JPH10501801A

JPH10501801A - 新規のアミド−キノキサリンジオン、その製造及び使用

Info

Publication number: JPH10501801A
Application number: JP8501651A
Authority: JP
Inventors: ルービッシュヴィルフリート; ベールベルトールト; ペーターホーフマンハンス
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1994-06-22
Filing date: 1995-06-16
Publication date: 1998-02-17
Also published as: CA2193732A1; EP0873321A1; IL114161A0; DE4428152A1; HU9603544D0; HUT76472A; HRP950339A2; NO965553D0; US5773439A; ZA955128B; FI965172A; BR9508112A; WO1995035289A1; CN1152918A; AU2883595A; PL317967A1; BG101114A; NO965553L; SI9520076A; FI965172A0

Abstract

(57)【要約】新規の式：［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、ｎ及びｍは、明細書中に記載したものである］のアミド−キノキサリンジオン、並びにその製造を記載している。この化合物は、病気の治療に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】新規のアミド−キノキサリンジオン、その製造及び使用本発明は、新規のアミド−キノキサリンジオン、その製法並びに病気の治療のためのその使用に関する。いわゆる刺激性アミノ酸、例えばグルタミン酸は、中枢神経系中に広く分布している。これらの刺激性アミノ酸は、グルタメート−受容体のための伝達物質として作用し、その種々の亜型（Subtype）が知られている。１亜型は、例えば特殊のアゴニストによる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートＮＭＤＡ−受容体が挙げられる。このＮＭＤＡ−受容体は、アゴニストもしくはアンタゴニストに対する種々の結合部位を有する。アミノ酸グリシンは、同様にＮＭＤＡ−受容体に結合し、かつ自然のアゴニストのグルタミン酸の作用を変調させる。従って、このグリシン−結合部位の所のアンタゴニストは、ＮＭＤＡ−受容体の所でアンタゴニスト効果を示し、かつこの受容体の”過剰興奮”を抑制する。グルタメート−受容体の他の２亜型は、ＡＭＰＡ−及びカイネート（Kainat） −受容体であり、これらは各々特異的なアゴニスト２−アミノ−３−ヒドロキシ −５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）及びカイニン酸を特徴とする。前記のＮＭＤＡ−受容体と同様に、この受容体のアンタゴニストも”過剰興奮”を抑制する。一連の神経変質疾患又は精神障害においては、高められたグルタメート−濃度が出現し、これはＺＮＳにおける過剰興奮又は毒性効果の状態に結びつき得る。従って、グルタメート−受容体−亜型に対するアンタゴニストを、この病気の治療に用いることができる。従って、グルタメート−アンタゴニスト、それに属する、殊にＮＭＤＡ−アンタゴニストもしくはその変調体（例えばグリシン−アンタゴニスト）及びＡＭＰＡ−アンタゴニストも、治療的使用のために、神経変質疾患（ハンチングトン舞踏病及びパーキンソン病）、”発作”後に現われるような低酸素症、酸素欠乏症又は虚血による神経毒性障害に対する薬剤として、又は抗癲癇剤、抗鬱剤及び抗不安剤としても好適である（Arzneim.Forschung1990、 40、511-514;TIPS、1990、11、334-338及びDrugs of the Future1989、14(11)、1059- 1071参照）。キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンＩＩの誘導体：は既に多数の公開文献、例えば欧州特許（ＥＰ）第３７４５３４号明細書及び欧州特許（ＥＰ）第２６０４６７号明細書に、グルタメート−アンタゴニストとして記載されている。多くの公知誘導体は、複素環状キノキサリン−断片中では置換されていない（ＩＩ、Ｒ１、Ｒ²＝水素）。しかしながら、ＩＩ中のＲ¹が水素ではない基を表わす、若干の誘導体も公知である。即ち、欧州特許（ＥＰ）第３７７１１２号明細書及び欧州特許（ＥＰ）第３７４５３４号明細書で、Ｎ−ヒドロキシキノキサリン（ＩＩ；Ｒ¹＝ＯＲ⁴）が特許請求されている。欧州特許（ＥＰ）第３１５９５９号明細書、西ドイツ国特許（ＤＥ）第４１３５８７１号明細書、世界知的所有権機関（ＷＯ）９１／１３８７８号明細書、世界知的所有権機関（ＷＯ）９２／０７８４７号明細書及び世界知的所有権機関（ＷＯ）９４／００１２４号明細書に、ＩＩ中のＲ¹としてアルキル基が記載されていて、ここでアルキル基はなお、酸、エステル又はアミドで置換されていてよい。同様にアルキル酸（＝Ｒ¹）が、J.R.Epperson et al.Bioorg.& Med.Chemistry Lett.1993、3 (12)、2801-4に記載されている。しかし、挙げられた公開文献は、主にアルキルエステル及びアルキル酸を表わしたことを特徴とする。それに対して、欧州特許（ＥＰ）第３１５２５９号明細書には酢酸アミド（Ｒ¹参照）（例２４）が、J.R .Epperson et al.（前記参照）には酢酸アニリド（例１６）が、及び欧州特許（ＥＰ）第５７２８５２号明細書に種々の酸アミド（例５６参照）が引用されている。今までに文献中では、Ｎ−アミノキノキサリンジオンから誘導された誘導体はあまり知られていない。１−アミノキノキサリンジオンは、Shin、Sung-Chul et ａl.、Taehan Hwahakhoe Chi27(5)、382-4(1983)[CA100、103276]及びRossi et al.、 Tetrahedron24、6395(1968)によって記載された。同様に、Rossi et al.によって、Ｎ−イミノ−キノキサリンジオンが製造された。世界知的所有権機関（ＷＯ）９３／０８１７３号明細書に、Ｎ−アルキルアミノ−キノキサリンがグルタメート−アンタゴニストとして、かつ欧州特許（ＥＰ）第３５８１４８号明細書中ではにフタルイミド−基によって置換されたＮ−アミドキノキサリンジオンが顔料として特許請求された。最後に挙げた出願における以外には、Ｎ−アミド−キノキサリンジオンは今まで決して記載されていなかった。従来、ピロリルキノキサリンは、欧州特許（ＥＰ）第５７２８５２号明細書にのみ記載されていた。ところで、新種の作用を有する新規のＮ−アミドキノキサリンジオンが判明した。本発明の目的は、新規の式Ｉ：［式中、Ｒ¹は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、ｎは、０又は１であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ²は、水素、分枝鎖又は直鎖のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル又はフェニルを表わし（これは、次の基の最多２個で置換されていてよい：直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＲ⁶、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＮＨＣＯＲ⁶、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＯ₂ Ｒ₆、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ−Ｒ⁶又はＳＯ₂Ｒ⁶、ここで、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル又はベンジルである）、Ｒ³は、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＲ⁷、−ＣＯ−Ｒ⁷、ＮＨ₂、ＮＯ₂、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁷、ＣＦ³、ＣＮ又はＺは、０又はＮＨであり、かつＲ¹⁰は、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はベンジルヒドリルであり、ｒは０、１、２、３又は４であり、かつＲ¹¹は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、を表わし、かつＲ⁹は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつＲ⁸、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹ 中に含有されるベンゾール環はなお、１個又は２個のＮＨ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ₃、Ｆ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ¹、−ＣＯＮＨＲ¹、−ＣＨ₂ＮＨＲ¹、−ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ− ＣＨ₃、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、− ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ₃によって置換されていてよく、かつＲ⁴及びＲ⁵は、同じ又は異なっていてよく、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、弗素、臭素、沃素、ニトロ及びシアノ、並びにＲ⁴もしくはＲ⁵のために前記した基の２個までをその側で有し得る隣接のベンゾール環を表わす］のアミドキノキサリンジオン及びその互変異性体、異性体及びエナンチオマー形、並びにその生理学的に認容性の塩である。式中、Ｒ¹は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、ｎは、０であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ²は、分枝鎖又は直鎖のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル又はフェニルを表わし（これは、次の基の最多２個で置換されていてよい：直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＲ⁶、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＮＨＣＯＲ⁶、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ−Ｒ⁶又はＳＯ₂Ｒ⁶、ここで、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、フェニル又はベンジルである）、Ｒ³は、ここで、ＹはＯ又はＮを表わし、Ｚは０又はＮＨを表わし、かつＲ¹⁰は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はベンジルヒドリルを表わし、ｒは０、１、２、３又は４であり、かつＲ¹¹は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、を表わし、かつＲ⁸、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹中に含有されるベンゾール環はなお、次の基：ＮＨ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ₃、Ｆ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ¹、−ＣＯＮＨＲ¹、−ＣＨ₂ＮＨＲ¹、−ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃ 又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ₃の１個又は２個によって置換されていてよく、かつＲ⁴及びＲ⁵は同じ又は異なっていてよく、水素、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ又は隣接のベンゾール環を表わす、式Ｉのアミド−キノキサリンジオンが有利である。式中、Ｒ¹は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、ｎは、０であり、ｍは、０であり、Ｒ²は、メチル又はフェニルであり、これは１個又は２個の直鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基によって置換されていてよく、を表わし、ここで、ｑは０の数であり、かつＲ₈は、Ｈ、−ＣＯＯ（ＣＨ2）ｒＲ 10、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）ｒＲ¹⁰、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨ−ＣＹ− （ＣＨ₂）ｒＲ¹¹、−ＣＨ＝ＮＯＲ¹⁰、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＹ−Ｚ−（ＣＨ₂）ｒＲ¹¹、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ₃又はであり、ここで、ＹはＯを表わし、ＺはＮＨを表わし、かつＲ¹⁰は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はベンジルヒドリルを表わし、ｒは０、１、２、３又は４の数であり、かつＲ¹¹は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル又はを表わし、かつＲ⁸、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹中に含有されるベンゾール環はなお、次の基：ＮＨ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ₃、Ｆ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ¹又は−ＣＯＮＨＲ¹の１個又は２個によって置換されていてよく、かつＲ⁴及びＲ⁵は、同じ又は異なっていてよく、水素、トリフルオルメチル又は隣接のベンゾール環を表わす、式Ｉのアミド−キノキサリンジオンが特に有利である。本発明のＮ−アミドキノキサリンジオンは、驚異的にも、既に公知の前記のキノキサリンジオンに比べて、利点、殊に改善された有効性を示す。すなわち例えば、本発明による例２９の物質（１−アミド−７−ピロリル−キノキサリンジオン）は、近似誘導体、つまり１−カルバモイル−７−ピロリルキノキサリンジオン（欧州特許（ＥＰ）第５７２８５２号明細書中の例５６参照）よりも明らかに有効である。１−カルバモイルメチル−キノキサリンジオンが無効であることは、J.R.Epperson et al.(Biorg.&Med.Chemistry Lett.1993、3(12)2801-4)の確認によって支持されている。本発明による１−アミド−キノキサリンジオンは、種々の方法で製造され得る。式中Ｌが離脱基、例えばハロゲン、ＯＣＨ₃又はＯＳＯ₂ＣＦ₃である、置換された芳香族体ＩＩＩは、ヒドラジンＩＶを用いて、求核性置換反応で、相応するヒドラジノ−芳香族体（Ｖ）に変換される（第１図）。ＩＶ中の基Ｚは、アミノ −保護基、例えばトリフルオルアセチル、アセチル、Ｂｏｃ及びベンゾイルを表わす。Ｖへの変換は、溶剤、有利に極性溶剤、例えばアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及び高級ポリオール−誘導体中で、２５〜１５０℃の温度で、有利に８０〜１５０℃で、塩基、例えばｔ−アミン及び炭酸カリウムの存在で行なわれる。誘導体Ｖは、活性化オキサルモノ酸、例えば蓚酸モノエチルエステルクロリドで、アニリド−誘導体ＶＩになる。このアミド−生成は、公知方法により、溶剤、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド又はピリジン中で、かつ場合により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム又は苛性ソーダ水溶液の添加により、０〜３０℃の温度で実施される。ニトロ −アニリドＶＩからキノキサリンジオンＶＩＩへの還元は、触媒又は化学的に達成される。触媒的還元は、極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、アルコール又はテトラヒドロフラン中で、触媒量のパラジウム／木炭、白金／木炭又は類似の触媒の存在で、２５〜１００℃の温度で行なわれる。還元剤としては、水素又は水素担体、例えば蟻酸アンモニウム又はヒドラジンを使用することができる。化学的還元は、金属、例えば鉄及び亜鉛又は金属−化合物、例えば塩化亜鉛（ＩＩ）を用いて、極性溶剤、例えば水又は氷酢酸中で、場合により酸、例えば塩酸又は酢酸の添加下で、２５〜１５０、有利に６０〜１２０℃の温度で行なわれる。ＶＩＩ中の保護基Ｚを離脱させて１−アミノキノキサリンＶＩＩＩにすることは、Th.Green et al.、"Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley & Son s 1991、Kap.7に挙げられている公知方法による保護基によって行なわれる。このアミノ−誘導体ＶＩＩＩを、活性化カルボン酸−誘導体Ｘ−ＣＯ−Ｌ′（Ｘ＝−（ＮＲ¹）ｎ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²）と反応させて、本発明によるアミド− 誘導体Ｉａにすることができ、ここで、Ｌ′は離脱基であり、これは例えばクロリド、イミダゾール、Ｘ−ＣＯ−Ｏ−又はそれで酸Ｘ−ＣＯ−ＯＨが反応のために活性可能であり、かつ特にR.C.Larock、"Comprehensive Organic Transformati on、New York 1989、S.972ff.に挙げられている他の基であってよい。このカップリングは、Houben-Weyl、"Methoden der organischen Chemie"E5巻、V章に挙げられている公知方法によって行なわれる。１−アミドキノキサリンＩへの合成は、反応式１と同様に、芳香族体になお１個の基Ｒ³が結合している誘導体ＩＩＩを用いても、反応式１に従って行なわれる。キノキサリンＶＩＩ（反応式２参照）は、例えば、Houben-Weyl、"Methoden zur organischen Chemie"10/1巻に挙げられている常法と同様にして、ＩＸにニトロ化される。その際、ニトロ化剤、例えば硝酸カリウム又は硝酸を用いて、０〜１００℃の温度で、有利に硫酸又は酢酸の存在で操作する。保護基Ｚを離脱してＸにすること、及び基Ｘ−ＣＯ−を導入して本発明による化合物Ｉｂにすることは、反応式１（前記参照）の方法と同様に行なわれる。ニトロ−芳香族体ＩＸは、反応式１からの還元法と同様に（段階ＶＩ→ＶＩＩ）、アニリンＸに還元され得る。アニリンＸは、１，４−ジカルボニル−化合物、例えばコハクジアルデヒド−誘導体又はそれから誘導される他の環状又は非環状アセタールで、ピロールＸＩに変換される。その際、例えばC.Ferri、"Reaktionen der organishen Synthese"、Thieme-Verlag、1978、S.708fに挙げられている常法によって、しかし有利に氷酢酸中で、６０〜１４０℃の温度で、又はトルオール／ジメチルホルムアミド−混合物中で、環流温度で水を循環系から除きながら操作する。保護基Ｚを離脱させ、かつ基Ｘ−ＣＯ−をＸＩに導入させて本発明によるキノキサリンジオンＩにすることは、反応式１と同様に（ＶＩＩＩ→Ｉｂ）行なわれる。そうして製造された生成物Ｉにおいて、Ｒ⁷で要求されたピロール−環の置換は、適当な方法で変えられ得る（反応式３）。すなわち、例えばアルデヒドは、アミンでの還元的アミノ化によって、本発明による化合物Ｉに変えられ得る。還元的アミノ化は、一般に、５〜８０℃、有利に１０〜３０℃の温度で、還元剤、例えばナトリウムシアノ硼素ヒドリド又は水素添加触媒、例えばＰｄ／木炭、ｐｔ／木炭又はラネー−ニッケルの存在での水素の存在で、有利に極性有機溶剤、例えばアルコール又はジメチルホルムアミド中で実施される。アルデヒドＩｃは、例えばR.C.Larock、"Comprehensive Organic Transformati on"、1989、VCH Publisher、S.838f.に挙げられている常法によって、本発明によるカルボン酸Ｉｄに酸化され、過マンガン酸カリウムを用いて溶剤、例えばアセトン中で、２５〜６０℃の温度での酸化が有利である。このカルボン酸Ｉは、アミンＨＮＲ¹Ｒ²との反応によって、アミドＩｅに変えられる。このカップリングは、例えば、Houben-Weyl、"Me thoden der organischen Chemie"E5巻、V章に挙げられている公知方法により行なわれる。一方で、そうして得られるピロリルアルキルアミンＩｆ（反応式４参照）を、酸Ｒ¹¹(ＣＨ₂)ＣＯ₂Ｈ（これは適当な方法で、Ｒ¹¹（ＣＨ₂）ＣＯＬ”に活性化され、ここで、Ｌ”は離脱基、例えばアジド、イミダゾール、及びR.C.Larock、" Comprehensive Organic Transformation"、New York 1989、S.972ffに挙げられている他のものを表わす）で、本発明によるアミドＩ”に変えることができる。このカップリングは、例えばHouben-Weyl、"Methoden der organischen Chemie"E5 巻、V章に挙げられている公知方法により行なわれる。ピロリルアルキルアミンを、同様にイソシアネートと反応させて、尿素Ｉｈにすることができ、この際、イソシアネートの代わりに、アミンＨＮＨＲ¹⁰を使用することもでき、これを公知方法で先ずホスゲン又は類似化合物、例えばカルボニルジイミダゾールと反応させる。この及び比較可能な方法は、例えばHouben-Weyl、"Methoden der organi schen Chemie"E5巻、V章、S.334ffに記載されている。この方法では、溶剤（この際、これはジメチルホルムアミドが有利である）を用いて又は溶剤なしに、かつ２５〜１５０℃の温度で操作する。本発明による化合物は、刺激性アミノ酸グルタメートのアンタゴニスト、特に、ＮＭＤＡ−受容体の、ＡＭＰＡ−受容体の、及びカイネート−受容体のグリシン−結合側のアンタゴニストである。化合物Ｉの薬物学的有効性を、ラッテ大脳の単離した膜物質で検査した。このために、膜物質を本発明による化合物の存在で、放射性標識化物質³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（³Ｈ −ＡＭＰＡ）、［³Ｈ］−グリシン又は［³Ｈ］−カイネートで処理し、この際、これは特異的な受容体（ＡＭＰＡ−、ＮＭＤＡ−又はカイネート−受容体）に結合する。引き続き、シンチレーション計数によって、処理された膜の放射能を測定した。結合した放射能を介して、結合した³Ｈ−ＡＭＰＡ、［³Ｈ］−グリシン又は［³Ｈ］−カイネートの量、もしくはこれらの放射性標識化物質の排除量を測定することができた。それから生じる解離定数Ｋ_I（Ｉ＝阻害剤）（これは本発明による作用物質の排除作用のための尺度である）を、P.J.Munson及びD.Rodb ardの学報”Ligand”(Analitical Biochem.107、220(1980)、Ligand:Versatile Computerized Approach for Charakterization of Ligand Binding Systems)に類似した、ＩＢＭ−計数器のStatistical Analysis System（ＳＡＳ）での相互の非線状回帰分析によって調査した。次の試験管内試験を実施した：１．³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾルプロピオン酸（³Ｈ−ＡＭＰＡ）の結合膜物質の標本作製のために、新たに摘出したラッテ大脳を、α，α，α−トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン−塩酸塩（ＴＲＩＳ−ＨＣｌ）３０ミリモル及びエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）０．５ミリモルから成る緩衝液Ａ（ｐＨ７．４）１５倍容量と一緒に、Ultra-Turrax（登録商標）−撹拌器で均質化した。懸濁液を２０分間４８０００ｇで遠心分離した。上澄液の分離後に、沈殿物中に含まれる蛋白質含有の膜物質を、緩衝液Ａ中へ３回懸濁させること、及び引き続いて各々２０分間４８０００ｇで遠心分離することによって洗浄した。その後に、膜物質を緩衝液Ａ１５倍容量中に懸濁させ、かつ３０分間３７ ℃で恒温保持した。引続いて、蛋白質物質を遠心分離及び懸濁によって２回洗浄し、かつ使用するまで−７０℃で凍結させた。結合試験のために、３７℃で解凍させた蛋白質物質を、４８０００ｇでの遠心分離（２０分間）、及び引続いてＴＲＩＳ−ＨＣｌ５０ミリモル、チオシアン酸カリウム０．１モル、及び塩化カルシウム２．５ミリモルから成る緩衝液Ｂ（ｐＨ７．１）中での懸濁によって２回洗浄した。引続いて、膜物質０．２５ｍｇ、³ Ｈ−ＡＭＰＡ０．１μＣｉ（６０Ｃｉ／ミリモル）並びに化合物Ｉを、緩衝液Ｂ１ｍｌ中に溶かし、かつ６０分間氷上で恒温保持した。恒温保持した溶液を、先ず少なくとも２時間０．５％のポリエチレンイミン水溶液で処理しておいたＣＦ／Ｂ−フィルター（Whatman社）上で濾過した。引続いて、結合した³Ｈ−ＡＭＰＡ及び遊離のそれを互いに分離するために、膜残査を冷緩衝液Ｂ５ｍｌで洗浄した。シンチレーション計数による膜物質中の結合した³Ｈ−ＡＭＰＡの放射能の測定後に、回帰分析による排除曲線の評価によってＫ_I値を測定した。１−ベンズアミド−７−（１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（例２９）及び１−ベンズアミド−６ −トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（例１）について、Ｋ_I値＜１０ μＭが測定され、従って双方とも、欧州特許（ＥＰ）第５７２８５２号明細書の例５６の物質及び４頁の２４行目に挙げられた化合物１６よりも有効である。２．［³Ｈ］−グリシンの結合［³Ｈ］−グリシンの結合検定のための膜の標本作製のために、新たに摘出したラッテ海馬を、標本緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ミリモル、ＥＤＴＡ１０ミリモル）１０倍容量中で、Potter−均質化器で均質化した。均質化物を２０分間４８０００×ｇで遠心分離した。上澄液を捨て、ペレット中に含まれる膜を再懸濁及び４８０００×ｇでの遠心分離（各々２０分間）によって洗浄した。再懸濁させた膜を、液体窒素で凍結させ、かつ３７℃で再び解凍した。新たな洗浄段階後に、膜懸濁液を１５分間３７℃で振盪水浴中で恒温保持した。もう４回の洗浄工程（各々２０分間の４８０００×ｇでの遠心分離及び標本緩衝液中での再懸濁）の後に、その後の使用まで膜を−７０℃で凍結させた。凍結膜を３７℃で解凍させ、かつ４８０００×ｇでの遠心分離（２０分間）及び引続き結合緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ミリモルｐＨ７．４；ＭｇＣｌ₂１０ミリモル）中での再懸濁によって（２×）洗浄した。恒温保持成分は、合計して結合緩衝液０．５ｍｌ中に、蛋白質（膜）０．２５ｍｇ、³Ｈ−グリシン２５ナノモル（１６Ｃｉ／ミリモル）及び試験すべき物質を含有した。非特異的結合を、グリシン１ミリモルの添加によって決定した。４℃での６０分間の恒温保持後に、結合したリガンド及び遊離のそれを、ＧＦ／Ｂ−フィルター上での濾過、及び引続き氷冷結合緩衝液約５ｍｌでの洗浄によって互いに分離した。フィルター上に残留した放射能を、液体シンチレーション計数によって測定した。排除曲線から、相互の非線状適応プログラムによって、又はCheng及びPrusoffの方程式に相応して、解離定数を測定した。３．［³Ｈ］−カイネートの結合［³Ｈ］−カイネート−結合検定のための膜の標本作製のために、新たに摘出したラッテの大脳を標本緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ３０ミリモルｐＨ７．４、ＥＤＴＡ０．５ミリモル）中で、Ultra-Turrax（登録商標）によって１５倍の容量で均質化にした。均質化物を４８０００×ｇで２０分間遠心分離にかけた。上澄液を捨て、ペレット中に含まれる膜を標本緩衝液中での再懸濁及び４８０００×ｇでの遠心分離（各々２０分間）によって（合計３×）洗浄した。３回目の洗浄工程の後に、膜を３７℃で恒温保持した。引続き、膜を遠心分離及び再懸濁によって（２×）洗浄し、かつその後の使用まで−７０℃で凍結させた。凍結膜を３７℃で解凍させ、結合緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ミリモルｐＨ７．４）中に懸濁させ、かつ２０分間４８０００×ｇで遠心分離した。ペレット中に存在する膜を、新たに結合緩衝液中で再懸濁させた。恒温保持成分は、合計して結合緩衝液１ｍｌ中に、蛋白質（膜）０．２５ｍｇ、０．０５８μＣｉ（５８Ｃｉ／ミリモル）並びに試験すべき物質を含有した。非特異性結合をグルタメート０．１ミリモルの存在で決定した。次いで氷上で６０分間恒温保持した後に、結合リガンド及び遊離リガンドを、ＣＦ／Ｂ−フィルター上での濾過、及び引続き氷冷結合緩衝液５ｍｌでの洗浄によって相互に分離させた。ＣＦ／Ｂ−フィルターを前以て、０．５％ポリエチレンイミンで少なくとも２時間処理しておいた。排除曲線の評価、もしくは解離定数の算出は、非線状適応プログラムによって、又はCheng及びPrusoffの方程式に相応して行なわれた。本発明による化合物Ｉは、ヒト−及び獣医学用の医薬剤として好適であり、かつ中枢神経系の神経変質性疾患及び神経毒性障害の治療のための医薬剤の製造のために、並びに抗癲癇剤、抗不安剤及び抗鬱剤の製造のために使用され得る。本発明による薬剤調製剤は、常用の薬剤助剤の他に化合物Ｉの治療的有効量を含有する。局所的な外用、例えば粉末剤及び軟膏のために、作用物質は常用の濃度で含有されていてよい。通例、作用物質は０．０００１〜１重量％、有利に、０．００１〜０．１重量％の量で含有されている。内服使用の場合には、製剤は単一用量で投与される。１単一用量では、体重１ｋｇ当たり、０．１〜１００ｍｇが投与される。調製剤は、病気の種類及び重症度合によって、１日当たり１回又は数回の用量で投与され得る。所望の投与方法に応じて、本発明による薬剤調製剤は、作用物質の他に常用の賦形剤及び希釈剤を含有する。局所的外用のために、製薬学的−技術的助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル化ヒマシ油、オキシエチル化硬化ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールステアレート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリン及び羊毛脂を使用することができる。内服使用には、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、澱粉、タルク及びポリビニルピロリドンが好適である。更に、抗酸化剤、例えばトコフェロール及びブチル化ヒドロキシアニソール、並びにブチル化ヒドロキシトルオール、矯味剤、安定化剤、乳化剤及び滑剤を含有することができる。調製剤中の作用物質の他に含有される物質、並びに製薬学的調製剤の製造の際に使用される物質は、毒物学的に危険なく、かつその都度の作用物質と認容性である。薬剤調製剤の製造は、常法で、例えば作用物質と他の常用の賦形剤及び希釈剤との混合によって行なわれる。薬剤調製物は、種々の投与方法で、例えば経口、腸管外、皮下、腹膜内及び局所で投与されてよい。すなわち、調製剤形は、例えば錠剤、エマルジョン、注入溶液及び注射溶液、パスタ、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末及びスプレーが可能である。例例１：１−ベンズアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンａ）Ｎ′−（２−ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニル）−ベンジルヒドラジド：４−クロル−３−ニトロベンゾトリフルオリド１００ｇ（０．４４モル）、炭酸カリウム３１ｇ（０．２２モル）及びベンズヒドラジド９０ｇ（０．６６モル）を、ジメチルホルムアミド／水（８／１）４５０ｍｌ中で３時間１１０℃に加熱した。その後に、成分を氷水５１に注いだ。生成した沈殿を吸引濾過し、多量の水で洗浄しかつ乾燥させた。生成物１３３ｇ（９３％）、融点２００〜２０１ ℃を得た。ｂ）１−ベンズアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−（２，３）− １Ｈ，４Ｈ−ジオン：無水テトラヒドロフラン１３００ｍｌ中に溶かした、ａ）により得た生成物１３０ｇ（０．４３モル）及びトリエチルアミン１１０ｍｌ（０．８モル）を、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶かした蓚酸モノエチルエステルクロリド４７ｍｌ（０．４４モル）に０℃で滴加した。３０分間後に、成分を濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮させた。残査（約１９０ｇ）を、氷酢酸２０００ｍｌ中に入れ、還流加熱した。次いで、鉄粉９０ｇ（１．６モル）を慎重に加えた。引続き、熱時濾過した。冷却濾液から生成物が結晶し、これを吸引濾過しかつ水で洗浄した。１０１ｇ（８１％）、融点＞２７０℃を得た。例２：７−ニトロ−１−（３−ニトロベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例１の物質１８０ｇ（０．５２モル）を、濃硫酸１０００ｍｌ中に溶かし、かつ０℃で硝酸カリウム１０４．２ｇ（１．０４モル）を少量づつ加えた。混合物を１時間０℃で撹拌した。次いで、成分を氷上に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過し、かつメタノールから再結晶させた。生成物１６１ｇ（７３％）、融点１９７〜１９９℃を得た。例３：７−ニトロ−１−トリフルオルアセトアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンａ）１−アミノ−７−ニトロ−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例２の物質６４ｇ（０．１５モル）を、９０％の硫酸２７５ｍｌ中に加え、８０℃で３時間保持した。次いで、反応混合物を氷水上に注ぎ、かつ水相を酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させかつ真空中で濃縮させた。生成物３２．３ｇ（７７％）、融点＞２５０℃を得た。ｂ）７−ニトロ−１−トリフルオルアセトアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の、ａ）により得た生成物２．０ｇ（６．９ミリモル）に、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶かした無水トリフルオル酢酸１．１ｍｌ（７．６ミリモル）を０℃で滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。引続き、真空中で濃縮させた。生成物２．３ｇ（８９％）、融点＞２５０℃を得た。例４：７−アミノ−１−トリフルオルアセトアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例３の物質２．１ｇ（５．４ミリモル）を、テトラヒドロフラン／エタノール（１／１）３００ｍｌ中で、パラジウム／木炭（１０％の）０．５ｇの存在で水素添加した。次いで濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮させた。生成物２．０ｇ（９６％）、融点＞２５０℃を得た。例５：７−（２，５−ジメチル−１−ピロリル）−１−（トリフルオルアセチル）−６ −トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン氷酢酸３００ｍｌ中の例４の物質１４．０ｇ（３９．３ミリモル）を８０℃に加熱した。引続き、２，５−ヘキサンジオン４．５ｇ（３９．３ミリモル）を加えた。２０分間後に冷却し、全部を真空中で濃縮させた。生成物１３．１ｇ（７７％）を得た。例６：７−（１−ピロリル）−１−トリフルオルアセトアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例４の物質１３．０ｇ（３６．５ミリモル）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン４．８ｇ（３６．５ミリモル）を、例６と同様に反応させた。生成物１１．９ｇ（８１％）、融点＞２５０℃を得た。例７：１−アセトアミド−７−（１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンａ）１−アミノ−７−（１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例６の物質１１ｇ（２７．１ミリモル）を、エタノール１５０ｍｌ中に溶かし、かつ水２００ｍｌ中に溶かした水酸化バリウム−８水和物１７．１ｇ（５４．２ミリモル）を加えた。全部を室温で１６時間撹拌した。次いで、２Ｍ塩酸で中和し、引続き水相を酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮させた。生成物６．６ｇ（８０％）を得た。ｂ）１−アセトアミド−７−（１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンａ）により得た物質１．０ｇ（３．２ミリモル）及び無水酢酸０．４ｍｌ（３．６ミリモル）を、氷酢酸２０ｍｌ中でで３時間還流煮沸した。次いで全部を真空中で濃縮させ、クロマトグラフィーによって（溶離剤：トルオール／アセトン／氷酢酸＝１０／１０／１）精製した。生成物０．８３ｇ（７４％）、融点＞１８５℃を得た。例８：１−アセトアミド−７−（２，５−ジメチル−１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンａ）１−アミノ−７−（２，５−ジメチル−１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例５の物質１２．７ｇ（２９．２ミリモル）を、０．５Ｍ塩酸２５０ｍｌ中で１６時間室温で撹拌した。次いで、希苛性ソーダ溶液の添加によって中和し、全部を酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮させた。残査をクロマトグラフィーによって（溶離剤：トルオール／アセトン／氷酢酸＝１０／１０／１）精製した。生成物７．２ｇ（７４％）を得て、これを直接さらに反応させた。ｂ）１−アセトアミド−７−（２，５−ジメチル−１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンａ）により得た生成物１．３ｇ（３．８ミリモル）及び無水酢酸０．４ｍｌ（４．２ミリモル）を、氷酢酸５０ｍｌ中で１時間還流煮沸させた。次いで、真空中で濃縮させ、残査をエーテルで処理した。生成物を吸引濾過した。生成物１．４ｇ（９６％）、融点＞１５０℃を得た。例９：１−ベンズアミド−７−ニトロ−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例３ａ）により得た生成物２．０ｇ（６．７ミリモル）及び無水ベンゾール酸３．１ｇ（１３．４ミリモル）を、１０分間１１０℃に加熱し、ここで、反応混合物は結晶した。冷却後に、成分をエーテルで処理し、吸引濾過した。生成物２．４ｇ（８９％）、融点１９６〜１９７℃を得た。例１０：Ｎ−（７−ニトロ−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−１−イル）−Ｎ′−フェニル尿素例３ａにより得た生成物２．３ｇ（７．９ミリモル）、フェニルイソシアネート１．０ｇ（８．７ミリモル）及び匙先１杯分の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中で９０分間１３０℃に加熱した。冷却後に、成分を酢酸エステル及び水の間で分配し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮させた。残査を塩化メチレン／ｎ−ペンタンから結晶させ、ここで、生成物１．８ｇ（５７％）、融点＞２４０℃を得た。例１１：７−アミノ−１−ベンズアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例９の生成物２．２ｇ（５．６ミリモル）を、メタンール２００ｍｌ中に溶かし、パラジウム／木炭（１０％）０．５ｇの添加によって水素添加した。次いで、濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。生成物１．９ｇ（９４％）、融点＞２５０℃を得た。例１２：Ｎ−（７−アミノ−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−１−イル）−Ｎ′−フェニル尿素氷酢酸５０ｍｌ中の例１０の物質１．５ｇ（３．７ミリモル）に、約１２０℃ で（還流）、鉄粉１．２ｇ（２２ミリモル）を少量づつ添加した。次いで、冷却し、沈殿を吸引濾過した。濾液を真空中で濃縮させ、得た沈殿をエーテルで処理した。そうして得た生成物を吸引濾過した。収量は、１．３ｇ（９４％）、融点＞２５０℃を得た。例１３：１−ベンジルアミド−７−ニトロ−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例３ａの物質３．０ｇ（１０．３ミリモル）及び無水フェニル酢酸４．９ｇ（２０．６ミリモル）を、例９と同様に反応させた。生成物３．６ｇ（８６％）、融点：２３２〜２３３℃を得た。例１４：７−ニトロ−１−（ｏ−トリルアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン無水ｏ−トリル酢酸４．９ｇ（２０．６ミリモル）及び例３ａの物質３．０ｇ（１０．３ミリモル）を、例９と同様に反応させた。生成物４．１ｇ（９７％）、融点：２５３〜２５４℃を得た。例１５：１−（４−メトキシベンズアミド）−７−ニトロ−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン無水４−メトキシ安息香酸５．８ｇ（１９．３ミリモル）及び例３ａの物質２．８ｇ（９．７ミリモル）を、例９と同様に反応させた。生成物３．２ｇ（７７％）、融点＞２４０℃を得た。例１６：７−ニトロ−６−トリフルオルメチル−１−（４−トリフルオルメチルベンズアミド）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例３ａの物質２．７ｇ（９．５ミリモル）及び無水ｐ−トリフルオル安息香酸３．８ｇ（９．５ミリモル）を、例９と同様に反応させた。生成物３．９ｇ（９１％）、融点＞２３０℃を得た。例１７：１−ベンズアミド−７−（３−ホルミル−１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン１．８ｇ（４．９ミリモル）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−１ −イル−カルブアルデヒド０．８ｇ（４．９ミリモル）を、氷酢酸４０ｍｌ中で３０分間還流加熱した。次いで、真空中で濃縮させ、残査をクロマトグラフィーによって（溶離剤：トルオール／アセトン／氷酢酸＝４０／４０／１）精製した。収量：２．０ｇ（９１％）、融点＞２１０℃。例１８：Ｎ−（７−（３−ホルミル−１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−１−イル）−Ｎ′−フェニル尿素例１２の物質１．１ｇ（２．９ミリモル）及び２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−１−イル−カルブアルデヒド０．４６ｇ（２．９ミリモル）を、例１７と同様に反応させた。収量：１．０５ｇ（８１％）、融点＞２５０℃。例１９：１−ベンズアミド−７−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−メチル） −ピロル−１−イル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン生成物１７（１．３ｇ、２．９ミリモル）、４−ベンジルピペラジン１．０ｇ（５．９ミリモル）及び氷酢酸０．３５ｇ（５．９ミリモル）を、ジメチルホルムアミド／エタノール（１：１）中に溶かし、室温でナトリウムシアノ硼素ヒドリド０．１８ｇ（２．９ミリモル）を少量づつ加えた。１６時間撹拌後に、成分を真空中で濃縮させ、残査を酢酸エステル及び炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を乾燥させ、クロマトグラフィーによって（溶離剤：トルオール／メタノール／ジメチルホルムアミド／氷酢酸＝１０／７／１／１）精製した。収量：０．８３ｇ（４７％）；融点１９９〜２０１℃。例２０：１−ベンズアミド−７−（３−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−ピロル−１−イル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例１７の物質１．３ｇ（２．９ミリモル）及びベンジルアミン０．３１ｇ（２．９ミリモル）を、例１９と同様に反応させた。収量：０．６ｇ（３９％）、融点＞２３５℃。例２１：７−アミノ−１−ベンジルアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例１３の物質３．４ｇ（８．３ミリモル）を、例１２と同様にして、鉄粉２．８ｇ（４９．９ミリモル）で還元した。収量：２．３ｇ（７５％）、融点＞２００℃。例２２：７−アミノ−１−（２−メチルベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例１４の物質３．６ｇ（８．８ミリモル）を、例１２と同様にして、鉄粉３ｇ（５３ミリモル）で還元した。収量：２．９ｇ（８８％）、融点＞２５０℃。例２３：７−アミノ−１−（４−メトキシベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例１５の物質２．７ｇ（６．４ミリモル）を、例１２と同様にして、鉄粉２．１ｇ（３８．２ミリモル）で還元した。収量：２．３ｇ（９２％）、融点＞２５０℃。例２４：７−アミノ−６−トリフルオルメチル−１−（４−トリフルオルメチルベンズアミド）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例１６の物質３．７ｇ（８．０ミリモル）を、例１２と同様にして、鉄粉２．７ｇ（４８．０ミリモル）で還元した。収量：２．７ｇ（８０％）、融点＞２５０℃。例２５：１−ベンジルアミド−７−（３−ホルミル−ピロル−１−イル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例２１の物質２．１ｇ（５．６ミリモル）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−３−イルカルブアルデヒド０．９ｇ（５．６ミリモル）を、例１７と同様にして反応させた。収量：１．５ｇ（６１％）、融点２１２〜２１４℃。例２６：７−（３−ホルミル−１−ピロリル）−１−（２−メチルベンズアミド）−６− トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例２２の物質２．７ｇ（７．１ミリモル）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−１−イル−カルブアルデヒド１．２ｇ（７．１ミリモル）を、例１７と同様にして反応させた。収量：２．５ｇ（７７％）、融点１８８〜１９０℃。例２７：７−（３−ホルミル−１−ピロリル）−１−（４−メトキシベンズアミド）−６ −トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例２３の物質２．１ｇ（５．３ミリモル）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−１−イルカルブアルデヒド０．９ｇ（５．３ミリモル）を、例１７と同様にして反応させた。収量：２．３ｇ（９２％）、融点＞２００℃。例２８：７−（３−ホルミル−１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−１−（４−トリフルオルメチルベンズアミド）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例２４の物質２．５ｇ（５．８ミリモル）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−１−イル−カルブアルデヒド０．９３ｇ（５．８ミリモル）を、例１７と同様にして反応させた。収量：２．６ｇ（８９％）、融点＞２３０℃。例２９：１−ベンズアミド−７−（１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例１１の物質１．４ｇ（３．８ミリモル）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン０．５１ｇ（３８．４ミリモル）を、例１７と同様にして反応させた。収量：１．１ｇ（７０％）、融点＞２５０℃。例３０：１−ベンズアミド−７−（３−ベンズアミドメチル−１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンａ）Ｎ−（２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−２−イル−メチル）−安息香酸アミド２−アミノメチル−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン１０ｇ（６２ミリモル）及びトリエチルアミン１７ｍｌ（１２３ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶かした。０℃で、塩化ベンゾイル７．２ｍｌ（６２ミリモル）を滴加し、１時間０℃で撹拌した。成分を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物１７ｇを得て、これを直接さらに反応させた。ｂ）１−ベンズアミド−７−（３−ベンズアミドメチル−１−ピロリル）−６− トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例１１の生成物１．５ｇ（４．１ミリモル）及びａ）により得た生成物１．２ｇ（４．５ミリモル）を、酢酸７０ｍｌ中で５分間還流煮沸した。次いで、真空中で濃縮させ、生じた油状物をテトラヒドロフラン／エーテルから結晶させた。収量：１．２ｇ（５４％）、融点＞１９０℃（分解）。例３１：１−ベンズアミド−７−（３−トリフルオルアセトアミドメチル−１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンａ）Ｎ−（（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−メチル） −トリフルオル酢酸アミドの製造５０ｇ（０．３１モル）、トリエチルアミン３１．７ｇ（０．３１モル）及び少量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、無水エーテル３００ｍｌ中に溶かし、かつ無水エーテル１００ｍｌ中に溶かしておいた無水トリフルオル酢酸６５．１ｇ（０．３１モル）を０〜５℃で加えた。更に１時間撹拌した。その後に、成分を水で洗浄し、乾燥させかつ真空中で濃縮させた。非精製の生成物７０．５ｇを得て、これをそれ以上精製せずに更に反応させた。ｂ）１−ベンズアミド−７−（３−トリフルオルアセトアミドメチル−１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例１１の物質３．０ｇ（８．２ミリモル）及びａ）により得た生成物２．１ｇ（８．２ミリモル）を、氷酢酸１００ｍｌ中で１０分間還流煮沸させた。その後に成分を真空中で濃縮させ、残査をエーテル／石油エーテルから結晶させた。収量：４．０ｇ（９１％）、融点１４６〜１４９℃。例３２：７−（３−アミノメチル−１−ピロリル）−１−ベンズアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例３１の物質３．５ｇ（６．５ミリモル）を、テトラヒドロフラン３５ｍｌ中に溶かし、水５０ｍｌ中に溶かした水酸化リチウム０．４７ｇ（１９．５ミリモル）を加え、かつ混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを真空中で除去し、残った水相を１Ｍ塩酸で中和した。生じた沈殿を吸引濾過した。収量：２．４ｇ（８４％）、融点＞２５０℃。例３３：Ｎ−（１−（１−ベンズアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）−メチル−Ｎ′ −フェニル尿素例３２の物質１．１ｇ（２．５ミリモル）、フェニルイソシアネート０．３３ｇ（２．７ミリモル）及び匙先１杯分の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンを、ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中で１５分間１２０℃に加熱した。次いで、真空中で濃縮させ、かつ残査を塩化メチレン／エーテルから結晶させた。収量：１．１ｇ（７９％）、融点＞１９０℃（分解）。例３４：１−（２−メチルベンズアミド）−７−（３−トリフルオルアセトアミドメチル −１−ピロリル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例２２の物質８ｇ（２１．１ミリモル）及び例３１ａの物質６．５ｇ（２５．３ミリモル）を、氷酢酸２００ｍｌ中で１１０℃に加熱した。３０分間後に、更に例３１ａの物質３．３ｇ（１２．６ミリモル）を添加し、もう１５分間加熱した。次いで、全部を氷水上に注ぎ、沈殿を酢酸エステル中に溶かし、乾燥させ、かつ真空中で濃縮させた。収量：１０．１ｇ（８７％）、融点２４０〜２４３℃（分解）。例３５：７−（３−アミノメチル−１−ピロリル）−１−（２−メチルベンズアミド）− ６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例３４の物質９．５ｇ（１７．１ミリモル）を、水酸化リチウム１．２ｇ（５０．１ミリモル）で、例３２と同様に加水分解させた。収量：７．０ｇ（８９％）、融点＞３００℃。例３６：Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−７−イル）−ピロル−３−イル）−メチル −Ｎ′−フェニル尿素例２２の物質１．５ｇ（３．３ミリモル）及びフェニルイソシアネート０．５ｇ（４．２ミリモル）を、例３３と同様に反応させた。収量：１．１ｇ（５８％）、融点２５０〜２５２℃（分解）。例３７：Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−７−イル）−ピロル−３−イル）−メチル −Ｎ′−ピリジニウム−４−イル−尿素アセテート４−アミノピリジン０．４５ｇ（４．８ミリモル）及び匙先１杯分の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶かし１，１−カルボニルジイミダゾール０．８５ｇ（５．２ミリモル）を加え、３０分間室温で、かつ引続き更に３０分間５０℃で撹拌した。次いで、例２２の物質１．５ｇ（３．３ミリモル）を添加し、１．５時間９０℃に加熱した。冷却後にジメチルホルムアミドを真空中で除去し、残査を水で処理した。沈殿を吸引濾過し、クロマトグラフィーによって（溶離剤：トルオール／アセトン／メタノール／ジメチルホルムアミド／氷酢酸＝１０／７／３／１／１）精製した。収量：０．５６ｇ（３０％）、融点２５２〜２５３℃（分解）。例３８：７−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−メチル）−ピロル−１−イル）−１−（２−メチルベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン −２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例２６の物質２ｇ（４．４ミリモル）及び４−ベンジルピペラジン１．６ｇ（９．１ミリモル）を、例１９と同様に反応させた。収量：１．７ｇ（６３％）、融点２８０〜２８２℃ 例３９：７−（３−カルボキシ−１−ピロリル）−１−（２−メチルベンズアミド）−６ −トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例２６の物質２．０ｇ（４．４ミリモル）及び１８−クラウン−６（０．７ｇ、２．６ミリモル）を、アセトン１００ｍｌ中で還流加熱した。次いで、過マンガン酸カリウム１．２ｇ（４．５ミリモル）を少量づつ慎重に添加し、３０分間煮沸した。引続き、水を添加し、再度３０分間還流加熱した。冷却後に濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。残査を酢酸エステル及び炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を塩酸で酸性化し、沈殿を吸引濾過した。収量：０．６ｇ（２９％）、融点３０５〜３０６℃（分解）。例４０：Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル） −メチル−Ｎ′−（４−ニトロフェニル）−尿素例３５からの生成物１．５ｇ（３．３ミリモル）及び４−ニトロフェニルイソシアネート０．５３ｇ（３．３ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中で１０分間１２０℃に加熱した。次いで、すべてを真空中で濃縮させ、残査を珪酸ゲルでのクロマトグラフィーによって（溶離剤：トルオール／アセトン／氷酢酸＝１０／１０／０．１）精製した。生成物１．５ｇ（７２％）を得た。例４１：Ｎ′−（４−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）−メチル尿素例３５からの生成物３．５ｇ（７．７ミリモル）及び４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート１．５ｇ（７．７ミリモル）を、例４０と同様にして反応させた。生成物３．３ｇ（６７％）、融点＞２５０℃を得た。例４２：Ｎ′−（４−クロルフェニル）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド） −６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン− ７−イル）−ピロル−３−イル）−メチル尿素例３５からの生成物１．６ｇ（３．５ミリモル）及び４−クロルフェニルイソシアネート０．５４ｇ（３．５ミリモル）を、例４１と同様にして反応させた。生成物０．７ｇ（３３％）、融点＞２３０℃を得た。例４３：Ｎ′−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）−メチル尿素例４１からの生成物１．５ｇ（２．３ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶かし、水３５ｍｌ中の水酸化リチウム０．１７ｇ（６．５ミリモル）の溶液を加えた。すべてを１時間室温で撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを真空中で除去し、残留した水相を１Ｍ塩酸で弱酸性に調整した。生じた沈殿を吸引濾過した。生成物１．０ｇ（７０％）を得た。例４４：７−（３−ベンジルカルバモイル−ピロル−１−イル）−１−（２−メチルベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例３９からの生成物２．０ｇ（４．２ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド８０ｍｌ中に溶かし、カルボニルジイミダゾール０．７６ｇ（４．７ミリモル）を加えた。すべてを１時間室温で撹拌した。次いで、ベンジルアミン０．５７ｇ（５．３ミリモル）を添加した。１６時間室温で撹拌したのちに、反応溶液を希塩酸上に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過した。これを苛性ソーダ溶液に入れた。次いで濾過し、濾液を酸性化し、その後に、生成した沈殿を再度吸引濾過した。生成物１．６ｇ（６８％）を得た。例４５：１−（２−メチルベンズアミド）−７−（３−（４−ニトロベンジル）カルバモイル−ピロル−１−イル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３− （１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例３９からの生成物２．０ｇ（４．２ミリモル）及び４−ニトロベンジルアミン塩酸塩１．６ｇ（８．５ミリモル）を、例４４と同様に反応させた。収量：１．２ｇ（４７％）。例４６：７−（３−（４−クロルベンジル）カルバモイル−ピロル−１−イル）−１−（２−メチルベンズアミド）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３− （１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例３９からの生成物１．０ｇ（４．２ミリモル）及び４−クロルベンジルアミン０．６６ｇ（４．７ミリモル）を、例４４と同様に反応させた。収量：１．４ｇ（５６％）、融点＞２４０℃ 例４７：Ｏ−ベンジル−Ｎ−（１−（１−トリフルオルアセトアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル −３−イル）−メチルウレタンａ）Ｏ−ベンジル−Ｎ−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−メチルウレタン３−アミノメチル−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（西ドイツ国特許（ＤＥ）第２６４５２３４号明細書）３０ｇ（０．１９モル）及びトリエチルアミン５１．５ｍｌ（０．３７モル）を、テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶かし、５０％のクロル蟻酸ベンジルエステル７０ｍｌ（０．２１モル）を０℃で滴加した。１時間０℃で撹拌した。次いで濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。粗生成物５９ｇを得て、これを直接更に反応させた。ｂ）Ｏ−ベンジル−Ｎ−１−（１−トリフルオルアセトアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）−メチルウレタン例４の生成物６３．０ｇ（０．１８ミリモル）及び生成物４８ａ（５２．０ｇ、０．１８モル）を、例１７と同様に反応させた。生成物６４．８ｇ（６５％）を得た。例４８：７−（３−アミノメチルピロル−１−イル）−１−トリフロルアセトアミド−６ −トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例４７からの生成物６４．０ｇ（０．１１モル）をジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶かし、パラジウム／木炭（１０％の）１ｇの添加により水素で標準圧で水素添加した。引続き濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。生成物４７．３ｇ（９８％）を得た。例４９：Ｎ′−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−（１−トリフルオルアセトアミド− ６−トリフルオルメチル− キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）−メチル尿素例４８からの生成物１５．０ｇ（３４．５ミリモル）及び４−ニトロフェニルイソシアネート５．７ｇ（３４．５ミリモル）を、例３３と同様にして反応させた。生成物５．３ｇ（２７％）、融点＞２５０℃を得た。例５０：１−ベンズアミド−９−ニトロ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンａ）Ｎ′−（２−ニトロナフチル−１）−ベンズヒドラジド２−メトキシ−１−ニトロナフタリン０．４ｇ（２ミリモル）、ベンズヒドラジド０．５４ｇ（４ミリモル）及び炭酸カリウム０．５４ｇ（４ミリモル）を、（neolab-Labothermol（登録商標））−熱液２ｍｌ中で１．５時間１１０℃に加熱した。引続き、全部を多量の水上に注ぎ、水溶液を希塩酸で弱酸性にし、次いで、酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮させた。そうして得た残査を珪酸ゲルでのクロマトグラフィーにより（溶離剤：トルオール／アセトン＝１０／１）生成した。生成物０．３６ｇ（６０％）、融点１８３〜１８４℃を得た。ｂ）Ｎ−（ベンズアミド）−Ｎ−（２−ニトロ−１−ナフチル）−蓚酸モノエチルエステルアミドテトラヒドロフラン５ｍｌ中の生成物４０ａ（０．５ｇ、１．６ミリモル）及びトリエチルアミン０．１７ｇ（１．７ミリモル）に、蓚酸モノエチルエステルクロリド０．２３ｇ（１．７ミリモル）を、氷冷下で添加した。２時間撹拌後に、生じた沈殿を吸引濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。粗生成物０．６ｇ（９２％）を得て、これを精製せずに更に反応させた。ｃ）１−ベンズアミド−ベンゾ［ｆ］−キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）− ジオン生成物４０ｂ（０．６ｇ、１．５ミリモル）を、ジメチルホルムアミド中で、パラジウム／木炭（１０％の）０．０５ｇの添加により、水素で約４０〜５０℃ で水素添加した。引続き濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。生じた固形物をエタノールで処理し、吸引濾過した。生成物０．４５ｇ（９０％）、融点＞３００ ℃を得た。ｄ）例４０からの生成物２２．０ｇ（６６．４ミリモル）を、氷酢酸３０ｍｌ中に溶かした。６５％の硝酸３５ｍｌを８０℃で滴加した。５分間後に、成分を慎重に氷水上に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過した。生成物２１．３ｇ（８６％）、融点＞２５０℃を得た。例５１：１−（２−メチルベンズアミド）−９−ニトロ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンａ）１−アミノ−９−ニトロ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例５０からの生成物２０．０ｇ（５３．２ミリモル）を、濃硫酸３００ｍｌ中に溶かした。次いで、水５０ｍｌを慎重に滴加し、全部を３時間８５℃で撹拌した。引続き、反応混合物を慎重に氷上に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過した。生成物１３．１ｇ（５１％）、融点＞２４０℃を得た。ｂ）１−（２−メチルベンズアミド）−９−ニトロベンズ［ｆ］キノキサリン− ２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例５１ａからの生成物５．０ｇ（１８．４ミリモル）及び無水２−メチル安息香酸９．３ｇ（３６．７ミリモル）を、ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中で、１５分間１２０℃に加熱した。次いで、全部を真空中で濃縮させ、残査をエタノール中に入れ、かつ濾過した。濾液を新たに真空中で濃縮させた。生成物５．３ｇ（７４％）、融点＞２３０℃を得た。例５２：９−アミノ−１−（２−メチルベンズアミド）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例５１からの生成物５．０ｇ（１２．８ミリモル）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中で、パラジウム／木炭（１０％の）０．５ｇの添加により、水素で水素添加した。次いで、成分を濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。生成物４．２ｇ（９２％）、融点＞２４０℃を得た。例５３：Ｎ′−（４−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９ −イル）ピロル−３−イル）−メチル−尿素ａ）Ｎ−（２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−３−イル）メチル−Ｎ′− （４−エトキシカルボニルフェニル）−尿素３−アミノメチル−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２５．０ｇ（０．１５モル）及び４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート３０ｇ（０．１５モル）を、４８ａの方法により反応させた。粗生成物５７ｇを得て、これを精製せずに反応させた。ｂ）Ｎ′−（４−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン −９−イル）ピロル−３−イル）−メチル−尿素例５２からの生成物１．２ｇ（３．３ミリモル）及び生成物５３ａ（１．３５ｇ、３．８ミリモル）を、例１７と同様に反応させた。生成物１．３ｇ（６２％）を得た。例５４：Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）ピロル−３−イル）−メチル−Ｎ′− （４−ニトロフェニル）−尿素ａ）Ｎ−（２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−３−イル）メチル−Ｎ′− （４−ニトロフェニル）−尿素４−ニトロフェニル尿素２５．１ｇ（０．１５モル）を、塩化メチレン１５０ｍｌ中に溶かした。濾過した溶液に、塩化メチレン１５０ｍｌ中に溶かした３− アミノメチル−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２７．０ｇ（０．１７モル）を０℃で滴加した。１時間室温で撹拌し、生じた沈殿を吸引濾過した。生成物４５ｇ（９１％）、融点１７２〜１７４℃を得た。ｂ）Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン −２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）ピロル−３−イル）−メチル− Ｎ′−（４−ニトロフェニル）−尿素例５２からの生成物１．２ｇ（３．３ミリモル）及び生成物５４ａ（１．２ｇ、３．７ミリモル）を、例１７と同様に反応させた。生成物０．７ｇ（３５％）、融点＞２３０℃を得た。例５５：Ｎ′−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンズアミド）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）ピロル−３−イル）−メチル−尿素例５３からの生成物１．１ｇ（１．７ミリモル）を水酸化リチウム０．１３ｇ（５．２ミリモル）及び水３０ｍｌから成る溶液中に懸濁させた。１時間撹拌した。次いで、澄明な溶液を１Ｍ塩酸で弱酸性にし、生じた沈殿を吸引濾過した。生成物０．９ｇ（８２％）、融点２２５℃（分解）を得た。例５６：１−アセトアミド−７−ニトロ−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン生成物３ａ（６．５ｇ、２２．４ミリモル）を、無水酢酸６０ｍｌ中で９０分間還流煮沸させた。引続き、真空中で濃縮させ、残査を珪酸ゲルでのクロマトグラフィーにより（溶離剤：トルオール／アセトン／氷酢酸＝１０／１０／０．１）精製した。生成物４．６ｇ（６２％）、融点＞２５０℃を得た。例５７：１−（３−メトキシカルボニルベンズアミド）−７−ニトロ−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン無水イソフタル酸モノメチルエステル２．５ｇ（１３．９ミリモル）及び生成物３ａ（２．８ｇ、１３．９ミリモル）を、５１ｂの方法により反応させた。生成物２．０ｇ（６１％）を得た。例５８：１−アセトアミド−７−アミノ−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例５７からの生成物４ｇ（１２．０ミリモル）を、鉄粉２ｇ（３６．１ミリモル）と、１ｂの方法により反応させた。生成物３．１ｇ（８７％）、融点＞２５０℃を得た。例５９：１−アセトアミド−７−（３−（トリフルオルアセトアミドメチル）−ピロル− １−イル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）− ジオン例５８からの生成物２．４５ｇ（８．１ミリモル）及び生成物３１ａ（２．２ｇ、８．５ミリモル）を、３１ｂの方法により反応させた。生成物３．１ｇ（８７％）、融点＞２４２℃を得た。例６０：１−アセトアミド−７−（３−（アミノメチル−ピロル−１−イル）−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン例５９からの生成物２．５ｇ（５．２ミリモル）を、例３２と同様に、水酸化リチウムで加水分解した。生成物１．７ｇ（８４％）を得た。例６１：Ｎ−（１−（１−アセトアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）−メチル−Ｎ′− （４−エトキシカルボニルフェニル）−尿素例６０からの生成物１．７ｇ（４．５ミリモル）及び４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート１．０ｇ（５．２ミリモル）を、例３３と同様に反応させた。生成物１．５ｇ（５８％）、融点＞２３０℃を得た。例６２：Ｎ−（１−（１−アセトアミド−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）−メチル−Ｎ′− （４−カルボキシフェニル）−尿素例６１からの生成物１．０ｇ（１．８ミリモル）を例５５と同様に、水酸化リチウムで加水分解した。生成物０．７ｇ（７４％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ハンスペーターホーフマンドイツ連邦共和国Ｄ−67117 リムブルガーホーフウンテレハルト 12

Claims

【特許請求の範囲】 1. 式Ｉ：［式中、Ｒ¹は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、ｎは、０又は１であり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ²は、水素、分枝鎖又は直鎖のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル又はフェニルを表わし（これは、次の基の最多２個で置換されていてよい：直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＲ⁶、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＮＨＣＯＲ⁶、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＯ₂ Ｒ⁶、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ−Ｒ⁶又はＳＯ₂Ｒ⁶、ここで、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル又はベンジルである）、Ｒ³は、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＲ⁷、−ＣＯ−Ｒ⁷、ＮＨ₂、ＮＯ₂、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁷、ＣＦ₃、ＣＮ又はＺは、０又はＮＨであり、かつＲ¹⁰は、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はベンジルヒドリルであり、ｒは０、１、２、３又は４であり、かつＲ¹¹は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、を表わし、かつＲ⁹は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつＲ⁸、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹ 中に含有されるベンゾール環はなお、１個又は２個のＮＨ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ₃、Ｆ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ¹、−ＣＯＮＨＲ¹、−ＣＨ₂ＮＨＲ¹、−ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ− ＣＨ₃、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、− ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ₃によって置換されていてよく、かつＲ⁴及びＲ⁵は、同じ又は異なっていてよく、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、弗素、臭素、沃素、ニトロ、シアノ、又はＲ⁴もしくはＲ⁵のために前記した基の２個までをその側で有し得る隣接のベンゾール環を表わす］のアミドキノキサリンジオン及びその互変異性体、異性体及びエナンチオマー形、並びにその生理学的に認容性の塩。 2. 病気の治療の際に使用するための、請求項１に記載の式Ｉのアミド−キノキサリンジオン。 3. 神経変質疾患、中枢神経系の神経毒性障害、脳及び脊髄の外傷性病変、並びに癲癇、不安症状及び鬱病の治療用の医薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉのアミド−キノキサリンジオンの使用。 4. 常用の薬剤助剤の他に、１単−用量当たり、少なくとも１種の請求項１に記載のアミド−キノキサリンジオン１０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇを含有する、経口、腸管外及び腹膜内使用のための薬剤調製剤。 5. 常用の薬剤助剤の他に、少なくとも１種の請求項１に記載のアミド−キノキサリンジオンＩ０．００１〜１０重量％を含有する、静脈内使用のための薬剤調製剤。