CN102358737A - 一种制备8-氨基-2-(1h-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐的方法。包括以下步骤：(1)制备化合物(III)：向反应容器中加入化合物(II)、溶剂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液、缚酸剂混合均匀后，在0～5℃条件下滴加乙酰氯，滴加完毕后0～5℃保温反应至终点；(2)制备终产物：将甲醇钠或叔丁醇钾、DMSO加入反应容器中搅拌均匀，并按顺序依次加入化合物(III)和化合物(IV)，在80～85℃温度反应至终点。该工艺优势在于原料易得，附加值较高。产品附加值高，虽是多步反应，但可以统一到两步完成，工艺明显简化，具有工业化生产价值。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐的方法。
背景技术
8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐，简称AOTH，英文名称为：8-amino-2-(1H-tetrazol-5-yl)-chromen hydrochloride，CAS No：110683-23-3，分子量：265.66，外观为：黄色粉末。结构式为：
AOTH是普仑斯特(Pranlukast)的主要中间体。普仑司特是治疗支气管哮喘的药物，化学名称为：4-氧代-8-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃，分子式：C27H23N5O4，分子量：481.5026，CAS No.103177-37-3，结构式为：
专利WO9532199公开了以2-羟基-3-氨基-苯乙酮为起始原料在六甲基二硅基胺以及正丁基锂的作用下同四唑酸酯缩合，再经过Baker-Venkataraman重排后在弱酸条件下，即可环合得到8-氨基-2-(1H-四唑5基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(V)，三步反应总收率为41.3％。在该路线中用到了正丁基锂等危险试剂，同时反应条件也较为苛刻，需要在-78℃的条件下进行，工业化生产难以实现。
发明内容
本发明的目的提供一种制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方 法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的合成路线为：
一种制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，包括以下步骤：
(1)制备N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)：向反应容器中加入3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)、溶剂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液、缚酸剂混合均匀后，在0～5℃条件下滴加乙酰氯，滴加完毕后0～5℃保温反应至终点，然后加入水和浓盐酸将反应液洗涤后，分离出N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)；其化学反应式为：
(2)制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)：将甲醇钠或叔丁醇钾、DMSO加入反应容器中搅拌均匀，并依次加入N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)和1H-四唑-5-羧酸乙酯(IV)，在80～85℃温度下反应至终点；将反应液降温至35～45℃后，加入甲醇稀释，并在低于60℃的温度下将稀释后的反应液加入到浓盐酸中，然后在68-72℃温度下反应完毕，过滤，滤饼用水洗涤干燥后得产物8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)粗品，对粗产品进行精制。其化学反应式为：
上述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，对步骤(2)制得的粗品进行精制的过程为：称取步骤(2)制备的8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)粗品，加入甲醇搅拌均匀后滴加三乙胺，升温至45-55℃，待物料完全溶解，加入活性炭处理后，过滤反应液，在低于20℃的温度下向滤液中滴加HCl的甲醇溶液调节PH至2～3，搅拌过滤，滤饼用甲醇洗涤干燥后，得到精制的8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)。
上述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其步骤(1)中所述的3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)、缚酸剂和乙酰氯的摩尔比为1∶0.8～1.2∶0.8～1.2，3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)与溶剂的摩尔体积比(mol∶L)为1∶1～1.5，3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶0.5～1，氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的质量百分浓度为10％～30％。优选为：3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)、缚酸剂和乙酰氯的摩尔比为1∶0.9～1.1∶0.9～1.1，3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)与溶剂的摩尔体积比(mol∶L)为1∶1.1～1.3，3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶0.6～0.9。
上述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其步骤(2)中所述的甲醇钠或叔丁醇钾、N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)和1H-四唑-5-羧酸乙酯 (IV)的摩尔比为10∶0.8～1.2∶0.8～1.8，N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)与DMSO的摩尔体积比(mol∶L)为：1∶1～1.8，N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)与浓盐酸的摩尔体积比(mol∶L)为1∶2.0～2.5。优选为：甲醇钠或叔丁醇钾、N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)和1H-四唑-5-羧酸乙酯(IV)的摩尔比为10∶0.9～1.1∶0.9～1.4，N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)与DMSO的摩尔体积比(mol∶L)为：1∶1.1～1.4，N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)与浓盐酸的摩尔体积比(mol∶L)为1∶2.1～2.3。
上述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其所述的精制8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)粗品的过程中：8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)粗品、甲醇、三乙胺与活性炭的质量比为：1∶6～15∶0.2～0.8∶0.05～0.15。优选为：8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)粗品、甲醇、三乙胺与活性炭的质量比为：1∶7～9∶0.4～0.6∶0.08～0.12。
上述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其步骤(1)所述的缚酸剂为吡啶或三乙胺，所述的溶剂为乙酸乙酯、丙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸丁酯。优选为：所述的缚酸剂为吡啶，所述的溶剂为乙酸乙酯。
本发明的有益效果：
该工艺优势在于原料易得，附加值较高。产品附加值高，随是多步反应，但可以统一到两步完成，工艺明显简化具有工业化生产价值。
附图说明
图1为产品8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1
(1)合成N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)
在500ml的四口烧瓶上分别装置温度计、机械搅拌，连接尾气吸收装置。随后向烧瓶中加入3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)30.2g(0.2mol)，乙酸乙酯240ml，质量百分浓度为20％氢氧化钠水溶液30g，吡啶16g(0.2mol)。开动搅拌，控制反应温度为0～5℃，滴加乙酰氯16g(0.2mol)，0.5h内加完。保温反应1h，取样进行液相色谱分析，以确定反应终点。升至20～30℃，加入水10ml和浓盐酸(分析纯)12.5ml，继续搅拌0.5h。其中氢氧化钠水溶液用于中和盐酸盐，加入水和浓盐酸用于洗涤反应液。
将反应物料转入分液漏斗中，静置分层，分出下层有机相，少量乙酸乙酯萃取水层，将 分出的有机相合并用水洗至PH＝5～6，蒸掉80％的乙酸乙酯，冷却结晶。过滤，干燥得到黄褐色针状固体，HPLC法测定产物纯度。
上述实验过程重复三次并分别记录试验结果(如表1)，确定实验过程的稳定性。
表1步骤(1)N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺的合成工艺稳定性记录
缚酸剂可采用三乙胺或吡啶，但吡啶的效果优于三乙胺。分别采用三乙胺和吡啶做为缚酸剂在不同温度下经过步骤(1)所述的反应过程制备N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)，反应结果见表2。根据表2分析，反应温度需要控制在0～5℃，且缚酸剂采用吡啶的效果更理想。
表2分别采用三乙胺和吡啶做为缚酸剂在不同温度下进行反应的实验结果
(2)合成8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)
在500mL的三口烧瓶上分别装置温度计、机械搅拌和球形回流冷凝器。将甲醇钠(108g，2mol)和260mlDMSO置于烧瓶中，开动搅拌，室温下将N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(38g，0.2mol)加入反应烧瓶中；搅拌10min后，投入1H-四唑-5-羧酸乙酯(36g，0.25mol)，控制温度为80～85℃，反应2h后，取样进行HPLC检测，未反应酰化物小于1％，停止反应。
反应液降至40℃，加甲醇100ml稀释，温度控制在60℃以下，将稀释后的反应液缓慢倒 入440ml浓盐酸(分析纯)中，加毕，温度升至68-72℃，反应直至釜内固体完全溶解，取样进行HPLC检测，当环合产物小于0.5％，即停止加热。在此之前或之后会有黄色产物析出，但反应终点仍以HPLC监测为准。
产物析出后，继续搅拌，同时降至20-30℃，过滤，滤饼用300ml水打浆1h，再过滤，滤饼真空干燥，得产物，计算收率。上述实验过程重复三次并分别记录试验结果(如表3)，确定实验过程的稳定性。
表3步骤(2)AOTH的合成工艺稳定性试验记录
(3)产物的后处理
称取100g(0.376mol)粗品，加入800g甲醇，搅拌，滴入50g(0.495mol)三乙胺，升温至50℃，待物料完全溶解后加入活性炭10g，在此温度下保温3h；反应液冷却至30℃，过滤，滤液返至反应釜中，20℃以下滴加HCl的甲醇溶液，调节PH至2～3，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼用500g甲醇打浆以尽量除去残留的三乙胺盐酸盐，过滤，真空干燥得精品95g(收率95％)。产品纯度≥99.0％、干燥失重(0.5g，105℃，2Hour)≤1.0％、灼烧残渣(1.0g，800℃，4Hour)≤2.0％、1g该产品溶解于10ml二甲基乙酰胺后为透明澄清溶液。产物的HPLC图如图1所示。
合成反应过程中的步骤(2)采用一种比较例合成8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)，反应结果与采用实施例1的方法合成8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的对比见表4。
比较例1：
在500mL的三口烧瓶上分别装置温度计、机械搅拌和球形回流冷凝器。将甲醇钠(108g，2mol)和260mlDMSO置于烧瓶中，开动搅拌，室温下将N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(38g，0.2mol)加入反应烧瓶中；搅拌10min后，投入1H-四唑-5-羧酸乙酯 (36g，0.25mol)，控制温度为70～75℃，反应2h后，取样进行HPLC检测，未反应酰化物小于1％，停止反应。反应液降至40℃，加甲醇100ml稀释，温度控制在60℃以下，将440ml浓盐酸(分析纯)缓慢倒入反应液中，温度升至68-72℃，反应直至釜内固体完全溶解，取样分析，当环合产物小于0.5％，即停止加热。在此之前或之后会有黄色产物析出。
产物析出后，继续搅拌，同时降至20-30℃，过滤，滤饼用300ml水打浆1h，再过滤，滤饼真空干燥，得产物，计算收率为40％。
表4步骤(2)中采用不同加料顺序和温度条件进行反应的实验结果
实施例和比较例中的HPLC检测方法：
色谱柱：SHISEIDO UG120 4.6mm*150mm 5μm
流动相：A溶液∶B溶液＝3∶7
其中A：20mmol/L KH2PO4∶乙腈∶甲醇＝5∶5∶1
B：20mmol/L KH2PO4
流速：1.0ml/min
波长：260nm.
柱温：25℃
运行时间：65min
样品稀释液：四氢呋喃∶流动相(V/V)＝1∶4
进样量：20mg样品溶于50ml样品稀释液中，进样10μl 。
Claims (10)
1.一种制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)制备N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)：向反应容器中加入3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)、溶剂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液、缚酸剂混合均匀后，在0～5℃条件下滴加乙酰氯，滴加完毕后0～5℃保温反应至终点，然后加入水和浓盐酸将反应液洗涤后，分离出N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)；
(2)制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)：将甲醇钠或叔丁醇钾、DMSO加入反应容器中搅拌均匀，并依次加入N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)和1H-四唑-5-羧酸乙酯(IV)，在80～85℃温度下反应至终点；将反应液降温至35～45℃后，加入甲醇稀释，并在低于60℃的温度下将稀释后的反应液加入到浓盐酸中，然后在68-72℃温度下反应完毕，过滤，滤饼用水洗涤干燥后得产物8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)粗品，对粗产品进行精制。
2.根据权利要求1所述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其特征在于对步骤(2)制得的粗品进行精制的过程为：称取步骤(2)制备的8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)粗品，加入甲醇搅拌均匀后滴加三乙胺，升温至45-55℃，待物料完全溶解，加入活性炭处理后，过滤反应液，在低于20℃的温度下向滤液中滴加HCl的甲醇溶液调节PH至2～3，搅拌过滤，滤饼用甲醇洗涤干燥后，得到精制的8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)。
3.根据权利要求1所述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其特征在于步骤(1)中所述的3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)、缚酸剂和乙酰氯的摩尔比为1∶0.8～1.2∶0.8～1.2，3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)与溶剂的摩尔体积比(mol∶L)为1∶1～1.5，3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶0.5～1，氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的质量百分浓度为10％～30％。
4.根据权利要求1所述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其特征在于步骤(2)中所述的甲醇钠或叔丁醇钾、N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)和1H-四唑-5-羧酸乙酯(IV)的摩尔比为10∶0.8～1.2∶0.8～1.8，N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)与DMSO的摩尔体积比(mol∶L)为：1∶1～1.8，N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)与浓盐酸的摩尔体积比(mol∶L)为1∶2.0～2.5。
5.根据权利要求2所述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其特征在于所述的精制8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)粗品的过程中：8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)粗品、甲醇、三乙胺与活性炭的质量比为：1∶6～15∶0.2～0.8∶0.05～0.15。
6.根据权利要求3所述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其特征在于步骤(1)中所述的3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)、缚酸剂和乙酰氯的摩尔比为1∶0.9～1.1∶0.9～1.1，3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)与溶剂的摩尔体积比(mol∶L)为1∶1.1～1.3，3-氨基-2-羟基苯乙酮(II)与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1∶0.6～0.9。
7.根据权利要求4所述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其特征在于步骤(2)中所述的甲醇钠或叔丁醇钾、N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)和1H-四唑-5-羧酸乙酯(IV)的摩尔比为10∶0.9～1.1∶0.9～1.4，N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)与DMSO的摩尔体积比(mol∶L)为：1∶1.1～1.4，N-(3-乙酰基-2-羟基-苯基)-乙酰胺(III)与浓盐酸的摩尔体积比(mol∶L)为1∶2.1～2.3。
8.根据权利要求5所述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其特征在于8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)粗品、甲醇、三乙胺与活性炭的质量比为：1∶7～9∶0.4～0.6∶0.08～0.12。
9.根据权利要求1、3或6所述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其特征在于步骤(1)所述的缚酸剂为吡啶或三乙胺，所述的溶剂为乙酸乙酯、丙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸丁酯。
10.根据权利要求9所述的制备8-氨基-2-(1H-5-四唑)-4-苯并吡喃酮盐酸盐(I)的方法，其特征在于步骤(1)所述的缚酸剂为吡啶，所述的溶剂为乙酸乙酯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120222 |