JPH10500421A - ベンゾピラン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ある種の置換ベンゾピラン化合物の製造方法が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾピラン化合物の製造方法 本発明は、治療薬として当該技術分野で知られている一群の置換ベンゾピラン 化合物の製造における中間体として有用なある種の置換ベンゾピラン化合物の製 造方法に関する。 置換ベンゾピラン化合物は、当該技術分野で知られている。例えば、ＥＰ ０ １７３ ５１６−Ａには、ロイコトリエン類および５−α−レダクターゼ阻害薬 としての活性を有し、かつ、ロイコトリエン類または５−α−レダクターゼ活性 によって生じるかまたは悪化する疾患の処置における治療において有用な化合物 として開示されている一群の置換ベンゾピラン化合物が開示されている。 本発明は、ＥＰ ０ １７３ ５１６−Ａに開示されている化合物の特定のサブ クラス、特に、構造式(Ａ)： ［式中、 Ｒ¹は、Ｃ_1-20アルキル、Ｃ_2-20アルケニル、Ｃ_2-20アルキニル、または構造 式： （各々、所望により炭素原子５個までが酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子 、 窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、炭素原子４〜７個の炭素 環式環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ア ジド基および／またはニトロ基によって置換されていてもよい、Ｃ_1-20アルキル 、Ｃ_2-20アルケニルまたはＣ_2-20アルキニルから選択される１または２個の置換 基によって独立して置換されていてもよい） で示される基であり； Ｒ²は、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、一般式−ＣＯＯＲ⁴（ここで、 Ｒ⁴は、水素またはＣ_1-6アルキルを表す）で示される基、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシまたはＣ_1-6アルキルチオであり； Ａは、単結合、または所望により１、２または３個のＣ_1-10アルキルおよび／ またはフェニル基によって置換されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチ レン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン またはエチニレン基であり； Ｘは、酸素または硫黄である］ で示される化合物の製造方法において用いられる重要な中間体の製造方法に関す る。 構造式(Ａ)で示される化合物の公知の製造方法は、中間体(Ｂ)（Ｒがテトラゾ ール−５−イルである）を(Ｃ)のような活性化中間体と反応させて、所望の化合 物(Ａ)を形成する最終工程反応を含む： 構造式(Ｂ)で示される化合物は、まず、ベンゾピラン環を形成し、次いで、標 準的な化学技術を用いて、Ｒがカルボン酸基である対応する化合物Ｂから、アミ ドおよびニトリル基を介する転換を介してテトラゾール環を製造する、ＥＰ ０ １７３ ５１６−Ａに開示されている方法により製造される。 本発明は、構造式(Ｂ)で示される中間体（および非常に関係する化合物）への 改良ルートを提供するものである。 したがって、第１の態様では、本発明は、構造式(II)： ［式中、ＸおよびＹは、構造式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物またはその塩を環化することを特徴とする構造式(Ｉ)： ［式中、 Ｙは、ＮＯ₂、ＮＨ₂または保護アミノ基であり； Ｘは、水素またはハロゲンである］ で示される化合物の製造方法を提供するものである。 好適には、該反応は、還流温度で、Ｃ_1-4アルカノール溶媒中、好適な酸の存 在下で行われる。好ましくは、該反応は、還流温度で、溶媒としてメタノール中 、濃塩酸または濃硫酸の存在下で行われる。 好適なアミン保護基Ｙは、当業者に明らかであろうし、例えば、ＮＨアセチル 、Ｎ(Ｂn)₂、ＣＯ(Ｔet)が挙げられ、ここで、Ｔetは、テトラゾール−５−イル 基、 式(II)で示される化合物は、塩として、例えば、ナトリウム塩として存在する ことができると認識されるであろう。式(II)で示される化合物は、また、異なる 互変異性体形で存在することができる。式(II)で示される化合物の塩および互変 異性体形は、前記方法で用いられ、本発明の態様を形成することができる。 構造式(II)で示される化合物は、標準的な技術によって、または、別法として は、構造式(III)： ［式中、ＸおよびＹは、構造式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物の転位によって製造することができる。 当業者に明らかであるように、該化合物(III)の転位は、ベーカー−ベンカタ ラマン転位として知られている。 特に、本発明の反応は、ＹがＮＨ₂またはＮＯ₂であり、Ｘが水素である化合物 (Ｉ)の製造に有用である。もちろん、ＹがＮＯ₂である構造式(Ｉ)で示される化 合物は、標準的な方法によって、ＹがＮＨ₂である化合物(Ｉ)に転換することが できる。さらにまた、アミン保護基を用いた場合は、もちろん、当該技術分野で よく知られている技術を用いて除去することができる。さらに、転位反応は、Ｙ である化合物(II)を形成することができる。次いで、１９９３年１１月１９日に 出願した同時係属中のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９３／０３２５７に開示され ている方法を用いて、かかる中間体を環化して、構造式(Ａ)で示される所望の化 合物を得ることができる。 以下の実施例により、本発明を説明する。 実施例１ ８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベン ゾピランの製造方法 方法Ａ 窒素雰囲気下、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（６.８ml、６. ８当量）の無水ＴＨＦ（１００ml）中溶液を−７８℃に冷却した。次いで、得ら れた溶液を、温度を＜−４０℃に維持しつつ、２.５Ｍブチルリチウム（１２.９ ７ml、６.８当量）で滴下処理した。添加終了後、該溶液を室温に加温し、−７ ８℃に再冷却した。次いで、該再冷却溶液を、温度を＜−４０℃に維持しつつ、 ３−Ｎ−アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン（０.９２ｇ、１当量 ）、テトラゾール−エステル（０.７５ｇ、１.１当量）の無水ＴＨＦ（１０ml） 中溶液で処理した。添加終了後、該反応を室温に加温し、この温度で１８時間撹 拌した。 次いで、該反応混合物を３Ｍ塩酸（１００ml）中にクエンチし、真空下、残存 ＴＨＦをストリッピングした。得られた水性層を酢酸エチル（２×１００ml）で 逆洗し、この時、ベータ−ジケトンの微細な黄色沈殿物が水溶液中に形成され、 これを濾過により単離した。 次いで、得られた湿気のあるβ−ジケトン（２.０２g）を濃塩酸（０.６ml） を含有する還流メタノール（５０ml）中で２時間スラリー化することによって環 化して、８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１ −ベンゾピランを得た。得られた黄色沈殿物を５℃に冷却し、濾過し、真空（３ ００〜４００mmＨg）下、５０℃で１８時間乾燥させて、純粋な８−アミノ−４ −オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン（０.４ ５g、４１.３％）を黄色粉末として得た。 融点：２８０℃以上で分解。 ＩＲ（ヌジョール）：３４５０、３３３７、１６３１、１６０６、１５９７、 １５８３、１５３４、１４９６、１３７７、１３６５、１３２７、１０６６、８ ８０、８６６、８０６、７５１cm^-1。 ｍ／ｚ＝２３０[Ｍ＋Ｈ]⁺、２０２、１８７、１５７、１３６、１２９、９１ 。 方法Ｂ テトラゾール−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩（２.６５g、１６.１mmo l）のＤＭＦ（１０ml）中溶液を３−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン（ １.８７g、１２.４mmol）およびカリウムｔ−ブトキシド（６.９６g、６２．０m mol）のＤＭＳ（２０ml）中混合物に添加した。該反応混合物を０〜５℃で４０ 分間撹拌した。メタノール（３０ml）および濃塩酸（１０ml）を添加し、該混合 物を還流させながら加熱した。９０分後、該反応混合物を冷却し、濾過した。濾 過ケーキをメタノール−水（３：１）で、次いで、水で洗浄した。該生成物を２ ０℃で乾燥させて、８−（カルボキシテトラゾール−５−イル）アミノ−４−オ キソ−２（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン（０.５５g、１ ４％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３２６[Ｍ＋Ｈ]⁺、２７０ 、２２８、２１３、２０１、１８５、１５７。 濾液を水で約３００mlに希釈し、１８時間放置した後、黄色沈殿物が得られた 。該沈殿物を濾過し、水で洗浄し、２０℃で乾燥させて、方法Ａによって得られ た生成物と同一の８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）− ４Ｈ−１−ベンゾピラン（０.５８g、２０％）を得た。 ｍ／ｚ：２３０[Ｍ＋Ｈ]⁺、２０２、１８７、１５７、１３６、１２９、９１ 。 実施例２ ４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２− （テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの製造方法 窒素ガスシール下、室温で、テトラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム（５ .０g、１.４当量）のＤＭＦ（７５ml）中撹拌懸濁液に塩化メタンスルホニル（ ２.７ml、１.６当量）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ピ リジン（１０ml、５.７当量）、次いで、３−［４−（フェニルブトキシ）ベン ゾイル アミノ］−２−ヒドロキシアセトフェノン（９.０g、１.０当量）で処理した。 得られた反応混合物を２Ｍ塩酸水溶液でクエンチした。中間体フェニルエステル を酢酸エチル中に抽出し、有機層を洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、転換率９０ ％（¹Ｈ ＮＭＲ分光学によって評価した）で粗製フェニルエステルを得た。窒素 ガスシール下、約５℃で、カリウムtert−ブトキシド（２.０g、４.０当量）の ＤＭＦ（１０ml）中撹拌溶液に粗製フェニルエステル（２.０g、１.０当量）の ＤＭＦ（５ml）中溶液を滴下した。得られた混合物を約５℃で４５分間撹拌し、 次いで、２Ｍ塩酸水溶液中にクエンチした。濾過により、所望のβ−ジケトンを 収率５０％で単離し、水で洗浄し、真空乾燥させた。 粗製β−ジケトン（０.３g、１.０当量）をメタノール（３ml）に懸濁させ、 濃硫酸（０.２ml）で処理し、得られた混合物を還流させながら５時間加熱した 。該反応混合物を冷気役し、濾過し、洗浄し、固体を乾燥させて、４−オキソ− ８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール −５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランを収率７７％で得た。該生成物を真正試 料とのＨＰＬＣ比較によって同定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グリンター，トレバー・ジョン イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニアー・リー、オール ド・パウダー・ミルズ（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマ シューティカルズ (72)発明者 ノバック，バンス アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番 スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ルイス，ノーマン・ジョン イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニアー・リー、オール ド・パウダー・ミルズ（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマ シューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式(II)： ［式中、ＸおよびＹは、構造式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物またはその塩を環化することを特徴とする構造式(Ｉ)： ［式中、 Ｙは、ＮＯ₂、ＮＨ₂または保護アミノ基であり； Ｘは、水素またはハロゲンである］ で示される化合物の製造方法。 ２．請求項１記載の構造式(II)で示される化合物。 ３．構造式(III)： ［式中、ＸおよびＹは、構造式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物を転位させ、所望により、次いで、保護基を除去して、構造式 (II)で示される所望の化合物を形成することを特徴とする請求項１記載の構造式 (II)で示される化合物の製造方法。 ４．請求項３記載の構造式(III)で示される化合物。 ５．構造式(III)： れる化合物を転位させることを特徴とする前記構造式(Ａ)で示される化合物の製 造方法。