム （85¾ 含有， 36.9 g, 347 mmol) と処理し、 表題化合物を 無色結晶として 20.3 g (97 ¾) 得た。 (7) [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-nitrophenyl) -6-oxo-16-dihydro-1-pyrimidinyl] acetic acid was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. I went in. That is, the target compound (20.2 g. 49.5 mmol) of the step (6) was mixed with 2-methyl-2-butene (52) in a mixed solvent of 2-methyl-2-propanol (: Π0 ml) and water (130 ml). ml, 0.49 mol) and sodium dihydrogen phosphate (56.4 g. 362 mmol) in the presence of sodium chlorite (containing 85¾, 36.9 g, 347 mmol) to give the title compound. 20.3 g (97%) were obtained as colorless crystals.
mp 240- 243°じ mp 240- 243 ° ji
lli-NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 13.3 (brs, 1Η), 9.10 (s, 1H), 8.51 (s， 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J 一- 7.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5. 20 (s, 2H). 4.53 (s, 2H) lli-NMR (500 MHz, DMS0-d 6 ) δ 13.3 (brs, 1Η), 9.10 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J-8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J-7.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (s , 2H) .4.53 (s, 2H)
I (KBr) 3650-2800, 1720, 1670, 1610, 1530, 1505 cm—l  I (KBr) 3650-2800, 1720, 1670, 1610, 1530, 1505 cm-l
以下の化合物を参考例 1と同様に合成した。  The following compounds were synthesized in the same manner as in Reference Example 1.
参考例 1 0 Reference example 10
「5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (3-フルオロフェニル）-1, 6-ジヒ ドロ- 6 - ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル] 酢酸  “5-benzyloxycarbonylamino-2- (3-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-pyrimidinyl] acetic acid
白色結晶 White crystals
mp 194-196 °C  mp 194-196 ° C
lil NMR (300MHz, DMSO-d^ ) <5 9.06 (s， 1H)， 8.48 (s, III), 7.59 (dt, J -- 5.9, 8.0Hz, III), 7.47-7.31 (m, 810, 5.20 (s, 211), 4.54 (s， 2H) IR (KBr) 3700-2200, 1725, 1660, 1605, 1585, 1520 cm一1 lil NMR (300MHz, DMSO-d ^) <5 9.06 (s, 1H), 8.48 (s, III), 7.59 (dt, J-5.9, 8.0Hz, III), 7.47-7.31 (m, 810, 5.20 (s, 211), 4.54 (s, 2H) IR (KBr) 3700-2200, 1725, 1660, 1605, 1585, 1520 cm- 1
参考例 1 1 Reference example 1 1
[5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ - 2-(3-クロロフェニル） 1, 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル] 酢酸  [5-benzyloxycarbonylamino-2- (3-chlorophenyl) 1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] acetic acid
白色結晶 White crystals
mp 193-195 。C  mp 193-195. C
lH NMR (300MHz, DMSO - ) δ 9.07 (s， III), 8.48 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.49-7.31 (m, 611), 5.20 (s, 2H), 4.53 (s， 2H)  lH NMR (300MHz, DMSO-) δ 9.07 (s, III), 8.48 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.49-7.31 (m, 611), 5.20 (s, 2H), 4.53 ( s, 2H)
IR (KBr) 3600-2200, 1725, 1660, 1605, 1520 cm—1 IR (KBr) 3600-2200, 1725, 1660, 1605, 1520 cm— 1
参考例 1 2 Reference example 1 2
[5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ - 1,6- ジヒ ドロ- 2 （3-メ トキシフエニル） - 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニル] 酢酸 白色結晶 [5-Benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2 (3-methoxyphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] acetic acid White crystals
tnp 227-230 °C  tnp 227-230 ° C
iH NMR (300MHz, DMSO-d6 ) ό 9.02 (s, III), 8.46 (s, III), 7.48-7.31 (m, 6H), 7.15-7.02 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.78 (s， 3 II) iH NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ό 9.02 (s, III), 8.46 (s, III), 7.48-7.31 (m, 6H), 7.15-7.02 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.78 (s, 3 II)
IR (KBr) 3600-2200, 1735, 1720, 1655, 1605, 1580, 1525 cm—1 参考例 1 3 IR (KBr) 3600-2200, 1735, 1720, 1655, 1605, 1580, 1525 cm— 1 Reference example 1 3
[5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2- (3 -ニ トロフエニル） - 6 -才キソ- 1- ピリ ミ ジニル」 酢酸  [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-nitrophenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] acetic acid
白色結晶 White crystals
mp 245-253 。C  mp 245-253. C
III NMR (300MHz, DMSO-d6 δ 9. 11 (s, 1H), 8.52 (s, IH), 8.43-8.35 (m, 211), 7.96 (d， J— 8.0Hz， IH), 7.83 (ΐ, J-8.0Hz, IH), 7.48-7.31 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.56 (s, 2H) III NMR (300 MHz, DMSO-d 6 δ 9.11 (s, 1H), 8.52 (s, IH), 8.43-8.35 (m, 211), 7.96 (d, J—8.0 Hz, IH), 7.83 (ΐ , J-8.0Hz, IH), 7.48-7.31 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)
IR (KBr) 3420, 3300, 3070, 1730, 1665, 1610, 1515 cm-1 IR (KBr) 3420, 3300, 3070, 1730, 1665, 1610, 1515 cm -1
参考例 1 4 Reference example 1 4
2-「4(S)-ァミ ノ- 2， 2- ジフルォロ- 3- ヒ ドロキシ -5- フエ二ルペンタノィルァ ミ ノ] 酢酸 tert -ブチル塩酸塩の合成  Synthesis of 2- [4 (S) -amino-2,2-difluoro-3-hydroxy-5-phenylpentanoylamino] acetic acid tert-butyl hydrochloride
( 1 ) いフエ二ルァラニノ一ル（152.7 g、 1.01 mol) の THF(1200 ml)懸濁液に 炭酸水素ナトリゥム（161.5 g、 1.52 mol) を加え、 0 。Cに冷却したのちク口口 ギ酸べンジル（153 ml 、 1.07 mmol)の THF 溶液を 1 時間かけて滴下し、 室温で 3 時間攪拌した。 反応混合物に水（1 1) と 6 M 塩酸（500 ml)を加えて、 有機層 を分離後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせて飽和食塩水（500 ml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 减圧下で濃縮した。 得られた残渣を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 N-ベンジルォキシカルボニル- ぃフヱニル ァラニノールを白色針状晶として 247.3 g(86 ¾) 得た。  (1) To a suspension of fenaralaninol (152.7 g, 1.01 mol) in THF (1200 ml) was added sodium hydrogen carbonate (161.5 g, 1.52 mol), and the mixture was added with water. After cooling to C, a THF solution of benzil formate (153 ml, 1.07 mmol) was added dropwise over 1 hour, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water (11) and 6 M hydrochloric acid (500 ml) were added to the reaction mixture, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated saline (500 ml), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 247.3 g (86 mg) of N-benzyloxycarbonyl-diphenylaraninol as white needles.
( 2 ) 上記化合物（25.0 g 、 87.6 mmol)のジクロロメタン溶液（220 ml)にトリ ェチルアミ ン（48.9 ml) を加え、 -10 に冷却した。 この混合物に三酸化硫黄— ピリ ジン錯体 (41.0 g 、 258 随 ol) の DMSO(220 ml)溶液を加えて 2 時間反応し た。 反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（1000 ml) に注ぎ、 ジェチルェ一テ ル（200 ml X 5)で抽出した。 エーテル層を 1M塩酸 (100 ml x 3)および飽和塩化 ナトリウム水溶液（200 ml)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下で濃縮し N-ベンジルォキシカルボニル- いフヱニルァラニナ一ルを淡黄色固体 として 24.8 g(quant. )得た (2) Triturate the above compound (25.0 g, 87.6 mmol) in dichloromethane solution (220 ml). Ethylamine (48.9 ml) was added and cooled to -10. To this mixture was added a solution of sulfur trioxide-pyridine complex (41.0 g, 258 ol) in DMSO (220 ml), and the mixture was reacted for 2 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium chloride solution (1000 ml) and extracted with getyl ether (200 ml × 5). The ether layer was washed with 1M hydrochloric acid (100 ml x 3) and saturated aqueous sodium chloride solution (200 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and concentrated to give N-benzyloxycarbonyl-diphenylalanil. 24.8 g (quant.) Was obtained as a yellow solid.
( 3 ) 亜鉛末（17.2 g 、 263 mmol) と酢酸銅一水和物 (1.70 g.、 8.51 龍 ol)の TIIF(250 ml) 懸濁液に窒素雰囲気下、 超音波照射を行いながら上記化合物（24.8 g、 87.6 mmol)とプロモジフルォロ酢酸ェチル（34.0 ml、 265 mmol) の THF(25 0 ml) 溶液を 10分かけて滴下した。 30分間室温で攪拌したのち、 反応混合物を 1M硫酸水素カリウム水溶液（500 ml)と酢酸ェチル（1いの混合物に注ぎ、 酢酸ェ チル層を分離後、 水層を酢酸ェチル（200 ml X 5)で抽出した。 酢酸ェチル層をあ わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （80： 20、 へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 4(S)-L( ベンジルォキンカルボニル） ァミ ノ Ί- 2， 2-ジフルォロ- 3- ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペンタン酸ェチルを淡黄色固体として、 25.6 g(72%) 得た,，  (3) The above compound was added to a suspension of zinc dust (17.2 g, 263 mmol) and copper acetate monohydrate (1.70 g, 8.51 dragonol) in TIIF (250 ml) under a nitrogen atmosphere by ultrasonic irradiation. (24.8 g, 87.6 mmol) and a solution of ethyl bromodifluoroacetate (34.0 ml, 265 mmol) in THF (250 ml) were added dropwise over 10 minutes. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was poured into a 1M aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (500 ml) and ethyl acetate (1 mixture). After separating the ethyl acetate layer, the aqueous layer was washed with ethyl acetate (200 ml x 5). The combined ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (80:20, hexane-ethyl acetate). 25.6 g (72%) of 4 (S) -L (benzyloquincarbonyl) amino ェ -2,2-difluoro-3-hydroxy-5-phenylpentanoate as a pale yellow solid was obtained.
(4) 上記化合物（10.2 g 、 25.0 匪 ol)の THF 100 ml) およびメタノール（150 ml)溶液に炭酸カリウム（13.8 g)の水溶液（150 ml)を加えて終夜攪拌した。 反 応混合物を減圧濃縮し、 残渣に水（100 ml)を加えてジェチルエーテル（100 ml x (4) An aqueous solution (150 ml) of potassium carbonate (13.8 g) was added to a solution of the above compound (10.2 g, 25.0 ol) in THF (100 ml) and methanol (150 ml), and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (100 ml) was added to the residue, and getyl ether (100 ml x
3)で抽出した。 水層に 6M塩酸を加えて p Hを 3とし、 酢酸ェチル（100 ml x 4)で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（100 ml)で洗浄し無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル- へキサンから結晶化し、 4(S)-[( ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] - 2， 2 -ジフ ルォ口 3- ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペンタン酸を淡黄色粉末として 8· 21 g(86%) 得た,， Extracted in 3). The aqueous layer was adjusted to pH 3 by adding 6M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (100 ml × 4). The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 4 (S)-[( Benzyloxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro 3-hydroxy-5-phenylpentanoic acid was obtained as a pale yellow powder in 8 · 21 g (86%),
( 5 ) 上記化合物（8· 19 g 、 21.6 mmol), グリシン tert- ブチルエステル塩酸 塩、 および IIOBT—水和物の MF 溶液に N-ェチルモルホリ ン（3.0 ml)と WSCI塩 酸塩を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水（300 ml)に注ぎ、 酢酸ェ チル（400 ml X 3)で抽出し、 有機層をあわせて 10% クェン酸水溶液（300 ml). 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（300 ml)および飽和塩化ナ卜リゥム水溶液（300 m 1)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣を酢 酸ェチルーへキサンから結晶化し、 2-「4(S)- [(ベンジルォキシカルボニル） アミ ノ—卜 2，2 -ジフルォロ- 3- ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペンタノィルァミ ノ] 酢酸 ter t- ブチルを淡黄色粉末として 8.39 g(79¾) 得た (： (5) The above compound (8.19 g, 21.6 mmol), glycine tert-butyl ester hydrochloride N-ethylmorpholine (3.0 ml) and WSCI hydrochloride were added to the MF solution of the salt and IIOBT-hydrate, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into water (300 ml), extracted with ethyl acetate (400 ml x 3), and the combined organic layers were combined with a 10% aqueous solution of citric acid (300 ml). The extract was washed with an aqueous solution of sodium chloride (300 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- [4 (S)-[(benzyloxycarbonyl) amino 2,2-difluoro-3-hydroxy-5- [Phenylpentanoylamino] tert-butyl acetate (8.39 g, 79 mg) was obtained as a pale yellow powder ( :
( 6 ) 上記化合物（8.15 g 、 16.6 隨 ol)のメタノール（110 ml)溶液に窒素雰囲 気下、 101¾ パラジウム炭素（1.64 8)と 1¾1塩酸（16.9 ml) を加えて水素雰囲気下、(6) The above compound (8.15 g, 16.6隨ol) methanol (110 ml) nitrogen Kiri囲gas under the solution, 101¾ palladium on carbon (1.64 8) and 1¾1 under a hydrogen atmosphere by adding hydrochloric acid (16.9 ml),
3時間攪拌した。 触媒をろ去し、 触媒をメタノール（50 ml X 7) で洗浄した。 ろ 液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、 表題化合物を白色固体として 6.21 g(95¾) 得た。 この化合物はこのまま次の反応に用いた。 Stir for 3 hours. The catalyst was removed by filtration, and the catalyst was washed with methanol (50 ml × 7). The filtrate and the washings were combined and concentrated under reduced pressure to obtain 6.21 g (95%) of the title compound as a white solid. This compound was used as is in the next reaction.
参考例 1 5 Reference example 1 5
N- !.2 -「4(S)- ァ ミ ノ- 2, 2- ジフルオロ- 3- ヒ ドロキシ- 5- フエ二ルペンタノィ ルァミ ノ ] ァセチル I ジェチルァミ ンの合成  N-!. 2- [4 (S) -Amino-2,2-difluoro-3-hydroxy-5-phenylpentanoylamino] acetyl I Synthesis of getylamine
( 1 ) 2- (tert-ブトキシカルボニル） ァミノ酢酸とジェチルァミ ンを用いて参考 例 14- (5)と同様の反応により [2- (tert- ブトキシカルボニル） アミ ノアセチル] ジェチルアミ ンを白色粉末として 3.92 g(30¾) 得た。  (1) Using 2- (tert-butoxycarbonyl) aminoacetic acid and getylamine, [2- (tert-butoxycarbonyl) aminoacetyl] getylamine was obtained as a white powder by the same reaction as in Reference Example 14- (5). g (30¾).
( ) 上記化合物（3.92 g)を 4MHC1/ジォキサンに溶解し、 室温で 2時間攪拌し た。 ジォキサンを減圧留去し、 得られた残渣をジェチルエーテル-へキサンから 粉末として（2- ァミ ノアセチル） ジェチルァミ ンを白色固体として 2.73 g(96¾) 得た  () The above compound (3.92 g) was dissolved in 4MHC1 / dioxane and stirred at room temperature for 2 hours. Dioxane was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was obtained from getyl ether-hexane as a powder, to obtain 2.73 g (96 2.7) of (2-aminoacetyl) getylamine as a white solid.
C 3 ) 参考例 14- (3)で得られた化合物（21.3 g 、 52.3 mmol)の TIIF(】00 ml) 溶液に 1M水酸化ナ卜 リ ゥム水溶液（52.3 ml) を加え、 終夜攪拌した。 TIIF を減 圧留去し、 得られた残渣に水（200 ml)を加え、 酢酸ェチル（200 ml)及びジェチル エーテル（200 ml)で洗浄した。 水層を 100 mlまで減圧濃縮した後、 水（300 ml) を加えて凍結乾燥し、 4(S)- [( ベンジルォキシカルボニル） ァ ミ ノ に 2, 2-ジフル オロ- 3 -ヒ ド σキシ- 5- フエ二ルペン夕ン酸ナトリゥムを白色粉末として 19.5 g (93¾) 得た。 C 3) To a solution of the compound obtained in Reference Example 14- (3) (21.3 g, 52.3 mmol) in TIIF (00 ml) was added a 1M aqueous solution of sodium hydroxide (52.3 ml), and the mixture was stirred overnight. . TIIF was distilled off under reduced pressure, water (200 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was washed with ethyl acetate (200 ml) and getyl ether (200 ml). After concentrating the aqueous layer under reduced pressure to 100 ml, water (300 ml) And freeze-dried, and sodium 2- (2-difluoro-3-)-σ-sigma-5-phenylenesulfonate as a white powder is added to 4 (S)-[(benzyloxycarbonyl) amino. 19.5 g (93¾) was obtained.
( 4 ) (2) で得た化合物と（3) で得た化合物を用いて参考例 14-(5)と同様の反 応により、 [2-[4(S)- [( ベンジルォキシカルボニル） ァ ミ ノ ]- 2, 2-ジフルオロ- 3-ヒ ドロキシ- 5- フエ二ルペンタノイリレアミ ノ」 ァセチル J ジェチルァミ ンを白 色固体として 2.02 g(42%) 得た。  (4) Using the compound obtained in (2) and the compound obtained in (3) in the same reaction as in Reference Example 14- (5), [2- [4 (S)-[(benzyloxycarbonyl) ) Amino] -2,2-Difluoro-3-hydroxy-5-phenylpentanoirileamino acetyl J Jethylamine was obtained as a white solid (2.02 g, 42%).
(5 ) 上記化合物を用いて参考例 14- (6)と同様の反応により、 表題化合物を白色 固体として 1.18 g(97¾) 得た。  (5) By the same reaction as in Reference Example 14- (6) using the above compound, 1.18 g (97%) of the title compound was obtained as a white solid.
1H NMR (300MHZ, DMSO- ) δ 9.02 (br, 1H), 8. 18 (br， 311), 7.37-7. 19 (m， 511), 6.78 (d， J="6.1Hz, 2H), 4.15-3.80 (m, 4H), 3.42-2.85 (m, 6H), 1.17-1.01 (m, 611)  1H NMR (300MHZ, DMSO-) δ 9.02 (br, 1H), 8.18 (br, 311), 7.37-7.19 (m, 511), 6.78 (d, J = 6.1Hz, 2H), 4.15 -3.80 (m, 4H), 3.42-2.85 (m, 6H), 1.17-1.01 (m, 611)
IR (KBr) 3300, 2900, 1675, 1640 cm"!  IR (KBr) 3300, 2900, 1675, 1640 cm "!
参考例 1 5の表題化合物は以下の方法でも合成した。 The title compound of Reference Example 15 was also synthesized by the following method.
( 1 ) いフエ二ルァラ二ノール（100 g、 661 匪 ol) のジォキサン UO0O ml) 懸 濁液を、 0 :に冷却し二炭酸ジ tert-ブチル（159 g、 729 mmol) のジォキサン (200 ml)溶液を滴下し、 室温で 3 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチ ル へキサンから再結晶し、 N- tert-ブトキシカルボニル- L -フエ二ルァラ二 ノールを白色綿伏晶として 150 g(90!¾)得た。  (1) Suspension of dioxane (100 g, 661 ol) in dioxane UO0O ml) was cooled to 0 :, and di-tert-butyl dicarbonate (159 g, 729 mmol) in dioxane (200 ml) was added. ) The solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate hexane to obtain 150 g (90! ¾) of N-tert-butoxycarbonyl-L-phenylalanol as white cotton.
( 2 ) 上記化合物を用いて参考例 14- (2)と同様の反応により N- tert-ブ卜キシカ ルボニル- いフヱニルァラニナールを淡黄色固体として 18.2 g(73¾) 得た。 (2) Using the above compound and performing the same reaction as in Reference Example 14- (2), 18.2 g (73%) of N-tert-butoxycarbonyl-phenylanilanal was obtained as a pale yellow solid.
( 3 ) 上記化合物を用いて参考例 14- (3)と同様の反応により 4(S)- L(te -ブト キシカルボニル） ァミ ノ]- 2， 2-ジフルォロ- 3- ヒ ドロキン- 5- フヱニルペンタン 酸ェチルを淡黄色固体として、 18.4 g(68¾) 得た。 (3) 4 (S) -L (te-butoxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3-hydroquine-5 by the same reaction as Reference Example 14- (3) using the above compound. -18.4 g (68%) of ethyl phenylpentanoate was obtained as a pale yellow solid.
( 4 ) 上記化合物を用いて参考例 15- (3)と同様の反応により 4(S)- [(tert-ブト キシカルボニル） ァミ ノ」- 2， 2-ジフルオロ- 3- ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペンタン 酸ナト リ ウムを白色固体として、 18.0 g(99¾) 得た。 (5) 上記化合物を用いて参考例 15- (4)と同様の反応により L2-[4(S) -「 tert- ブトキシカルボニル） ァミ ノ」- 2, 2-ジフルォロ- 3 - ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペン タノィルァミ ノ ] ァセチル」 ジェチルァミ ンを淡黄色粉末と して 8.56 g(85¾) 得た。 (4) 4 (S)-[(tert-butoxycarbonyl) amino "-2,2-difluoro-3-hydroxy-5 by the same reaction as in Reference Example 15- (3) using the above compound. -18.0 g (99%) of sodium phenylpentanoate was obtained as a white solid. (5) L2- [4 (S)-(tert-butoxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3-hydroxy-L- [4 (S)-(tert-butoxycarbonyl) amino] by the same reaction as in Reference Example 15- (4) using the above compound 5-Phenylpentanoylamino] acetyl ”8.56 g (85 mg) of getylamine was obtained as a pale yellow powder.
( 6 ) 上記化合物を用いて参考例 15- (2)と同様の反応により表題化合物を白色固 体として 5.46 g(79¾) 得た。  (6) By the same reaction as in Reference Example 15- (2) using the above compound, 5.46 g (79%) of the title compound was obtained as a white solid.
参考例 1 6 Reference Example 1 6
N- [3- [4(S〉- ァミ ノ- 2,2- ジフルォロ- 3- ヒ ドロキシ- 5- フエ二ルペンタノィ ルァミ ノ ] プロピオニル] ジェチルァミ ンの合成  Synthesis of N- [3- [4 (S) -amino-2,2-difluoro-3-hydroxy-5-phenylpentanoylamino] propionyl] getylamine
( 1 ) 3- (ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ） プロピオン酸とジェチルァミ ンを 用 、て参考例 14 -（5)と同様の反応により [3 -（ベンジルォキシカルボニルアミ ノ） プロピオニル ]ジェチルアミ ンを淡黄色油状物として 2.49 g(96%) 得た。  (1) Using [3- (benzyloxycarbonylamino) propionic acid and getylamine, in the same reaction as in Reference Example 14- (5), [3- (benzyloxycarbonylamino) propionyl] getylamine Was obtained as a pale yellow oil (2.49 g, 96%).
( 2 ) 上記化合物を用いて参考例 14 -（6)と同様の反応により、 （3 - ァミ ノプロ ピオニル ）ジェチルァミ ンを白色固体として 1.57 g(97¾) 得た。.  (2) Using the above compound and performing the same reaction as in Reference Example 14- (6), 1.57 g (97%) of (3-aminopropionyl) getylamine was obtained as a white solid. .
( 3 ) 上記化合物および参考例 14- (4)で得られた化合物（605 mg)を用いて、 参 考例 14 -（5)と同様の反応により [3- i4(S)_ [(ベンジルォキシカルボニル） アミ ノ] -2, 2 - ジフルオロ- 3- ヒ ドロキン -5- フヱニルペンタノィルァミ ノ Ί プロピ ォニル]ジェチルァミ ンを白色固体として 529 mg (665 得た。  (3) Using the above compound and the compound (605 mg) obtained in Reference Example 14- (4), a reaction similar to that of Reference Example 14- (5) was performed to obtain [3-i4 (S) _ [(benzyl 529 mg (665) of (oxycarbonyl) amino] -2,2-difluoro-3-hydroquin-5-phenylpentanoylaminopropionyl] getylamine as a white solid.
(4) 上記化合物を用いて参考例 14- (6)と同様の反応により、 「3-[4(S)- アミ ノ- 2, 2- ジフルォロ- 3 - ヒ ドロキシ- 5- フヱニルペンタノィルァミ ノ] プロピオ ニル 1 ジェチルァミ ンを白色油状物として 407 mg(quant. )得た。 この化合物は このまま次の反応に用いた。  (4) Using the above compound, a reaction similar to that of Reference Example 14- (6) was carried out to give 3- [4 (S) -amino-2,2-difluoro-3-hydroxy-5-phenylpentane. [Nylamino] propionyl 1 getylamine was obtained as a white oil (407 mg, quant.) This compound was used as such in the next reaction.
実施例 1 Example 1
2- [5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 2-(4-フルオロフヱニル） -1，6-ジヒ ド 口- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 2- [5-benzyloquincarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydrido-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3 -Gifolo- 2-oxo-
3- [N- [(N-ェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル」 ァセタ ミ ド の合成 ( 1 ) 参考例 1の表題化合物（2.32 g 、 5.85 mmol)及び参考例 14の表題化合物 (2.20 g 5.57 mmol)の DMF(30 ml)溶液に HOBT—水和物（2.24 g 、 14.6 mmo 1)及び WSCI塩酸塩（1.40 g 、 7.31 mmol)を加え、 室温下 18時間攪拌した。 反 応混合物に水（150 ml)を加え、 酢酸ェチル（50 ml x 4) で抽出した。 抽出液を 1 0% クェン酸（50 ml X 3) 、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（50 ml x 3) 及び飽 和食塩水（50ml) で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮 した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一（3:2、 ク口口ホルム 一酢酸ェチル） で精製し、 2-「5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2 -（4-フルォ 口フエ二ル）- 1, 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル！ -N- [1- ベンジル- 3, 3 - ジフルォロ- 2- ヒ ドロキシ -3- [N- (tert- ブトキシカルボニルメチル） 力ルバ モイル Ί プロピル] ァセタ ミ ドを白色固体として 3.74 g(91%) 得た。 Synthesis of 3- [N-[(N-Ethylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl "acetamide (1) HOBT-hydrate (2.24 g, 14.6 mmo 1) was added to a solution of the title compound of Reference Example 1 (2.32 g, 5.85 mmol) and the title compound of Reference Example 14 (2.20 g 5.57 mmol) in DMF (30 ml). And WSCI hydrochloride (1.40 g, 7.31 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water (150 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml × 4). The extract was washed successively with 10% citric acid (50 ml × 3), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml × 3) and a saturated saline solution (50 ml), dried over magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure. It was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (3: 2, porcine monoethyl acetate) to give 2- “5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluoroporous). Phenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl! -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2--2-hydroxy-3- [N- (tert-butoxy 3.74 g (91%) of carbonylmethyl) lubamoyl {propyl] acetamide was obtained as a white solid.
(2 ) 上記化合物（1.74 g 、 2.36 mmol)のジクロロメタン（60 ml) 懸濁液に De ss-Martin periodinaneCl.70 g、 4.01 ol)を加えて室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をジェチルェ一テル（100 ml)で希釈し、 チォ硫酸ナ ト リ ウム（25 g/10 0 ml) を含む飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（50 ml) を加えて室温で 3 時間攪 拌した。 有機層を分離した後、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層をあわせて飽 和炭酸水素ナト リ ウム水溶液（20 ml X 3) 、 飽和食塩水（20 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィ ー（2:1、 クロ口ホルム -酢酸ェチル） で精製し、 2- - ベンジルォキンカルボニルァ ミ ノ- 2- (4-フルオロフェニル）-1,6-ジヒ ドロ- 6- ォ キソ-卜 ピリ ミ ジニル卜 N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ 2- ォキソ - 3- [N- (te rt-ブトキシカルボニルメチル） 力ルバモイル] プロピル」 ァセタ ミ ドを褐色ァ モルファスとして 1.61 g(93¾) 得た。  (2) Dess-Martin periodinaneCl. 70 g, 4.01 ol) was added to a dichloromethane (60 ml) suspension of the above compound (1.74 g, 2.36 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (100 ml), and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 ml) containing sodium thiosulfate (25 g / 100 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Stirred. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (20 ml × 3) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (20 ml). After drying over magnesium, it was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (2: 1, chloroform-ethyl acetate) to give 2--benzyloquincarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydroxyl. Dro-6-oxo-pyrimidinyl-N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N- (te rt-butoxycarbonylmethyl) rubamoyl] propyl " 1.61 g (93¾) was obtained as brown morphus.
(3) 上記化合物（1.50 g 、 2.04 mmol)を 4M HC1/ ジォキサン（45 ml) に溶解 し室温で 18時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残渣にジェチル エーテルを加えて減圧下で濃縮する操作を 3回繰り返した。 得られた残渣を真空 ポンプで減圧乾燥し、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 2 (4-フル才ロ フエニル） - 1,6 -ジヒ ドロ- 6- ォキソ - :L -ピリ ミ ジニル]- N- [卜 ベンジル- 3，3 - ジフルォロ- 2- ォキソ - 3-ΓΝ- ( カルボキシメチル） 力ルバモイル] プロピル] ァセ夕 ミ ドを黄色ァモルファスとして 1.39 g(quant. )得た。 (3) The above compound (1.50 g, 2.04 mmol) was dissolved in 4M HC1 / dioxane (45 ml) and stirred at room temperature for 18 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the operation of adding getyl ether to the residue and concentrating under reduced pressure was repeated three times. The resulting residue was dried under reduced pressure using a vacuum pump, and the residue was dried with 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2 (4-furo-chloro- Phenyl) -1,6-Dihydro-6-oxo-:: L-pyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3--3- (carboxymethyl) caprubamoyl] propyl 1.39 g (quant.) Of yellow amide was obtained as yellow amorphous.
( 4 ) 上記化合物（418 mg 、 0.615 mmol) の DMF(20 ml)溶液にェチルアミ ン塩 酸塩（100 mg 、 1.23 mmol). N-メチルモルホリ ン（0.142 ml 、 1.29 mmol)、 HO BT -水和物（236 mg 、 1.54 mmol)および WSCI塩酸塩（141 mg 、 0.738 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌した c 反応混合物に水（100 ml)を加え、 酢酸ェチル (50 ml X 3)で抽出し、 有機層をあわせて 1M塩酸（20 ml x 3) 、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液（20 ml X 3) . 飽和食塩水（20 ml x 2) で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（1:3、 クロ口ホルム -酢酸ェチル） で精製し、 得られた油 状物をクロ口ホルム- -へキサンから結晶化させて表題化合物を淡黄色粉末として 302mg(69%)得た。 (4) To a solution of the above compound (418 mg, 0.615 mmol) in DMF (20 ml) was added ethylamine hydrochloride (100 mg, 1.23 mmol). N-methylmorpholine (0.142 ml, 1.29 mmol), HOBT-hydration objects (236 mg, 1.54 mmol) and WSCI hydrochloride (141 mg, 0.738 mmol) was added, water (100 ml) was added to the c reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature, extracted with acetic acid Echiru (50 ml X 3) The organic layers were combined, washed sequentially with 1M hydrochloric acid (20 ml x 3), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml x 3) and saturated saline (20 ml x 2), and dried over anhydrous magnesium sulfate. It was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (1: 3, chloroform-ethyl acetate), and the obtained oil was crystallized from chloroform-hexane to give the title compound as a pale yellow color 302 mg (69%) were obtained as a powder.
m 100.0-105.0 CC m 100.0-105.0 C C
iH N R (500MHz, DMS0-d6 + D2 0) <5 8.44 (s, 1H), 7.45-7.16 (m, 14 H), 5.19 (s. 211), 4.43, 4.27 (ABq, J-16.3Uz, 2H), 4.31 (m, 111), 3.75iH NR (500MHz, DMS0-d 6 + D2 0) <5 8.44 (s, 1H), 7.45-7.16 (m, 14 H), 5.19 (s. 211), 4.43, 4.27 (ABq, J-16.3Uz, 2H), 4.31 (m, 111), 3.75
(s, 2H), 3.13 (dd, J = 2.3, 14.2Hz, 111), 3.06 (q, J-7.0Hz, 2H), 2.61 (dd, J- - 11.5, 14.2Hz， 1H), 0.98 (t, J = 7.0Hz, 3H) (s, 2H), 3.13 (dd, J = 2.3, 14.2Hz, 111), 3.06 (q, J-7.0Hz, 2H), 2.61 (dd, J--11.5, 14.2Hz, 1H), 0.98 (t , J = 7.0Hz, 3H)
IR (KBr) 3250, 3050. 2900, 1650, 1600, 1520 cnT1 IR (KBr) 3250, 3050.2900, 1650, 1600, 1520 cnT 1
MS (SIMS (り' on glycerol) m/z 725, 707  MS (SIMS (RI 'on glycerol) m / z 725, 707
実施例 2 Example 2
2- [5- ァミ ノ- 2 -（4-フルオロフヱ二ル）- 1, 6-ジヒ ドロ- 6- 才キソ -: l- ピリ ミ ジ ニル卜 N- [1- ベンジル- 3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N-「（N-ェチルカルバモ ィル） メチル」 力ルバモイル j プロピル」 ァセタミ ドの合成  2- [5-amino-2- (4-fluorophenyl) -1, 6-dihydro-6-hexoxo-: l-pyrimidinyl nitrate N- [1-benzyl-3,3- Synthesis of difluoro-2-oxo-3-[[N-((N-ethylcarbamoyl) methyl] dylbamoyl j propyl] acetamide
実施例 1の表題化合物（165 rag 、 0.233nunol)の THF(5ml)とメタノール（20ml) 混合溶液を氷冷し、 窒素雰囲気下、 10% パラジウム炭素（33mg)を加え、 水素雰囲 気下、 室温で 18時間攪拌した。 触媒をろ去した後、 減圧濃縮し得られた残渣を クロロホルム一へキサンから結晶化し表題化合物を黄色粉末として 126 mg(94A mixed solution of the title compound of Example 1 (165 rag, 0.233nunol) in THF (5 ml) and methanol (20 ml) was ice-cooled, and 10% palladium on carbon (33 mg) was added under a nitrogen atmosphere. Stirred at room temperature for 18 hours. After filtering off the catalyst, the residue obtained by concentration under reduced pressure is removed. The title compound was crystallized from chloroform-hexane as a yellow powder (126 mg, 94 mg
%) 得た。 %) Obtained.
m 100.0-103.0 V  m 100.0-103.0 V
Ml NM (500MHz, DMS0-d6 D2 ° 5 7.31-7.07 (m, 9H), 7.30 (s, III),Ml NM (500MHz, DMS0-d 6 D 2 ° 5 7.31-7.07 (m, 9H), 7.30 (s, III),
4.35, 4.16 (ABq, J = 16.2Hz, 2H), 4.25 (m， 1H), 3.72 (s, 211), 3. 12-3. 00 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 0.93 (t. J = 7.31Iz, 3H) 4.35, 4.16 (ABq, J = 16.2Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.72 (s, 211), 3.12-3.00 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 0.93 ( t.J = 7.31Iz, 3H)
IR (KBr) 3250, 3050, 1750, 1640, 1605， 1540， 1500 cm—1 IR (KBr) 3250, 3050, 1750, 1640, 1605, 1540, 1500 cm— 1
MS (SIMS (十）, on glycerol) m/z 591, 573  MS (SIMS (ten), on glycerol) m / z 591, 573
実施例 3 Example 3
2 -「5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -2 -（4-フルオロフヱ二ル）- 1, 6-ジヒ ド ロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ- 2-"5-benzyloxycarbonylamino-2-(4-fluorophenyl)-1, 6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl]-N- [1-benzyl-3, 3- difluoro- 2-oxo-
3- IN- [(N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル， プロピル」 ァセタ ミ ドの合成 Synthesis of 3-IN-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl] carbamoyl, propyl ”acetamide
実施例 1-(3) で得られた化合物（418 nig 、 0.625mmol)の DMF(20 ml)溶液に ジェチルアミ ン（0.127 ml 、 1.23 minol)、 H0BT -水和物（236 mg 、 1.54 mmo 1)および 'SCI塩酸塩 (141 rag 、 0.738 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌した,, 反応混合物に水（100 ml)を加え、 酢酸ェチル（50 ml x 3) で抽出し、 有機層を あわせて 1M塩酸（20 ml X 3) 、 飽和炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液（20 ml x 3) 、 飽和食塩水（20ml X 2) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3:2、 クロ口 ホルム -酢酸ェチル） で精製し、 得られた油状物をクロ口ホルム へキサンから 結晶化させて表題化合物を淡黄色粉末として 330 mg(73%) 得た。  To a solution of the compound obtained in Example 1- (3) (418 nig, 0.625 mmol) in DMF (20 ml) was added getylamine (0.127 ml, 1.23 minol), H0BT-hydrate (236 mg, 1.54 mmo 1) And 'SCI hydrochloride (141 rag, 0.738 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate (50 ml x 3), and the organic layers were combined. Wash with 1M hydrochloric acid (20 ml x 3), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml x 3), and saturated saline (20 ml x 2), dry over anhydrous magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure. did. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (3: 2, chloroform-formyl acetate), and the obtained oil was crystallized from chloroform-hexane to give the title compound as a pale-yellow powder (330 mg) (73%) obtained.
mp 90.0-93.0 V  mp 90.0-93.0 V
iH NMR (500MHz, DMSO- + D2 0) δ 8.41 (s, HI), 7.45-7. 15 (m, 14 H), 5.19 (s, 211), 4.39 (d, J = 16.3Hz, 111), 4.30, 4.07 (ABq, J=16.3Hz, iH NMR (500MHz, DMSO- + D20) δ 8.41 (s, HI), 7.45-7.15 (m, 14H), 5.19 (s, 211), 4.39 (d, J = 16.3Hz, 111), 4.30, 4.07 (ABq, J = 16.3Hz,
2H), 4.29 (m, III), 3.97 (d， J-16.7Hz, 1H), 3.32-3.24 (m, 411), 3.13 (dd， 2.1, 13.9Hz, 1H), 2.61 (dd, J = ll.5, 13.9Hz, 1H), 1.11 (t, J=7. OIIz, 3H), 1.02 (t， J-7.0Hz, 3H) 2H), 4.29 (m, III), 3.97 (d, J-16.7Hz, 1H), 3.32-3.24 (m, 411), 3.13 (dd, 2.1, 13.9Hz, 1H), 2.61 (dd, J = ll) .5, 13.9Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7. OIIz, 3H), 1.02 (t, J-7.0Hz, 3H)
IR (KBr) 3250, 3000, 2950, 1650, 1600, 1520 cra—1  IR (KBr) 3250, 3000, 2950, 1650, 1600, 1520 cra-1
MS (SIMS (十）， on glycerol) m/z 753, 735  MS (SIMS (ten), on glycerol) m / z 753, 735
実施例 4 Example 4
2 - [5- ァミ ノ- 2 -（4-フルオロフェニル） - 1,6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジ 二ル]- N-し卜 ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[Ν- [(Ν,Ν-ジェチルカル バモイル） メチル」 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-Amino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-butyl benzyl-3,3-difluoro mouth -2-Oxo-Synthesis of 3- [Ν-[(Ν, Ν-Jetylcarbamoyl) methyl] -lubamoyl] propyl] acetamide
実施例 3の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を黄 色粉末として 133 mg(94¾) 得た。  Using the title compound of Example 3 and reacting in the same manner as in Example 2, 133 mg (94%) of the title compound was obtained as a yellow powder.
mp 92.5-96.5 "C  mp 92.5-96.5 "C
iH NMR (500MHz, DMSO - 十 0) δ 7.31-7.08 (m, 911), 7.28 (s, 1H). iH NMR (500MHz, DMSO-10) δ 7.31-7.08 (m, 911), 7.28 (s, 1H).
4.31, 4.20 (ABq, J-16.3Hz, 2H), 4.26 (dd, J=2.8, 11.3Hz, 111), 4.02 (d， J = 16.8IIz, III), 3.93 (d, J:16.8ilz, 1H), 3.30-3.20 Cm, 411), 3.08 (dd, J = 2.8, 14.2Hz, 110. 2.58 (dd, J-ll.3, 14.2Ilz, III), 1.07 (t, J = 7. 1Hz, 3H), 0.99(3H, t, J = 7.1Hz) 4.31, 4.20 (ABq, J-16.3Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 2.8, 11.3Hz, 111), 4.02 (d, J = 16.8IIz, III), 3.93 (d, J: 16.8ilz, 1H ), 3.30-3.20 Cm, 411), 3.08 (dd, J = 2.8, 14.2Hz, 110.2.58 (dd, J-ll.3, 14.2Ilz, III), 1.07 (t, J = 7.1Hz, 3H ), 0.99 (3H, t, J = 7.1Hz)
IR (KBr) 3250, 2950, 1750, 1620, 1600, 1530, 1500 cm—1 IR (KBr) 3250, 2950, 1750, 1620, 1600, 1530, 1500 cm— 1
MS (SIMS (十）， on glycerol) m/z 619， 601  MS (SIMS (ten), on glycerol) m / z 619, 601
実施例 5 Example 5
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2- (4-フルォ口フエ二ル）- 1， 6-ジヒ ド 口- 6- ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル] L1- ベンジル- 3,3- ジフル才ロ- 2- ォキソ - 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1, 6-dihydrido-6-oxo-tripyrimidinyl] L1-benzyl-3,3- Jifuru 2-b-oxo-
3- CN-C 力ルバモイルメチル ）力ルバモイル」 プロビル： J ァセタ ミ ドの合成 実施例 1- (3) で得られた化合物（455 mg 、 0.669romol)の DMF(20 ml)溶液に 塩化アンモニゥム（Π.7 mg、 1.23 nraol)、 N メチルモルホリ ン（0.155 ml 、 1. 41 蘭 ol)、 ΗϋΒΤ—水和物（257 mg、 1.67 mmol)および WSCI塩酸塩（154 mg、 0. 803 mmol) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に水（100 ml)を加え、 酢酸ェチル（50 ml X 3) で抽出し、 有機層をあわせて 1M塩酸（20 ml x 3) 、 飽 和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（20 ml X 3) 、 飽和食塩水（20 ml x 2) で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をクロ 口ホルム -エーテルに懸濁させてろ取し、 表題化合物を白色粉末として 216 rag(4 8 ¾；)得た。 3-CN-C rubamoylmethyl) rivavamoyl ”Provir: Synthesis of Jacetamide To a solution of the compound obtained in Example 1- (3) (455 mg, 0.669romol) in DMF (20 ml) was added ammonium chloride (Π). .7 mg, 1.23 nraol), N-methylmorpholine (0.155 ml, 1.41 orchid ol), ΗϋΒΤ-hydrate (257 mg, 1.67 mmol) and WSCI hydrochloride (154 mg, 0.803 mmol) were added. Stirred at room temperature for 18 hours. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate (50 ml × 3), and the combined organic layers were combined with 1M hydrochloric acid (20 ml × 3) and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (20 ml × 3). ) And washed with saturated saline (20 ml x 2) The extract was washed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in chloroform-ether and collected by filtration to obtain 216 rag (48%) of the title compound as a white powder.
mp 119.0-121.0 V  mp 119.0-121.0 V
iH NMR (500MHZ, DMS0-d6 I D2 0) δ 8.41 (s, 1H), 7.45-7.14 (m, 14iH NMR (500MHZ, DMS0-d 6 ID 20 ) δ 8.41 (s, 1H), 7.45-7.14 (m, 14
II) , 5.19 (s, 211), 4.41, 4.29 (ABq, J- 16.5Hz 211)， .30 (m, III), 3.73 (m, 2H), 3.12 (dd, J=2.3, 13.9Uz, 1H), 2.60 (dd, J-ll.6, 13.9Hz 1 il) II), 5.19 (s, 211), 4.41, 4.29 (ABq, J- 16.5Hz 211), .30 (m, III), 3.73 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 2.3, 13.9Uz, 1H ), 2.60 (dd, J-ll.6, 13.9Hz 1 il)
I (KBr) 3250, 3050, 1650, 1600, 1520 cm—1 I (KBr) 3250, 3050, 1650, 1600, 1520 cm— 1
MS (SIMSC+), on glycerol) m/z 697, 679  MS (SIMSC +), on glycerol) m / z 697, 679
実施例 6 Example 6
2-1.5- ァミ ノ- 2- (4-フルオロフェニル）-1,6-ジヒ ドロ 6- ォキソ -1- ピリ ミ ジ 二ル]- N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3-「N- ( 力ルバモイルメチ ル）力ルバモイル」 プロビル] ァセ夕 ミ ド  2-1.5-Amino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2 -Oxo -3- "N- (Rubamoylmethyl) Rubamoyl" Provir]
実施例 5の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を淡 黄色粉末として 89 mg(82%)得た。  By a reaction similar to that of Example 2 using the title compound of Example 5, 89 mg (82%) of the title compound was obtained as a pale yellow powder.
mp 110.0-113.5 C  mp 110.0-113.5 C
iH NMR (500MHz, DMSO- d6 1 D2 0) δ 7.31-7.06 (m 911), 7.29 (s, 1H), 4.33, 4.17 (ABq, J-16.4Hz, 2H), 4.24 (dd, J:2.6, 11.4Hz, 1H), 3.75 (d J=16.7Hz, 1H), 3.68 (d, J-16.7IIz, 1H), 3.07 (dd, J:2.6 13.8Ilz, iH NMR (500MHz, DMSO- d 6 1 D 2 0) δ 7.31-7.06 (m 911), 7.29 (s, 1H), 4.33, 4.17 (ABq, J-16.4Hz, 2H), 4.24 (dd, J: 2.6, 11.4Hz, 1H), 3.75 (d J = 16.7Hz, 1H), 3.68 (d, J-16.7IIz, 1H), 3.07 (dd, J: 2.6 13.8Ilz,
III) , 2.56 (dd, J = ll.4 13.811 z, 1H) III), 2.56 (dd, J = ll.4 13.811 z, 1H)
IR (KBr) 3250, 1750, 1650, 1600, 1535, 1500 cm—1 IR (KBr) 3250, 1750, 1650, 1600, 1535, 1500 cm— 1
MS (SI SC+), on glycerol) m/z 563, 545  MS (SI SC +), on glycerol) m / z 563, 545
実施例 Ί Example Ί
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ- 2 -（4-フルオロフヱ二ル）- 1, 6-ジヒ ド ロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3 - [N-[(N,N_ジメチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル」 ァセ夕 ミ ドの合成 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3 , 3-Difluoro-2-oxo-3-[N-[(N, N_dimethylcarbamoyl) methyl] methyllvamoyl] propyl " Synthesis of mid
実施例卜（3) で得られた化合物（279 mg 、 0.410iMiol)の DMF(1.5 ml) 溶液 にジメチルアミ ン塩酸塩（36.4 m . 0.446 mraol) 、 N-ェチルモルホリ ン（0.058 ml 、 0.456 mmol) 、 I10BT—水和物（126 mg 、 0.823 mmol) および WSCI塩酸 塩（86.7 m . 0.452 mmol) を加え、 室温で 21時間攪拌した。 反応混合物に酢酸 ェチル（20 ml) を加え、 水（10 ml) に注ぎ、 有機層を分離した。 水層を酢酸ェチ ル（20 ml X 2) で抽出し、 有機層をあわせて 10% クェン酸水溶液（20 ml) 、 飽 和炭酸水素ナ ト リウム水溶液（20 ml) 、 飽和食塩水（20 ml) で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィ ー（39:1 、 クロ口ホルム - メタノール） で精製し、 表題化合 物を白色粉末として 198 mg(68¾) 得た。  In a DMF (1.5 ml) solution of the compound (279 mg, 0.410 iMiol) obtained in Example 3 (3), dimethylamine hydrochloride (36.4 m. 0.446 mraol), N-ethyl morpholine (0.058 ml, 0.456 mmol), I10BT-hydrate (126 mg, 0.823 mmol) and WSCI hydrochloride (86.7 m. 0.452 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. Ethyl acetate (20 ml) was added to the reaction mixture, which was poured into water (10 ml), and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 ml × 2), and the combined organic layers were combined with a 10% aqueous solution of citric acid (20 ml), an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (20 ml), and a saturated aqueous solution of sodium chloride (20 ml). ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (39: 1, chloroform-methanol) to obtain 198 mg (68%) of the title compound as a white powder.
iH NMK (300MHz, DMSO- ) δ 9.13 (m, 1H), 8.94 (s， 1H), 8.88 (d, J--7.7Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.50-7.10 (ra, 14H), 5.19 (s, 211), 4.98 Cm, 111), 4.47, 4.35 (ABq, J=16.611z, 211)， 4.03 (d, - 3.8Hz, 2H), 3.18 (dd, J-3.9, 14.4Hz, 1H), 2.95 (s， 311), 2.82 (s, 3H), 2.71 (dd, J-9.8, iH NMK (300MHz, DMSO-) δ 9.13 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (d, J--7.7Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.50-7.10 (ra, 14H ), 5.19 (s, 211), 4.98 Cm, 111), 4.47, 4.35 (ABq, J = 16.611z, 211), 4.03 (d, -3.8Hz, 2H), 3.18 (dd, J-3.9, 14.4Hz) , 1H), 2.95 (s, 311), 2.82 (s, 3H), 2.71 (dd, J-9.8,
14.4Hz, 1H) (14.4Hz, 1H)
IR (KBr) 3375, 3050, 2925, 1690, 1650, 1605, 1520, 1500 cm—1 IR (KBr) 3375, 3050, 2925, 1690, 1650, 1605, 1520, 1500 cm— 1
MS (SIMS(f), on glycerol) m/z 725, 707  MS (SIMS (f), on glycerol) m / z 725, 707
実施例 8 Example 8
2-L5- アミ ノ- 2 -（4 -フルオロフヱニル） - 1,6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -卜 ピリ ミ ジ ニル卜 N- il- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- LN- [(Ν，Ν-ジメチルカル バモイル） メチル] 力ルバモイル〗 プロピル」 ァセタ ミ ドの合成  2-L5-Amino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-tripyrimidinyl N-il-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- Synthesis of LN-[(Ν, Ν-dimethylcarbamoyl) methyl] -lubamoyl〗 propyl ”acetamide
実施例 7の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を白 色粉末として 103 mg(80¾) 得た。  The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 7 to obtain 103 mg (80%) of the title compound as a white powder.
mp 214.0-215.0 。C  mp 214.0-215.0. C
iH NMR (300MHZ, DMSO - de ) <5 9.14(m, 1H), 8.84 (d. J=7.7Hz, 1H), 7. 40-7.08 (m, 9H), 5. 19 (brs, 2H), 4.98 (m， 1H), 4.42, 4.32 (ABq, J = 16. 6Hz, 2(1) , 4.05 (d, J = 5.3Hz, 2H) , 3.18 (dd, J = 3.6, 1 .4Hz. 1H), 2.96 (s, 3H) . 2. S3 (s, 3H). 2.72 (dd, J=9.8, 14.4Hz, 111) iH NMR (300MHZ, DMSO-de) <5 9.14 (m, 1H), 8.84 (d.J = 7.7Hz, 1H), 7.40-7.08 (m, 9H), 5.19 (brs, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.42, 4.32 (ABq, J = 16. 6Hz, 2 (1), 4.05 (d, J = 5.3Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 3.6, 1.4Hz.1H), 2.96 (s, 3H). 2.S3 (s, 3H). 2.72 (dd, J = 9.8, 14.4Hz, 111)
1R (KBr) 3450, 3350. 3250, 3025, 2925, 1755, 1690. 1655. 1630, 1615, 1R (KBr) 3450, 3350.3250, 3025, 2925, 1755, 1690. 1655. 1630, 1615,
1560. 1530, 1500 cm— 1 1560. 1530, 1500 cm— 1
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 573  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 573
実施例 9 Example 9
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ-】， 6- ジヒ ドロ- 6- ォキツ- 2- (3 -ピリ ジル） -】-ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [(N -ェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成 2- [5-benzyloxycarbonylamino-], 6-dihydro-6-oxitz-2- (3-pyridyl)-]-pyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro -Synthesis of 2-oxo- 3- [N-[(N-ethylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
( 1 ) 参考例 2の表題化合物及び参考例 14の表题化合物を用いて実施例卜（1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 6 -ォキソ -2- (3-ピリ ジル） -卜ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルオロ- 2 -ヒ ドロキシ -3- [N- (tert-ブ卜キシカルボニルメチル） 力ルバモイル] プロピ ル]ァセタミ ドを淡褐色固体として 2.97 g (789 得た。 (1) Using the title compound of Reference Example 2 and the compound shown in Table 14 of Reference Example 14, 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1.6-dihydro- 6-oxo-2- (3-pyridyl) -topyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-hydroxy-3- [N- (tert-butoxycarbonylmethyl) 2.97 g (789) were obtained as a light brown solid.
( 2) 上記化合物を用いて実施例卜（2) と同様の反応により、 2-[5- ベンジル ォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ド 6- ォキソ -2- (3-ピリ ジル） -1-ピリ ミ ジニル] - N-[l- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- (tert-ブトキシカ ルボニルメチル） 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドを淡黄色固休と して 2.0 5 g(70%) 得た。  (2) Using the above compound, 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1, 6-dihydro-6-oxo-2- (3-pyridyl) was obtained in the same reaction as in Example (2). ) 1-Pyrimidinyl] -N- [l-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3--3- [N- (tert-butoxycarbonylmethyl) -l-bamoyl] propyl] acetamide 2.05 g (70%) was obtained.
( 3) 上記化合物を用いて実施例 1- (3) と同様の反応により、 2-[5- ベンジル ォキシカルボニルアミ ノ -1,6- ジヒ ド 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） -卜ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ-2- ォキソ - 3- [ N- (カルボキシメチ ル） 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドを褐色固体として 1.76 g(99%) 得た。 (3) Using the above compound and performing the same reaction as in Example 1- (3), 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro 6-oxo-2- (3-pyridyl) -Topirimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3-[[N- (carboxymethyl) caprubamoyl] propyl] acetamide as a brown solid 1.76 g (99% ) Obtained.
( 4) 上記化合物を用いて実施例 1- (4) と同様の反応により、 表題化合物を白色 固休として 419 mg(83%) 得た。 (4) The title compound was obtained in a similar reaction to that of Example 1- (4) using the above compound to give 419 mg (83%) of the title compound as a white solid.
lH NMR (300MHz, D S0-d6 ) δ 9.29 (t, J = 5.9Hz. 1H), 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.6Hz. 1H), 8.70 (dd, J=l.5, 4.8Hz, 【H), 8.65 (d, J = 2.0Hz, fi3 IH), 8.48 (s, 1H) , 7.94 (t, J=5.4Hz. Hi), 7.76 (dt, J=l.9, 8. OH/, 1 H), 7.47-7.09 (m, 11H), 5.19 (s, 2H) . 4.95 (m. 1Π) , 4.51. .40 (Αβη,lH NMR (300MHz, D S0-d 6 ) δ 9.29 (t, J = 5.9Hz.1H), 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.6Hz.1H), 8.70 (dd, J = l .5, 4.8Hz, [H), 8.65 (d, J = 2.0Hz, fi3 IH), 8.48 (s, 1H), 7.94 (t, J = 5.4Hz.Hi), 7.76 (dt, J = l.9, 8.OH /, 1H), 7.47-7.09 (m, 11H), 5.19 (s, 2H). 4.95 (m. 1Π), 4.51. .40 (Αβη,
J = 16.8Hz, 2H), 3.75 (d, J = 5.2Hz. 210 , 3.16 (dd, j = 3.7, 14.2Hz, IH) . 3.05 (m. 2H). 2.69 (dd. J= .9. 14.3Hz, 1H)， 0.97 (t, J=7.2Hz. H) J = 16.8Hz, 2H), 3.75 (d, J = 5.2Hz.210, 3.16 (dd, j = 3.7, 14.2Hz, IH) .3.05 (m.2H). 2.69 (dd.J = .9. 14.3 Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.2Hz. H)
IR (KBr) 3250. 3050, 1655, 1600. 1510 cm—1 IR (KBr) 3250. 3050, 1655, 1600. 1510 cm— 1
MS (SIMS ( + ) , on glycerol) m/z 708, 690  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 708, 690
実施例 1 0 Example 10
2-[5- ァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2- (3-ピリ ジル） -卜ピリ ミジニル]- N - [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3-[N- [(N - ェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-amino-1.6-dihydro-6-oxo-2- (3-pyridyl) -topyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3 Synthesis of-[N-[(N-ethylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
実施例 9の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を白 色粉末として 151 mg (805 得た。  The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 9 to give 151 mg (805) of the title compound as a white powder.
mp 122-128 ΐ  mp 122-128 ΐ
NMR (300MHz, DMSO- dg ) n 9.31 (t. J = 5.5Hz, 1H)， 8.88 (d, J=7.4 Hz. IH) , 8.64 (dd, J=l.5, 4.8Hz, IH), 8.58 (d. J=l.7flz. IH). 7.93 (t, 3Hz, IH) , 7.68 (dt. J = 1.9, 7.9Hz. IH), 7.38 (dd, J=4.9, 7.5Hz. HI). 7.34 (s. 】10, 7.30-7.09 (m， 5H) , 5.28 (s. 2H), 4.95 (m, 】H), 4, 47, 4.38 (ABq, J=16.7Hz, 2H) . 3.75 (d. J = 5.1Hz, 2H) . 3.16 (dd, J = 3.6, 14.2Hz. IH), 3.05 (m, 2H) , 2.71 (dd. J= .8, 14.2Hz, IH), 0.98 (t, J =7.2Hz. 3H)  NMR (300MHz, DMSO-dg) n 9.31 (t.J = 5.5Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.4Hz. IH), 8.64 (dd, J = l.5, 4.8Hz, IH), 8.58 7.93 (t, 3Hz, IH), 7.68 (dt.J = 1.9, 7.9Hz.IH), 7.38 (dd, J = 4.9, 7.5Hz.HI) .7.34 (s.) 10, 7.30-7.09 (m, 5H), 5.28 (s.2H), 4.95 (m,) H), 4, 47, 4.38 (ABq, J = 16.7Hz, 2H). 3.75 (d. 3.16 (dd, J = 3.6, 14.2Hz.IH), 3.05 (m, 2H), 2.71 (dd.J = .8, 14.2Hz, IH), 0.98 (t, J = (7.2Hz. 3H)
IR (KBr) 3275, 3050, 1650. 1610, 1540 cm—1  IR (KBr) 3275, 3050, 1650. 1610, 1540 cm-1
MS (SIMS ( + ) . on glycerol) m/z 556  MS (SIMS (+) .on glycerol) m / z 556
実施例 1 1 Example 1 1
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2-(3-ピリ ジル） - 1-ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル 3,3- ジフルォロ- 2- 才キソ - 3-[N-[(N, N -ジェチルカルバモイル）メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成 実施例 9 -(3)で得られた化合物を用いて実施例 3 と同様の反応により、 表題化 合物を淡褐色固体として 251 mg(47%) 得た。 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-6-oxo-2- (3-pyridyl) -1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl 3,3-difluoro -2-year-old oxo-Synthesis of 3- [N-[(N, N- getylcarbamoyl) methyl] -caprolbamoyl] propyl] acetamide Example 9-Example using compound obtained in (3) Titled by the same reaction as 3 The compound was obtained as a light brown solid in a quantity of 251 mg (47%).
iH NMR (300MHz, DMSO-dfi ) δ 9.12 (t. J = 5.5Hz, 111). 9.00 (s. Ul) , <S.9i (d, J=7. GHz. HI), 8.70 (dd, J=l. . 4.8Hz, 1H), 8.65 (d， J=l.9l!z, iH), 8.48 (s, IH), 7.76 (dt. J=l.9, 7.9Hz, IH), 7, 49-7.08 On. 11H). iH NMR (300MHz, DMSO-dfi) δ 9.12 (t.J = 5.5Hz, 111) .9.00 (s. Ul), <S.9i (d, J = 7.GHz.HI), 8.70 (dd, J 4.8Hz, 1H), 8.65 (d, J = l.9l! z, iH), 8.48 (s, IH), 7.76 (dt.J = l.9, 7.9Hz, IH), 7, 49-7.08 On.11H).
5.19 (s, 2H), 4.95 (m, 111). 4.51. .40 (ABq, J = 16.6Hz, 2H) , 4.02 (m,5.19 (s, 2H), 4.95 (m, 111) .4.51..40 (ABq, J = 16.6Hz, 2H), 4.02 (m,
2H). 3.30-3.20 (m， 4H). 3.17 (dd, J = 3.8, 14.3Hz, IH) , 2.69 (dd, J =9. 4, 13.8Hz. IH). 1.10 (t, J = 7.0Hz, 3H) , 1.00 (t. J = 7.0Hz, 3H) 3.30-3.20 (m, 4H). 3.17 (dd, J = 3.8, 14.3Hz, IH), 2.69 (dd, J = 9.4, 13.8Hz. IH). 1.10 (t, J = 7.0Hz , 3H), 1.00 (t.J = 7.0Hz, 3H)
1R ( Br) 3300, 16「)0， 1600, 1510 cm 一1 1R (Br) 3300, 16 ") 0, 1600, 1510 cm one 1
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 736, 718  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 736, 718
実施例 i 2 Example i 2
2 - [5- ァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 2-(3 -ピリジル） -卜ピリ ミジニル]- N - [I- ベンジル- 3,3- ジフル才ロ- 2- ォキソ - 3-[N- [(N.N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2-[5-Amino-1,6-dihydro-6-oxo- 2- (3-pyridyl) -topyrimidinyl] -N- [I-benzyl-3,3-difluro-2- Synthesis of oxo-3- [N-[(NN-Jetylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
実施例 U の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 白色粉末として 1M mg(76%) 得た。  The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 2 using the title compound of Example U as a white powder (1 M mg, 76%).
m 102.5-105.5 。C  m 102.5-105.5. C
iH 隠 (300MHz, D S0-d6 ) δ 9.14 (t, J = 5.4Hz, IH), 8.86 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.63 (dd, J = l.5, 4.8Hz, IH). 8.58 (d, J = l.9Hz. Ill), 7.68 (dt, iH hidden (300MHz, D S0-d6) δ 9.14 (t, J = 5.4Hz, IH), 8.86 (d, J = 7.6Hz, IH), 8.63 (dd, J = l.5, 4.8Hz, IH) 8.58 (d, J = l.9Hz.Ill), 7.68 (dt,
J = 1.9. 7.9Hz. IH), 7.37 (dd. J=4.9. 7. Hz, IH) . 7.34 (s, HI). 7.30- 7.09 (m， 5H) , 5.28 (s, 2H) , 4.94 (m, IH), 4.48, 4.37 (ABq, J = 16.9Hz. 211). 4.03 (d. J = 5.0Hz. 2H) , 3.31-3.21 (m. 4H) . 3.17 (dd. J = 3.8, 14.3H z. IH), 2.71 (dd, J=9.8, 14.2Hz, IH), 1.12 (t. J = 7.0Hz, 3H) , 1.01 (t,J = 1.9. 7.9Hz. IH), 7.37 (dd. J = 4.9. 7. Hz, IH). 7.34 (s, HI). 7.30-7.09 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.94 ( m, IH), 4.48, 4.37 (ABq, J = 16.9Hz. 211) .4.03 (d.J = 5.0Hz.2H), 3.31-3.21 (m.4H). 3.17 (dd.J = 3.8, 14.3H z.IH), 2.71 (dd, J = 9.8, 14.2Hz, IH), 1.12 (t.J = 7.0Hz, 3H), 1.01 (t,
J=7.0Hz, 3H) (J = 7.0Hz, 3H)
IR (KBr) 3275, 3025, 2950. 1750, 1690. 1630, 1605, 1520 cm—1 IR (KBr) 3275, 3025, 2950. 1750, 1690. 1630, 1605, 1520 cm— 1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 584  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 584
実施例 1 3 Example 13
2-[5- ベンジルオギシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2- (3-ピリ ジル） -卜ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- ( 力ルバモイルメチル） 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1, 6-dihydro-6-oxo-2- (3-pyr Synthesis of Jill) -Topyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3--3- [N- (l-rubamoylmethyl) l-rubamoyl] propyl] acetamide
実施例 9- (3)で得られた化合物を用いて実施例 5 と同様の反応により、 表題化 合物を白色固休として 471 mg(71%) 得た。  Using the compound obtained in Example 9- (3), and in the same reaction as in Example 5, 471 mg (71%) of the title compound was obtained as a white solid.
Ή NMR (300MHz, D SO-de ) δ 9.24 (t, J = 5.8Hz, 1H), 9.02 (s, 1H) . Ή NMR (300 MHz, D SO-de) δ 9.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H).
8.91 (d. J = 7.5Hz, 1H), 8.70 (dd, J=l.5, 4.9Hz, 1H)， 8.65 (d, J = ].8Hz, IH), 8.48 (s， 1H). 7.76 (dt, J=1.9, 8.0Hz, 1H), 7.50-7.08 (m, 13H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.5.1, 4.40 (ABq, J = 16.9Hz, 2H) , 3.75 On, 2H) . 3.17 (dd, J = 3.9. 14.3Hz, 1H). 2.69 (dd, J= .8, 14.1Hz, 111) 1R (KBr) 3275, 3050, 〗660, 1600. 1510 cm—1 8.91 (d. J = 7.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J =] .8 Hz, IH), 8.48 (s, 1H). 7.76 ( dt, J = 1.9, 8.0Hz, 1H), 7.50-7.08 (m, 13H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.5.1, 4.40 (ABq, J = 16.9Hz, 2H) , 3.75 On, 2H). 3.17 (dd, J = 3.9. 14.3Hz, 1H). 2.69 (dd, J = .8, 14.1Hz, 111) 1R (KBr) 3275, 3050,〗 660, 1600.1510 cm — 1
MS (SIMS(+). on glycerol) m/z 680, 662  MS (SIMS (+). On glycerol) m / z 680, 662
実施例丄 4 Example 丄 4
2 - [5- ァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2 -（3 -ピリジル） -卜ピリ ミ ジニル] - N - [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3-[N- ( 力ルバモイルメチル） カル バモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2-[5-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-2-(3-pyridyl) -topyrimidinyl]-N-[1-Benzyl-3,3-difluoro-2-oxo -Synthesis of 3- [N- (carbamoylmethyl) carbamoyl] propyl] acetamide
実施例 13の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 白色粉末として 153 mg (81¾)得た。  The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 13 to give 153 mg (81%) of the title compound as a white powder.
iH NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.24 (t, J=5.8Hz, IH), 8.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = l.5, 4.8Hz. 】H), 8.58 (d, J = 2.1Hz, IH), 7.69 (dt,iH NMR (300MHz, DMS0-d 6) δ 9.24 (t, J = 5.8Hz, IH), 8.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = l.5, 4.8Hz. ] H ), 8.58 (d, J = 2.1Hz, IH), 7.69 (dt,
J=1.8, 7.9Hz. IH). 7.45 (brs, IH). 7.37 (dd. J=4.9, 7.8Hz, IH). 7.3 4 (s. IH). 7.30-7.07 (m, 6H) . 5.28 (s. 2H) , 4.94 (m, IH), 4.46, 36 (ABq, J = 16.7Hz, 2H), 3.75 (d, J = 5.4Hz. ZH), 3.17 (dd, J=3.8. 14.1Hz,J = 1.8, 7.9Hz. IH). 7.45 (brs, IH). 7.37 (dd.J = 4.9, 7.8Hz, IH) .7.34 (s.IH) .7.30-7.07 (m, 6H). s. 2H), 4.94 (m, IH), 4.46, 36 (ABq, J = 16.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 5.4 Hz. ZH), 3.17 (dd, J = 3.8. 14.1 Hz,
IH), 2.70 (dd, J=9.8, 14.2Hz, IH) IH), 2.70 (dd, J = 9.8, 14.2Hz, IH)
1R (KBr) 3300. 1660. 1605. 1535 cm—1 1R (KBr) 3300. 1660. 1605. 1535 cm— 1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 546, 528  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 546, 528
実施例 i 5 Example i 5
2 - [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ-し 6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3 - [N-[ (N-ェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの 合成 2- [5-benzyloxycarbonylamino-6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-tripyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3-3- [N-[(N-ethylcarbamoyl) methyl] pyrubamoyl] propyl] acetamide Synthesis
( 1 ) 参考例 3の表题化合物及び参考例 14の表題化合物を用いて実施例卜（ ) と同様の反応により、 2- [5 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2 - (3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフ ルォ口- 2- ヒ ドロキシ- 3- [N- (tert -ブトキシカルボニルメチル） 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドを淡褐色固体として 3, 55 g (66%) 得た。  (1) Using the compound shown in Table 3 of Reference Example 3 and the title compound of Reference Example 14, the same reaction as in Example (2) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydroxy. -2-(3-Methylphenyl) -6-oxo-pyrimidinyl]-N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2--2-hydroxy-3- [N- (tert-butoxy There was obtained 3,55 g (66%) of carbonylmethyl) lebamoyl] propyl] acetamide as a light brown solid.
( 2 ) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応によ り、 2- [5- ベンジル ォキシカルボニルアミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2-(3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- [卜 ベンジル- 3， 3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3- [N-(tert-ブト キシカルボニルメチル） 力ルバモイル] プロビル] ァセタ ミ ドを褐色固体として 3.50. ) 得た。  (2) By using the above compound and conducting the same reaction as in Example 1- (2), 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) ) -6-Oxo-1-pyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro- mouth-2-oxo-3- [N- (tert-butoxycarbonylmethyl) pyruvamoyl] provir] acetami 3.50.) As a brown solid.
( 3 ) 上記化合物を用いて実施例 1- (3) と同様の反応によ り、 2- [5- ベンジル ォキシカルボニルアミ ノ- 1, 6- ジヒ ド α -2- (3-メチルフエニル） -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- Ν- [1 cンジル -3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[ Ν- (カルボキ シメチル） 力ルバモイル] ブロピル] ァセ夕 ミ ドを褐色固体として 2.87 g(S(J¾) 得た。 (3) By using the above compound and performing the same reaction as in Example 1- (3), 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydroxyα-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-tripyrimidinyl]-Ν- [1 c-benzyl-3,3-difluo mouth-2-oxo-3- [Ν- (carboxymethyl) carbamoyl] bropyl] 2.87 g (S ( J¾)).
( 4 ) 上記化合物を用いて実施例 1- (4) と同様の反応により、 表題化合物を白色 固体として 339 mg(59%) 得た。  (4) Using the above compound and performing a reaction similar to that of Example 1- (4), 339 mg (59%) of the title compound was obtained as a white solid.
iH NMR (500MHZ. DMS0-d6 + D2 0) δ 8.43 (s, 1H) , 7.45-7.07 (m, 14iH NMR (500MHZ.DMS0-d 6 + D20) δ 8.43 (s, 1H), 7.45-7.07 (m, 14
5. 19 (s， 2H) , 4.45-4.26 (m, 3H) . 3.77 (d,
Figure imgf000069_0001
2H) , 3. 1 (dd, J=2.2, 13.9Hz, 1H) , 3.09-3.06 (m, 2H) , 2.61 (dd, J-ll. . 13.9ik. 1H) . 2.31 (s, 3H) , 0.97 (t. J=7.3Hz, 3H) 5.19 (s, 2H), 4.45-4.26 (m, 3H). 3.77 (d,
Figure imgf000069_0001
2H), 3.1 (dd, J = 2.2, 13.9Hz, 1H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.61 (dd, J-ll. .13.9ik.1H) .2.31 (s, 3H), 0.97 (t.J = 7.3Hz, 3H)
IR ( Br) 3290. 3050, 2950, 1650, 1510  IR (Br) 3290. 3050, 2950, 1650, 1510
MS (SIMS (十）. on gl cerol) m/z 721, 703  MS (SIMS (ten). On gl cerol) m / z 721, 703
実施例 1 6 2- [5- ァミ ノ- 1.6- ジヒ ド 2- (3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -1- ピリ ミジニ ル] -N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [(N-ェチルカルバモイ ル）メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成 Example 16 2- [5-amino-1.6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro-2-oxo- Synthesis of 3- [N-[(N-ethylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
実施例 〕の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応によ り、 表題化合物を 淡黄色粉末として M3 mg(7 ¾) 得た。  The title compound was obtained as a pale-yellow powder (M3 mg, 7 mg) by the same reaction as in Example 2 using the title compound of Example).
Ή N R (500MHz. D SO-d6 + D2 0) o 7.38-7.00 (m. 9H) , 7.36 (s. 1H).Ή NR (500MHz. D SO-d6 + D 20 ) o 7.38-7.00 (m. 9H), 7.36 (s. 1H).
4.41 (m, 1H). 4.38, 4.28 (ABq, J=16. lHz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.】3 (d d， J = 2. 5. 14. 1Hz), 3. 10-3.05 (m, 1H)， 2.62 (dd, J-ll.3. ]4. I Hz), 2. 2 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.2Hz, 3H) 4.41 (m, 1H). 4.38, 4.28 (ABq, J = 16. LHz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.) 3 (dd, J = 2.5.14.1 Hz), 3.10 -3.05 (m, 1H), 2.62 (dd, J-ll.3.) 4. I Hz), 2.2 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
]R ( Br) 3300. 3020, 1750, 1650, 1605, 1550-1520 cm—l  ] R (Br) 3300. 3020, 1750, 1650, 1605, 1550-1520 cm—l
MS (SI S(+). on glycerol) m/z 587, 569  MS (SI S (+). On glycerol) m / z 587, 569
実施例 i 7 Example i 7
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N - [ (N. N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-benzyloxycarbonylamino-1.6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-topyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2- Synthesis of oxo-3- [N-[(N.N-Jetylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
実施例 15 （3)で得られた化合物を用いて実施例 3 と同様の反応により、 表題化 合物を淡黄色粉末として 238 mg(40¾) 得た。  The same reaction as in Example 3 was carried out using the compound obtained in Example 15 (3) to obtain 238 mg (40 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
lH NMR (500MHz. D S0-d6 + D2 0) δ 8.42 (s, III), 7. 5-7.07 (m, M H)， 5.19 (s. 2H), 4.36 (d， J = 5.5Hz, 2H) , 4.27 (dd, J=2.4, 11.3Hz. 】 H), 4.01 (m, 2H) , 3.30-3.24 (m, 4H) , 3, 13 (dd. J=2.4. 14.1Hz, 1H). 1、 60 (dd, J=ll.3, 14. 1Hz, 1H), 1.32 (s, 3H). 1. 10 (t, J=7. 1Hz, 3H) , 1. 01 (t, J二 7. 1Hz, 3H)  lH NMR (500MHz. D S0-d6 + D20) δ 8.42 (s, III), 7.5-7.07 (m, MH), 5.19 (s. 2H), 4.36 (d, J = 5.5Hz, 2H) , 4.27 (dd, J = 2.4, 11.3Hz.) H), 4.01 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 3, 13 (dd.J = 2.4. 14.1Hz, 1H). 60 (dd, J = ll.3, 14.1Hz, 1H), 1.32 (s, 3H). 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.01 (t, J-7.1Hz) , 3H)
]R (KBr) 3280, 3020. 2980. 1690, 1660, 1640, 1510 cm—1 ] R (KBr) 3280, 3020. 2980. 1690, 1660, 1640, 1510 cm— 1
MS (SIMS(+). on glycerol) m/z 749， 731  MS (SIMS (+). On glycerol) m / z 749, 731
実施例 1 8 Example 18
2-[5- ァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ-2- (3-メチルフエニル） -6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニ ル]- N- [卜 ベンジル- 3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [N- [(Ν,Ν-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成 2- [5-amino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidini Synthesis of [N] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [N-[(Ν, Ν-getylcarbamoyl) methyl] -caproluvamoyl] propyl] acetamide
実施例 17の表题化合物を用いて実施例 1 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 114 mg (83%)得た。  The same reaction as in Example 1 was carried out using the compound shown in Example 17 to give 114 mg (83%) of the title compound as a pale yellow powder.
1H N R (500MHZ. DMS0-d6 D2 0) 0 7.38-7.03 (m, 911) , 7.35 (s. 1H). 1H N R (500MHZ. DMS0-d6 D20) 0 7.38-7.03 (m, 911), 7.35 (s. 1H).
4.35. 4.31 (ABq, J = 16.2Hz, 2H) , 4.27 (m. 1H). 4.08-3.96 (m, 2H) . 3. 31-3.26 (m. 4H). 3.14 (dd， J=2.4. H.1Hz. 1H). 2.62 (dd. J-l I.1. M. Ilk, 111), .29 (s. 3H), 1.12 (t, J-7.1Hz. 3H) , 1,04 (311, t. J- 7. ] H z) 4.35. 4.31 (ABq, J = 16.2Hz, 2H), 4.27 (m. 1H). 4.08-3.96 (m, 2H). 3.31-3.26 (m. 4H). 3.14 (dd, J = 2.4. H .1Hz.1H) .2.62 (dd.Jl I.1.M.Ilk, 111), .29 (s.3H), 1.12 (t, J-7.1Hz.3H), 1,04 (311, t. J- 7.] H z)
|R (KBr) 4 0, 3320. 3250, 3020, 2950. 1750, 169Γ), 1650-1610. 1520 cm—l  | R (KBr) 4 0, 3320. 3250, 3020, 2950. 1750, 169Γ), 1650-1610. 1520 cm—l
MS (SIMS (十）， on glycerol) m/z 597  MS (SIMS (ten), on glycerol) m / z 597
実施例 i 9 Example i 9
2-[5- ベンジルォキシカルポニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (： -メチルフエ二ル） - 6 -ォキソ - 1- ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル -3， 3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3- [N-( 力ルバモイルメチル）力ルバモイル] プロビル] ァセタミ ドの合成  2- [5-benzyloxycaronylamino-1,6-dihydro-2-(:-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3 -Synthesis of difluo mouth-2-oxo-3- [N- (l-rubamoylmethyl) l-rubamoyl] provir] acetamide
実施例 で得られた化合物を用いて実施例 5 と同様の反応により、 表题化 合物を淡黄色粉末として 325 mg(59%) 得た。  By a reaction similar to that in Example 5 using the compound obtained in Example 5, 325 mg (59%) of a surface-active compound was obtained as a pale yellow powder.
iH NMR (500MHz. DMSO- + 0) δ 8.41 (s, 7.46-7.10 (m, 14 iH NMR (500 MHz.DMSO- + 0) δ 8.41 (s, 7.46-7.10 (m, 14
Η), 5.19 (s, 2Η), 4.37 (s, 2H), 4.28-4.22 On, 1H), 3.74 (m. 2H) , 3.1 1 (dd, J=2.2, 14.3Hz. 1H), 2.61 (dd, J-ll.5, 14.3Hz. IH). 2.30 (s, 3 H) Η), 5.19 (s, 2Η), 4.37 (s, 2H), 4.28-4.22 On, 1H), 3.74 (m.2H), 3.1 1 (dd, J = 2.2, 14.3Hz.1H), 2.61 (dd , J-ll.5, 14.3Hz. IH). 2.30 (s, 3 H)
IR (KBr) 3290, 1645, 1600, 1510 cm-1 IR (KBr) 3290, 1645, 1600, 1510 cm- 1
MS (SIMS (十）， on glycerol) m/z 693, 675  MS (SIMS (ten), on glycerol) m / z 693, 675
実施例 2 0 Example 20
2-[5- ァミ ノ- 1，6- ジヒ ド 2-(3-メチルフヱニル） -6-ォキソ -1- ピリ ミジニ ル]- N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2_ ォキソ -3-[N- ( 力ルバモイルメチル） 力ルバモイル] ブロピル] ァセタミ ドの合成 2- [5-amino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2_oxo- 3- [N- (forcerubamoylmethyl) Synthesis of Levamoyl] bropyr] acetamide
実施例 19の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 133 mg (74¾)得た。  The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 19 to obtain 133 mg (74 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
H\ NMR (500MHz. DMS0-d6 + D2 0) δ 7.38-7.03 (m， 9H) . 7.36 (s, 1H) ,H \ NMR (500MHz. DMS0-d 6 + D20) δ 7.38-7.03 (m, 9H). 7.36 (s, 1H),
4.40:4.25 On, 3H) , 3.89-3.67 (m, 2(1) , 3. 1 (dd, J = 2.6. 14. OHz, 1H) .4.40 : 4.25 On, 3H), 3.89-3.67 (m, 2 (1), 3.1 (dd, J = 2.6.14 OHz, 1H).
2.62 (dd, J=l 1.4, 14.0Hz. 1H) , 2.29 (s, 3H) 2.62 (dd, J = l 1.4, 14.0Hz.1H), 2.29 (s, 3H)
IR (KBr) 3400. 3280, 1650, 1605, 1550 cm—】  IR (KBr) 3400. 3280, 1650, 1605, 1550 cm—】
MS (SIMS ( + ), on glycerol) m/z 559, 541  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 559, 541
実施例 2 1 Example 2 1
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2 -（3-メチルフエニル） - 6 -ォキソ -1- ピリ ミジニル] [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3 - [N- [ (へキサヒ ド j- 1H-ァゼピン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] [1-benzyl-3,3-difluoro-2- Synthesis of oxo-3-[N-[(hexahydrid j-1H-azepin-1-yl) carbonylmethyl] pothamamoyl] propyl] acetamide
実施例 15- (3)で得られた化合物を用いて実施例 3 と同様の反応により、 表題化 合物を淡黄色粉末として 573 mg(73%) 得た。  Using the compound obtained in Example 15- (3) and in the same reaction as in Example 3, 573 mg (73%) of the title compound was obtained as a pale yellow powder.
iH NMR (300MHz, DMS0- + ϋ' 0) o 8.42 (s, 1H) , 7.45-7.07 (m. 14 H)， 5. 19 (s, 2H) , 4.36 (s. 2H), 4.28 (dd, J=2.2. 10.8Hz, IH) . 4.】卜 3. 9 (m, 2H) , 3.43-3.36 On, 4H) . 3. 14 (dd. J=2.2. 14.0Hz. IH) , 2.61 (d d, J=I0.8, 14.0Hz, IH) , 2.31 (s， 3【1) , 1.67-1.47 (m, 8H)  iH NMR (300MHz, DMS0- + ϋ'0) o 8.42 (s, 1H), 7.45-7.07 (m.14H), 5.19 (s, 2H), 4.36 (s.2H), 4.28 (dd, J = 2.2. 10.8Hz, IH). 4.) 3.9 (m, 2H), 3.43-3.36 On, 4H). 3.14 (dd.J = 2.2. 14.0Hz. IH), 2.61 (dd , J = I0.8, 14.0Hz, IH), 2.31 (s, 3 [1], 1.67-1.47 (m, 8H)
IR (KBr) 3290. 3010, 2910, 1690, 1630. 1505  IR (KBr) 3290.3010, 2910, 1690, 1630.1505
MS (S1MS(+) , on glycerol) m/z 775. 757  MS (S1MS (+), on glycerol) m / z 775. 757
実施例 1 2 Example 1 2
2- [5- ァ ミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） -6-才キソ -】- ピリ ミ ジニ ル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [ N-[ (へキサヒ ドロ- 1H - ァゼピン-】- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの 合成  2- [5-amino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-]-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro- Synthesis of 2-oxo-3- [N-[(hexahydro-1H-azepine-]-yl) carbonylmethyl] pothamamoyl] propyl] acetamide
実施例 21 の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 241 mg (69¾)得た。The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using the title compound of Example 21. 241 mg (69 mg) was obtained as a pale yellow powder.
i N R (300MHz. DMSO-dg + D2 0) δ 7.36 (s, III), 7.36-7.03 (m, 9H) . 4.33 (s, 2H), 4.28 (dd， J = l.9. 11.2Hz, 1H), 4.03 (d， J=6.7Hz, 2H) , i NR (300MHz.DMSO-dg + D2 0) δ 7.36 (s, III), 7.36-7.03 (m, 9H) .4.33 (s, 2H), 4.28 (dd, J = l.9. 11.2Hz, 1H ), 4.03 (d, J = 6.7Hz, 2H),
3.42-3.37 (iri, 4H) , 3.1 (dd, J=l.9, 14.0Hz, 110. 2.63 (dd, J = ll.2. 13.42-3.37 (iri, 4H), 3.1 (dd, J = l.9, 14.0Hz, 110.2.63 (dd, J = ll.2.
4. OHz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70-i.48 (m. 8H) 4. OHz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70-i.48 (m. 8H)
IR (KBr) 345 3330, 3290, 3200, 3010, 2900, 1760. 〗705, 1645, 1625, 1615. 1580 cm-1  IR (KBr) 345 3330, 3290, 3200, 3010, 2900, 1760.〗 705, 1645, 1625, 1615. 1580 cm-1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 623  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 623
実施例 2 3 Example 23
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ-], 6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） - 6-ォキソ - 1- ピリ ミジニル] [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3 - [N-[ (ピペリジン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァ セタミ ドの合成  2- [5-benzyloxycarbonylamino-], 6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] [tribenzyl-3,3-difluoro-2- Synthesis of oxo-3-[[N-[(piperidin-1-yl) carbonylmethyl] caprubamoyl] propyl] acetamide
実施例 15 -（3)で得られた化合物を用いて実施例 3と同様の反応により、 衷題化 合物を淡黄色粉末として 563 mg(73¾) 得た。  The same reaction as in Example 3 was carried out using the compound obtained in Example 15- (3) to obtain 563 mg (73 mg) of a compound as a pale yellow powder.
lH NMR (300MHz, DMS0- d6 十 D 0) δ 8.42 (s， 111), 7.46-7.08 (m. 14 H). 5.19 (s, 2H). 4.36 (s, 2H) , 4.27 (dd, J = 2.1, 10.8Hz, 1H), 4.09-3. 94 (m. 2H) , 3.45-3.30 (m, 4H) . 3.13 (dd, J = 2.1. 1 .9Hz, 1H) , 2.61 (d d， J = I0. , 13.9Hz, III), 2.31 (s, 3H) , 1.60-1.20 (m. 6H) lH NMR (300MHz, DMS0- d 6 ten D 0) δ 8.42 (s, 111), 7.46-7.08 (m. 14 H). 5.19 (s, 2H). 4.36 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 2.1, 10.8Hz, 1H), 4.09-3.94 (m.2H), 3.45-3.30 (m, 4H) .3.13 (dd, J = 2.1.1.9Hz, 1H), 2.61 (dd, J = I0., 13.9Hz, III), 2.31 (s, 3H), 1.60-1.20 (m. 6H)
IR (KBr) 3250. 3010. 2900. 1695, 1640-1630, 1505 cm一 1  IR (KBr) 3250. 3010. 2900. 1695, 1640-1630, 1505 cm
MS (SIMS( , on glycerol) m/z 761, 743  MS (SIMS (, on glycerol) m / z 761, 743
実施例 2 4 Example 2 4
2- [5- ァミ ノ-], 6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -1- ピリ ミジニ ル: [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォ□- 2- ォキソ - 3-[N- [ (ピベリジン—卜 ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-amino-], 6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl: [tribenzyl-3,3-difluo □ -2-oxo -Synthesis of 3- [N-[(piberidine-tolyl) carbonylmethyl] caphambyl] propyl] acetamide
実施例 23の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 324 mg (94%)得た。 lH N R (300MHz, DMSO-dfi + D2 0) ό 7.36 (s, 1H) , 7.35-7.03 (m, 911) , 4.33 し s. 2H) . 4.28 (dd. J = l.9, 11.2Hz, 1H) , 4.03 (d. J=6. OHz, 211) , 3.45-3.30 (m. 4H) , 3. H (dd, J=l.9, 14. OHz, 1H) . 2.62 (dd, J=l 1.2.By the same reaction as in Example 2 using the title compound of Example 23, 324 mg (94%) of the title compound was obtained as a pale yellow powder. lH NR (300MHz, DMSO-dfi + D 2 0) ό 7.36 (s, 1H), 7.35-7.03 (m, 911), 4.33 Mr s. 2H). 4.28 (dd . J = l.9, 11.2Hz, 1H), 4.03 (d.J = 6.OHz, 211), 3.45-3.30 (m.4H), 3.H (dd, J = l.9, 14.OHz, 1H) .2.62 (dd, J = l 1.2.
14.0Hz, 1H) , 2.29 (s. 311) , 1. 59-1.43 (m, 6H) 14.0Hz, 1H), 2.29 (s. 311), 1.59-1.43 (m, 6H)
[R (KBr) 3320, 3030. 2920, 2850, 1750, 1720, 1705, 1640 cm"1 [R (KBr) 3320, 3030. 2920, 2850, 1750, 1720, 1705, 1640 cm " 1
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 609  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 609
実施例 1 Example 1
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ- i, 6- ジヒ ドロ- 2- (3 -メチルフヱニル） - 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニル]- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3 - [N-[ (ピロリジン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァ セタ ミ ドの合成  2- [5-benzyloxycarbonylamino-i, 6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl]-[tribenzyl-3,3-difluoro- Synthesis of 2-oxo-3-[N-[(pyrrolidine-1-yl) carbonylmethyl] caprubamoyl] propyl] acetamide
実施例 15- (3)で得られた化合物を用いて実施例 3 と同様の反応により、 表題化 合物を淡黄色粉末として 553 mg(73¾) 得た。  The title compound was obtained as a pale-yellow powder (553 mg, 73%) by the same reaction as in Example 3 using the compound obtained in Example 15- (3).
iH NMR (300MHz, DMSO-dg + 02 0) δ 8. 42 (s, 1Η) , 7.46-7.08 (m， 14 H) , 5. 19 (s. 2H) . 4.37 (s, 2H), 4.29 (dd, J=2.0. 10. Hz. IH) . 3. 6 (s， 2H) , 3.38 (t, J=6.7Hz, 2H) . 3.30 (t， J=6.7Hz, 2H) , 3. 1 (dd. J=2. 0， 13.9Hz, IH) . 2.61 (dd. J=10.8, 13.9Hz, IH) , 2.31 (s, 3H) , 1.91-1. 84 (m, 2H) , 1.81-1.74 (m, 2H)  iH NMR (300MHz, DMSO-dg + 020) δ 8.42 (s, 1Η), 7.46-7.08 (m, 14H), 5.19 (s.2H) .4.37 (s, 2H), 4.29 ( dd, J = 2.0. 10. Hz. IH). 3.6 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H). 3.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.1 ( dd.J = 2.0, 13.9Hz, IH) .2.61 (dd.J = 10.8, 13.9Hz, IH), 2.31 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.81-1.74 ( m, 2H)
IB (KBr) 3250, 3010, 2940, 1640-1630. 1505 curl  IB (KBr) 3250, 3010, 2940, 1640-1630.1505 curl
MS (SIMS(+) , on glycerol) m/z 741, 729  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 741, 729
実施例 2 6 Example 26
2 - [5- ァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） 6-ォキソ -1- ピリ ミジニ ル] -N- U- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [N-[ (ピロリジン- 1 - ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-amino-1.6-dihydro-2- (3-methylphenyl) 6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-U-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- Synthesis of [N-[(pyrrolidine-1-yl) carbonylmethyl] caprubamoyl] propyl] acetamide
実施例 25の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 309 mg (88¾)得た。  The title compound of Example 25 was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain 309 mg (88 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
iH NMR (300MHz. DMS0- d6 + D2 0) 5 7.36 (s, IH) . 7.35-7.02 On, 9H) , 4.33 (s, 2H) , 4.28 (dd, J=l.9, 11.3Hz, 1H), 7 (m， 2H) , 3.42-3.29 (m. H) , 3.13 (dd. J=l.9, 13.9Hz, 1H) , 2.62 (dd. J=ll.3, 13.9Hz. 1 i!), 2.2 (s, 311) . 1.93-1.76 (m, 41]) iH NMR (300MHz. DMS0- d 6 + D 2 0) 5 7.36 (s, IH). 7.35-7.02 On, 9H), 4.33 (s, 2H), 4.28 (dd, J = l.9, 11.3Hz, 1H), 7 (m, 2H), 3.42-3.29 (m.H), 3.13 (dd.J = l.9, 13.9 Hz, 1H), 2.62 (dd. J = ll.3, 13.9Hz. 1 i!), 2.2 (s, 311) .1.93-1.76 (m, 41])
IR (KBr) 3450, 3350, 3250, 3010. 1755. 1735, 1685, 1650. 1625. 1565. 1520 cm-1  IR (KBr) 3450, 3350, 3250, 3010. 1755. 1735, 1685, 1650. 1625. 1565. 1520 cm-1
MS (SI MS ( + ) , on glycerol) m/z 595  MS (SI MS (+), on glycerol) m / z 595
実施例 2 7 Example 2 7
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフヱニル） -6-ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル]- N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3 - [Ν-[ (モルホリ ン-卜 ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル〗 ァ セタミ ドの合成  2- [5-benzyloxycarbonylamino-6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-tripyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro-2- Synthesis of oxo-3-[Ν- [(morpholinyl) carbonylcarbonyl] caprolbamoyl] propyldiacetamide
実施例 15-(:3)で得られた化合物を用いて実施例 3 と同様の反応により、 表題化 合物を淡黄色粉末として 570 mg(74%) 得た。  Using the compound obtained in Example 15-(: 3), the title compound was obtained as a pale-yellow powder (570 mg, 74%) by the same reaction as in Example 3.
iH 画 (300MHz, DMS0-d6 + D2 0) δ 8.42 (s, 1H), 7.46-7.08 (m, 14 H), 5.19 (s， 2H), 4.36 (s, 211), 4.28 (dd, J = 2.1, 11.0Hz. 1H). 4.13-3. 97 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H) , 3.49-3.38 (m. 4H) , 3.13 (dd. J = 2.1, I .9Hz, 1H) , 2.61 (dd, J = ll.0, 13.9Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)  iH image (300MHz, DMS0-d6 + D20) δ 8.42 (s, 1H), 7.46-7.08 (m, 14H), 5.19 (s, 2H), 4.36 (s, 211), 4.28 (dd, J = 4.13-3.97 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.49-3.38 (m.4H), 3.13 (dd.J = 2.1, I.9Hz, 1H) ), 2.61 (dd, J = ll.0, 13.9Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)
IR (KBr) 3280. 1650-1635, 1595, 1505 cm一1 IR (KBr) 3280. 1650-1635, 1595 , 1505 cm one 1
MS (S1 S(+), on glycerol) m/z 763, 7 5  MS (S1 S (+), on glycerol) m / z 763, 7 5
実施例 1 8 Example 18
2- [5- ァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフヱニル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニ ル]- N- [1- ベンジル- 3.3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [ (モルホリ ン-】- ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-amino-1.6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-tripyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3.3-difluoro-2-oxo-3- [ Synthesis of N-[(morpholine-]-yl) carbonylmethyl] caprubamoyl] propyl] acetamide
実施例 27の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 320 mg (88%)得た。  The same reaction as in Example 2 was performed using the title compound of Example 27 to give the title compound (320 mg, 88%) as a pale-yellow powder.
iH N R (300MHz, DMS0-d6 + D2 0) <5 7.35 (s, IH), 7.29-7.02 (tn, 9H) , 4.33 (s， 2H) , 4.28 (dd, J=l.9. 11.3Hz, IH), 4.12-3.95 (m, 2H) , 3.61 - 3.57 (m, 4H), 3.50-3. 1 On. 4H). 3.13 (dd, J-l.9, 14. lFlz, 1H). 2.62 (dd, J = ll.3, 14.1Hz, 1H) . 2.29 (s, 3H) iH NR (300MHz, DMS0-d 6 + D 2 0) <5 7.35 (s, IH), 7.29-7.02 (tn, 9H), 4.33 (s, 2H), 4.28 (dd, J = l.9. 11.3 Hz, IH), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.61 -3.57 (m, 4H), 3.50-3.1 On.4H) .3.13 (dd, Jl.9, 14.lFlz, 1H) .2.62 (dd, J = ll.3, 14.1Hz, 1H). 2.29 (s, 3H)
IR (KBr) 3320, 1750， 1675, 1660-1640, 1610, 1525 cm— 1  IR (KBr) 3320, 1750, 1675, 1660-1640, 1610, 1525 cm— 1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 629, 611  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 629, 611
実施例 1 9 Example 19
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ド ϋ-6- ォキソ -2- フエ二 ル- 1- ピリ ミジニル] [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [Ν- 2-[5-benzyloxycarbonylamino-1, 6-dihydroxy ϋ-6-oxo-2-phenyl-1-pyrimidinyl] [tribenzyl-3,3-difluoro-2-oxo- 3- [Ν-
Ν -ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロ ピル] ァセタミ ドの合成Synthesis of ジ ェ -Getylcarbamoyl) methyl] carbamoyl] propyl] acetamide
( 1) 参考例 4の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を いて芙施例 卜（1) と同様の反応によ り、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ-】， 6- ジヒ ドロ- 6 -才キソ- 2- フヱニル-卜 ピリ ミ ジニル]- Ν- [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2 - ヒ ドロキシ- 3- [Ν- [(Ν，Ν-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロ ピル] ァセタミ ドを淡黄色固体として 290 mg(79%) 得た。 (1) The title compound of Reference Example 4 and the title compound of Reference Example 15 were reacted in the same manner as in Example 1 to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-], 6- Dihydro-6-agexo-2-phenyl-tripyrimidinyl] -Ν- [tribenzyl-3,3-difluoro-2--3-hydroxy-3- [Ν-[(Ν, Ν-getylcarbamoyl) 290 mg (79%) of [methyl] caprubayl] propyl] acetamide was obtained as a pale yellow solid.
( 2) 上記化合物を用いて実施例卜（2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色固休として 150 mg(58¾) 得た。  (2) 150 mg (58 mg) of the title compound was obtained as a pale yellow solid by the same reaction as in Example (2) using the above compound.
】1 匪 (300MHz, DMS0-d6 ) <5 9.13(t, J=5.5Hz. 11!) , 8.93 (s. 1H), 8. 86 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.45 (s. 1H), 7.52-7.15 (m, 15H). 5.34 (s. 2H) . 5.00 (m. Ill), 4.46, 4.36 (ABq. J = lfi.7Hz. 2H) , 4.02 (br. 2H) , 3.33-3. 16 (m, 5H). 2.70 (dd. J = 9.8, 14.2Hz, 1H)， 1.10 (し J = 7.1Hz, 3H) , 1.0 0 (t, J = 7.1Hz, 3H)  】 1 Marauder (300MHz, DMS0-d6) <5 9.13 (t, J = 5.5Hz.11!), 8.93 (s.1H), 8.86 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.45 (s. 1H), 7.52-7.15 (m, 15H) .5.34 (s.2H) .5.00 (m.Ill), 4.46, 4.36 (ABq.J = lfi.7Hz.2H), 4.02 (br.2H), 3.33- 3.16 (m, 5H). 2.70 (dd. J = 9.8, 14.2Hz, 1H), 1.10 (then J = 7.1Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3300， 1650, 1510 cm"1 IR (KBr) 3300, 1650, 1510 cm " 1
実施例 3 0 Example 30
2- [5- ァミ ノ- 1，6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2- フエニル- 1- ピリ ミ ジニル]- N- [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3-[N- [(N， N-ジェチルカルバモイル） メ チル] 力ルバモイル] ブロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-amino-1,6-dihydro-6-oxo-2-phenyl-1-pyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- [ Synthesis of N-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl] lubamoyl] bropyr] acetamide
実施例 29の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応によ り、 表題化合物を 淡黄色粉末として 84 mg (80%) 得た。 iH NMR (300MHZ, DMSO-d6 ) δ 9.16(br, 1H), 8.82 (d， J = 7.3IIz, 1H), 7.48-7.17 (m. 11H), 5. 17 (s, 1H), 5.15 (s， III), 4.97 (m, 1H), 4.42, 4.33 (ABq, J-16.6Hz, 2H), 4.03 (br, 211), 3.39-3.23 (m, 4H), 3. 18 (dd,By a reaction similar to that of Example 2 using the title compound of Example 29, 84 mg (80%) of the title compound was obtained as a pale yellow powder. iH NMR (300MHZ, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (br, 1H), 8.82 (d, J = 7.3IIz, 1H), 7.48-7.17 (m.11H), 5.17 (s, 1H), 5.15 ( s, III), 4.97 (m, 1H), 4.42, 4.33 (ABq, J-16.6Hz, 2H), 4.03 (br, 211), 3.39-3.23 (m, 4H), 3.18 (dd,
J-3.9, 14.2Hz, 1H), 2.73 (dd, J-9.8, 14.2Hz, 1H), 1. 12 (t, J- 7.0Hz,J-3.9, 14.2Hz, 1H), 2.73 (dd, J-9.8, 14.2Hz, 1H), 1.12 (t, J- 7.0Hz,
310. 1.01 (t， J = 7. OHz, 311) 310. 1.01 (t, J = 7. OHz, 311)
IR ( Br) 3300, 1690, 1630  IR (Br) 3300, 1690, 1630
MS (SIMSC+), on glycerol) m/z 583  MS (SIMSC +), on glycerol) m / z 583
実施例 3 1 Example 3 1
2- [5- ベンジル才キンカルボニルァ ミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2 -（4-メチルフエニル） - 6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- L1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N - [(N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル.！ プロビル] ァセタ ミ ドの合成  2- [5-benzylaminequincarbonylamino-1,6-dihydro-2- (4-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-L1-benzyl-3,3-difluoro -2-oxo-3- [N-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl] methyl rubamoyl! Provir] Synthesis of Acetamide
( 1 ) 参考例 15- (4)で得られた化合物（564 mg 、 1.15 nraol)の DMSO(10 ml) と トルエン（10 ml) の混合溶液に WSCI塩酸塩（1.10 g 、 5.75 mmol)を加え、 氷 冷下ジクロ口酢酸（0.190 ml 、 2.30 mmol)を滴下し、 0 "Cで 40分攪拌した。 さ らに室温で 3時間攪拌した後、 反応混合物を 1M塩酸（50 ml) に注ぎ、 酢酸ェチ ル（50 ml X 2) で抽出した。 有機層を水（50 ml) 、 飽和炭酸水素ナ卜 リゥム水 溶液（50 ml X 2) . 水（50 ml) 、 および飽和塩化ナト リ ウム水溶液（50 ml) で 洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー（7:5、 クロ口ホルム-酢酸ェチル） で精製し、 [2 -「4(S) L( ベンジルォキシカルボニル） アミ ノレ 2， 2-ジフルォ口- 3- ォキソ- 5 - フエ二ルペンタノィルァミ ノ] ァセチル] ジェチルァミ ンを白色固体として、 485 mg(87%) 得た。  (1) WSCI hydrochloride (1.10 g, 5.75 mmol) was added to a mixed solution of the compound obtained in Reference Example 15- (4) (564 mg, 1.15 nraol) in DMSO (10 ml) and toluene (10 ml). Then, acetic acid (0.190 ml, 2.30 mmol) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 "C for 40 minutes. After further stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was poured into 1M hydrochloric acid (50 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml x 2) The organic layer was extracted with water (50 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml x 2), water (50 ml), and saturated sodium chloride. The extract was washed with an aqueous solution (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (7: 5, gel-form-ethyl acetate). 2- [4 (S) L (benzyloxycarbonyl) amino 2,2-difluoro-3--3-oxo-5-phenylpentanoylamino] acetyl The emission as a white solid, 485 mg (87%) was obtained.
( 2 ) 上記化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 「2- [4(S)- ァミノ- 2, 2 ― ジフルオロ- 3- ォキソ - 5 - フヱニルペンタノィルァミ ノ] ァセチル] ジェチル 了ミ ンを淡黄色粉末として 330 mg(86¾) 得た。  (2) "2- [4 (S) -Amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-phenylpentanoylamino] acetyl by the same reaction as in Example 2 using the above compound 330 mg (86 mg) of getyl was obtained as a pale yellow powder.
( 3 ) 上記化合物及び参考例 5の表題化合物を用いて実施例 7 と同様の反応によ り、 表題化合物を淡黄色固体として 61 mg(16%)得た。 (3) The same reaction as in Example 7 was carried out using the above compound and the title compound of Reference Example 5. Thus, 61 mg (16%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
iH N B (300MHZ. DMS0-d6 ) δ 9.14(br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.86 (d, J=7.5Hz. 1H), 8. 3 (s. 1H), 7.45-7.16 (m. 14H) , 5. 18 (s. 2H). 4.99 (m, 1H) , 4.47, 4.35 (ABq, J=16.6Hz, 2H) , 4.03 (br. 2H) , 3.33-3. IB (m.iH NB (300MHZ.DMS0-d 6 ) δ 9.14 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.5Hz.1H), 8.3 (s.1H), 7.45-7.16 ( 14H), 5.18 (s.2H) .4.99 (m, 1H), 4.47, 4.35 (ABq, J = 16.6Hz, 2H), 4.03 (br.2H), 3.33-3.IB (m.
5H) , 2.75-2.67 (m, 1H). 2.37 (s， 3H) , 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H). 1.00 (t. J = 7.1Hz, 3H) 5H), 2.75-2.67 (m, 1H). 2.37 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H) .1.00 (t.J = 7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3300. 1640, 1500 cm—l  IR (KBr) 3300. 1640, 1500 cm-l
実施例 3 2 Example 3 2
2- [5- アミ ノ ， 6- ジヒ ド 2 -（4-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニ ル]- N- [1- ベンジル -3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [N- [(N. N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] ブロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-amino, 6-dihydro-2- (4-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo -3- Synthesis of [N-[(N.N-Jetylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] bropyr] acetamide
実施例 31の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 衷題化合物を 淡黄色粉末として 21 mg (51¾) 得た。  The title compound of Example 31 was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain 21 mg (51%) of the title compound as a pale yellow powder.
iH NMR (300MHz. DMS0-d6 ) 5 9.10 (br, 】H)， 8.81 (d， J=7.2Hz, 1H), 7.35-7.15 On. ]0H), 5.12 (br, 2H) , 4.98(m, 1H). 4.41, 4.32 (ABq. J = 16. 6Hz, 2H), 4.04 (br, 2H)， 3.40-3.16 (m, 5H) , 2.76-2.68 (m. IH), 2.35 (s. 3H), 1.17 (t, J = 6.9Hz. 3H), 1.01 (t， J=6.9Hz. 3H) iH NMR (300 MHz. DMS0-d 6 ) 5 9.10 (br,) H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.15 On.] 0H), 5.12 (br, 2H), 4.98 (m 4.41, 4.32 (ABq.J = 16.6 Hz, 2H), 4.04 (br, 2H), 3.40-3.16 (m, 5H), 2.76-2.68 (m.IH), 2.35 (s.3H). , 1.17 (t, J = 6.9 Hz. 3H), 1.01 (t, J = 6.9 Hz. 3H)
IR (KBr) 3300, 1640 cm—l  IR (KBr) 3300, 1640 cm-l
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 597  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 597
実施例 3 3 Example 3 3
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2- (4-ピリ ジル） - 1-ピリ ミジニル]- Ν-Π- ベンジル- 3,, Ί- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [(N, N-ジェチルカルバモイル ）メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成 ( 1 ) 参考例 6 の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例 卜（1) と同様の反応によ り、 2 - [5 ベンジルォキシカルボニルァミ ノ-し 6- ジヒ ドロ- 6 -ォキソ - 2-(4-ピリジル） -卜ピリ ミジニル]- Ν-Π- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2 -ヒ ドロキシ- 3- [N-[(N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロ PC謂謂 86 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1.6-dihydro-6-oxo-2- (4-pyridyl) -1-pyrimidinyl] -Ν-Π-benzyl-3,, Ί-difluoro- Synthesis of 2-oxo-3-[[N-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl] caprubamoyl] propyl] acetamide (1) Performed using the title compound of Reference Example 6 and the title compound of Reference Example 15. According to the same reaction as in Example (1), 2- [5 benzyloxycarbonylamino-6-dihydro-6-oxo-2- (4-pyridyl) -topyrimidinyl] -Ν- Π-Benzyl-3,3-difluor-2--2-hydroxy-3- [N-[(N, N-getylcarbamoyl) methyl] caprubamoyl] pro PC so-called 86
ピル] ァセタミ ドを淡黄色固体と して 296 mg(81¾) 得た。 296 mg (81 mg) of [pyr] acetamide was obtained as a pale yellow solid.
( 2 ) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色固休として 125 mg(46%) 得た。  (2) Using the above compound and performing the same reaction as in Example 1- (2), 125 mg (46%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
Hi 薩 (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.13(t, J = 5.2Hz, 1H). 9.03 (s, 1H), 8. 1 (d. J=7.8Hz, IH). 8.65 (d, J=6.0Hz, 2H) , 8.48 (s, 1H), 7.55-7. 15 (m, 12H), 5. 19 (s, 2H) , 5.00 On, 1H), 4.46, 4.36 (ABq. J = 16.8l!z. 2H) ,Hi Sat (300MHz, DMS0-d 6 ) δ 9.13 (t, J = 5.2Hz, 1H) .9.03 (s, 1H), 8.1 (d.J = 7.8Hz, IH). 8.65 (d, J = 6.0Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.55-7.15 (m, 12H), 5.19 (s, 2H), 5.00 On, 1H), 4.46, 4.36 (ABq.J = 16.8l! z. 2H),
4.02 (br, 2H) , 3.31-3.16 (m, 5H), 2.70 (dd, J=10.0, 14.2Hz, 1H), 1. 10 (t, J=7.0Hz, 3H) , 1.00 (t, J = 7,0Hz， 3H) 4.02 (br, 2H), 3.31-3.16 (m, 5H), 2.70 (dd, J = 10.0, 14.2Hz, 1H), 1.10 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7,0Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1650, 1510 cm—i  IR (KBr) 3300, 1650, 1510 cm—i
実施例 3 4 Example 3 4
2-[5- ァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） -卜ピリ ミジニル] - N- [1- ベンジル- 3.3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N-[(N，N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成  2- [5-amino-1.6-dihydro-6-oxo-2- (4-pyridyl) -topyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3.3-difluoro-2-oxo--3- [N Synthesis of-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl] lubamoyl] propyl] acetamide
実施例 33の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 70 mg (82¾) 得た。  By a reaction similar to that of Example 2 using the title compound of Example 33, 70 mg (82%) of the title compound was obtained as a pale yellow powder.
IH NMR (300MHZ, D SO-dg ) δ 9.16(br, 1H)， 8.89 (d, J=5. Hz, 111). 8.58 (d, J=5.9Hz, 2H) , 7.35-7.09 (m, 8H), 5.35 (s. IH), 5.33 (s, 111), IH NMR (300MHZ, D SO-dg) δ 9.16 (br, 1H), 8.89 (d, J = 5.Hz, 111) .8.58 (d, J = 5.9Hz, 2H), 7.35-7.09 (m, 8H ), 5.35 (s.IH), 5.33 (s, 111),
4.99 (m. IH) . 4.45, 4.35 (ABq, J = 16.7Hz, 2H) . 4.03 (br, , 3.33-3. 23 (m, 4H), 3. 18 (dd, J = 3.4, 14.3Hz. 1H)， 2.70 (dd, J=9.9, 14.3Hz, 1 H), 1.12 (t， J = 7.0Hz. 3H). 1.01 (t, J=7.0Hz: 3H) 4.99 (m.IH). 4.45, 4.35 (ABq, J = 16.7Hz, 2H). 4.03 (br,, 3.33-3.23 (m, 4H), 3.18 (dd, J = 3.4, 14.3Hz. 1H), 2.70 (dd, J = 9.9, 14.3Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.0Hz. 3H). 1.01 (t, J = 7.0Hz: 3H)
IR (KBr) 3300, 1640 cm—1 IR (KBr) 3300, 1640 cm— 1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 584  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 584
実施例 3 5 Example 3 5
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (4-メ トキシフエ二 ル）- 6-ォキソ -1- ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ-2- ォキソ- 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (4-methoxyphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3 -Gifolo-2-oxo-
3 - [N-[(N, N -ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成 ( ) 参考例 7の衷题化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例】-(1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1.6- ジヒ ドロ- 2 -（4-メ トキシフヱニル） -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジ フルォロ 2- ヒ ドロキシ-:卜 [N- [ (N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバ モイル] プロピル] ァセタミ ドを淡黄色固休として ： mg (90%) 得た。 Synthesis of 3-[N-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl] caphambyl] propyl] acetamide () Example using the compound of Reference Example 7 and the title compound of Reference Example 15)-2- [5-benzyloxycarbonylamino-1.6-dihydro- 2- (4-Methoxyphenyl) -6-oxo-tripyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro-2-hydroxy-: tri [N-[(N, N-Jetylcarbamoyl) Methyl] -lvamoyl] propyl] acetamide was obtained as a pale yellow solid suspension: mg (90%).
( 2 ) 上記化合物を用いて実施例 卜（2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色固体として 106 mg(33¾) 得た。  (2) The title compound was obtained as a pale yellow solid (106 mg, 33 mg) by the same reaction as in Example (2) using the above compound.
Ή NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.14 (t, J = 5.4Hz, 1H). 8.89(d, J=B. OH z, 1H) . 8.88 (s. 1H). 8.42 (s, 1H) , 7.45-7.18 (m, 12H), 6. 4 (d， J = 8. 8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.49, 4.38 (ABq, J=16.5Hz, 2H) . Ή NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9.14 (t, J = 5.4Hz, 1H). 8.89 (d, J = B.OH z, 1H) .8.88 (s.1H). 8.42 (s, 1H), 7.45-7.18 (m, 12H), 6.4 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.49, 4.38 (ABq, J = 16.5Hz, 2H).
4.01 (br, 2H) , 3.82 (s. 311), 3.31-3.16 (m, 5H) , 2.72 (dd, J=9.9, 14. 3Hz. 111). 1.10 (t， J=7.1Hz, 3H) , 1.00 (t, J=7. lHz, 3H) 4.01 (br, 2H), 3.82 (s.311), 3.31-3.16 (m, 5H), 2.72 (dd, J = 9.9, 14.3Hz.111). 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.lHz, 3H)
[R (KBr) 3300, 1690, 1640. 1500 cm—1 [R (KBr) 3300, 1690, 1640. 1500 cm— 1
実施例 3 6 Example 3 6
2- [5- ァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ _2- (4-メ トキシフヱ二ル）- 6-才キソ -卜 ピリ ミジ ニル] - N- [卜 ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[Ν'- [ ( N-ジェチルカル バモイル） メチル] 力ルバモイル] ブロビル] ァセタミ ドの合成  2- [5-amino-1,6-dihydro_2- (4-methoxyphenyl) -6-year-old oxo-tripyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro mouth- Synthesis of 2-oxo- [3- [Ν '-[(N-Jetylcalbamoyl) methyl] -lubamoyl] brovir] acetamide
実施例 35の表題化合物を用いて実施例 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 55 mg (77%) 得た。  The title compound was obtained as a pale yellow powder by the same reaction as in Example 35 using the title compound of Example 35 as a pale yellow powder (55 mg, 77%).
】H NMR (300MHz, DMSO-de ) δ 9.17(br, 1H), 8.84 (d, J=5.8Hz. 1H), 7.32-7.19 (m, 8H) , 6.89 (d, J = 8.7Hz, 2\\) , 5.11 (s. 1H). 5.09 (s, 1H), H NMR (300MHz, DMSO-de) δ 9.17 (br, 1H), 8.84 (d, J = 5.8Hz.1H), 7.32-7.19 (m, 8H), 6.89 (d, J = 8.7Hz, 2 \ \), 5.11 (s. 1H) .5.09 (s, 1H),
5.00 (m, 1H), 4.4：!. 4.34 (ABq, J = 16.5Hz, 2H) . 4.04 (br, 2W) , 3.80 (s, 3H), 3.33-3.1 (m, 5H) , 2.71 (dd, J = 3.1. 14.1Hz. 1H) , 1.11 (t. J =7.1Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.1Hz, 3H) 5.00 (m, 1H), 4.4:!. 4.34 (ABq, J = 16.5Hz, 2H). 4.04 (br, 2W), 3.80 (s, 3H), 3.33-3.1 (m, 5H), 2.71 (dd, J = 3.1. 14.1Hz. 1H), 1.11 (t. J = 7.1Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1790, 1630, 1510 cm一1 IR (KBr) 3300, 1790, 1630, 1510 cm- 1
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 613  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 613
実施例 3 7 2-L5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 2-(4-クロ口フエニル） - 1, 6-ジヒ ドロ- 6 - ォキソ -1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル -3，3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3 - ! N -「（ N-ジェチルカルバモイル） メチル」 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成 Example 3 7 2-L5-benzyloquincarbonylamino-2- (4-chlorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3 -Difluoro-2-oxo-3-! N-((N-Getylcarbamoyl) methyl) Synthesis of Rivalmoyl] propyl] acetamide
( 1 ) 参考例 8の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例 1- (1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 2- -クロロフヱ ニル） - 1， 6-ジヒ ドロ- 6- 才キソ -1- ピリ ミ ジニル」- N-[l- ベンジル- 3, 3- ジフ ルオロ- 2- ヒ ドロキシ- 3-[N - i (N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] カルバモ ィル]プロピル:！ ァセタ ミ ドを淡黄色固体として 318 mg(83¾) 得た,：  (1) Using the title compound of Reference Example 8 and the title compound of Reference Example 15, 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2--2-chlorophenyl) was obtained in the same reaction as in Example 1- (1). -1,6-dihydroxy-6-age-oxo-1-pyrimidinyl ''-N- [l-benzyl-3,3-difluoro-2--2-hydroxy-3- [N-i (N, N- Getylcarbamoyl) methyl] carbamoyl] propyl :! 318 mg (83 mg) of acetamide was obtained as a pale yellow solid ,:
( 2 ) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色固体として 142 mg(49¾) 得た。  (2) 142 mg (49 mg) of the title compound was obtained as a pale yellow solid by the same reaction as in Example 1- (2) using the above compound.
111 NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.14(t, J- - 5.4Hz, 〗Η)， 8.95 (s, 1Η), 8. 89(d, J = 7.7Hz, 1H), 8.45 (s， 1H), 7.49-7.15 (m, 14H), 5.19 (s, 2H), 5. 00 (m, 1H), 4.47, 4.33 (ABq,
Figure imgf000081_0001
211), 4.03 (br， 2H), 3.31-3.20111 NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ 9.14 (t, J--5.4 Hz,〗 Η), 8.95 (s, 1Η), 8.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.49-7.15 (m, 14H), 5.19 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.47, 4.33 (ABq,
Figure imgf000081_0001
211), 4.03 (br, 2H), 3.31-3.20
(m, 4H), 3, 18 (dd, J = 3.7, 14.2Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 9.9, 14.1Hz, 1H),(m, 4H), 3, 18 (dd, J = 3.7, 14.2Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 9.9, 14.1Hz, 1H),
1.10 (t, J-7.0Hz, 3H), 1.00 (t, J-7. OHz, 3H) 1.10 (t, J-7.0Hz, 3H), 1.00 (t, J-7. OHz, 3H)
IR ( Br) 3300, 1690, 1640， 1510 cm—1 IR (Br) 3300, 1690, 1640, 1510 cm— 1
MS (SIMS (十）， on glycerol) m/z 628  MS (SIMS (ten), on glycerol) m / z 628
実施例 3 8 Example 3 8
2 - 5- ァ ミ ノ- 2 -（4-クロ口フエ二ル）- 1, 6—ジヒ ドロ- 6- ォキソ -1- ピリ ミ ジニ ル]- N-「1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- iN- L(N， N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成  2-5-Amino-2- (4-chlorophenol) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- "1-benzyl-3,3- Synthesis of difluoro-2-oxo-3-iN-L (N, N-getylcarbamoyl) methyl] pyrubamoyl] propyl] acetamide
実施例 37の表題化合物（116 mg 、 0.155 mraol) のジクロロメタン（4 ml)溶液 にァニソール（0.050 ml) を加え、 氷冷後ト リ フルォロメタ ンスルホン酸（0· 082 πι1、 0.930 mmol) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を氷冷し、 飽 和炭酸水素ナ ト リウム水溶液（5 ml)を加え、 10分間攪拌した。 この混合物を飽和 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（30 ml) に注ぎ、 酢酸ェチル（30 ml x 2) で抽出し た。 有機層を飽和塩化ナ卜 リ ゥム水溶液（30 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネンゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ 15： 1 、 クロ口ホルム一メ タノール） で精製し、 表題化合物を白色粉末として 57 mg(B 05O得た。 To a solution of the title compound of Example 37 (116 mg, 0.155 mraol) in dichloromethane (4 ml) was added anisol (0.050 ml). After cooling with ice, trifluoromethansulfonic acid (0.082 πι1, 0.930 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature. For 30 minutes. The reaction mixture was ice-cooled, an aqueous sodium hydrogencarbonate solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 2). Was. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (15: 1, chloroform-methanol) to give 57 mg (B05O) of the title compound as a white powder.
]H NMR (300MHz, DMSO-dg ) δ 9.16(br, 1Η), 8.84 (d, J=7.3Hz. 1H 7. 3-7.17 (m. 9H) , 5.22 (s, 1H), 5.20 (s, III), 4.98 (m， IH), 4.43, 4. 31 (ABq, J = 16.7Hz, 2H) , 4.04 (br, 2H) , 3.33-3.15 (m. 5H) , 2.72 (dd, J =9.8, 14.1Hz. 1H), 1.12 (t, J = 6.9Hz， 3H) , 1.01 (t, J=6.9Hz, H) ] H NMR (300MHz, DMSO-dg) δ 9.16 (br, 1Η), 8.84 (d, J = 7.3Hz.1H7.3-7.17 (m.9H), 5.22 (s, 1H), 5.20 (s, III), 4.98 (m, IH), 4.43, 4.31 (ABq, J = 16.7Hz, 2H), 4.04 (br, 2H), 3.33-3.15 (m.5H), 2.72 (dd, J = 9.8, 14.1Hz. 1H), 1.12 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.01 (t, J = 6.9Hz, H)
IH (KBr) 3250, 1630 cm—1 IH (KBr) 3250, 1630 cm— 1
MS (SI S(+). on glycerol) m/z 617  MS (SI S (+). On glycerol) m / z 617
実施例 3 9 Example 3 9
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ド□- 2- (4 -ニトロフヱニル） - 6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル]- N- [卜 ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [N - [(Ν· N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-benzyloxycarbonylamino-1, 6-dihydro □ -2- (4-nitrophenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3- Synthesis of difluoro-2-oxo-3- [N-[(Ν · N-Jetylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
( 1 ) 参考例 9の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例 1- (1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2 -(4 -ニトロフヱニル）- 6-ォキソ—1- ピリ ミジニル] -N- [1- ベンジル- 3,3- ジフ ルォ口- 2- ヒ ドロキン- 3- [N- N-ジェチルカルバモイル） メチル] カルバモ ィ ]プロビル] ァセタミ ドを淡黄色固体として 576 mg(84¾) 得た。  (1) Using the title compound of Reference Example 9 and the title compound of Reference Example 15, a reaction similar to that of Example 1- (1) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydric acid. Dro-2- (4-nitrophenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro mouth-2-hydroquinine-3- [NN-Jetylcarbamoyl ) 576 mg (84 mg) of methyl] carbamoy] propyl] acetamide was obtained as a pale yellow solid.
( 2) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応により、 .衷題化合物を淡黄 色固体として 376 mg(65%) 得た。  (2) Using the above compound and performing the same reaction as in Example 1- (2), 376 mg (65%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
lH NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.13(t. J-6.1Hz, IH), 9.03 (br. IH) , 8.89 (d, J = 7.8Hz, IH), 8.48 (s， IH) , 8.24 (d, J = 8.8IIz, 2H) , 7.66 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.46-7.14 (m. 10H), 5.19 (s, 2H), 5.00 (m. IH), 4.50, 4. 33 (ABq/ J = 16.7Hz, 2H) . 4.02 (br, 2H) , 3.30-3.15 (m. 5H) , 2.70 (dd, J = 11, 13.3Hz. IH). 1.10 (t, J=7.0Hz, 3H) , 0.99 (t, J=7.0Hz， 3H)  lH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 9.13 (t.J-6.1 Hz, IH), 9.03 (br.IH), 8.89 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.48 (s, IH), 8.24 ( d, J = 8.8IIz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.46-7.14 (m.10H), 5.19 (s, 2H), 5.00 (m.IH), 4.50, 4.33 (ABq / J = 16.7Hz, 2H) .4.02 (br, 2H), 3.30-3.15 (m.5H), 2.70 (dd, J = 11, 13.3Hz.IH). 1.10 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.0Hz, 3H)
SO JR (KBr) 3300, 1640, 1510 cm—J SO JR (KBr) 3300, 1640, 1510 cm—J
実施例 4 ϋ Example 4
2-[5- ァミ ノ- 1， 6- ジヒ ドロ- 2- (4-ニトロフエ二ル）. -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニ ル]- N- [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルオロ- 2- ォキソ 3- [N- N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-amino-1,6-dihydro-2- (4-nitrophenyl) .- 6-oxo-tripyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro-2 -Synthesis of oxo 3- [NN-Jetylcarbamoyl) methyl] carbamoyl] propyl] acetamide
実施例 39の表題化合物を用いて実施例： と同様の反応によ り、 表題化合物を 淡黄色固体として 93 mg(fi3%)得た。  The title compound was obtained as a pale yellow solid by the same reaction as in Example 39 using the title compound of Example 39 to give 93 mg (fi3%).
】11 N'MR (300MHz, DMSO-de ) δ 9.17(t, J = 5.6Hz, 1H) , 8.88 (d. J = 7.6H z. 1H). 8.19 (d, J = 8.7Hz, 2H) , 7.60 (d, J=8.7Hz. 210 , 7.34 (s, 】H)， 7.26-7.10 (m, 5H) . 5.38 (s, 1H) , 5.36 (s. 1H), 4.99 (m, 3H) , 4.48, 4. 33 (ABq, J = 16.7Hz, 2H) . 4.03 (br， 2H) , 3.40-3.15 (m, 5H) , 2.70 (dd, J=10.1, 14.1Hz. 1H) , 1.11 (t, J=6.9Hz. 3H) , 1.00 (t， J = 6.9Hz, 3H)  11 N'MR (300 MHz, DMSO-de) δ 9.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.88 (d.J = 7.6 Hz, 1H). 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7Hz.210, 7.34 (s,) H), 7.26-7.10 (m, 5H) .5.38 (s, 1H), 5.36 (s.1H), 4.99 (m, 3H), 4.48 , 4.33 (ABq, J = 16.7Hz, 2H) .4.03 (br, 2H), 3.40-3.15 (m, 5H), 2.70 (dd, J = 10.1, 14.1Hz.1H), 1.11 (t, J = 6.9Hz. 3H), 1.00 (t, J = 6.9Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1690, 1650 cm~^  IR (KBr) 3300, 1690, 1650 cm ~ ^
MS (SIMS(+). on glycerol) m/z 628  MS (SIMS (+). On glycerol) m / z 628
実施例 4 1 Example 4 1
2- [「广 ァミ ノ- 2- (4 アミ ノフヱニル） -1,6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -卜 ピリ ミジニ ル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [ (N, N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成  2-[“hiro amino-2- (4 amino-phenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-tripyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo -Synthesis of 3- [N-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
実施例 39の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色粉末として 67 mg (45¾) 得た。  The same reaction as in Example 2 was carried out using the title compound of Example 39 to obtain 67 mg (45 mg) of the title compound as a pale yellow powder.
111 NMR (300MHz, DMSO-de ) δ 9. I8(t, J=5.6Hz. 1H), 8.84 (d, J=7. z, 1H), 7.33 On, 5H) , 6.98 (d, J=8. Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.49 (s. IH) , 5.47 (s, HI) , 4.98 (br. 3H) , 4.45, 4.37 (ABq, J = 16.4Hz, 111 NMR (300MHz, DMSO-de) δ 9.I8 (t, J = 5.6Hz.1H), 8.84 (d, J = 7.z, 1H), 7.33 On, 5H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.49 (s.IH), 5.47 (s, HI), 4.98 (br.3H), 4.45, 4.37 (ABq, J = 16.4Hz,
2H), 4.04 (br, 2H) , 3.34-3.18 (m, 5H) , 2.75 (dd, J=10.0, 14.3Hz, IH) ,2H), 4.04 (br, 2H), 3.34-3.18 (m, 5H), 2.75 (dd, J = 10.0, 14.3Hz, IH),
1.12 (t, J = 7.0Hz. 3H). 1.01 (t, J=7.0Hz, 3H) 1.12 (t, J = 7.0Hz. 3H) .1.01 (t, J = 7.0Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1690, 1630, 1510 cm-1 IR (KBr) 3300, 1690, 1630, 1510 cm -1
MS (SIMSひ）, on glycerol) m/z 598 実施例 4 2 MS (SIMS Hi), on glycerol) m / z 598 Example 4 2
2- [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 2- (3-フルオロフヱ二ル）- 1,6-ジヒ ド ロ- 6- ォキソ -1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (3-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3 , 3- difluoro- 2-oxo-
3 - [N- [(N，N-ジェチルカルバモイル） メチル I 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成 3-Synthesis of [N-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl I-caprolumyl] propyl] acetamide
( 1 ) 参考例 10の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例 1- (1) と同様の反応により、 2 - ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2-(3-フルォロ フエ二ル）- 1, 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル- 3,3 - ジフルオロ- 2- ヒ ドロキシ -3- [N- [(N， N-ジェチルカルバモイル） メチル〕 カル バモイル] プロピル] ァセタ ミ ドを淡黄色固体として 1.49 g(79 ) 得た。  (1) Using the title compound of Reference Example 10 and the title compound of Reference Example 15, the same reaction as in Example 1- (1) was carried out to give 2-benzyloxycarbonylamino-2- (3-fluorophenic acid). )-1, 6-dihydroxy-6-oxo-tripyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-hydroxy-3- [N-[(N, N- 1.49 g (79) of tylcarbamoyl) methyl] carbamoyl] propyl] acetamide was obtained as a pale yellow solid.
(2) 上記化合物 (1.47 g 、 1.99 關 ol)の DMS0U7 ml) と トルエン（Π ml) の 混合溶液に WSCI塩酸塩（1.91 g 、 9.95 mmol)を加え、 氷冷下ジクロ口酢酸（0.3 30 ml 、 3.98 Dimol)滴下し、 室温で 3 時間攪拌した。 反応混合物を 1M塩酸 (200 ml)に注ぎ、 酢酸ェチル（150 ml x 2)で抽出した。 有機層を水（200 ral)、 飽和 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（200 ral)、 水（200 ml). および飽和塩化ナ卜リ ゥム水 溶液（200 ml)で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で濃縮し、 得ら れた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一（1:1、 クロロホルム -酢酸ェチ ル） で精製し、 表題化合物を白色固体として、 1.18 g(80¾) 得た。  (2) WSCI hydrochloride (1.91 g, 9.95 mmol) was added to a mixed solution of the above compound (1.47 g, 1.99 mmol) in DMS0U (7 ml) and toluene (Π ml). , 3.98 Dimol) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into 1M hydrochloric acid (200 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml × 2). The organic layer was washed with water (200 ral), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (200 ral), water (200 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (200 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. . After concentration under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (1: 1, chloroform-ethyl acetate) to obtain 1.18 g (80¾) of the title compound as a white solid. .
iH NMR (300MHZ, DMSO- d6 ) (5 9.13 (t, J-5.3Hz, 1H), 8.99 (s， 1H), 8.88 (d, J = 7.7Hz, IH), 8.45 (s， 1H)， 7.50-7.14 (m, 14H), 5.19 Cs, 2 H), 4.96(m， III), 4.49, 4.37 (ABq, J = 16.7Hz, 211), 4.02 (m, 2H)， 3.28 (q, J- 8.0Hz, 411), 3.18 (dd, J- 14.4, 3.8IIz, IH), 2.69 (dd, J- 14· 1, 9. 9IIz, IH), 1.10(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.00 (t, J— 7.1Hz, 3H) iH NMR (300MHZ, DMSO- d 6 ) (5 9.13 (t, J-5.3Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.7Hz, IH), 8.45 (s, 1H), 7.50-7.14 (m, 14H), 5.19 Cs, 2 H), 4.96 (m, III), 4.49, 4.37 (ABq, J = 16.7 Hz, 211), 4.02 (m, 2H), 3.28 (q, J- 8.0Hz, 411), 3.18 (dd, J- 14.4, 3.8IIz, IH), 2.69 (dd, J-14, 9.9IIz, IH), 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.00 (t, J— 7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1650， 1520 cm—1 IR (KBr) 3300, 1650, 1520 cm— 1
実施例 4 3 Example 4 3
2 - [5- ァミ ノ- 2- (3-フルオロフェニル）-1, 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -1- ピリ ミ ジ 二ル]- N- [：!- ベンジル- 3，3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3-[N- [(N, N-ジェチルカル バモイル） メチル] 力ルバモイル] ブ口ピル] ァセタミ ドの合成 2- [5-amino-2- (3-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N-[:!-Benzyl-3,3- Difluoro-2-oxo-3- [N-[(N, N-Jeticalcal Synthesis of Bamoyl) Methyl] L-Bamoyl] Buguchi Pill] Acetamide
実施例 42の表題化合物を用いて実施例：) 8 と同様の反応によ り、 表題化合物を 白色固体として 724 mg(77¾) 得た。  By the same reaction as in Example 8) using the title compound of Example 42, 724 mg (77%) of the title compound was obtained as a white solid.
]H NMR (300MHz. DMS0-d6 ) δ 9.15 (t， J=5.8Hz, 1H), 8.85 (d, J=7.6 Hz.1H), 7.41-7.12 (m. J OH), 5.25 (s, 21.1), 4.95 (m, 1H), 4.45, 4.35 (ADq, J = 16.3Hz, 211), 4.03 (d. J = 5.7Hz, 1H). 3.24 (q. J = 7. lHz. 4H)， 3. !8 (dd, J=14.4， 3.9Hz. 1H)， 2.7! (dd, J-14.3， 9.9Hz, 1H). 1.12 (t, J -7.0Hz, 3H). 1.01 (t. J = 7. lllz, 3H) . ] H NMR (300 MHz. DMS0-d6) δ 9.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 7.6 Hz.1H), 7.41-7.12 (m.J OH), 5.25 (s, 21.1 ), 4.95 (m, 1H), 4.45, 4.35 (ADq, J = 16.3Hz, 211), 4.03 (d.J = 5.7Hz, 1H). 3.24 (q.J = 7.lHz.4H), 3. ! 8 (dd, J = 14.4, 3.9Hz. 1H), 2.7! (Dd, J-14.3, 9.9Hz, 1H). 1.12 (t, J -7.0Hz, 3H). 1.01 (t. J = 7. lllz, 3H).
IR (KBr) 3350. 1760, 1690. 1650, 1630 cm -1 IR (KBr) 3350. 1760, 1690. 1650, 1630 cm- 1
MS (SIMS(+), on glycerol) m/z 601  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 601
実施例 4 4 Example 4 4
2-[5- ベンジル才キシ力ルボニルァミ ノ- 2- (3-クロ口フエ二ル）- 1, (5-ジヒ ドロ- 6- ォキソ - 1- ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3 - [N- [ (N. N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル〗 ァセタミ ドの合成  2- [5-benzyloxycarbonyl-2-amino (2-chloro-3-phenyl)-1, (5-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3 Of 3,3-Difluoro-2-oxo-3-[N-[(N.N-Jetylcarbamoyl) methyl] -caproluvamoyl] propyl diacetamide
( 1) 参考例 11の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例卜（1) と同様の反応によ り、 2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2 -（3-クロ口 フエニル） -1,6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -1- ピリ ミジニル] [1- ベンジル -3.3- ジフルォ口- 2- ヒ ドロキシ- 3- [N- [(Ν,Ν-ジェチルカルバモイル） メチル] カル バモイル]プ ピル] ァセタミ ドを淡黄色固体として 1.51 g(78%) 得た。  (1) Using the title compound of Reference Example 11 and the title compound of Reference Example 15, the same reaction as in Example (1) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (3- -Chlorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] [1-benzyl -3.3-difluoro-2--2-hydroxy-3--3- [N-[(Ν, Ν-jeti 1.51 g (78%) of rucarbamoyl) methyl] carbamoyl] propyl] acetamide was obtained as a pale yellow solid.
( 2) 上記化合物を用いて実施例 42- (2)と同様の反応により、 表題化合物を白色 粉末として 1.09 g (74%)得た。  (2) Using the above compound and performing the same reaction as in Example 42- (2), 1.09 g (74%) of the title compound was obtained as a white powder.
iH NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.12 (t, J=5. IHz. 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89(d, J = 7.7Hz, 1H), 8.45 (s, 111), 7.62-7.13 (m, 14H) , 5.19 (s, 211) , iH NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9.12 (t, J = 5.IHz.1H), 8.99 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.45 (s, 111), 7.62 -7.13 (m, 14H), 5.19 (s, 211),
4.97 (m, 1H), 4.50, 4.37 (ABq, J = 16.5Hz. 2H) , 4.02 (br, 2H)， 3.26 (q. J=7.4Hz, 4H) , 3.17 (dd, J=14.2. 3.8Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9. 7Hz, IH). 1.10(t, J=7.1Hz. 3H) . 1.00 (t, J=7. lHz. 3H) iR ( Br) 3300. 1650, 1510 cm—1 4.97 (m, 1H), 4.50, 4.37 (ABq, J = 16.5Hz.2H), 4.02 (br, 2H), 3.26 (q.J = 7.4Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 14.2.3.8Hz , 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9.7Hz, IH). 1.10 (t, J = 7.1Hz.3H) .1.00 (t, J = 7.lHz.3H) iR (Br) 3300. 1650, 1510 cm— 1
実施例 4 5 Example 4 5
2- [5- ァミ ノ- 2-(3-クロ口フエニル） -】， 6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -卜 ピリ ミ ジニ ル]- N- [卜 ベンジル- 3,：卜 ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[N- [ (N, N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-amino-2- (3-chlorophenyl)-], 6-dihydro-6-oxo-tripyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,: tridifluoro- Synthesis of 2-oxo-3- [N-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
実施例 42の表題化合物を用いて実施例 38 と同様の反応により、 表題化合物を 白色固休として 700 mg(82%) 得た。  The same reaction as in Example 38 was carried out using the title compound of Example 42 to obtain 700 mg (82%) of the title compound as a white solid.
lH NMR (300MHz, DMSO-d^ ) δ 9.14 (t, J=5.6Hz, 1H) , 8.85 (d, J=7.6 Hz. lH), 7.54-7.15 (m. 画）, 5.25 (s, 2H)， 4.95 (m, 1H). 4.45, 4.35 (ABq. J = 16.6Hz, 2H)， 4.03 (d, J = 5.5Hz, 2H) . 3.27 (η, J=7.3Hz, 411), 3. 17 (dd, J=14.0, 4.0Hz. IH). 2.71 (dd, J=14.2. 9.7Hz, IH) , 1.12 (t. J =7.0Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.1Hz. 311)  lH NMR (300MHz, DMSO-d ^) δ 9.14 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.85 (d, J = 7.6Hz. lH), 7.54-7.15 (m.plot), 5.25 (s, 2H) , 4.95 (m, 1H). 4.45, 4.35 (ABq. J = 16.6Hz, 2H), 4.03 (d, J = 5.5Hz, 2H). 3.27 (η, J = 7.3Hz, 411), 3.17 ( dd, J = 14.0, 4.0Hz.IH) .2.71 (dd, J = 14.2.9.7Hz, IH), 1.12 (t.J = 7.0Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.1Hz. 311)
IR (KBr) 3350, 1760, 1690. 1650, 1630 cm_l IR (KBr) 3350, 1760, 1690. 1650, 1630 cm _ l
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 617  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 617
実施例 4 6 Example 4 6
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ 2- (3-メ トキシフエ二 ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ- 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methoxyphenyl) -6-oxo-topyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro -2-oxo-
3- [N- [(N, N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成 Synthesis of 3- [N-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
( I ) 参考例 12の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例卜（1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 2 -（3-メ トキシフ 二ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [】- ベンジル- 3,3- ジ フルォロ- 2- ヒ ドロキシ- 3- [N- [(Ν,Ν-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバ モイル] プロ ピル] ァセタミ ドを淡黄色固体として 1-67 g(875 得た。  (I) Using the title compound of Reference Example 12 and the title compound of Reference Example 15, the same reaction as in Example (1) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydroxy. -2-(3-Methoxyfurnyl) -6-oxo-tripyrimidinyl] -N-[]-benzyl-3,3-difluoro-2- 2-hydroxy-3- [N-[(Ν, Ν -Jetylcarbamoyl) methyl] potambamoyl] propyl] acetamide was obtained as a pale yellow solid in the amount of 1-67 g (875).
( 2) 上記化合物を用いて実施例 42- (2)と同様の反応により、 表題化合物を白色 粉末として 1.43 g (86%)得た。  (2) By the same reaction as in Example 42- (2) using the above compound, 1.43 g (86%) of the title compound was obtained as a white powder.
IH NMR (300MHz, DMS0- dg ) δ 9.14 (t, J=5.5Hz, 1H)， 8.94 (s. IH). 8.86 (d， J=7.5Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). 7.46-6.85 (m, 14H) , 5.19 (s, 2 H) , 4.98 (m. 1H) , 4.48, 4.36 (ADn, J=I6.3Hz, 2H) . 4.02 (br. 2H) , 3.71 (s, 3iJ), 3.26 (q, J = 7.2Hz. 4H) , 3.18 (dd, J=14.3, 3.7Hz. Ill), 2.70 (dd. J= .3, 9.7Hz. 1H), 1.10 (t. J = 7.1Hz, 3H) , L 00 (t. J- 7.1Hz. 3 H) IH NMR (300MHz, DMS0-dg) δ 9.14 (t, J = 5.5Hz, 1H), 8.94 (s. IH). 8.86 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.44 (s, 1H) .7.46-6.85 (m, 14H), 5.19 (s, 2H), 4.98 (m.1H), 4.48, 4.36 (ADn, J = I6.3Hz, 2H) .4.02 (br.2H), 3.71 (s, 3iJ), 3.26 (q, J = 7.2Hz.4H), 3.18 (dd, J = 14.3, 3.7Hz.Ill), 2.70 ( dd.J = .3, 9.7Hz.1H), 1.10 (t.J = 7.1Hz, 3H), L00 (t.J- 7.1Hz.3H)
IR ( Br) 3300, 1650, 1510 cm-1 IR (Br) 3300, 1650, 1510 cm- 1
実施例 4 7 Example 4 7
2-[5- ァミ ノ-】.6- ジヒ ドロ- 2- (3-メ トキシフエ二ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミ ジ ニル] ^ンジル-: 3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [(Ν,Ν-ジェチルカル バモイル） メチル] 力ルバモイル] プ ピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-Amino-]. 6-dihydro-2- (3-methoxyphenyl) -6-oxo-tripyrimidinyl] ^-zinyl-: 3,3-difluoro-2-oxo -Synthesis of 3- [N-[(Ν, Ν-Jeticalcalbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
実施例 46の表題化合物を用いて実施例 38と同様の反応により、 表题化合物を 白色固休として 770 mg(71¾) 得た。  The same procedures as in Example 38 were carried out except for using the title compound of Example 46, to give 770 mg (71%) of the title compound as a white solid.
iH NMR (300MHz, DMSO-d6 ) δ 9.17 (t, J = 5.7Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7. Hz.1H). 7. 1 ， 】H), 7.28-7.15 On, 6H) , 7.01 (dd. J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 9"t. J-2.3Hz. 1H), 6.86 (d. J=7.6Hz, 1H) , 5.18 (s. 2H), 4. 7 On, iH NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (t, J = 5.7Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.Hz.1H) .7.1,) H), 7.28-7.15 On, 6H) , 7.01 (dd.J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 9 "t.J-2.3Hz.1H), 6.86 (d.J = 7.6Hz, 1H), 5.18 (s.2H), 4.7 On ,
IH) . 4.43, 4.33 (ABq, J=16.5Hz, 2H)， 4.03 (br, 2H), 3.70 (s. 3H)， 3. 27 (q, J=7.0Hz, 4H)， 3.17 (dd, J = 14.1, 3.5Hz, H). 2.72 (dd. J= 14.2,4.43, 4.33 (ABq, J = 16.5Hz, 2H), 4.03 (br, 2H), 3.70 (s.3H), 3.27 (q, J = 7.0Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 14.1, 3.5Hz, H) .2.72 (dd.J = 14.2,
9.6Hz. IH), 1.12 (t, J=7.0Hz, 3H) , 1.01 (t. J=7. IHz, 3H) 9.6Hz. IH), 1.12 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.01 (t. J = 7. IHz, 3H)
IR (KBr) 3350, 1760. 1690. 1650. 1630 cm—1  IR (KBr) 3350, 1760. 1690. 1650. 1630 cm—1
MS (SIMS (+) , on glycerol) m/z 613  MS (SIMS (+), on glycerol) m / z 613
実施例 4 8 Example 4 8
2- [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 1， 6- ジヒ ドロ- 2- (3 -二トロフエニル） - 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニル]- N-[l- ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 2- 才キソ -3- [N- [( N-ジェチルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-Benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-ditrophenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [l-benzyl-3,3 -Difluo mouth-2-Synthetic oxo-3- Synthesis of [N-[(N-Jetylcarbamoyl) methyl] caprolbumoyl] propyl] acetamide
( 1) 参考例 13の表題化合物及び参考例 15の表題化合物を用いて実施例〗-（1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 1, 6- ジヒ ドロ- 99/32459 (1) Using the title compound of Reference Example 13 and the title compound of Reference Example 15, the same reaction as in Example〗-(1) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylcarbonyl-1,6-dihydrogen. Doro- 99/32459
PCT/JP98/05786  PCT / JP98 / 05786
2-(3-ニトロフヱニル）- 6-ォキソ - 1- ピリ ミジニル]- N- [卜 ベンジル- 3,3- ジフ ルオロ- 2- ヒ ドロキシ- 3-[,N_[(N， N-ジェチルカルバモイル） メチル] カルバモ ィル]プ αピル] ァセタ ミ ドを白色固休として 2.54 g(87¾) 得た。 2- (3-nitrophenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro-2-hydroxy-3--3-[, N _ [(N, N-ethylcarbamoyl ) 2.54 g (87¾) of methyl] carbamoyl] α-pyr] acetamide was obtained as a white solid solution.
( 2) 上記化合物を用いて実施例 42-(2)と同様の反応により、 表題化合物を白色 粉末として 2.13 g (85¾)得た。  (2) Using the above compound and performing the same reaction as in Example 42- (2), 2.13 g (85%) of the title compound was obtained as a white powder.
iH N R (300MHz. DMSO-dg ) δ 9.11 (t, J=5.5Hz, 1H), 9.03 (s， HI) . 8.88 (d. J=7.7Hz, 111). 8.48 (s， 1H)， 8.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J-7.8Hz, 1H), 7.70 (t, J=8.0Hz. 1H), 7.47-7.07 (m. 10 H), 5.20 (s, 2H) , 4.95 (m, 1H) , 4.55, 4.39 (ABq, J = 16.6Hz, ZH) , 3.99 (br, 2H), 3.26 (q, J=7.6Hz, 4H) . 3.16 (dd, J=14.3. 3.7Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 14.2, 9.9Hz, ]H), 1.10 (t, J=7.1Hz, 3H) . 1.00 (t, J = 7. OHz, 3 H)  iH NR (300MHz.DMSO-dg) δ 9.11 (t, J = 5.5Hz, 1H), 9.03 (s, HI). 8.88 (d. J = 7.7Hz, 111). 8.48 (s, 1H), 8.36 ( d, J = 8.2Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J-7.8Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0Hz.1H), 7.47-7.07 (m. 10H) , 5.20 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.55, 4.39 (ABq, J = 16.6Hz, ZH), 3.99 (br, 2H), 3.26 (q, J = 7.6Hz, 4H). dd, J = 14.3. 3.7Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 14.2, 9.9Hz,] H), 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H) .1.00 (t, J = 7. OHz, 3 H)
IR (KBr) 3400, 1660, 1520 cm— 1  IR (KBr) 3400, 1660, 1520 cm— 1
実施例 4 9 Example 4 9
2-[5- ァミ ノ- 1,6- ジヒ ド 2- (3 -ニトロフエニル）—6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニ ル] -N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- 才キソ - 3- [N- [(N, N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成  2- [5-amino-1,6-dihydro-2- (3-nitrophenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2- SYNTHESIS-Synthesis of 3- [N-[(N, N-Jetylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
実施例 48の表題化合物を用いて実施例 38と同様の反応により、 表題化合物を 白色固休として 700 mg(85%) 得た。  By a reaction similar to that of Example 38 using the title compound of Example 48, 700 mg (85%) of the title compound was obtained as a white solid.
h] NMR (300MHz, D S0-d6 ) δ 9.13 (t， J = 5.2Hz, 1H). 8.85 (d, J=7.7 Hz, 1H). 8.29 (d. J=7.9Hz, 1H). 8.23 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.64 (t. J =7.9Hz. 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.09 n, 5H) , 5.33 (s. 2H) . h] NMR (300 MHz, D S0-d6) δ 9.13 (t, J = 5.2 Hz, 1H). 8.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H). 8.29 (d. J = 7.9 Hz, 1H). 8.23 ( s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.64 (t.J = 7.9Hz.1H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.09 n, 5H), 5.33 (s.2H) .
4.94 (m, 1H). 4.51, 4.36 (ABq. J = 16.5H , 2H) , 4.01 (br. 2H) , 3.26 (q,4.94 (m, 1H). 4.51, 4.36 (ABq.J = 16.5H, 2H), 4.01 (br.2H), 3.26 (q,
J-7.0Hz, 4H). 3.16 (dd, J=14.3. 3.9Hz, 1H), 2.67 (dd. J=14.2, 9.8Hz.J-7.0Hz, 4H). 3.16 (dd, J = 14.3.3.9Hz, 1H), 2.67 (dd.J = 14.2, 9.8Hz.
1H), 1.11 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.01 (t, J =7. lliz, 3H) 1H), 1.11 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.lliz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1760. 1690, 1650, 】620, 1530 cm'l  IR (KBr) 3300, 1760. 1690, 1650, 620, 1530 cm'l
MS (SIMS (十）. on glycerol) m/z 628 実施例 5 0 MS (SIMS (10). On glycerol) m / z 628 Example 5 0
2-[5- ァミ ノ- 2- (3-アミ ノフヱ二ル）- 1,6-ジヒ ドロ- 6- ォキソ -1- ピリ ミ ジニ ル] [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[N- [( N-ジェチルカルバ モイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成  2- [5-amino-2- (3-aminophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] [1-benzyl-3,3-difluoro- Synthesis of 2-oxo-3- [N-[(N-Jetylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
実施例 48の表題化合物を用いて実施例 2 と同様の反応によ り、 表題化合物を 白色固体として 680 mg(86¾l) 得た。  Using the title compound of Example 48 and performing the same reaction as in Example 2, 680 mg (86 μl) of the title compound was obtained as a white solid.
]H NMR (300MHz. DMSO-dfi ) δ 9.16 (t, J = 5.1Hz, 1H), 8.78 (d, J=7. \ Hz, 1H) , 7.30-7.17 (m, 6H) , 6.97 (t， J = 7.8Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7Hz( 111), 6.55 (s, 1H). 6.38 (d， J=7.5Hz, 1H), 5.23 (s, 2H) . 5.09 (s, 211) , ] H NMR (300MHz. DMSO-dfi) δ 9.16 (t, J = 5.1Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7. \ Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 6H), 6.97 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.7Hz ( 111), 6.55 (s, 1H). 6.38 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.23 (s, 2H) .5.09 (s, 211),
4.97 (m, 1H), 4.44, 4.36 (ABq, J=16.5Hz, 2H) . 4.03 (br, 2H) . 3.27 (q,4.97 (m, 1H), 4.44, 4.36 (ABq, J = 16.5Hz, 2H) .4.03 (br, 2H). 3.27 (q,
J=7. lHz. 4H), 3.18 (dd, J = 14.1, 3.811 z, H). 2.76 (dd, J=14.2. 9.4Hz.J = 7. LHz.4H), 3.18 (dd, J = 14.1, 3.811 z, H). 2.76 (dd, J = 14.2.9.4Hz.
1H), 1.11 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.01 (t， J=7.1Hz, 3H) 1H), 1.11 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3350, 1760. 1690, 1630 cm— 1  IR (KBr) 3350, 1760. 1690, 1630 cm— 1
MS (S1MS(+). on glycerol) m/z 598  MS (S1MS (+). On glycerol) m / z 598
実施例 5 I Example 5 I
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） -6 -才キソ-卜 ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3- [N - [2-(N, N-ジェチルカルバモイル） ェチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセ夕 ミ ドの合成  2- [5-benzyloxycarbonylamino-1, 6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-s-oxopyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro Mouth-2-oxo-3--3- [N- [2- (N, N-Jetylcarbamoyl) ethyl] lubamoyl] propyl] Acetone Synthesis
( 1 ) 参考例 2の表題化合物及び参考例 16の表題化合物を用いて実施例 1-(】） と同様の反応によ り、 2-[5- ベンジル才キシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2 -（3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル]- N- [1- ベンジル- 3,3- ジフ ルォ口- 2- ヒ ドロキシ- 3- [N- [2- ( N-ジェチルカルバモイル） ェチル] 力ルバ モイル] プロピル] ァセタミ ドを淡黄色固体と して 584 mg(78¾) 得た。  (1) Using the title compound of Reference Example 2 and the title compound of Reference Example 16, the same reaction as in Example 1- () was performed to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6- -Dihydroxy-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-pyrimidinyl]-N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2--2-hydroxy-3- [N- [2 -584 mg (78 mg) of-(N-getylcarbamoyl) ethyl] lvamoyl] propyl] acetamide was obtained as a pale yellow solid.
( 2) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色粉末として 524 mg (92¾)得た。  (2) Using the above compound and performing the same reaction as in Example 1- (2), 524 mg (92 mg) of the title compound was obtained as a pale yellow powder.
Ui NMR (500MHz, D S0-d6 + D2 0) δ 8.38 (s, 1H), 7.40-7.01 (m, 14 H). 5.1 (s， 2H), 4.35, 4.26 (ABq, J- 16.3Hz, 2H), 4.24 (dd, J=ll.1. 2.0Hz. 1H). 3.34-3.26 (m, 2H) , 3.20-3.10 (m, 4H), 3.07 (dd, J=2.0, 1Ui NMR (500 MHz, D S0-d 6 + D 20 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.40-7.01 (m, 14 H) .5.1 (s, 2H), 4.35, 4.26 (ABq, J- 16.3Hz, 2H), 4.24 (dd, J = ll.1. 2.0Hz. 1H) .3.34-3.26 (m, 2H), 3.20 -3.10 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 2.0, 1
3.8Hz, 1H). 2.54 (dd, J=1L 1， 13.8Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H) . 2.26 (s, 3H), 0.98 (t. J=7.1Hz, 3H) . 0.94 (t. J=7.1Hz, 3H) 3.84, dd, J = 1L 1, 13.8Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H). 2.26 (s, 3H), 0.98 (t.J = 7.1Hz, 3H) .0.94 (t. J = 7.1Hz, 3H)
IR (KBr) 3350, 3050, 2030. 1660-1640, 1505 cm- 1  IR (KBr) 3350, 3050, 2030. 1660-1640, 1505 cm-1
実施例 5 2 Example 5 2
2- [5- ァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -卜 ピリ ミ ジニ ル]- N- [1- ベンジル -3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3- [N-[2- (N, N-ジェチルカル バモイル） ェチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成  2- [5-amino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-topyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro mouth -Synthesis of 2-oxo- 3- [N- [2- (N, N-Jetylcarbamoyl) ethyl] lubamoyl] propyl] acetamide
実施例 51の表題化合物を用いて実施例 38と同様の反応により、 表題化合物を 白色固体として 253 mg(78¾) 得た。  By the same reaction as in Example 38 using the title compound of Example 51, 253 mg (78%) of the title compound was obtained as a white solid.
1(1 MR (500MHz, DMS0-d6 + D2 0) δ 7.32 (s, 1H), 7.32-6.97 (m, 9H) ,1 (1 MR (500MHz, DMS0-d 6 + D 20 ) δ 7.32 (s, 1H), 7.32-6.97 (m, 9H),
4.32. 4.23 (ABq, J-16.1Hz. 2H) , 4.21 (dd. J=2.1, 11.3Hz, 1H) . 3.37-3. 28 (m, 2H) , 3.23-3.12 (m, 4H) . 3.08 (dd. J=2.1, 14.1Hz. 1H) .2.56 (dd.4.32. 4.23 (ABq, J-16.1Hz.2H), 4.21 (dd.J = 2.1, 11.3Hz, 1H) .3.37-3.28 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 4H) .3.08 ( dd.J = 2.1, 14.1Hz.1H) .2.56 (dd.
J = ll.3, 14.1Hz, 1H). 2.51-2.42 (m. 2H), 2.24 (s, 3H) . 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.9fi (t, J = 7.1Hz, 3H) J = ll.3, 14.1Hz, 1H) .2.51-2.42 (m.2H), 2.24 (s, 3H) .1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.9fi (t, J = 7.1Hz, 3H)
1R (KBr) 3300, 3080. 2960. 1750. 1660, 1600, 1520 cm—1 1R (KBr) 3300, 3080. 2960. 1750. 1660, 1600, 1520 cm— 1
MS (SIMS (十）. on glycerol) m/z 629, 611  MS (SIMS (10). On glycerol) m / z 629, 611
実施例 5 3 Example 5 3
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ド 2-(3-メチルフエニル） -6-ォキソ - 1- ピリ ミジニル〕- N-[l- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [N- [3- (N, N-ジェチルカルバモイル） プロピル] 力ルバモイル] プロピル] ァセ タミ ドの合成  2- [5-benzyloxycarbonylamino-1, 6-dihydro 2- (3-methylphenyl) -6-oxo- 1-pyrimidinyl] -N- [l-benzyl-3,3-difluoro- Synthesis of 2-oxo-3- [N- [3- (N, N-Jetylcarbamoyl) propyl] dirubamoyl] propyl] acetamide
( 1) 参考例 14_(3)で得られた化合物を用いて、 実施例 2と同様の反応により 4 (S)- ァミ ノ- 2.2- ジフルォロ- 3- ヒ ドロキシ -5- フエ二ルペンタン酸ェチルを 白色粉末として 3.17 g(84½) 得た。  (1) Using the compound obtained in Reference Example 14_ (3), a reaction similar to that of Example 2 was performed to obtain 4 (S) -amino-2-2.2-fluoro-3-hydroxy-5-phenylpentanoic acid. 3.17 g (84½) of ethyl was obtained as a white powder.
( 2) 上記化合物と参考例 2の化合物を用いて実施例 1 -（1) と同様の反応により 2-L5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (3-メチルフエニル） - 6 -ォキソ -1- ピリ ミ ジニル卜 N- U- ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 2- ヒ ドロキシ - 3- エトキシカルボニルプロピル] ァセタミ ドを白色固体として 3.39 g (90%) 得た。 (2) The same reaction as in Example 1- (1) was carried out using the above compound and the compound of Reference Example 2. 2-L5-benzyloquincarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl N-U-benzyl-3,3-difluoro- 2.39 g (90%) of 2-hydroxy-3-ethoxycarbonylpropyl] acetamide was obtained as a white solid.
( 3 ) 上記化合物 3.33 g(5.14 mmol) の THF(15 ml)溶液に 1M水酸化ナトリゥ ム水溶液（5.1 ml)を加え 90分攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 2- - ベン ジルォキシカルボニルァミノ -1, 6- ジヒ ドロ- 2 -（3 -メチルフヱ二ル）- 6-ォキソ- 1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- ベンジル- 3，3- ジフルォロ- 2- ヒ ドロキシ- 3- カルボ キンプロピル:！ ァセタミ ド ·ナト リウム塩を白色粉末として 3.00 g (91%)得た, (3) To a solution of 3.33 g (5.14 mmol) of the above compound in THF (15 ml) was added a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (5.1 ml), and the mixture was stirred for 90 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 2--benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1 -Benzyl-3,3-difluoro-2-hydroxy-3-carboquinpropyl :! 3.00 g (91%) of acetamido sodium salt was obtained as a white powder,
( 4 ) 4- (tert-ブチルォキシカルボニルァミ ノ）酪酸とジェチルァミ ンを用いて 実施例 1- (1) と同様の反応により、 L4-(tert- ブトキシカルボニルァミノ）プチ リル] ジェチルアミ ンを 3.74 g(98¾) 得た。 (4) L4- (tert-Butoxycarbonylamino) butyryl] ethylamine by the same reaction as in Example 1- (1) using 4- (tert-butoxycarbonylamino) butyric acid and getylamine. 3.74 g (98 kg) were obtained.
(5) 上記化合物を用いて実施例 1-(3) と同様の反応により、 （4- アミ ノブチ リル） ジェチルァミ ン塩酸塩を白色アモルファスとして 2.26 g(quant. )得たり (5) Using the above compound and performing the same reaction as in Example 1- (3), 2.26 g (quant.) Of (4-aminobutyryl) getylamine hydrochloride as white amorphous was obtained.
(6) (3) で得た化合物と上記化合物を用いて実施例 1 -（1) と同様の反応によ り、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 1， 6- ジヒ ドロ- 2 -（3-メチルフエ ニル） -6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニル] - ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ヒ ド 口キシ- 3-[N- [3- (Ν,Ν-ジェチルカルバモイル） プロピル」力ルバモイル」 プロピ ル] ァセタ ミ ドを白色固体として 134 rag (23¾ί)得た。 (6) Using the compound obtained in (3) and the above compound, the same reaction as in Example 1- (1) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-1,6-dihydroxy. -2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -benzyl-3,3-difluoro-2- 2-hydroxy-3- [N- [3- (Ν, Ν-je 134 rag (23¾ί) of tylcarbamoyl) propyl “pyrumomoyl” propyl] acetamide was obtained as a white solid.
(7) 上記化合物を用いて実施例 1- (2) と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色粉末として 81 mg (69%) 得た。  (7) 81 mg (69%) of the title compound was obtained as a pale yellow powder by a reaction similar to that of Example 1- (2) using the above compound.
III NM (300MHz, D S0-d6 ) δ 9.18 (t, J-5. Hz, 3D), 8.92 (s, HI), 8.84(d, J-7.4Hz, 111), 8.43 (s， 1H), 7.45-7.15 (ra, 1410, 5.18 (s, 2H),III NM (300MHz, D S0-d 6 ) δ 9.18 (t, J-5.Hz, 3D), 8.92 (s, HI), 8.84 (d, J-7.4Hz, 111), 8.43 (s, 1H) , 7.45-7.15 (ra, 1410, 5.18 (s, 2H),
4.97 (m, 111), 4.42 (s, 2H)， 3.26-3.12 (m, 711), 2.70 (dd, J-9.6, 14. 21Iz, 1U), 2.31 (s， 3H), 2.27 (t， J- 7.2Hz， 2H), 1.69 (quint, J-7.0Hz,4.97 (m, 111), 4.42 (s, 2H), 3.26-3.12 (m, 711), 2.70 (dd, J-9.6, 14.21Iz, 1U), 2.31 (s, 3H), 2.27 (t, J -7.2Hz, 2H), 1.69 (quint, J-7.0Hz,
211), 1.05 (t, J-7.1Hz, 310， 0.98 (t, J = 7.0Hz, 310 211), 1.05 (t, J-7.1Hz, 310, 0.98 (t, J = 7.0Hz, 310
IR (KBr) 3300, 1650, 1510 cm—1 実施例 5 4 IR (KBr) 3300, 1650, 1510 cm— 1 Example 5 4
2-C5- ァミノ- 1，6- ジヒ ドロ- 2- (3 -メチルフエ二ル）- 6 -ォキソ - 1- ピリ ミ ジニ ル]- N- Γ1- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3-「N [3- (N, N-ジェチルカル バモイル） プロピル]力ルバモイル」 プロピル〕 ァセタミ ドの合成  2-C5-Amino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- 1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo -Synthesis of 3- [N [3- (N, N-Jetylcarbamoyl) propyl] -lubamoyl] propyl] acetamide
実施例 53の表題化合物を用いて実施例 2と同様の反応により、 表題化合物を 白色固体として 30 mg(49¾i)得た。  By a reaction similar to that of Example 2 using the title compound of Example 53, 30 mg (49¾i) of the title compound was obtained as a white solid.
lH NMR (300MHz, DMS0-d6 ) δ 9.18(br, 1Η), 8.78 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.33-7.09 (m, 10H), 5.12 (s, 2H)， 4.96 (tn, 111), 4.38 (s, 211), 3.31-3. 12 (m, 7H), 2.71 (dd, J-9.4, 13.9Hz, 1H), 2.35-2.24 (m, 5H)， 1.70 (qu int, J=7.0Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.99 (t, J-7.0Hz, 3H)lH NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ 9.18 (br, 1Η), 8.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33-7.09 (m, 10H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (tn, 111), 4.38 (s, 211), 3.31-3.12 (m, 7H), 2.71 (dd, J-9.4, 13.9Hz, 1H), 2.35-2.24 (m, 5H), 1.70 (qu int, J = 7.0Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.99 (t, J-7.0Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1690, 1660, 1610 cm— 1 IR (KBr) 3300, 1690, 1660, 1610 cm— 1
MS (SI SC , on glycerol) m/z 625  MS (SI SC, on glycerol) m / z 625
実施例 5 5 Example 5 5
2-[5- ァセチルァミ ノ- 1,6- ジヒ ドロ- 2- (3 -メチルフヱニル）- 6-ォキソ -1- ピ リ ミ ジニル] -N- [1- ベンジル- 3.3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3- [N-「3 -（N, N-ジェ チルカルバモイル） メチル] 力ルバモイル] プロピル， ァセタミ ドの合成  2- [5-Acetylamino-1,6-dihydro-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3.3-difluoro mouth-2-oxo -3- [N- “3- (N, N-Jethylcarbamoyl) methyl] dirubamoyl] Synthesis of propyl and acetamide
実施例 18の表題化合物 （30.0 mg 、 0.0503 nunol)の THF(3 ml) 溶液に炭酸 ナ卜リゥム（13.8 mg、 0.131 mmol) と塩化ァセチル（5.13 mg. 0.0654 mmol)を 加え室温で 18時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル（40 ml) で希釈し、 1M塩 酸（10 ml X 3) 、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（10 ml X 2) 、 飽和塩化ナ卜 リウム水溶液（10 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル—ジェチルエーテル—へキサン（1:2:5) に 懸濁させて濾取し、 表題化合物を無色粉末として 28.0 mg (87¾) 得た。  To a solution of the title compound of Example 18 (30.0 mg, 0.0503 nunol) in THF (3 ml) was added sodium carbonate (13.8 mg, 0.131 mmol) and acetyl chloride (5.13 mg. 0.0654 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (40 ml) and washed sequentially with 1M hydrochloric acid (10 ml x 3), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 ml x 2), and saturated aqueous sodium chloride (10 ml). The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in ethyl acetate-getyl ether-hexane (1: 2: 5) and collected by filtration to obtain 28.0 mg (87%) of the title compound as a colorless powder.
mp 97.0-98.0 °C  mp 97.0-98.0 ° C
111 NMR (500MHz, D S0-d6 I D2 0) δ 8.73 (s， 1H), 7.36-7.06 (m, 9H), 4.41, .35 (ABq. J- 16.3Hz, 2H). 4.28 (ra, 111), 4.05 Cm, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J-2.7, 14.0Hz, 1H), 2.61 (dd, J 11.0, 14.0Hz, III), 2. JP98/05786 111 NMR (500MHz, D S0-d 6 ID 20 ) δ 8.73 (s, 1H), 7.36-7.06 (m, 9H), 4.41, .35 (ABq.J- 16.3Hz, 2H). 111), 4.05 Cm, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J-2.7, 14.0Hz, 1H), 2.61 (dd, J 11.0, 14.0Hz, III), 2. JP98 / 05786
31 (s, ： Ml), .16 (s, 3H), 1.12 (t, J-7. lllz, 31]), 1.04 (L, J-7. Ulz, 3 H) 31 (s,: Ml), .16 (s, 3H), 1.12 (t, J-7. Lllz, 31]), 1.04 (L, J-7. Ulz, 3H)
IR (KBr) 3380, 1750, 1690, 1640, 1515 cm"J  IR (KBr) 3380, 1750, 1690, 1640, 1515 cm "J
MS (SIMSひ）, on glycerol) m/z 657, 639  MS (SIMS Hi), on glycerol) m / z 657, 639
上記実施例と同様にして、 以下の化合物を合成した。  The following compounds were synthesized in the same manner as in the above examples.
実施例 5 6 Example 5 6
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (3-フルオロフェニル）-1,6- ジヒ ド □ -6-ォキソ - 1- ピリ ミ ジニル] [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3 - [ N- [ (へキサヒ ドロ- 1H-ァゼピン-卜 ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイ ル] プロビル] ァセタ ミ ド  2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (3-fluorophenyl) -1,6-dihydro □ -6-oxo-1-pyrimidinyl] [tribenzyl-3,3-difluoro- 2-oxo-3-[N-[(hexahydro-1H-azepine-tolyl) carbonylmethyl] caphambyl] provir] acetamide
白色固体 White solid
!H R (300MHZ. DMS0 d6) δ 9.14 (t. J = 5.2Hz, 1H) , 8.98 (s. 】H)， 8. 8 (d. J=7.4Hz, 111), 8.45 し s， 】H). 7.50-7.15 (m, 14H), 5.19 (s. 2H). ! HR (300MHZ. DMS0 d6) δ 9.14 (t. J = 5.2Hz, 1H), 8.98 (s.] H), 8.8 (d. J = 7.4Hz, 111), 8.45 s,] H) 7.50-7.15 (m, 14H), 5.19 (s.2H).
4.96 (m, 1H). 4.58, 4.37 (Abq, J=16.5 Hz. 2H) . 4.03 (m, 2H) , 3.40 (m, 4H). 3.18 (dd. J=14, 1, 3.7Hz. 1H) , 2.70 (dd, J=14.1, .9Hz, 1H)，4.96 (m, 1H). 4.58, 4.37 (Abq, J = 16.5 Hz. 2H) .4.03 (m, 2H), 3.40 (m, 4H). 3.18 (dd.J = 14, 1, 3.7Hz. 1H) , 2.70 (dd, J = 14.1, .9Hz, 1H),
I.67 (m. 2H), 1.56 (m, 2H) , 1.47 (m, 4H) I.67 (m. 2H), 1.56 (m, 2H), 1.47 (m, 4H)
実施例 5 7 Example 5 7
2-[5- ァミ ノ- 2-(3-フルオロフェニル） - 1.6- ジヒ ドロ- 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジ ニル] -N- [1- ベンジル- 3,3- ジフルォ□- 2- ォキソ -3-[ N- [(へキサヒ ドロ-] H -ァゼビン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ド 白色固体  2- [5-amino-2- (3-fluorophenyl) -1.6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro □ -2 -Oxo-3- [N-[(hexahydro-] H-azebin-1-yl) carbonylmethyl] pothambamoyl] propyl] acetamide White solid
mp 165-166 °C (クロ口ホルム一へキサン） mp 165-166 ° C (form hexane)
iH NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9.16 (t, J=5.5Hz, 1H)， 8.85 (d. J =7.6H z, 1H). 7.46-7.08 (m, 10H), 5.25 (s. 2H) , 4.95 (m, 1H). 4.45. 4.35 (Abq, J = 16.5Hz, 2H), 4.04 (m. 2H) , 3.44 (m, H) , 3.18 (dd, J = 14.2, 3. 7Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.2, 9.8Hz, 111) , L 66 (m, 2H) , 1. 8 (m, 2H) , 1.48 (m. 4H) IR ( Br) 3468, 3358. 3294. 3034, 2932. 1754. 1696, 1646, 1631, 1585 cm" t iH NMR (300 MHz, DMS0-d 6 ) δ 9.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.85 (d.J = 7.6 Hz, 1H) .7.46-7.08 (m, 10H), 5.25 (s.2H ), 4.95 (m, 1H). 4.45. 4.35 (Abq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.04 (m. 2H), 3.44 (m, H), 3.18 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 1H) ), 2.71 (dd, J = 13.2, 9.8Hz, 111), L 66 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.48 (m. 4H) IR (Br) 3468, 3358. 3294. 3034, 2932. 1754. 1696, 1646, 1631, 1585 cm "t
MS (ESI) m/z 627  MS (ESI) m / z 627
実施例 5 8 Example 5 8
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ- 2-(3-クロ口フエニル） -1.6- ジヒ ドロ -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル] [1- ベンジル- 3, 3- ジフルォ□- 2- ォキソ -3 - [ N- [ (へキサヒ ドロ- IH-ァゼピン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイ ル] プロピル] ァセタミ ド  2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (3-chlorophenyl) -1.6-dihydro-6-oxo-tripyrimidinyl] [1-benzyl-3,3-difluoro □-2- Oxo-3-[N-[(hexahydro-IH-azepin-1-yl) carbonylmethyl] pothamb] yl] propyl] acetamide
白色固体 White solid
111 NM (300MHz, D SO-dg) δ 9. 13 (t， J=5.6Hz, 111) , 8.98 (s. 】H) . 8. 89 (d, J=7.5Hz, 1H) . 8. 5 (s. 1H) . 7.65-7.05 (m. 14H) , 5. 19 (s, 2H) , 111 NM (300MHz, D SO-dg) δ 9.13 (t, J = 5.6Hz, 111), 8.98 (s.) H) .8.99 (d, J = 7.5Hz, 1H) .8.5 (s. 1H). 7.65-7.05 (m. 14H), 5.19 (s, 2H),
4.96 (m. 1H) . 4.49, 4.36 (Abq. J-16.8Hz, 211)， 4.03 (m, 2H) , 3.40 (m.4.96 (m.1H). 4.49, 4.36 (Abq.J-16.8Hz, 211), 4.03 (m, 2H), 3.40 (m.
411) , 3. 17 (dd, J=14.0, 4.0Hz, 1H) . 2.70 (dd, J=14.2, 9.7l!z. 1H) . 1. 67 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.47 (m, 4H) 411), 3.17 (dd, J = 14.0, 4.0Hz, 1H) .2.70 (dd, J = 14.2, 9.7l! Z.1H) .1.67 (m, 2H), 1.56 (m, 2H) , 1.47 (m, 4H)
IR (KBr) 3391, 3064, 2933, 1703. 1656, 1518 cm— 1 IR (KBr) 3391, 3064, 2933, 1703. 1656, 1518 cm— 1
MS (ESI) m/z 777 MS (ESI) m / z 777
実施例 5 9 Example 5 9
2- [5- ァミ ノ- 2 -（3-クロ口フユ二ル）- 1, 6- ジヒ ドロ- 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニ ル] [卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3- [ N- [ (へキサヒ ドロ- 11卜 ァゼピン-卜 ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ド 白色固体  2- [5-amino-2- (3-chlorohydrinyl) -1, 6-dihydro-6-oxo-tripyrimidinyl] [tribenzyl-3,3-difluorin-2- Oxo-3-[[N-[(hexahydro-11-tazepine-tolyl) carbonylmethyl] pothambamoyl] propyl] acetamide White solid
即 172. 5-174 t (クロ口ホルム一へキサン） Immediately 172.5-174 t
IH NMR (300MHz, DMSO-dft) <5 9. 15 (t, J=5.6Hz. 1H) , 8.85 (d, J=7.6H z, 1H), 7. 57-7.32 (m, 3H)， 7.31 (s, 1H) , 7.29—7. 10 (m, 6H) , 5.26 (br s, 2H) . 4.96 (tn, 1H), 4.45, 4. 34 (Abq, J=16.7Hz, 2H) , 4.04 (d, J=5.6 Hz, 2H) , 3.41 (m, 4H), 3. 17 (dd, J = 14.2, 3.9Hz, IH) , 2.71 (dd. J=14. 2, 9.7Hz, IH) , 1.68 On, 2H) , 1. 58 (m. 2H) , 1.48 On, 4H) [R ( Br) 3443, 3341. 3309, 3032. 2931. 1761. 1698, 1648 cm-1 IH NMR (300MHz, DMSO-dft) <5 9.15 (t, J = 5.6Hz.1H), 8.85 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.57-7.32 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.29-7.10 (m, 6H), 5.26 (br s, 2H). 4.96 (tn, 1H), 4.45, 4.34 (Abq, J = 16.7Hz, 2H), 4.04 ( d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 14.2, 3.9 Hz, IH), 2.71 (dd.J = 14.2, 9.7 Hz, IH), 1.68 On, 2H), 1.58 (m. 2H), 1.48 On, 4H) [R (Br) 3443, 3341. 3309, 3032. 2931. 1761. 1698, 1648 cm -1
MS (ESI) m/z B43 MS (ESI) m / z B43
実施例 6 0 Example 6 0
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2-(4-フルオロフヱニル） -1,6- ジヒ ド ロ- 6-ォキソ -1- ピリ ミ ジニル]- N-[l- ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3 -[ N- [ (へキサヒ ドロ- 1H-ァゼピン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイ ル] プロピル] ァセタミ ド  2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [l-benzyl-3,3 -Difluoro-2-oxo-3-[N-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl) carbonylmethyl] carbonyla] propyl] acetamide
白色固休 White fixed holiday
mp 108-113 "C (酢酸ェチル一へキサン） mp 108-113 "C (ethyl acetate-hexane)
】H NMR (300MHz. DMSO- d6) <5 9.15 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.95 (s, 1H). 8. 88 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.44 (s. 1H), 7.49-7.11 (m, 1 H) , 5.19 (s, 2H) ,] H NMR (300MHz. DMSO- d 6 ) <5 9.15 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.95 (s, 1H). 8. 88 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.44 (s. 1H), 7.49-7.11 (m, 1 H), 5.19 (s, 2H),
4.99 (m, 1H), 4.47, 4.35 (Abq, J=16.7Hz. 2H) , 4.04 (d, J = 5.4H?., 2H) ,4.99 (m, 1H), 4.47, 4.35 (Abq, J = 16.7Hz.2H), 4.04 (d, J = 5.4H?., 2H),
,1. 0 On, 4H), 3.18 (dd. J=14.2. 3.6Hz, 1H), 2.70 (dd, J=14.2, 9.9Hz,, 1.0 On, 4H), 3.18 (dd.J = 14.2. 3.6Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9.9Hz,
1H). 1.66 (m, 2H), 1.56 (m, 2H)， 1. 7 (m, 4H) 1H). 1.66 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.7 (m, 4H)
1R (KBr) 3291, 3064, 2932, 1703, 1651, 1607, 1526, 1504 cm—1 1R (KBr) 3291, 3064, 2932, 1703, 1651, 1607, 1526, 1504 cm-1
MS (ESI) m/z 761 MS (ESI) m / z 761
実施例 6 I Example 6 I
2-[5- ァミ ノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 1， 6- ジヒ ドロ- fi-ォキソ - 1- ピリ ミジ 二ル]- N- Π- ベンジル- 3.3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3- [ N- [(へキサヒ ドロ- 1H -ァゼピン- 1- ィル） 力ルポニルメチル] 力ルバモイル] プロビル] ァセタ ミ ド 白色固体  2- [5-amino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-fi-oxo-1-pyrimidinyl] -N-Π-benzyl-3.3-difluoro-2- Oxo-3- [N-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl) kyrponylmethyl] pyrubamoyl] propyl] acetamid White solid
mp 130-155 °C (酢酸ェチルーへキサン） mp 130-155 ° C (ethyl acetate-hexane)
】H 腿 (300MHz, DMS0-d6) δ 9: 17 (t, J = 5. HHz, 1H), 8.84 (d， J-7.6H z, 1H), 7.40-7.10 (m, 10H). 5.19 (brs, 2H) , 4.98 (m, 1H), 4.43, 4.32 H thigh (300MHz, DMS0-d6) δ 9: 17 (t, J = 5. HHz, 1H), 8.84 (d, J-7.6Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 10H). 5.19 ( brs, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.43, 4.32
(Abq. J=16.6Hz. 2H). 4.05 (d, J=5.5Hz, 2H) , 3.41 (m, 4H), 3.18 (dd.(Abq.J = 16.6Hz.2H) .4.05 (d, J = 5.5Hz, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.18 (dd.
J-14.2. 3.7Hz, 1H), 2.71 (dd, J=14.2, 9.9Hz, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.5 8 (m, 2H), 1.47 (m. 4H) 1R ( Br) 3351, 3058, 2931, 1756, 1700, 1650, 1611. 1535, 1509 cm— 1 MS (ESI) m/z 627 J-14.2. 3.7Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.2, 9.9Hz, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.47 (m. 4H) 1R (Br) 3351, 3058, 2931, 1756, 1700, 1650, 1611. 1535, 1509 cm— 1 MS (ESI) m / z 627
実施例 6 2 Example 6 2
2-[Γ) ίンジルォキシ力ルボニルァミ ノ- 2- (3-フル才口フエ二ル）- 1, 6- ジヒ ド ロ- 6-ォキソ - 1- ピリ ミジニル]- Ν - - ベンジル- 3， 3- ジフルォロ- 2- 才キソ -3 - [Ν-[ (ピロ リジン-:！- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] 了 セタミ ド  2- [Γ) benzyloxyamino-2- (3-full-form phenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidinyl] -Ν- -benzyl-3,3 -Difluoro-2-oxo- -3-[Ν-[(pyrrolidine-:!-Yl) carbonylmethyl] dirubamoyl] propyl]
白色固体 White solid
mp 1 5-131 て （クロ口ホルム一へキサン） mp 1 5-131
lH 顏 (300MHz, DMS0 - d6) δ 9.18 (brs, 1H), 8.99 (brs, 1H), 8.95-8. 80 (m. 1H). 8.45 (s, 1H). 7.50-7.00 (m， 14H), 5.19 (s, 2H) . 5.00-4.8 5 (m， 1H), 4.60-4.16 (m, 2H) , 3.50-3.00 (m, 5H) , 2.80-2.50 (m, 1H) , 2.00-1.62 (m. 4H)  lH face (300MHz, DMS0-d6) δ 9.18 (brs, 1H), 8.99 (brs, 1H), 8.95-8.80 (m. 1H). 8.45 (s, 1H). 7.50-7.00 (m, 14H) , 5.19 (s, 2H) .5.00-4.8 5 (m, 1H), 4.60-4.16 (m, 2H), 3.50-3.00 (m, 5H), 2.80-2.50 (m, 1H), 2.00-1.62 (m . 4H)
IR (KBr) 3300, 1640. 1520 cm-1 IR (KBr) 3300, 1640. 1520 cm- 1
実施例 6 3 Example 6 3
2- [5- ァミ ノ- 2- (3-フルオロフヱ二ル）- 1, 6- ジヒ ドロ- 6-才キソ -卜 ピリ ミ ジ 二ル]- N- Π- ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N- [ (ピロリジン-卜 ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ド  2- [5-amino-2- (3-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-age-oxo-pyrimidinyl] -N-Π-benzyl-3,3-difluoro -2-oxo- 3- [N-[(pyrrolidine-tolyl) carbonylmethyl] caprolbumoyl] propyl] acetamide
白色固体 White solid
mp 206-209 °C (クロ口ホルム一へキサン） mp 206-209 ° C
iH 隨 (300MHz, D S0-d6) δ 9.20 (t, J=5.5Hz, 1H), 8.88 (d, J=7.6H z, 1H), 7.50-7.00 (m, 10H), 5.35-5.10 (m, 2H) , 5.00-4.83 (m, Hi), 4. 56-3.70 (m, 4H), 3.52-3.00 (m, 5H) . 2.81-2.54 (m, 1H)， 2.00-1.70 (m,iH (300MHz, D S0-d 6 ) δ 9.20 (t, J = 5.5Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.6H z, 1H), 7.50-7.00 (m, 10H), 5.35-5.10 ( m, 2H), 5.00-4.83 (m, Hi), 4.56-3.70 (m, 4H), 3.52-3.00 (m, 5H) .2.81-2.54 (m, 1H), 2.00-1.70 (m,
4H) 4H)
IR (KBr) 3350, 1640 cm—1 IR (KBr) 3350, 1640 cm— 1
実施例 6 4 Example 6 4
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- (3-クロ口フエニル） -1,6- ジヒ ドロ -6-ォキソ -卜 ピリ ミジニル] -N- - ベンジル -3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [N-[ (ピロリ ジン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] プロピル] ァ セタミ ド 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (3-chlorophenyl) -1,6-dihydro -6-oxo-Tripyrimidinyl] -N- -Benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3--3- [N-[(pyrrolidin-1-yl) carbonylmethyl] dirubamoyl] propyl] acetami Do
白色固休 White fixed holiday
m 113-115.5 "C (クロ口ホルム一へキサン） m 113-115.5 "C
iH NMR (300MHZ. DMS0-d6) δ 9. 17 (t. J = 5.7Hz, 〗H) , 9. 00 (s. 1H) . 8. 1 (d. J=7.7Hz, 1H)， 8. 5 (s, 1H), 7.65-7.05 (m, 14H) , 5. 19 (s, 2H) , 4.95 (m, 1H) . 4.49. 4.37 (Abq, J = 16.7Hz, 2H) , 3.96 (m. 2H) . 3. 0 (t， J=6.7Hz. 2H) . 3.28 (t, J=6.8Hz, 211) . 3. 18 (dd, J=I4. 2, 3.9Hz, 1H) ,iH NMR (300MHZ. DMS0-d 6 ) δ 9.17 (t. J = 5.7 Hz,〗 H), 9.00 (s. 1H) .8.1 (d. J = 7.7 Hz, 1H), 8 .5 (s, 1H), 7.65-7.05 (m, 14H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (m, 1H). 4.49. 4.37 (Abq, J = 16.7Hz, 2H), 3.96 (m .2 (H) .3.0 (t, J = 6.7Hz.2H). 3.28 (t, J = 6.8Hz, 211) .3.18 (dd, J = I4.2, 3.9Hz, 1H),
2.7] (dd. J-14.2, 9.7IIz, 1H) , 1.87 (m, 2H), I.75 (m, 2H) 2.7] (dd.J-14.2, 9.7IIz, 1H), 1.87 (m, 2H), I.75 (m, 2H)
IR (KBr) 3292, 3034, 1704, 1640. 1518 cm一1 IR (KBr) 3292, 3034, 1704, 1640. 1518 cm one 1
MS (ESI) m/z 749  MS (ESI) m / z 749
実施例 6 5 Example 6 5
2-[5-ァミ ノ- 2- (3-クロ口フエ二ル）- 1, 6- ジヒ ド 6-ォキソ -卜 ピリ ミジニ ル] -Ν -[卜 ベンジル- 3， 3- ジフルォロ- 2- ォキソ - 3- [Ν- [ (ピロリジン-卜 ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル〗 プロピル] ァセタ ミ ド  2- [5-amino-2- (3-chlorophenyl) -1,6-dihydro 6-oxo-tripyrimidinyl] -Ν- [tribenzyl-3,3-difluoro-2 -Oxo-3- [Ν-[(pyrrolidine-tolyl) carbonylmethyl] rubamoyl propyl] acetamide
白色固体 White solid
mp 191-193 "C (クロ口ホルム一へキサン） mp 191-193 "C
iH NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9. 19 (t， J=5.6Hz. 1H) , 8.89 (d， J = 7.611 z， 1H) , 7.58-7.08 (m, 10H) . 5.26 (brs. 2H) , 4.95 (m, 1H) , 4.45， 4.34 iH NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9.19 (t, J = 5.6Hz.1H), 8.89 (d, J = 7.611z, 1H), 7.58-7.08 (m, 10H) .5.26 (brs.2H ), 4.95 (m, 1H), 4.45, 4.34
(Abq, J=16.7Hz, 2H) . 3.97 (m， 2H) , 3.41 (t， J = 6.7Hz, 2H) . 3.29 (t. J=6.8Hz, 2H) , 3. 18 (dd. J = 14. 1, 3.9Hz, 1H), 2.72 (dd, J=14.2. i), 7Hz. (Abq, J = 16.7Hz, 2H). 3.97 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.7Hz, 2H). 3.29 (t.J = 6.8Hz, 2H), 3.18 (dd. 14.1, 3.9Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.2.i), 7Hz.
1H) . 1.88 On, 2H), 1.76 (m， 2H)  1.88 On, 2H), 1.76 (m, 2H)
IR (KBr) 3452, 3351, 3283. 3042. 1755, 1699, 1635. 1586, 1570, 1525  IR (KBr) 3452, 3351, 3283. 3042. 1755, 1699, 1635. 1586, 1570, 1525
MS (ESI) m/z 615 MS (ESI) m / z 615
実施例 6 6 2- [5-ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2- (4-フルオロフェニル） -し 6- ジヒ ド ロ- 6-ォキソ -卜 ピリ ミ ジニル]- N -[卜 ベンジル- 3, 3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3 - [N- [ (ピロ リ ジン- 1- ィル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] ブロピル] ァ セタ ミ ド Example 6 6 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl) -shi 6-dihydro-6-oxo-tripyrimidinyl] -N- [tribenzyl-3,3-difluoro -2-oxo-3-[N-[(pyrrolidin-1-yl) carbonylmethyl] caphambyl] bropyr] acetamide
白色固体 White solid
m 127-137 "C (酢酸ェチルーへキサン） m 127-137 "C (ethyl acetate-hexane)
Ή NM (300MHz. DMSO-dg) δ 9.】9 (t, J-5.6Hz, lf】）， 8.96 (s. 〗H) . 8. 91 (d, J = 7.7Hz. 1H), 8.44 (s, 1H) , 7.48-7. 12 (m. 14H) . 5. 19 (s, 2H) . Ή NM (300MHz. DMSO-dg) δ 9.】 9 (t, J-5.6Hz, lf】), 8.96 (s.〗 H) .8.91 (d, J = 7.7Hz.1H), 8.44 ( s, 1H), 7.48-7.12 (m. 14H). 5.19 (s, 2H).
4.98 (m. 1H) , 4.47, 4.35 (Abq. J=16.6Hz, 211) , 3.96 (d. J-5.2Hz, 2H) .4.98 (m.1H), 4.47, 4.35 (Abq.J = 16.6Hz, 211), 3.96 (d.J-5.2Hz, 2H).
3.40 (t, J =6.8Hz, 211) , 3.28 (t， J=6.7Hz, 2H) , 3. 19 (dd. J=14.2. 3.7 Hz, 1H) , 2.71 (dd, J = 14.2, 9.9Hz, IH) , 1.88 (m, 2H) . 1.75 (m， 2H) IR (KBr) 3392, 3289. 3033, 2974, 1752. 1706. 1640. 1607, 1527, 1504 cm—] 3.40 (t, J = 6.8Hz, 211), 3.28 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.19 (dd.J = 14.2. 3.7Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.2, 9.9Hz , IH), 1.88 (m, 2H). 1.75 (m, 2H) IR (KBr) 3392, 3289. 3033, 2974, 1752. 1706. 1640. 1607, 1527, 1504 cm—]
MS (ESI) m/z 733  MS (ESI) m / z 733
実施例 6 7 Example 6 7
2-[「)-ァミ ノ- 2- (4-フルオロフェニル）-1, 6- ジヒ ドロ- 6-ォキソ -】- ピリ ミジニ ル]- N- Π— ベンジル- 3, 3- ジフルオロ- 2- ォキソ - 3-[N- [ (ピロリジン- 1- ィ ル） カルボニルメチル] 力ルバモイル] ブロピル] ァセタミ ド  2-[")-amino-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-6-oxo-]-pyrimidinyl] -N- N-benzyl-3,3-difluoro-2 -Oxo-3- [N-[(pyrrolidine-1-yl) carbonylmethyl] caprubamoyl] bropyr] acetamide
白色固体 White solid
mp 224-225 °C (クロ口ホルム一へキサン） mp 224-225 ° C
iH 麵 (300MHz. l) S0-d6) δ 9.21 (t. J=5.5Hz, 1H)， 8.88 (d, J =7.71.1 z, IH) , 7. 40-7. 10 (m. 10H) . 5.20 (brs. 211) . .97 (m. IH) , 4.42. 4.32iH 麵 (300 MHz. l) S0-d 6 ) δ 9.21 (t.J = 5.5 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.71.1 z, IH), 7.40-7.10 (m. 10H 5.20 (brs. 211) ..97 (m.IH), 4.42. 4.32
(Abq, J = 16.6Hz, 2H), 3.98 (d, J=5.4Hz. 2H)， 3.41 (t, J=6.7Hz, 2H). 3.29 (t, J=6.6Hz, 2H) . 3. 18 (dd, J=14.2. 3.9Hz, IH) , 2.72 (dd, J-14. 2, 9.9Hz， IH) , 1.88 (m. 2H) , 1.76 On, 2H) (Abq, J = 16.6Hz, 2H), 3.98 (d, J = 5.4Hz.2H), 3.41 (t, J = 6.7Hz, 2H). 3.29 (t, J = 6.6Hz, 2H). (dd, J = 14.2.3.9Hz, IH), 2.72 (dd, J-14.2, 9.9Hz, IH), 1.88 (m. 2H), 1.76 On, 2H)
IR (KBr) 3458, 3351, 3284. 3043, 1754, 1697, ]631, 1615. 1579. 1 08 cm -1 S (ESI) m/z 599 一 IR (KBr) 3458, 3351, 3284. 3043, 1754, 1697,] 631, 1615. 1579. 1 08 cm -1 S (ESI) m / z 599 one
上記実施例で得られた化合物を表 1、 2、 3、 4および 5に示す。 なお表中、 M eはメチルを、 E tはェチルを、 C b zはべンジルォキシカルボニルを示す。 The compounds obtained in the above Examples are shown in Tables 1 , 2 , 3 , 4 and 5. Note in the table, M e is methyl, the E t is Echiru shows C bz Habe Nji Ruo alkoxycarbonyl.
表 1
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0003
Figure imgf000100_0004
table 1
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0003
Figure imgf000100_0004
Figure imgf000100_0005
Figure imgf000100_0005
CH2 NH2 CH 2 NH 2
14 H N 表 2 14 HN Table 2
9 9 9 9
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
19 Cbz N CH4 NH2 众 H3 - 19 Cbz N CH 4 NH 2众 H 3-
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0002
23 bz N  23 bz N
Figure imgf000101_0003
Figure imgf000101_0003
H2 H 2
26 H N C  26 H N C
Cbz N CHZ Cbz N CH Z
27 - N 0  27-N 0
\ f \ f
CH2 CH 2
28 H N J 3 - N p 001 28 HNJ 3 -N p 001
¾3N - N zqo ¾3N-N zqo
¾3N ¾HO N H it ¾3N ¾ HO NH it
¾3 eHO - N H ¾3 e HO-NH
C C
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
¾N N H ャ ε  ¾N N H ε
¾ z O - σ N ZQO εε' ¾ z O-σ N ZQO εε '
¾N zHO N . H ζζ ¾N z HO N. H ζζ
¾ sHO - N zqo ΐ-ε ¾ s HO-N zqo ΐ-ε
¾N zHO N H οε ¾N z HO NH οε
¾N 2HO N ¾N 2 HO N
Z W 眷隨  Z W
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Figure imgf000102_0002
,S0/86df/lDd , S0 / 86df / lDd
6SW£766 O Ι Ο ί
Figure imgf000103_0001
6SW £ 766 O Ι Ο ί
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Ν Η Ν Η
8ί3Ν c ΗΟ) び 8ί3Ν c ΗΟ) and
ε5
Figure imgf000103_0002
Ηつ) び Ν 1 ε5
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(Η つ) and Ν 1
ΖΗΝ Ζ ΗΝ
eHO び Ν Η 09  eHO Η Ν Η 09
2ΟΝ 2 ΟΝ
2ΙΗΝ び Ν Η 6f
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 2 ΙΗΝ Ν Η 6f
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εΗΟΟ.  εΗΟΟ.
Ν Η I
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Ν Η I
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Ν Η St Ν Η St
。び Ν zqo. And Ν zqo
T Ν Η ε oitleUN 9b 5W T Ν Η ε oitleUN 9 b 5 W
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98iS0/86df/13d 6 /66 OAV
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98iS0 / 86df / 13d 6/66 OAV
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UeUN Z Ι Ι  UeUN Z Ι Ι
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£S0/86df/XDd 6SW£/66 OM 実験例 I ：本発明化合物のヒト心臓キマ一ゼに対する阻害活性 £ S0 / 86df / XDd 6SW £ / 66 OM Experimental Example I: Inhibitory activity of the compound of the present invention on human cardiac chimase
本発明化合物 （ I ) の阻害活性は、 ヒ 卜心臓キマ一ゼのァミダーゼ活性に対す る阻害活性で測定し、 その有効性を以下のように評価した。  The inhibitory activity of the compound (I) of the present invention was measured as the inhibitory activity on the amidase activity of human cardiac chimase, and its effectiveness was evaluated as follows.
終濃度 2.5 mMの合成基質スクシニル- ァラニル- ァラニル- プロリル- フエ 二ルァラニン- P- ニトロァニリ ド存在下での、 5 nMのキマ一ゼに対する規定濃度 系列 （く X 1、 く X 10、 < X 100 倍当量） の本発明化合物による活性残存分率の 変化で阻害活性を定量した。 阻害効力の解析は、 二分子平衡反応線形化式を利用 した Easson- Stedman プロッ ト （Pro Roy. Soc. B. 1936, 121. pl41) の 最小二乗回帰により行った。 この解析で得られた見掛けの阻害定数 （Kiapp)と、 反応液基質終濃度および別途求めた Km 値から算出される阻害定数 （Ki) により 阻害活性を評価した。 酵素反応初速度の定量は、 基質が加水分解されて生じる p - 二卜ロア二リ ンの生成量を、 650 nm波長光における吸光度を差し引いた、 405 n mにおける吸光度の増加で分光光学的に検出した。 本発明化合物のキマ一ゼ阻害 活性は、 阻害剤非存在下の酵素活性に対する阻害剤存在下の活性残存分率として 算出し、 酵素に対して用いた基質濃度での初速度保証吸光度未満で測定値の取り 込みを終え、 解析を行った。  Specified concentration series for 5 nM chimase in the presence of the synthetic substrate succinyl-aralanyl-aralanyl-prolyl-phenylalanine-P-nitroanilide at a final concentration of 2.5 mM Series (X1, X10, <X100 The inhibitory activity was quantified by the change in the residual activity fraction of the compound of the present invention (double equivalent). Inhibition potency was analyzed by least squares regression of Easson-Stedman plots (Pro Roy. Soc. B. 1936, 121. pl41) using a bimolecular equilibrium reaction linearization equation. The inhibitory activity was evaluated based on the apparent inhibition constant (Kiapp) obtained by this analysis and the inhibition constant (Ki) calculated from the final concentration of the reaction solution substrate and the Km value separately determined. The initial rate of the enzymatic reaction is determined spectrophotometrically by increasing the absorbance at 405 nm by subtracting the absorbance at 650 nm light from the amount of p-ditroaniline produced by hydrolysis of the substrate. did. The chimase inhibitory activity of the compound of the present invention is calculated as the fraction of the activity remaining in the presence of the inhibitor relative to the enzyme activity in the absence of the inhibitor, and is measured below the initial rate guaranteed absorbance at the substrate concentration used for the enzyme. After capturing the values, analysis was performed.
反応液組成は、 組成が Tris- HC1 (100 m ) -KCI (2 ) である緩衝液（pH 7. 5) 140 μ 1 に 20/i l の 10¾ジメチルスルホキシド（DMS0)に溶解した本発明化合 物、 の D M S◦に溶解した基質、 および 20 l のキマ一ゼを加え、 総量 200 / 1 とした。  The composition of the reaction solution was the compound of the present invention dissolved in 10 μl dimethyl sulfoxide (DMS0) at a concentration of 20 / il in 140 μl of a buffer solution (pH 7.5) of Tris-HC1 (100 m) -KCI (2). , The substrate dissolved in DMS◦, and 20 l of chimase were added to a total volume of 200/1.
酵素の添加直後の吸光度から、 正確に等時間間隔で吸光度の増加をプログレツ シブカーブとして記録した。  From the absorbance immediately after addition of the enzyme, the increase in absorbance was recorded as a progressive curve at exactly equal time intervals.
以上のデータから必要に応じて、 反応終了時点の吸光度から添加直後の吸光度 の差で、 阻害剤非添加の対照に対する阻害剤添加検体の残存活性を定量し、 解析 を行うか、 まだは、 一定時間きざみ幅 （≥20分） で対照および阻害剤添加検体の 反応速度を算出し、 1ϋ〜30分毎に速度算出をシフト して、 それぞれ全反応時間に わたって平均化したおのおのの反応速度から、 同様に残存活性分率を定量する方 法で阻害活性を解析した。 Based on the above data, if necessary, determine the residual activity of the sample with the inhibitor added to the control without the inhibitor based on the difference between the absorbance at the end of the reaction and the absorbance immediately after the addition, and perform the analysis. Calculate the reaction rates of the control and inhibitor-added samples with a time step width (≥20 minutes), shift the rate calculation every 1ϋ to 30 minutes, and calculate the reaction rates from each reaction rate averaged over the entire reaction time. , The same method for quantifying the residual activity fraction The inhibitory activity was analyzed by the method.
また、 ヒ 卜白血球エラスタ一ゼに対する阻害活性の測定は、 基質として N-メ 卜 キシスクシニル- ァラニル- ァラニル- プロ リル- バリ ン- p- ニトロァニリ ドを 用い、 緩衝液として、 20 tnM CaCl2 および 0.1¾ Twecn 80 を含む 0.1 M Tris 塩酸 （pH 8.0) を使用し、 その他は上記と同搽の組成および方法で行った。  In addition, the inhibitory activity against human leukocyte elastase was measured by using N-methoxysuccinyl-aralanyl-aralanyl-prolyl-valin-p-nitroanilide as a substrate and using 20 tnM CaCl2 and 0.1 0.1 0.1M Tris-HCl (pH 8.0) containing Twecn 80 was used, and the other composition was the same as above.
実施例 1 1、 1 6、 1 7、 1 8、 1 9、 2 2、 2 5、 4 4 2、 4 3、 4 4 、 4 5、 4 6、 4 8、 5 5および 5 9で得られた化合物についてのヒト心臓キマ一 ゼ阻害活性試験の結果を、 表 6に示す比較化合物の結果とともに表 7に示す。 Examples 1 1, 16, 17, 18, 19, 22, 25, 44, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 55, and 59 are obtained. Table 7 shows the results of the human cardiac chimase inhibitory activity test for the obtained compound together with the results of the comparative compound shown in Table 6.
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
z M R5 R 比較化合物 1 * z M R5 R Comparative compound 1 *
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0002
比較化合物 2 " H
Figure imgf000107_0003
Comparative compound 2 "H
Figure imgf000107_0003
* ： W096/33974 の実施例 90の化合物  *: Compound of Example 90 of W096 / 33974
U ： 096/33974 の実施例 91の化合物 U: Compound of Example 91 of 096/33974
5786 5786
表 7 Table 7
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0001
一方、 ヒト白血球エラスタ一ゼに対する阻害活性はいずれの化合物も〉 I 05 Mであった。 8/05786 On the other hand, compounds of any inhibitory activity against human leukocyte elastase Ichize also was> I 0 5 M. 8/05786
以上の結果から、 本発明化合物 （ ί ) は、 ヒト白血球エラスターゼを全く阻害 せず、 ヒ 卜心臓キマ一ゼを強く阻害することがわかる。 From the above results, it can be seen that the compound (ί) of the present invention does not inhibit human leukocyte elastase at all and strongly inhibits human cardiac chimase.
実験例 2 ： ラッ 卜経口投与における血漿中濃度推移 Experimental Example 2: Changes in plasma concentration after oral administration of rat
S D系雄性ラッ 卜を用い、 絶食下、 笑施例 1 8で得た化合物を 〖 Omg/k g の用量で経口投与し、 投与後 1 0、 3 0分および I 、 1、 3、 6時間のボイント で採血した。 血漿の前処理は、 一般的な固相抽出法により行い、 得られたサンプ ルの分析は、 〇 D Sカラムを用いた H Pし C (溶媒： ァセ トニ卜 リル/ ϋ . 0 2 Μリ ン酸ニ水素力 リゥム水溶液） により行った。  Using an SD male rat, under fasting conditions, the compound obtained in Example 18 was orally administered at a dose of 〖Omg / kg and administered for 10 and 30 minutes and I, 1, 3, and 6 hours after administration. Blood was collected at the point. Pretreatment of plasma was performed by a general solid-phase extraction method, and the obtained sample was analyzed by HP-C using a DS column (solvent: acetonitrile / The reaction was carried out using a dihydrogen oxygen solution (aqueous aqueous solution).
結果を比較化合物 1の結果とともに図 1に示す。  The results are shown in FIG.
図 iから明らかなように、 本発明化合物は投与後 3 0分程で最大の濃度を示し、 これから投与後 2時間にかけて血漿中濃度が減少した後、 投与後 6時間にかけて は消失が穏やかになった。 この穏やかな消失を示した時間帯の半減期は 1 0時間 以上あった。 一方比較化合物 1については、 3時間後には血漿中の未変化休は検 出限界以下となった。  As is evident from Fig. I, the compound of the present invention showed the maximum concentration at about 30 minutes after administration, and after this, the plasma concentration decreased over 2 hours after administration, and then disappeared moderately over 6 hours after administration. Was. The half-life during the period of this mild disappearance was more than 10 hours. On the other hand, with respect to Comparative Compound 1, after 3 hours, the unchanged rest in plasma was below the detection limit.
実験例 3 ： ィヌ経口投与における血漿中濃度推移 Experimental Example 3: Changes in plasma concentration after oral administration of dog
雄性ビーグル犬を用い、 絶食下、 実施例 4 5で得た化合物を 1 OmgZk gの ffl量で経口投与し、 投与後 3 0分および i、 2、 4、 7時間のポイントで採血し た。 血漿の前処理は、 一般的な固相抽出法により行い、 得られたサンプルの分析 は、 OD Sカラムを用いた H P L C (溶媒： ァセトニト リル/ ϋ . 0 2 Μリ ン酸 二水素カ リ ウム水溶液） により行った。  Using a male beagle dog, the compound obtained in Example 45 was orally administered at a ffl amount of 1 OmgZkg under fasting conditions, and blood was collected at 30 minutes and at i, 2, 4, and 7 hours after the administration. The pretreatment of the plasma was performed by a general solid phase extraction method, and the analysis of the obtained sample was performed by HPLC using an ODS column (solvent: acetonitrile / hydrogen potassium dihydrogen phosphate). Aqueous solution).
結果を図 2に示す。 図 2から明らかなように、 本発明化合物は、 投与後 2時 間程で最大の濃度 （ 6. 9 gZm l ) を示し、 これから投与後 7時間にかけて 血漿中濃度が比較的速やかに減少したが、 7時間の時点でも未変化体が検出され た。  The result is shown in figure 2. As is evident from FIG. 2, the compound of the present invention showed the maximum concentration (6.9 gZml) about 2 hours after administration, and the plasma concentration decreased relatively rapidly over the next 7 hours after administration. No change was detected at 7 hours.
製剤例 1 ：錠剤 Formulation Example 1: Tablet
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) 1 Omg  (1) Compound of the present invention (I) 1 Omg
( 2 ) 直打用微粒 N o. 2 0 9 (富士化学社製） 4 6mg メ タケイ酸アルミ ン酸マグネシウム 2 0 % 卜ゥモロコシデンプン 3 0% (2) Fine particles for direct hit No.209 (Fuji Chemical Co., Ltd.) 46 mg Magnesium aluminate metasilicate 20% Tropical starch 30%
乳糖 5 0%  Lactose 5 0%
( 3 ) 結晶セルロース 2 4. 0m g  (3) Microcrystalline cellulose 24.0 mg
( ) カルボキシルメチルセルロース · カルシウム 4 - 0 m g  () CarboxymethylcelluloseCalcium 4-0 mg
( 5 ) ステアリ ン酸マグネシゥム 0. 4 m g  (5) Magnesium stearate 0.4 mg
( 1 ) 、 （ 3 ) および （ 4 ) はいずれも予め 1 () 0メッシュの篩に通す。 この ( 1 ) 、 （ 3 ) 、 （ 4 ) と （ 2 ) をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げたの ち、 上記の重量割合で混合機を用いて混合した。 全質均等にした混合末に （ 5 ) を添加して短時間 （ 3 0秒） 混合し、 混合末を打錠 （杵： 6. 3 mm0、 6. 0 mmR) して、 .1錠 8 5 mgの錠剤とした。  (1), (3) and (4) are all passed through a 10 () 0 mesh sieve in advance. These (1), (3), (4) and (2) were each dried to reduce the water content to a certain level, and then mixed at the above weight ratio using a mixer. (5) is added to the mixed powder of uniform quality and mixed for a short time (30 seconds), and the mixed powder is tabletted (punch: 6.3 mm0, 6.0 mmR) to obtain .1 tablet 8 5 mg tablets were obtained.
この錠剤は、 必要に応じて通常用いられる胃溶性フイルムコーティ ング剂 （例 えば、 ボリ ビニルァセタールジェチルァミノアセテート） や食用性着色剤でコ一 ティ ングしてもよい。  The tablet may be coated with a commonly used gastrosoluble film coating (eg, polyvinyl acetal getylamino acetate) or an edible colorant, if necessary.
製剤例 2 ： カプセル剤 Formulation Example 2: Capsule
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) 5 0 g  (1) Compound of the present invention (I) 50 g
( 2 ) 乳糖 9 3 5 g  (2) Lactose 9 3 5 g
( 3 ) ステアリ ン酸マグネシウム 1 5 g  (3) Magnesium stearate 15 g
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、 混合粉体をハードゼラチン力 ブセルに 2 0 0 m gずつ充塡した。  After weighing each of the above components, they were mixed uniformly, and the mixed powder was filled into hard gelatin capsules at 200 mg each.
製造例 3 ：注射剤 Production Example 3: Injection
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) の塩酸塩 5 mg  (1) 5 mg of the hydrochloride of the compound (I) of the present invention
( 2 ) ショ糖 I 0 0 mg  (2) Sucrose I 0 0 mg
( 3 ) 生理食塩水 〖 0 m 1  (3) Saline 〖0 m 1
上記の混合液をメンブランフィルタ一でろ過後、 再び除菌ろ過を行い、 そのろ 過液を無菌的にバイアルに分注し、 窒素ガスを充塡したのち、 密封して静脈内注 射剤とした。 産業上の利用可能性 After filtering the above mixture with a membrane filter, sterilization filtration is performed again, and the filtrate is aseptically dispensed into vials, filled with nitrogen gas, sealed, and sealed with an intravenous injection agent. did. Industrial applicability
本発明の複素環式アミ ド化合物およびその薬理学的に許容されうる塩は、 ヒ ト を含む哺乳動物に対し、 優れたキマーゼ群の阻害作用を有し、 経口および非経口 投与が可能である。 従って、 キマ一ゼ阻害剤として有用であり、 アンジォテンシ ン I I に起因する各種疾患をはじめとするキマ一ゼに起因する各種疾患等の予 防 -治療に有用である。 本出願は日本で出願された平成 9年特許願第 3 5 3 5 7 2号を基礎としており その内容は本明細書中に全て包含するものとする。  INDUSTRIAL APPLICABILITY The heterocyclic amide compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have excellent chymase group inhibitory activity against mammals including human, and can be administered orally and parenterally. . Therefore, it is useful as a chimase inhibitor and is useful for the prevention and treatment of various diseases caused by chimase, including various diseases caused by angiotensin II. This application is based on Japanese Patent Application No. 3535572 filed in Japan and its contents are incorporated in full herein.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. 式 （ I )  1. Formula (I)
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0001
〔式中、 Rは水素原子、 アルキル、 — CH0、 -C 0 NH2 、 -COR1 、 — C[Wherein, R is a hydrogen atom, alkyl, — CH0, -C 0 NH2, -COR 1 , — C
◦ OR1 、 一 CONHORl 、 一 CONHR1 、 - CONRl R)，、 一 C〇NH S 02 R1 、 -C 0 S R1 、 -C0C0R2 、 - C 0 C 00 R2 、 - C 0 H C◦ OR 1, one CONHORl, one CONHR 1, - CONRl R) ,, one C_〇_NH S 02 R 1, -C 0 SR 1, -C0C0R2, - C 0 C 00 R2, - C 0 HC
◦ OR2 、 - C 0 C 0 N R 3 、 一 C SXRl 、 - S O2 WRl 、 - S O2 N Rl Rl'または一 SO2 E (上記式中、 Rl 、 Rl'は同一または異なっていても よくそれぞれ独立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロ サイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は同一または 異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキルまたはァリールアルキ ルを示し、 また一 NR3 R4 は一緒になってヘテロサイクルを示してもよく、 X は単結合、 一 NH—、 — 0—または一 S—を示し、 Wは単結合、 — NH―、 — N HC0—、 一 NHC00—または一 NHC0NH—を示し、 Eは水酸基またはァ ミノを示す） を示し、 ◦ OR 2 , -C 0 C 0 NR 3 , 1 C SXRl, -SO 2 WRl, -SO 2 N Rl Rl 'or 1 SO2 E (where Rl and Rl' may be the same or different, Independently represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl, and R 2 , R 3 , and R 4 may be the same or different Each independently represents a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl; one NR 3 R4 may together represent a heterocycle; X represents a single bond, one NH—, — 0— or one S— , W represents a single bond, —NH—, —NHC0—, one NHC00— or one NHC0NH—, and E represents a hydroxyl group or an amino).
R5 、 R6 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子ま たはアルキルを示すか、 または R5 、 Rfi 、 R7 のうち 1っはァリール、 ァリー ルアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルま たはへテロアリールアルケニルを、 残りは水素原子を示し、 R5, R6, or R 7 is was or hydrogen atoms may independently be the same or different represent an alkyl, or R 5, R fi, 1 Tsu of R 7 Ariru, Ari Ruarukiru, § reel alkenyl Represents a heteroaryl, a heteroarylalkyl or a heteroarylalkenyl, and the rest represents a hydrogen atom;
Mは炭素原子または窒素原子を示し、 但し、 Mが窒素原子である場合は Ft6 は存 在せず、 M represents a carbon atom or a nitrogen atom. However, when M is a nitrogen atom, Ft 6 does not exist. Absent,
Yはシクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、  Y represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
R8 は水素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示し、 R8 represents a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl;
R9 、 R 10は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキ ル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルァ ルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ一ルアルキルまたはへテロアリ一ルァルケニルを示し、 また一 N R9 RlOは一緒になつてへテロサイクルを示してもよく、 R9 and R10 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclealkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroaryl Monoalkyl or heteroarylalkenyl, and NNR9R10 may be taken together to indicate a heterocycle;
Zは式 （ i ) Z is the equation (i)
一 (0
Figure imgf000113_0001
One (0
Figure imgf000113_0001
(式中、 Rll、 Rl2は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子, アルキル、 ァリールアルキルまたはへテロアリールアルキルを示し、 また R11 と Rl2が--緒になって炭素数 2〜 6のメチレン鎖を示してもよく、 mは 1〜 6の整 数を示す） 、 式 （ii)
Figure imgf000113_0002
(Wherein, RLL, Rl2 are the same or different and are well each independently a hydrogen atom, an alkyl, § reel alkyl or to indicate the heteroarylalkyl and R 11 and Rl2 is - carbons turned cord 2 May represent a methylene chain of up to 6, m represents an integer of 1 to 6), formula (ii)
Figure imgf000113_0002
{式中、 Qは一 0—、 一 S―、 直接結合または式： 一 NR13— (式中、 R13は水 素原子、 アルキルまたはァリールアルキルを示す） を示し、 P、 rは同一または 異なっていてもよくそれぞれ独立して 0〜 3の整数を示す） または式（ii i) (CH2)p- ~ ( V— Q— (CH2)r— (Hi) {Wherein Q represents 10—, 1—, a direct bond or a formula: NR13— (wherein R 13 represents a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl), and P and r are the same or Which may be different and each independently represents an integer of 0 to 3) or a formula (ii i) (CH 2 ) p- ~ (V— Q— (CH 2 ) r — (Hi)
(式中、 s と ！；はこれらの和が 1〜 6となるような整数を示し、 Q、 pおよび r は前記と同義） で表される基を示し、 (Wherein, s and!; Represent an integer such that their sum is 1 to 6, and Q, p and r are as defined above).
nは 0または 1を示す。 n represents 0 or 1.
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァ リールアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイ クル、 ヘテロサイ クル アルキルは、 それぞれ II換基を有していてもよい〕 Of the above groups, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl are II-substituted groups, respectively. May be included)
で表される複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1. 式 （ I ) において Yが;！換基を有していてもよいァリールである請求項 1記 載の複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。  1. In the formula (I), Y is;! 2. The heterocyclic amide compound according to claim 1, which is an aryl which may have a substituent, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
3. 式 （ I ) において Zが式 （ i ) で表される基である請求項 1または 2記載の 複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。  3. The heterocyclic amide compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein Z in the formula (I) is a group represented by the formula (i).
4. 式 （ I ) において R 5 、 R6 、 R7 のうち 1つが置換基を有していてもよい ァリール、 残りが水素原子であり、 但し Mが窒素原子の場合は R6 は存在しない ものである請求の範囲 1_~3のいずれかに記載の複素環式アミ ド化合物またはそ の薬理学上許容されうる塩。 4. In formula (I), one of R 5 , R 6 , and R 7 may have a substituent, and the rest is a hydrogen atom. However, when M is a nitrogen atom, R 6 does not exist. 4. The heterocyclic amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, which is a compound thereof.
5. 請求項 I〜 4のいずれかに記載の複素環式アミ ド化合物またはその薬理学上 許容されうる塩、 および薬理学上許容されうる担体を含む医薬組成物。  5. A pharmaceutical composition comprising the heterocyclic amide compound according to any one of claims I to 4, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
6. キマーゼ阻害剤である請求項 5記載の医薬組成物。  6. The pharmaceutical composition according to claim 5, which is a chymase inhibitor.
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