JP4078494B2 - Hepatitis C drug - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる、Ｃ型肝炎の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｃ型肝炎の原因となるＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）は肝癌発症の原因となることが証明されている等、公衆衛生上きわめて重要な病原ウィルスといえる[相崎英樹等, 医学のあゆみ, 181, 324, (1997)]。
これまで、Ｃ型慢性肝炎の治療にインターフェロン（ＩＦＮ）療法が用いられているが、有効率は３０％程度にすぎず、また重篤な副作用もあるなど、十分満足のいく治療法とは言えない［佐藤千史、医学のあゆみ181, 330,(1997)]。又、ワクチンについてもＨＣＶは他のＲＮＡウィルス同様、複製の際の突然変異率が高いウィルスであるのであまり期待できない。
一方、ＨＣＶは＋鎖の一本鎖ＲＮＡをゲノムにもつフラビウィルスであり、ＲＮＡから翻訳されたポリペプチドは、種々のペプチダーゼにより限定分解を受け、その結果蛋白質が活性化されウィルスの複製が開始されることが知られている［安達剛等, 構造生物, 3, 16, (1997)]。
上記のペプチダーゼの内、翻訳されたポリペプチドのＮＳ３領域に存在するプロテアーゼの活性はＨＣＶのライフサイクルにおいて重要な役割を果たしているとともに、このＮＳ３プロテアーゼ領域のアミノ酸配列はＨＣＶ種間で特によく保存されていることから、このプロテアーゼの阻害剤はＨＣＶの治療薬となる可能性が高いと考えられる。この点に注目しＨＣＶのプロテアーゼ阻害剤として、例えば、チアゾリジン誘導体（Biochem. Biophys. Res. Commun.， 238, 643, 1997）、２，４，６−トリヒドロキシ，３−ニトロ−ベンザミド誘導体（Antiviral Chem. Chemother. 8, 541, 1997）、アントラニル酸誘導体（FEBS Letters 421, 217(1998)）、デカペプチド［Biochemistry, 36, 9340, 1997）、およびポリペプチド（WO 9743310）が報告されているが、いずれも満足できる物ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
Ｃ型肝炎ウィルスを原因とする、Ｃ型肝炎に有効な薬剤を開発することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはＨＣＶプロテアーゼ作用を阻害する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で示されるアントラニル酸誘導体がＣ型肝炎に対して有効であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【０００５】
【化４】

【０００６】
（但し、式中Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基のいずれかを表し、
Ａｒ１は置換基を有しても良いフェニル基を、Ａｒ２は置換基を有しても良いナフチル基を表す。）
【０００７】
さらに、本発明は上記化合物またはそれらの塩を有効成分として含有するＣ型肝炎治療薬である。
【０００８】
なお、本発明において、一般式（Ｉ）で示される上記化合物のＡｒ１の置換基を有しても良いフェニル基は下記一般式（ＩＩ）で、Ａｒ２の置換基を有しても良いナフチル基は下記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示すことができる。
【０００９】
【化５】

【００１０】
【化６】

【００１１】
（但し、式中、Ｒ５〜Ｒ２３はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１８のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数３〜１６のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜４のＮ−アルキルアミノカルボニル基、炭素数３〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、フェニルアセチル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜４のＮ−アルキルアミノ基、炭素数２〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、炭素数２〜１３のアルカノイルアミノ基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、炭素数１〜４のＮ−アルキルアミノスルホニル基、炭素数２〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、のいずれかを表す。）
また、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも一つはハロゲン原子で、それ以外は水素原子であり、Ｒ５〜Ｒ２３がそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数４〜１８のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、フェノキシ基、ハロゲノフェノキシ基、ジハロゲノフェノキシ基、トリハロゲノフェノキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基のいずれかの場合、Ｃ型肝炎治療薬としてより高い効果を示す。
【００１２】
Ｃ型肝炎治療薬として効果の高い本発明の具体的な化合物として、５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−ジメチルアミノナフタレン−２−スルホニルアミノ）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ドデシルフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ベンズアミド、３，５−ジクロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）− Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−２−（５−ジブチルアミノナフタレン−１−スルホニルアミノ）ベンズアミド、およびそれらの塩等をあげることができる。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明の一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下に示す工程を用いて製造することができる。
【００１４】
【化７】

【００１５】
（但し、式中Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜１２のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基のいずれかを表し、
Ａｒ１は置換基を有しても良いフェニル基を、Ａｒ２は置換基を有しても良いナフチル基を表す。）
【００１６】
本発明の化合物を製造するための原料となるアントラニル酸類、スルホニルクロリド類、およびアニリン類は、すべてそれ自身公知の化合物であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
【００１７】
工程Ｉは一般式（Ｖ）で表されるアントラニル酸のスルホニル化反応であり、塩基の存在下、適当な溶媒中、摂氏０度〜１００度（好ましくは摂氏１５度〜７０度）において相当するスルホニルクロリドと反応させることによって行われる。
塩基としては第３級有機アミン、金属重炭酸塩、金属炭酸塩、または金属水酸化物等を使用することができる。第３級有機アミンとしては脂肪族または芳香族または複素環式アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等が使用される。中でもピリジンは反応成分の溶媒としても作用するので特に好ましい。溶媒として不活性有機溶媒または水が使用され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ベンゼン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ピリジン等が挙げられる。
【００１８】
工程ＩＩは一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸とアミンの縮合反応であり、あらかじめカルボン酸を酸ハライドまたは活性エステルとしてから適当な溶媒中、摂氏−３０度〜１００度でアミンと反応させてもよいし、またはカルボン酸をアジド法、縮合剤法または混合酸無水物法等で反応させてもよい。
酸ハライドとしては酸クロリド、酸ブロミドが挙げられ、いずれも好ましい。
活性エステルとしてはｐ−ニトロフェニルエステル、クロロ化フェニルエステル（例えば２，４，５−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル等）、アルキル活性エステル（例えば、シアノメチルエステル、チオグリコール酸エステル等）、ジカルボン酸イミドエステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル等）、等が挙げられ、いずれも好ましい。
アジド法では亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸アルキルを使用する。
縮合剤法としては、例えば、Ｎ，Ｎ‘−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホン酸塩、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウムトリフルオロホウ素塩、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１、２−ジヒドロキノリン等を縮合剤として使用し、場合によってＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を加える。特にＮ，Ｎ‘−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。溶媒としては不活性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、 Ｎ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を使用し（好ましくは Ｎ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド）、摂氏−３０度〜１２０度（好ましくは摂氏０度〜３０度）で反応する。
【００１９】
上記反応工程中のすべての反応は、いずれも公知の方法により行われる。
本明細書中の各反応において反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィ、または洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後行ってもよい。
【００２０】
なお、一般式（Ｉ）で示される化合物と類似の構造を持つ化合物は、前述のFEBS Letters 421, 217(1998)以外に、特開平９−５９２３６号公報、 特開昭６２−２４４０５１号公報、 ヨーロッパ特許第420804号、ヨーロッパ特許第347168号、米国特許第３３５７９７７号、ルーマニア特許第７７３１４号、Med. Parazitol. Bolezni, 1, 51, (1991)、Zh. Vses. Khim. Obshchest., 13, 475, (1968)、等に開示されているが、抗Ｃ型肝炎剤としての用途について全く触れられていない。
【００２１】
本発明の上記一般式（Ｉ）で示されるアントラニル酸誘導体、およびその塩はＨＣＶプロテアーゼ阻害作用を有するので、ＨＣＶに起因する疾患の治療および／または予防に有用である。そのような疾患としてＣ型肝炎、肝硬変、肝臓癌が挙げられる。
【００２２】
本発明の上記一般式（Ｉ）で示されるアントラニル酸誘導体の塩としては医薬的に許容しうるものであれば良く、例えばアンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、モルホリン、ピペリジン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の担体や希釈剤などの製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるアントラニル酸誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得られる。
【００２３】
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１ｍｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で0.０１ｍｇ〜１ｇを用いる。
【００２４】
【実施例】
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中の「ＭＳ」、「ＴＬＣ」および「ＮＭＲ」は、それぞれ「マススペクトル」、「薄層クロマトグラフィ」および「核磁気共鳴スペクトル」を表す。クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されているかっこ内の溶媒は使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
【００２５】
実施例１
５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）ベンズアミド（化合物１）の製造
１）５００ｍＬナスフラスコに５−クロロアントラニル酸８．６１ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ８０ｍＬを投入した。水４０ｍＬ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬ（２ｅｑ．）を添加した。氷冷後、ジ−ｔ−ブチルジカルボナ−ト１２．００ｇ（１．１ｅｑ）を添加し５０度で７時間攪拌した。溶媒を減圧留去、酢酸エチルで抽出した。水、１０％クエン酸水溶液、水、ブラインの順で洗浄した。溶媒を乾固後、酢酸エチル−ヘキサンから晶析、真空乾燥して５−クロロ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸の微黄色固体６．４８ｇ（収率４８％）を得た。
【００２６】
２）５００ｍＬナスフラスコに５−クロロ−２−（ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸６．０２ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン２．８３ｇ（１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ３．２９ｇ（１．１ｅｑ．）、およびＷＳＣ塩酸塩５．５２ｇ（１．３ｅｑ．）を投入した。ＤＭＦ１３０ｍＬおよびＮ−メチルモルホリン２．９１ｇを添加し、室温で一晩攪拌した。濃縮後、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、１０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残さをジクロロメタンで洗浄、固体をろ別、乾燥し、５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンズアミドの白色固体６．６７ｇ（収率７９％）を得た。
【００２７】
３）３００ｍＬナスフラスコに５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンズアミド６．３９ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１２０ｍＬ、およびＴＦＡ１５ｍＬを投入し一晩室温で攪拌した。濃縮後、酢酸エチルで抽出、続いて飽和重曹水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミドの微黄色固体４．７５ｇ（収率１００％）を得た。
【００２８】
４）２０ｍＬフラスコに２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド２８３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍＬ、ピリジン１ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ（０．０５ｅｑ．） を添加し、氷冷下で１−ナフタレンスルホニルクロリド２２７ｍｇ（１．０ｅｑ．）を加え、徐々に室温まで昇温し一晩反応させた。反応液を濃縮乾固し、酢酸エチルを加え、２Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和塩化アンモニア水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。酢酸エチル−ヘキサンより晶析を行い、析出した固体をろ別し、４０℃で真空乾燥し、化合物１の白色固体１２２ｍｇ（収率２６％）を得た。
Rf 0.34(Hexane/EtOAc, 3:1);
1H-NMR(CDCl3) δ 10.27(1H, brs), 8.59(1H, d, J=8.1Hz), 8.19(1H, dd, J=7.5Hz,1.2Hz), 7.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.66(1H, d, J=8.7Hz), 7.50-7.24(9H, m), 7.15(1H, brs);
ESIMS (M+H)+=m/z471.0,(M-H)-=m/z469.1.
【００２９】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）ベンズアミド（化合物２）の製造
２０ｍＬフラスコに２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド２８３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍＬ、ピリジン１ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ（０．０５ｅｑ．） を添加し、氷冷下で２−ナフタレンスルホニルクロリド２２８ｍｇ（１．０ｅｑ．）を加え、徐々に室温まで昇温し一晩反応させた。反応液を濃縮乾固し、酢酸エチルを加え、２Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和塩化アンモニア水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を留去した。酢酸エチルに加熱溶解し、静置したまま室温まで徐冷し、さらに−２０℃まで冷却した。析出した固体をろ別し、４０℃で真空乾燥し、化合物２の白色固体２８２ｍｇ（収率６０％）を得た。
Rf 0.33(Hexane/EtOAc, 3:1);
1H-NMR(CDCl3) δ 9.90(1H, brs), 8.28(1H, s), 7.81-7.42(8H, m), 7.36-7.34(1H, m), 7.32-7.18(4H, m), 7.14(1H, brs);
ESIMS (M-H)-=m/z469.1.
【００３０】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−ジメチルアミノナフタレン−２−スルホニルアミノ）ベンズアミド（化合物３）の製造
２０ｍＬフラスコに２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド２８７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍＬ、ピリジン１ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ（０．０５ｅｑ．） を添加し、氷冷下でダンシルクロリド２７３ｍｇ（１．０ｅｑ．）を加え、徐々に室温まで昇温し一晩反応後、ダンシルクロリド６５ｍｇ（０．２５ｅｑ．）を追加しさらに一晩反応させた。反応液を濃縮乾固し、酢酸エチルを加え、２Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和塩化アンモニア水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。酢酸エチル−ヘキサンより晶析し、析出した固体をろ別し、４０℃で真空乾燥し、化合物３の白色固体２２０ｍｇ（収率４２％）を得た。
Rf 0.24(Hexane/EtOAc, 3:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.83(1H, brs), 8.70-8.58(1H, m), 8.40-8.12(2H, m), 7.88-7.72(1H, m), 7.63-7.46(3H, m), 7.43-7.00(7H, m), 2.76(6H, s);
ESIMS (M+H)+=m/z514.1,(M-H)-=m/z512.1.
【００３１】
実施例４
５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ベンズアミド（化合物４）の製造
１）温度計、攪拌子、およびジムロート冷却器を備えた２００ｍＬ四つ口フラスコ中に水３０ｍＬおよび炭酸ナトリウム３．０１ｇ（２．４ｅｑ．）を添加し、４０℃まで加熱した。２−アミノ−５−クロロ安息香酸２．０３ｇ（１２ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−スルホニルクロリド３．２１ｇ（１．２ｅｑ．）を添加し、６２℃まで加熱後、４時間攪拌した。室温まで冷却し、濃塩酸を滴下した。沈殿物をろ過、２Ｍ塩酸水溶液および水で洗浄、４５℃で真空乾燥し、白色固体４．６９ｇを得た。これをメタノール１３０ｍＬに溶解し、加熱環流した後、室温まで冷却し、一晩攪拌した。沈殿物を除去し、ろ液の溶媒を留去した。メタノールを添加、生成する沈殿を除去、ろ液を乾固し、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）安息香酸の白色固体３．９１ｇ（収率９２％）を得た。
Rf 0.25(EtOAc/MeOH, 4:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.10(1H, brs), 8.63-8.57(1H, m), 8.21-8.07(2H, m), 8.04-7.99(1H, m), 7.83-7.57(6H, m);
ESIMS (M-H)-=m/z360.0.
【００３２】
２）２０ｍＬフラスコに上記で得た化合物４９３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６ｍＬ、４−フェノキシアニリン２５２ｍｇ（１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ２０２ｍｇ（１ｅｑ．）、およびＷＳＣ塩酸塩２８７ｍｇ（１ｅｑ．）を添加し、室温で一晩攪拌した。 ＤＭＦを留去しジクロロメタンを添加した。１Ｍ塩酸水、飽和重曹水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、溶媒を留去した。 ジクロロメタン−ヘキサンから晶析し、ろ過、風乾し、白色固体４７７mgを得た。これにメタノール１５ｍＬを添加、６０℃で溶解し、室温まで冷却、沈殿をろ過、４５℃で真空乾燥し、化合物４の白色固体４５５ｍｇ（収率３５％）を得た。
Rf 0.59(Hexane/EtOAc, 2:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.70(1H, brs), 10.35(1H, brs), 8.49-8.45(1H, m), 8.13-8.05(1H, m), 8.15-7.94(2H, m), 7.80-7.36(10H, m), 7.19-7.10(1H, m), 7.06-6.96(4H, m);
ESIMS (M+H)+=m/z529.1, (M-H)-=m/z527.1.
【００３３】
実施例５
５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）フェニル］−ベンズアミド（化合物５）の製造
２０ｍＬフラスコに５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）安息香酸１５２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３ｍＬ、４−（２，４，６−トリクロロ−フェノキシ）アニリン１２１ｍｇ（１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ７１ｍｇ（１ｅｑ．）、およびＷＳＣ塩酸塩８８ｍｇ（１ｅｑ．）を添加し、室温で一晩攪拌した。 ＤＭＦを留去、ジクロロメタンを添加、１Ｍ塩酸水水溶液、飽和重曹水、水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、溶媒を留去した。 メタノールから晶析し、ろ過、４５℃で真空乾燥し、化合物５の白色固体１３５mg（収率５１％）を得た。
Rf 0.43(Hexane/EtOAc, 3:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.70(1H, brs), 10.31(1H, brs), 8.48-8.43(1H, m), 8.06(1H, d, J=8.1Hz), 8.01-7.92(2H, m), 7.89(2H, s), 7.79-7.43(8H, m), 6.89-6.80(2H, m);
ESIMS (M-H)-=m/z629.0.
【００３４】
実施例６
５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物６）の製造
２０ｍＬフラスコに５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）安息香酸４１１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ８ｍＬ、４−（４−クロロフェノキシ）アニリン２５０ｍｇ（１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ １６９ｍｇ（１ｅｑ．）、およびＷＳＣ塩酸塩２３９ｍｇ（１ｅｑ．）を添加し、室温で一晩攪拌した。 ＤＭＦを留去、ジクロロメタンを添加、１Ｍ塩酸水、飽和重曹水、水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。 ジクロロメタン−ヘキサンから晶析し、ろ過、風乾し、化合物６の白色固体３８２mg（収率６０％）を得た。
Rf 0.40(Hexane/EtOAc, 3:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.70(1H, brs), 10.35(1H, brs), 8.51-8.45(1H, m), 8.12-7.93(3H, m), 7.82-7.41(10H, m), 7.11-6.98(4H, m);
ESIMS (M-H)-=m/z561.1.
【００３５】
実施例７
５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）ベンズアミド（化合物７）の製造
２０ｍＬフラスコに５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）安息香酸１３５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２ｍＬ、４−ペンチルアニリン６６μＬ （１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ ５５ｍｇ（１ｅｑ．）、およびＷＳＣ塩酸塩７９ｍｇ（１ｅｑ．）を添加し、室温で一晩攪拌した。 ＤＭＦを留去、ジクロロメタンを添加、１Ｍ塩酸水、飽和重曹水、水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。 ジクロロメタン−ヘキサンから晶析後、さらにメタノールから再結晶化して化合物７の白色固体５４mg（収率２９％）を得た。
Rf 0.57(Hexane/EtOAc, 3:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.80(1H, brs), 10.25(1H, brs), 8.52-8.44(1H, m), 8.12-8.04(1H, m), 8.02-7.93(2H, m), 7.83-7.42(8H, m), 7.22-7.12(2H, m), 2.57(2H, t, J=6.0Hz), 1.66-1.52(2H, m), 1.42-1.22(4H, m), 0.89(3H, t, J=9.0Hz);
ESIMS (M+H)+=m/z507.2, (M-H)-=m/z505.2.
【００３６】
実施例８
５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミド（化合物８）の製造
２０ｍＬフラスコに５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）安息香酸１５３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３ｍＬ、３−フェノキシアニリン７８ｍｇ（１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ ６３ｍｇ（１ｅｑ．）、およびＷＳＣ塩酸塩８９ｍｇ（１ｅｑ．）を添加し、室温で数日間攪拌した。 ＤＭＦを留去、ジクロロメタンを添加、１Ｍ塩酸水、飽和重曹水、水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。 ジクロロメタン−ヘキサンから晶析し、ろ過、風乾し、化合物８の白色固体１０９mg（収率４９％）を得た。
Rf 0.38(Hexane/EtOAc, 3:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.50(1H, brs), 10.35(1H, brs), 8.45-8.38(1H, m), 8.10-8.00(1H, m), 8.00-7.89(2H, m), 7.76-7.23(11H, m), 7.23-7.12(1H, m), 7.11-7.00(2H, m), 6.86-6.76(1H, m);
ESIMS (M-H)-=m/z527.1.
【００３７】
実施例９
５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）ベンズアミド（化合物９）の製造
攪拌子およびジムロート冷却器を備えた５０ｍＬフラスコに５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）安息香酸２．１２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド２０ｍＬを添加した。２４時間加熱環流後、室温まで冷却し、チオニルクロリドを留去し５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）ベンゾイルクロリドの黄緑色固体２．４７ｇを得た。
２０ｍＬフラスコにピリジン１ｍＬおよび４−メチルチオアニリン１５５μＬ（１．０ｅｑ．）を添加した。氷浴中で攪拌しながら上記得られた化合物４７２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ ）のジクロロメタン溶液を滴下、ＤＭＡＰを添加して室温で一晩攪拌した。溶媒を留去、ジクロロメタンを添加し、１Ｍ塩酸水、飽和重曹水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。ヘキサンを添加して生じる沈殿をろ過、風乾し、化合物９の白色固体３２８mg（収率５５％）を得た。
Rf 0.52(Hexane/EtOAc, 2:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.70(1H, brs), 10.30(1H, brs), 8.50-8.43(1H, m), 8.12-8.04(1H, m), 8.03-7.93(2H, m), 7.82-7.44(8H, m), 7.31-7.22(2H, m);
ESIMS (M+H)+=m/z483.2, (M-H)-=m/z481.0.
【００３８】
実施例１０
５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ドデシルフェニル）ベンズアミド（化合物１０）の製造
２０ｍＬフラスコに５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）安息香酸５０８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１０ｍＬ、４−ドデシルアニリン３６７ｍｇ（１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ ２０９ｍｇ（１ｅｑ．）、およびＷＳＣ塩酸塩２９６ｍｇ（１ｅｑ．）を添加し、室温で一晩攪拌した。 ＤＭＦを留去、ジクロロメタンを添加、１Ｍ塩酸水、飽和重曹水、水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。 ジクロロメタン−ヘキサンから晶析し、ろ過、風乾し、化合物１０の白色固体１９９mg（収率２３％）を得た。
Rf 0.51(Hexane/EtOAc, 4:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.80(1H, brs), 10.25(1H, brs), 8.49-8.45(1H, m), 8.10-8.03(1H, m), 8.00-7.92(2H, m), 7.81-7.44(8H, m), 7.19-7.12(2H, m);
ESIMS (M+H)+=m/z605.2, (M-H)-=m/z603.2.
【００３９】
実施例１１
５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ベンズアミド（化合物１１）の製造
２０ｍＬフラスコに５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）安息香酸５０３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１０ｍＬ、４−オクチル−アニリン３１８μＬ （１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ ２０７ｍｇ（１ｅｑ．）、およびＷＳＣ塩酸塩２９３ｍｇ（１ｅｑ．）を添加し、室温で一晩攪拌した。 ＤＭＦを留去、ジクロロメタンを添加、１Ｍ塩酸水、飽和重曹水、水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。 ジクロロメタン−ヘキサン（１：５）から晶析し、ろ過、風乾し、化合物１１の白色固体２９４mg（収率３９％）を得た。
Rf 0.41(Hexane/EtOAc, 4:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ10.80(1H, brs), 10.30(1H, brs), 8.50-8.45(1H, m), 8.11-8.03(1H, m), 8.03-7.92(2H, m), 7.82-7.42(8H, m), 7.22-7.10(2H, m), 2.56(2H, t, J=6.0Hz), 1.64-1.50(2H, m), 1.38-1.16(10H, m), 0.86(3H, t, J=9.0Hz);
ESIMS (M+H)+=m/z549.3, (M-H)-=m/z547.3.
【００４０】
実施例１２
３，５−ジクロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）− Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミド（化合物１２）の製造
２０ｍＬフラスコに５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）安息香酸５２１ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１６ｍＬ、３−フェノキシアニリン２４４ｍｇ（１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ １９５ｍｇ（１ｅｑ．）、およびＷＳＣ塩酸塩２７７ｍｇ（１ｅｑ．）を添加し、室温で一晩攪拌した。 ＤＭＦを留去、ジクロロメタンを添加して析出した沈殿をろ過、ろ液を１Ｍ塩酸水、飽和重曹水、水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。 ジクロロメタン−ヘキサンおよびメタノールから晶析し化合物１２の白色固体１２１mg（収率１６％）を得た。
Rf 0.48(Hexane/EtOAc, 2:1);
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.25(1H, brs), 10.15(1H, brs), 8.24-8.17(1H, m), 8.02-7.85(3H, m), 7.80-7.54(5H, m), 7.46-7.36(2H, m), 7.25-7.10(4H, m), 7.03-6.96(2H, m), 6.69-6.62(1H, m);
ESIMS (M+H)+=m/z563.2, (M-H)-=m/z461.0.
【００４１】
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル）−２−（５−ジブチルアミノナフタレン−１−スルホニルアミノ）ベンズアミド（化合物１３）の製造
１）２０ｍＬフラスコに実施例１の３）で得られた５−クロロ−２−（ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸１７１ｍｇ（０．６３０ｍｍｏｌ）、３−フェノキシアニリン１８５ｍｇ（１．６ｅｑ．）、ＤＭＦ４ｍＬ、ＨＯＢｔ水和物１６８ｍｇ（１．７ｅｑ．）、およびＷＳＣ塩酸塩２１０ｍｇ（１．７ｅｑ．）を投入し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮してジクロロメタンを加えた。１Ｍ塩酸水溶液を添加し、生じた白色沈殿をろ別した。ろ液を分層し、ジクロロメタン層を飽和重曹水、水、およびブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残さをジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化、室温で真空乾燥し、５−クロロ−２−（ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミドの白色固体１９０ｍｇ（収率６９％）を得た。
【００４２】
２）２０ｍＬフラスコに５−クロロ−２−（ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミド１９０ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ２ｍＬを投入し、室温で一晩攪拌した。ＴＦＡを減圧留去、残さにジエチルエーテルおよびヘキサンを加えて結晶化させた。沈殿をろ別、室温で真空乾燥し、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミドの微黄色固体１０６ｍｇ（収率７２％）を得た。
【００４３】
３）２０ｍＬフラスコに２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミド４９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン２ｍＬ、バンシルクロリド８７．１ｍｇ（１．８ｅｑ．）、およびＤＭＡＰ触媒量を添加し、６０℃で６時間、室温で３日間攪拌した。濃縮、ＴＬＣ分取（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）して化合物１３の黄色固体３６ｍｇ（収率３９％）を得た。
Rf 0.55(Hexane/EtOAc, 3:1);
1H-NMR(CDCl3) δ 10.54(1H, brs), 8.55(1H, d, J=8.7Hz), 8.32-8.20(2H, m), 7.60(1H, d, J=4.5Hz), 7.50-7.23(8H, m), 7.20-7.02(6H, m), 6.88-6.80(1H, m), 3.01(4H, t, J=7.5Hz), 1.50-1.31(4H, m), 1.31-1.14(4H, m), 0.82(3H, t, J=7.2Hz);
ESIMS (M+H)+=m/z656.2, (M-H)-=m/z454.1.
【００４４】
実施例１４
ＨＣＶプロテアーゼに対する阻害作用の測定
酵素希釈液を以下の割合で調製した。マルトース融合型酵素ＭＢＰ−ＮＳ３４ａ[Biochem. Biophys. Res. Commun., 210, 1059, (1995）]を２μｇ、１Ｍ ＤＴＴを０．５μＬ、０．５Ｍ ＭｇＣｌ２を０．５μＬに反応用緩衝液（３０ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液ＰＨ７．５）を加えて４８μＬとした。
1μＬの試料のＤＭＳＯ溶液に４８μＬの酵素希釈液を加え攪拌後、１０分間放置した。蛍光基質Ｄａｎｓｙｌ−ＧＥＡＧＤ ＤＩＶＰＣ ＳＭＳＹＴ ＷＴＧＡＬ−ＯＨの２．５ｍＭ ＤＭＳＯ溶液を１μＬづつ添加し３７℃で反応を行った。４５分、９０分後に２０μＬづつ採取し、０．１％ＴＦＡを含む１５％アセトニトリル水溶液１８０μＬに添加した。激しく攪拌した後、逆相ＨＰＬＣ分析に供した。
ＨＰＬＣ分析はＯＤＳカラム（ＹＭＣｐａｃｋ ＡＭ−３０２，４．６ｘ１５０ｍｍ）を用いた。０．１％ＴＦＡ、水−アセトニトリル系のグラジェント溶出法で行い、蛍光検出器（励起波長３４０ｎｍ、検出波長５１０ｎｍ）によって未変化基質および切断されたＮ末端側のフラグメントを検出した。
Ｘ軸に時間、Ｙ軸にサンプリング時点で酵素により分解を受けなかった基質の割合の常用対数をとり、回帰直線を引き、その傾きを求めた。
その傾きから、
阻害率(%)＝100−被験化合物添加の傾き / コントロールの傾きX100
として阻害率（％）を求めた。
結果を表Ｉに示す。
【００４５】
【表１】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a therapeutic agent for hepatitis C caused by hepatitis C virus (HCV).
[0002]
[Prior art]
Hepatitis C virus (HCV), which causes hepatitis C, has been proven to cause liver cancer onset, and can be said to be a very important pathogenic virus for public health [Hideki Aizaki et al., History of Medicine, 181 , 324, (1997)].
Until now, interferon (IFN) therapy has been used for the treatment of chronic hepatitis C, but the effective rate is only about 30%, and there are serious side effects. No [Chifumi Sato, History of Medicine 181 , 330, (1997)]. As for vaccines, HCV, like other RNA viruses, is a virus with a high mutation rate at the time of replication, so it cannot be expected so much.
On the other hand, HCV is a flavivirus that has a single-stranded RNA in the + strand, and the polypeptide translated from the RNA is subject to limited degradation by various peptidases, resulting in the activation of the protein and the start of viral replication. [Taketoshi Adachi, structural organisms, Three , 16, (1997)].
Among the above peptidases, the activity of the protease present in the NS3 region of the translated polypeptide plays an important role in the HCV life cycle, and the amino acid sequence of this NS3 protease region is particularly well conserved among HCV species. Therefore, it is considered that this protease inhibitor is likely to be a therapeutic agent for HCV. Focusing on this point, examples of HCV protease inhibitors include thiazolidine derivatives (Biochem. Biophys. Res. Commun., 238 643, 1997), 2,4,6-trihydroxy, 3-nitro-benzamide derivatives (Antiviral Chem. Chemother. 8 , 541, 1997), anthranilic acid derivatives (FEBS Letters 421, 217 (1998)), decapeptide [Biochemistry, 36 , 9340, 1997), and polypeptide (WO 9743310) have been reported, but none were satisfactory.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
To develop a drug effective for hepatitis C caused by hepatitis C virus.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to find a compound that inhibits the action of HCV protease, the present inventors have found that an anthranilic acid derivative represented by the following general formula (I) is effective against hepatitis C. Was completed. That is, the present invention is a compound represented by the following general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0005]
[Formula 4]

[0006]
(In the formula, R1 to R4 may be the same as or different from each other. A hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a trihalomethyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms) Any one of the acyloxy groups of
Ar1 represents a phenyl group which may have a substituent, and Ar2 represents a naphthyl group which may have a substituent. )
[0007]
Furthermore, the present invention is a therapeutic agent for hepatitis C containing the above compound or a salt thereof as an active ingredient.
[0008]
In the present invention, the phenyl group which may have a substituent of Ar1 in the above compound represented by the general formula (I) is the following general formula (II) and a naphthyl group which may have a substituent of Ar2. Can be represented by the following general formula (III) or (IV).
[0009]
[Chemical formula 5]

[0010]
[Chemical 6]

[0011]
(However, in the formula, R5 to R23 may be the same or different, and a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a trihalomethyl group, an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 16 carbon atoms, or a carbon number. It has 2 to 13 alkoxycarbonyl groups, 2 to 4 carbon atoms N-alkylaminocarbonyl groups, 3 to 8 carbon atoms N, N-dialkylaminocarbonyl groups, 1 to 12 carbon atoms alkoxy groups, and substituents. Phenoxy group, phenylacetyl group, alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, N-alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, N, N having 2 to 8 carbon atoms -Dialkylamino group, C2-C13 alkanoylamino group, C2-C13 alkoxycarbonylamino group, benzyloxycarbonylamino group, C1 4 N- alkylaminosulfonyl group, an N of 2 to 8 carbon atoms, N- dialkylamino sulfonyl group, an alkylsulfonylamino group having 1 to 12 carbon atoms, one of the.)
In addition, at least one of R1 to R4 is a halogen atom, and the other is a hydrogen atom, and R5 to R23 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 4 to 18 carbon atoms, carbon In the case of any one of the alkylthio group having 1-6, phenoxy group, halogenophenoxy group, dihalogenophenoxy group, trihalogenophenoxy group, alkylamino group having 1-6 carbon atoms, it is more effective as a therapeutic agent for hepatitis C. Show.
[0012]
Specific compounds of the present invention that are highly effective as therapeutic agents for hepatitis C include 5-chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (naphthalene-1-sulfonylamino) benzamide, 5-chloro-N- (4 -Chlorophenyl) -2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzamide, 5-chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (5-dimethylaminonaphthalene-2-sulfonylamino) benzamide, 5-chloro-2- (Naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-phenoxyphenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- [4- (2,4,6-trichlorophenoxy) phenyl Benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4- (4-chlorophenoxy) ) Phenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-pentylphenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (3- Phenoxyphenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-methylthiophenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4- Dodecylphenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-octylphenyl) benzamide, 3,5-dichloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- ( 3-phenoxyphenyl) benzamide, 5-chloro-N- (3-phenoxyphenyl) -2- ( - dibutyl-aminonaphthalene-1-sulfonylamino) benzamide, and it can be given their salts.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) of the present invention can be produced using the steps shown below.
[0014]
[Chemical 7]

[0015]
(In the formula, R1 to R4 may be the same as or different from each other, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a trihalomethyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 carbon atom. Represents any of ˜6 acyloxy groups,
Ar1 represents a phenyl group which may have a substituent, and Ar2 represents a naphthyl group which may have a substituent. )
[0016]
The anthranilic acids, sulfonyl chlorides, and anilines used as raw materials for producing the compounds of the present invention are all known compounds per se or can be easily produced by known methods.
[0017]
Step I is a sulfonylation reaction of anthranilic acid represented by the general formula (V), and corresponds to 0 to 100 degrees Celsius (preferably 15 to 70 degrees Celsius) in a suitable solvent in the presence of a base. This is done by reacting with a sulfonyl chloride.
As the base, tertiary organic amine, metal bicarbonate, metal carbonate, metal hydroxide or the like can be used. As the tertiary organic amine, aliphatic, aromatic or heterocyclic amines such as triethylamine, tributylamine, dimethylaniline, pyridine and the like are used. Of these, pyridine is particularly preferred because it also acts as a solvent for the reaction components. An inert organic solvent or water is used as the solvent, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, benzene, hexane, diethyl ether, pyridine and the like.
[0018]
Step II is a condensation reaction of a carboxylic acid and an amine represented by the general formula (VI). The carboxylic acid is converted into an acid halide or an active ester in advance, and then reacted with an amine at −30 to 100 degrees Celsius in a suitable solvent. Alternatively, the carboxylic acid may be reacted by an azide method, a condensing agent method, a mixed acid anhydride method, or the like.
Examples of the acid halide include acid chloride and acid bromide, both of which are preferred.
Active esters include p-nitrophenyl esters, chlorinated phenyl esters (eg, 2,4,5-trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, etc.), alkyl active esters (eg, cyanomethyl ester, thioglycolic acid ester, etc.), dicarboxylic acids, etc. Acid imide ester (for example, N-hydroxysuccinic acid imide ester, N-hydroxyphthalimide ester, etc.) etc. are mentioned, and all are preferable.
The azide method uses sodium nitrite or alkyl nitrite.
Examples of the condensing agent method include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide, carbonyldiimidazole, N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3 ′. -Sulfonate, 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium trifluoroboron salt, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline etc. are used as condensing agents, and in some cases N-hydroxy Succinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and the like are added. In particular, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole are preferable. As the solvent, an inert organic solvent such as dichloromethane, N, N′-dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like (preferably N, N′-dimethylformamide) is used, and −30 to 120 degrees Celsius (preferably 0 degrees Celsius). React at ~ 30 degrees).
[0019]
All the reactions in the reaction step are performed by known methods.
In each reaction in the present specification, the reaction product is subjected to usual purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, column chromatography, washing, It can be purified by a method such as crystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
[0020]
In addition to the above-mentioned FEBS Letters 421, 217 (1998), compounds having a structure similar to the compound represented by the general formula (I) include JP-A-9-59236, JP-A-62-244051, European Patent No. 420804, European Patent No. 347168, US Patent No. 3357777, Romanian Patent No. 77314, Med. Parazitol. Bolezni, 1, 51, (1991), Zh. Vses. Khim. Obshchest., 13 , 475, (1968), etc., but does not mention the use as an anti-hepatitis C agent at all.
[0021]
Since the anthranilic acid derivative represented by the above general formula (I) and salts thereof of the present invention have an HCV protease inhibitory action, they are useful for the treatment and / or prevention of diseases caused by HCV. Examples of such diseases include hepatitis C, cirrhosis, and liver cancer.
[0022]
The salt of the anthranilic acid derivative represented by the above general formula (I) of the present invention may be any pharmaceutically acceptable salt, such as ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, calcium and magnesium, etc. And a salt with an alkaline earth metal, an aluminum salt, a zinc salt, a salt with an organic amine such as morpholine and piperidine, and a salt with a basic amino acid such as arginine and lysine.
The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is administered as it is or as various pharmaceutical compositions. The dosage form of such a pharmaceutical composition may be, for example, a tablet, powder, pill, granule, capsule, suppository, solution, dragee, or devoted agent, such as an ordinary carrier or diluent. It can be produced according to a conventional method using a formulation aid.
For example, tablets may contain anthranilic acid derivatives that are the active ingredient of the present invention as known auxiliary substances such as lactose, inert diluents such as calcium carbonate or calcium phosphate, binders such as gum arabic, corn starch or gelatin, alginic acid, corn starch or It is obtained by mixing with a swelling agent such as pregelatinized starch, a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin, a flavoring agent such as peppermint, red mono oil or cherry, and a lubricant such as magnesium stearate, talc or carboxymethylcellulose. It is done.
[0023]
The dose used for the above purpose is determined by the intended therapeutic effect, administration method, treatment period age, body weight, etc., but is usually administered orally as a daily dose per adult by the oral or parenteral route. In the case of 1 mg to 5 g, in the case of parenteral administration, 0.01 mg to 1 g is used.
[0024]
【Example】
The following examples illustrate the invention in detail. These are preferred embodiments of the present invention and are not limited to these examples.
In the examples, “MS”, “TLC”, and “NMR” represent “mass spectrum”, “thin layer chromatography”, and “nuclear magnetic resonance spectrum”, respectively. The solvent in parentheses described in the place of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
[0025]
Example 1
Preparation of 5-chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (naphthalene-1-sulfonylamino) benzamide (Compound 1)
1) A 500 mL eggplant flask was charged with 8.61 g (50.2 mmol) of 5-chloroanthranilic acid and 80 mL of THF. 40 mL of water and 50 mL of 2M aqueous sodium hydroxide (2 eq.) Were added. After cooling with ice, 12.00 g (1.1 eq) of di-t-butyl dicarbonate was added and stirred at 50 ° C. for 7 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. Washed with water, 10% aqueous citric acid solution, water and brine in this order. The solvent was evaporated, crystallized from ethyl acetate-hexane, and dried in vacuo to give 6.48 g (yield 48%) of 5-chloro-2- (t-butoxycarbonylamino) benzoic acid as a slightly yellow solid.
[0026]
2) In a 500 mL eggplant flask, 6.02 g (22.1 mmol) of 5-chloro-2- (t-butoxycarbonylamino) benzoic acid, 2.83 g (1 eq.) Of 4-chloroaniline, 3.29 g (1.1 eq.) Of HOBt. ), And 5.52 g (1.3 eq.) Of WSC hydrochloride. 130 mL of DMF and 2.91 g of N-methylmorpholine were added and stirred overnight at room temperature. After concentration, the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 10% aqueous citric acid solution and brine. After drying with sodium sulfate, the mixture was concentrated. The residue was washed with dichloromethane, the solid was filtered off and dried to obtain 6.67 g (yield 79%) of 5-chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (t-butoxycarbonylamino) benzamide as a white solid. It was.
[0027]
3) 6.300 g (16.7 mmol) of 5-chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (t-butoxycarbonylamino) benzamide, 120 mL of dichloromethane, and 15 mL of TFA were charged into a 300 mL eggplant flask and stirred overnight at room temperature. did. After concentration, extraction was performed with ethyl acetate, followed by washing with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated to obtain 4.75 g (yield 100%) of 2-amino-5-chloro-N- (4-chlorophenyl) benzamide as a pale yellow solid.
[0028]
4) 283 mg (1.0 mmol) of 2-amino-5-chloro-N- (4-chlorophenyl) benzamide, 10 mL of dichloromethane, 1 mL of pyridine, 6 mg (0.05 eq.) Of 4-dimethylaminopyridine were added to a 20 mL flask, Under ice cooling, 227 mg (1.0 eq.) Of 1-naphthalenesulfonyl chloride was added, and the temperature was gradually raised to room temperature and allowed to react overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 2M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous ammonia chloride, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. Crystallization was performed from ethyl acetate-hexane, and the precipitated solid was collected by filtration and vacuum dried at 40 ° C. to obtain 122 mg (yield 26%) of Compound 1 as a white solid.
Rf 0.34 (Hexane / EtOAc, 3: 1);
1H-NMR (CDCl3) δ 10.27 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.5Hz, 1.2Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.50-7.24 (9H, m), 7.15 (1H, brs);
ESIMS (M + H) + = m / z471.0, (MH)-= m / z469.1.
[0029]
Example 2
Preparation of 5-chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzamide (Compound 2)
To a 20 mL flask was added 283 mg (1.0 mmol) of 2-amino-5-chloro-N- (4-chlorophenyl) benzamide, 10 mL of dichloromethane, 1 mL of pyridine, 6 mg (0.05 eq.) Of 4-dimethylaminopyridine, and ice-cooled. Below, 228 mg (1.0 eq.) Of 2-naphthalenesulfonyl chloride was added, and the mixture was gradually warmed to room temperature and reacted overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 2M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, saturated aqueous ammonium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The mixture was dissolved in ethyl acetate by heating, allowed to stand still, gradually cooled to room temperature, and further cooled to -20 ° C. The precipitated solid was collected by filtration and vacuum dried at 40 ° C. to obtain 282 mg (yield 60%) of Compound 2 as a white solid.
Rf 0.33 (Hexane / EtOAc, 3: 1);
1H-NMR (CDCl3) δ 9.90 (1H, brs), 8.28 (1H, s), 7.81-7.42 (8H, m), 7.36-7.34 (1H, m), 7.32-7.18 (4H, m), 7.14 ( 1H, brs);
ESIMS (MH)-= m / z469.1.
[0030]
Example 3
Preparation of 5-chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (5-dimethylaminonaphthalene-2-sulfonylamino) benzamide (Compound 3)
To a 20 mL flask was added 287 mg (1.0 mmol) of 2-amino-5-chloro-N- (4-chlorophenyl) benzamide, 10 mL of dichloromethane, 1 mL of pyridine, and 6 mg (0.05 eq.) Of 4-dimethylaminopyridine. Under this condition, 273 mg (1.0 eq.) Of dansyl chloride was added, and the temperature was gradually raised to room temperature. After reacting overnight, 65 mg (0.25 eq.) Of dansyl chloride was added and the reaction was continued overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 2M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous ammonium chloride, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. Crystallization from ethyl acetate-hexane was performed, and the precipitated solid was collected by filtration and vacuum dried at 40 ° C. to obtain 220 mg (yield 42%) of Compound 3 as a white solid.
Rf 0.24 (Hexane / EtOAc, 3: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.83 (1H, brs), 8.70-8.58 (1H, m), 8.40-8.12 (2H, m), 7.88-7.72 (1H, m), 7.63-7.46 (3H, m ), 7.43-7.00 (7H, m), 2.76 (6H, s);
ESIMS (M + H) + = m / z514.1, (MH)-= m / z512.1.
[0031]
Example 4
Preparation of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-phenoxyphenyl) benzamide (Compound 4)
1) 30 mL of water and 3.01 g (2.4 eq.) Of sodium carbonate were added to a 200 mL four-necked flask equipped with a thermometer, a stirrer, and a Dimroth condenser, and heated to 40 ° C. 2.03 g (12 mmol) of 2-amino-5-chlorobenzoic acid and 3.21 g (1.2 eq.) Of naphthalene-2-sulfonyl chloride were added, heated to 62 ° C. and stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, concentrated hydrochloric acid was added dropwise. The precipitate was filtered, washed with 2M aqueous hydrochloric acid and water, and dried in vacuo at 45 ° C. to give 4.69 g of a white solid. This was dissolved in 130 mL of methanol and heated to reflux, then cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitate was removed and the filtrate was evaporated. Methanol was added, the resulting precipitate was removed, and the filtrate was dried to give 3.91 g (92% yield) of a white solid of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzoic acid.
Rf 0.25 (EtOAc / MeOH, 4: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.10 (1H, brs), 8.63-8.57 (1H, m), 8.21-8.07 (2H, m), 8.04-7.99 (1H, m), 7.83-7.57 (6H, m );
ESIMS (MH)-= m / z360.0.
[0032]
2) Add 493 mg (1.4 mmol) of the compound obtained above, 6 mL of DMF, 252 mg (1 eq.) Of 4-phenoxyaniline, 202 mg (1 eq.) Of HOBt · H 2 O, and 287 mg (1 eq.) Of WSC hydrochloride to a 20 mL flask. Stir overnight at room temperature. DMF was distilled off and dichloromethane was added. The extract was washed with 1M aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed. Crystallization from dichloromethane-hexane, filtration and air drying gave 477 mg of a white solid. 15 mL of methanol was added thereto, dissolved at 60 ° C., cooled to room temperature, the precipitate was filtered, and dried under vacuum at 45 ° C. to obtain 455 mg (yield 35%) of Compound 4 as a white solid.
Rf 0.59 (Hexane / EtOAc, 2: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (1H, brs), 10.35 (1H, brs), 8.49-8.45 (1H, m), 8.13-8.05 (1H, m), 8.15-7.94 (2H, m), 7.80-7.36 (10H, m), 7.19-7.10 (1H, m), 7.06-6.96 (4H, m);
ESIMS (M + H) + = m / z529.1, (MH)-= m / z527.1.
[0033]
Example 5
Preparation of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- [4- (2,4,6-trichlorophenoxy) phenyl] -benzamide (Compound 5)
In a 20 mL flask, 152 mg (0.42 mmol) of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzoic acid, 3 mL of DMF, 121 mg (1 eq.) Of 4- (2,4,6-trichloro-phenoxy) aniline, HOBt · 71 mg (1 eq.) Of H2O and 88 mg (1 eq.) Of WSC hydrochloride were added and stirred overnight at room temperature. DMF was distilled off, dichloromethane was added, washed with 1M aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. Crystallization from methanol, filtration, and vacuum drying at 45 ° C. gave 135 mg (yield 51%) of Compound 5 as a white solid.
Rf 0.43 (Hexane / EtOAc, 3: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (1H, brs), 10.31 (1H, brs), 8.48-8.43 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.01-7.92 (2H, m), 7.89 (2H, s), 7.79-7.43 (8H, m), 6.89-6.80 (2H, m);
ESIMS (MH)-= m / z629.0.
[0034]
Example 6
Preparation of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- [4- (4-chlorophenoxy) phenyl] benzamide (Compound 6)
In a 20 mL flask, 411 mg (1.1 mmol) of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzoic acid, 8 mL of DMF, 250 mg (1 eq.) Of 4- (4-chlorophenoxy) aniline, 169 mg (1 eq.) Of HOBt.H2O. ), And 239 mg (1 eq.) Of WSC hydrochloride were added and stirred overnight at room temperature. DMF was distilled off, dichloromethane was added, washed with 1M aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Crystallization from dichloromethane-hexane, filtration, and air drying gave 382 mg (yield 60%) of Compound 6 as a white solid.
Rf 0.40 (Hexane / EtOAc, 3: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (1H, brs), 10.35 (1H, brs), 8.51-8.45 (1H, m), 8.12-7.93 (3H, m), 7.82-7.41 (10H, m), 7.11-6.98 (4H, m);
ESIMS (MH)-= m / z561.1.
[0035]
Example 7
Preparation of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-pentylphenyl) benzamide (Compound 7)
In a 20 mL flask, 135 mg (0.37 mmol) of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzoic acid, 2 mL of DMF, 66 μL (1 eq.) Of 4-pentylaniline, 55 mg (1 eq.) Of HOBt · H 2 O, and WSC hydrochloric acid 79 mg (1 eq.) Of salt was added and stirred at room temperature overnight. DMF was distilled off, dichloromethane was added, washed with 1M aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Crystallization from dichloromethane-hexane followed by further recrystallization from methanol gave 54 mg (yield 29%) of Compound 7 as a white solid.
Rf 0.57 (Hexane / EtOAc, 3: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.80 (1H, brs), 10.25 (1H, brs), 8.52-8.44 (1H, m), 8.12-8.04 (1H, m), 8.02-7.93 (2H, m), 7.83-7.42 (8H, m), 7.22-7.12 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.0Hz), 1.66-1.52 (2H, m), 1.42-1.22 (4H, m), 0.89 ( 3H, t, J = 9.0Hz);
ESIMS (M + H) + = m / z507.2, (MH)-= m / z505.2.
[0036]
Example 8
Preparation of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (3-phenoxyphenyl) benzamide (Compound 8)
In a 20 mL flask, 153 mg (0.42 mmol) of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzoic acid, 3 mL of DMF, 78 mg (1 eq.) Of 3-phenoxyaniline, 63 mg (1 eq.) Of HOBt.H2O, and WSC hydrochloric acid 89 mg (1 eq.) Of salt was added and stirred at room temperature for several days. DMF was distilled off, dichloromethane was added, washed with 1M aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Crystallization from dichloromethane-hexane, filtration, and air drying gave 109 mg (yield 49%) of Compound 8 as a white solid.
Rf 0.38 (Hexane / EtOAc, 3: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.50 (1H, brs), 10.35 (1H, brs), 8.45-8.38 (1H, m), 8.10-8.00 (1H, m), 8.00-7.89 (2H, m), 7.76-7.23 (11H, m), 7.23-7.12 (1H, m), 7.11-7.00 (2H, m), 6.86-6.76 (1H, m);
ESIMS (MH)-= m / z527.1.
[0037]
Example 9
Preparation of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-methylthiophenyl) benzamide (Compound 9)
To a 50 mL flask equipped with a stir bar and a Dimroth condenser was added 2.12 g (5.9 mmol) of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzoic acid and 20 mL of thionyl chloride. After refluxing for 24 hours, the mixture was cooled to room temperature, and thionyl chloride was distilled off to obtain 2.47 g of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzoyl chloride as a yellowish green solid.
To a 20 mL flask was added 1 mL of pyridine and 155 μL (1.0 eq.) 4-methylthioaniline. While stirring in an ice bath, a dichloromethane solution of 472 mg (1.2 mmol) of the compound obtained above was added dropwise, DMAP was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, dichloromethane was added, washed with 1M aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The precipitate formed by adding hexane was filtered and air-dried to obtain 328 mg (yield 55%) of Compound 9 as a white solid.
Rf 0.52 (Hexane / EtOAc, 2: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (1H, brs), 10.30 (1H, brs), 8.50-8.43 (1H, m), 8.12-8.04 (1H, m), 8.03-7.93 (2H, m), 7.82-7.44 (8H, m), 7.31-7.22 (2H, m);
ESIMS (M + H) + = m / z483.2, (MH)-= m / z481.0.
[0038]
Example 10
Preparation of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-dodecylphenyl) benzamide (Compound 10)
In a 20 mL flask, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzoic acid 508 mg (1.4 mmol), DMF 10 mL, 4-dodecylaniline 367 mg (1 eq.), HOBt · H 2 O 209 mg (1 eq.), And WSC hydrochloric acid 296 mg (1 eq.) Of salt was added and stirred overnight at room temperature. DMF was distilled off, dichloromethane was added, washed with 1M aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Crystallization from dichloromethane-hexane, filtration and air drying gave 199 mg (23% yield) of Compound 10 as a white solid.
Rf 0.51 (Hexane / EtOAc, 4: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.80 (1H, brs), 10.25 (1H, brs), 8.49-8.45 (1H, m), 8.10-8.03 (1H, m), 8.00-7.92 (2H, m), 7.81-7.44 (8H, m), 7.19-7.12 (2H, m);
ESIMS (M + H) + = m / z605.2, (MH)-= m / z603.2.
[0039]
Example 11
Preparation of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-octylphenyl) benzamide (Compound 11)
In a 20-mL flask, 503 mg (1.4 mmol) of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzoic acid, 10 mL of DMF, 318 μL (1 eq.) Of 4-octyl-aniline, 207 mg (1 eq.) Of HOBt · H 2 O, and WSC Hydrochloride 293 mg (1 eq.) Was added and stirred at room temperature overnight. DMF was distilled off, dichloromethane was added, washed with 1M aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Crystallization from dichloromethane-hexane (1: 5), filtration, and air drying gave 294 mg (yield 39%) of Compound 11 as a white solid.
Rf 0.41 (Hexane / EtOAc, 4: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ10.80 (1H, brs), 10.30 (1H, brs), 8.50-8.45 (1H, m), 8.11-8.03 (1H, m), 8.03-7.92 (2H, m) , 7.82-7.42 (8H, m), 7.22-7.10 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.0Hz), 1.64-1.50 (2H, m), 1.38-1.16 (10H, m), 0.86 (3H, t, J = 9.0Hz);
ESIMS (M + H) + = m / z549.3, (MH)-= m / z547.3.
[0040]
Example 12
Production of 3,5-dichloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (3-phenoxyphenyl) benzamide (Compound 12)
In a 20 mL flask, 521 mg (1.3 mmol) of 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzoic acid, 16 mL of DMF, 244 mg (1 eq.) Of 3-phenoxyaniline, 195 mg (1 eq.) Of HOBt.H2O, and WSC hydrochloric acid 277 mg (1 eq.) Of salt was added and stirred at room temperature overnight. DMF was distilled off, dichloromethane was added, and the deposited precipitate was filtered. The filtrate was washed with 1M aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Crystallization from dichloromethane-hexane and methanol gave 121 mg (yield 16%) of Compound 12 as a white solid.
Rf 0.48 (Hexane / EtOAc, 2: 1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.25 (1H, brs), 10.15 (1H, brs), 8.24-8.17 (1H, m), 8.02-7.85 (3H, m), 7.80-7.54 (5H, m), 7.46-7.36 (2H, m), 7.25-7.10 (4H, m), 7.03-6.96 (2H, m), 6.69-6.62 (1H, m);
ESIMS (M + H) + = m / z563.2, (MH)-= m / z461.0.
[0041]
Example 13
Preparation of 5-chloro-N- (3-phenoxy-phenyl) -2- (5-dibutylaminonaphthalene-1-sulfonylamino) benzamide (Compound 13)
1) 171 mg (0.630 mmol) of 5-chloro-2- (t-butoxycarbonylamino) benzoic acid obtained in 3) of Example 1 in a 20 mL flask, 185 mg (1.6 eq.) Of 3-phenoxyaniline, 4 mL of DMF , 168 mg (1.7 eq.) Of HOBt hydrate, and 210 mg (1.7 eq.) Of WSC hydrochloride were added and stirred overnight at room temperature. The solvent was concentrated under reduced pressure and dichloromethane was added. A 1M aqueous hydrochloric acid solution was added, and the resulting white precipitate was filtered off. The filtrate was separated, and the dichloromethane layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized from dichloromethane-hexane and dried in vacuo at room temperature to give 190 mg (yield 69%) of 5-chloro-2- (t-butoxycarbonylamino) -N- (3-phenoxyphenyl) benzamide as a white solid. Obtained.
[0042]
2) A 20 mL flask was charged with 190 mg (0.433 mmol) of 5-chloro-2- (t-butoxycarbonylamino) -N- (3-phenoxyphenyl) benzamide and 2 mL of TFA and stirred overnight at room temperature. TFA was distilled off under reduced pressure, and diethyl ether and hexane were added to the residue for crystallization. The precipitate was collected by filtration and dried in vacuo at room temperature to obtain 106 mg (yield 72%) of 2-amino-5-chloro-N- (3-phenoxyphenyl) benzamide as a pale yellow solid.
[0043]
3) In a 20 mL flask was charged 2-amino-5-chloro-N- (3-phenoxyphenyl) benzamide 49 mg (0.14 mmol), pyridine 2 mL, vancyl chloride 87.1 mg (1.8 eq.), And DMAP catalyst amount. The mixture was added and stirred at 60 ° C. for 6 hours and at room temperature for 3 days. Concentration and TLC fractionation (hexane: ethyl acetate = 3: 1) gave 36 mg (yield 39%) of Compound 13 as a yellow solid.
Rf 0.55 (Hexane / EtOAc, 3: 1);
1H-NMR (CDCl3) δ 10.54 (1H, brs), 8.55 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.32-8.20 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 4.5Hz), 7.50-7.23 (8H, m), 7.20-7.02 (6H, m), 6.88-6.80 (1H, m), 3.01 (4H, t, J = 7.5Hz), 1.50-1.31 (4H, m), 1.31-1.14 (4H , m), 0.82 (3H, t, J = 7.2Hz);
ESIMS (M + H) + = m / z656.2, (MH)-= m / z454.1.
[0044]
Example 14
Measurement of inhibitory action on HCV protease
Enzyme dilutions were prepared at the following ratios. Maltose fusion enzyme MBP-NS34a [Biochem. Biophys. Res. Commun., 210, 1059, (1995)] 2 μg, 1 M DTT 0.5 μL, 0.5 M MgCl 2 0.5 μL Reaction buffer (30 mM) 50 mM Tris HCl buffer PH7.5) containing NaCl was added to make 48 μL.
48 μL of the enzyme diluted solution was added to 1 μL of the sample DMSO solution, stirred, and allowed to stand for 10 minutes. 1 μL of a 2.5 mM DMSO solution of a fluorescent substrate Dansyl-GEAGD DIVPC SMSYT WTGAL-OH was added and reacted at 37 ° C. After 45 minutes and 90 minutes, 20 μL was sampled and added to 180 μL of 15% acetonitrile aqueous solution containing 0.1% TFA. After vigorous stirring, it was subjected to reverse phase HPLC analysis.
For the HPLC analysis, an ODS column (YMCpack AM-302, 4.6 × 150 mm) was used. This was carried out by 0.1% TFA, water-acetonitrile gradient elution method, and the unchanged substrate and the cleaved N-terminal fragment were detected by a fluorescence detector (excitation wavelength: 340 nm, detection wavelength: 510 nm).
The common logarithm of the ratio of the substrate that was not degraded by the enzyme at the time of sampling was taken on the X axis, and the regression line was drawn to obtain the slope.
From that inclination,
Inhibition rate (%) = 100-slope of test compound addition / slope of control X100
As a result, the inhibition rate (%) was obtained.
The results are shown in Table I.
[0045]
[Table 1]

Claims (5)

下記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

（但し、式中Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、またはハロゲン原子のいずれかを表し、
Ａｒ１は下記一般式（ＩＩ）を、Ａｒ２は下記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を表す。

（但し、式中、Ｒ５〜Ｒ２３はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１８のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数３〜１６のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜４のＮ−アルキルアミノカルボニル基、炭素数３〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、フェニルアセチル基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜４のＮ−アルキルアミノ基、炭素数２〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、炭素数２〜１３のアルカノイルアミノ基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、炭素数１〜４のＮ−アルキルアミノスルホニル基、炭素数２〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル基、炭素数１〜１２のアルキルスルフォニルアミノ基、のいずれかを表す。）
但し、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも一つはハロゲン原子である。）A compound represented by the following general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(However, in the formula, R1 to R4 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom or a halogen atom ,
Ar1 represents the following general formula (II), and Ar2 represents the following general formula (III) or (IV) .

(However, in the formula, R5 to R23 may be the same or different, and a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a trihalomethyl group, an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 16 carbon atoms, or a carbon number. It has 2 to 13 alkoxycarbonyl groups, 2 to 4 carbon atoms N-alkylaminocarbonyl groups, 3 to 8 carbon atoms N, N-dialkylaminocarbonyl groups, 1 to 12 carbon atoms alkoxy groups, and substituents. Phenoxy group, phenylacetyl group, alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, N-alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, N, N having 2 to 8 carbon atoms -Dialkylamino group, C2-C13 alkanoylamino group, C2-C13 alkoxycarbonylamino group, benzyloxycarbonylamino group, C1 4 N- alkylaminosulfonyl group, an N of 2 to 8 carbon atoms, N- dialkylamino sulfonyl group, alkylsulfonyl amino group having 1 to 12 carbon atoms, one of the.)
However, at least one of R1 to R4 is a halogen atom. ) Ｒ５〜Ｒ２３がそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数４〜１８のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、または置換基を有しても良いフェノキシ基のいずれかである請求項１記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。R5 to R23 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 4 to 18 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituent. the compound of claim 1, wherein either good phenoxy group which may have, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ５〜Ｒ９の置換基を有しても良いフェノキシ基が、フェノキシ基、ハロゲノフェノキシ基、ジハロゲノフェノキシ基、トリハロゲノフェノキシ基のいずれかである請求項２記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。The compound according to claim 2 , wherein the phenoxy group optionally having a substituent of R5 to R9 is any one of a phenoxy group, a halogenophenoxy group, a dihalogenophenoxy group, and a trihalogenophenoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salt. ５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−ジメチルアミノナフタレン−２−スルホニルアミノ）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ドデシルフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ベンズアミド、３，５−ジクロロ−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）− Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−２−（５−ジブチルアミノナフタレン−１−スルホニルアミノ）ベンズアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩。  5-chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (naphthalene-1-sulfonylamino) benzamide, 5-chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (naphthalene-2-sulfonylamino) benzamide, 5- Chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (5-dimethylaminonaphthalene-2-sulfonylamino) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-phenoxyphenyl) benzamide , 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- [4- (2,4,6-trichlorophenoxy) phenyl] benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino)- N- (4- (4-chlorophenoxy) phenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2 Sulfonylamino) -N- (4-pentylphenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (3-phenoxyphenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-) Sulfonylamino) -N- (4-methylthiophenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (4-dodecylphenyl) benzamide, 5-chloro-2- (naphthalene-2-) Sulfonylamino) -N- (4-octylphenyl) benzamide, 3,5-dichloro-2- (naphthalene-2-sulfonylamino) -N- (3-phenoxyphenyl) benzamide, 5-chloro-N- (3- Phenoxyphenyl) -2- (5-dibutylaminonaphthalene-1-sulfonylamino) benza De and pharmaceutically acceptable salts thereof. 請求項１乃至４記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＣ型肝炎治療薬。A therapeutic agent for hepatitis C comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.