JP2009501145A - ベンゾイミダゾール化合物を調製するためのＳＮＡｒ法 - Google Patents

Abstract

式Ｉａ−２を有するベンゾイミダゾールカルボン酸コア構造などの複素環化合物の合成のための方法が提供されており、式中のＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^５、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は本明細書で規定されている。式Ｉａ−２の化合物及びそれらの合成中間体は、ベンゾイミダゾール誘導体などの複素環誘導体を調製するために使用することができる。

Description

本発明は、２００５年６月２３日に申請された米国仮出願第６０／６９３，３７４号の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本明細書に組み入れる。

本発明は複素環化合物の調製方法に関する。より具体的には、本発明は医薬品を調製するために使用することができるベンゾイミダゾール誘導体などの化合物の合成に関する。本発明はさらに、本発明の複素環化合物の合成の間に得られる中間体化合物及びその調製方法を含む。

ベンゾイミダゾール誘導体は、癌、ウイルス感染症、並びに炎症を伴う疾患及び病理的状態を治療するための治療薬として研究されてきており、過去数年において以下のものを含む多数の特許及び刊行物で開示されてきた。米国特許公開第２００３／０２３２８６９号、第２００４／０１１６７１０号、及び第２００３／０２１６４６０号、米国特許第５，５２５，６２５号、国際公開第９８／４３９６０号、国際公開第９９／０１４２１号、国際公開第９９／０１４２６号、国際公開第００／４１５０５号、国際公開第００／４２００２号、国際公開第００／４２００３号、国際公開第００／４１９９４号、国際公開第００／４２０２２号、国際公開第００／４２０２９号、国際公開第００／６８２０１号、国際公開第０１／６８６１９号、国際公開第０２／０６２１３号、国際公開第０３／０７７９１４号、及び国際公開第０３／０７７８５５号。

特に、国際公開０３／０７７９１４号は、スキーム１に例示するように一連の１１段階で行う、２，３，４−トリフルオロ安息香酸からのベンゾイミダゾール誘導体１１のナトリウム塩の合成を記載している。二置換アニリンの導入は、非置換アニリン部分の導入の後に続く臭素化及び塩素化からなる段階的導入によって達成される。この方法は多くの一連の合成段階を要するという点で非効率であるばかりでなく、選択性の問題があり、また塩素化反応にまつわる安全性の問題もある。例えば、スキーム１に示した合成法は、生産規模での実行が危険であり、且つ／又は最終的な医薬品の有効成分（ＡＰＩ）中では許容されないレベルの副生成物を生成することがあり得る化学変換を多く含む。ある方法が工業的な用途に適当であるためには（ｉ）大規模で実施することができ、（ｉｉ）環境に対する影響が最小限であり（例えば必要な原料の量及び／又は廃棄物の生成量という点で）、（ｉｉｉ）安全で（例えば、毒性の廃棄物を生成しない低毒性の材料を使用する）、且つ（ｉｖ）コストが可能な限り低く（例えば、より高い生産性があり、よりまとまりのある合成法であることにより）なければならないことは、当業者にはよく理解されるであろう。ベンゾイミダゾールなどの複素環化合物には、治療薬として有用である可能性があり、大規模生産にもっと適当な、ベンゾイミダゾール誘導体を製造する、より効率的な合成経路の必要性が引き続いてある。したがって、置換アニリンの導入を可能にする単一段階の手順は、ベンゾイミダゾール誘導体製造の目的に極めて有用であろう。

一般的には、本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体などの治療用化合物の製造に有用な複素環化合物及びそれらの合成中間体を調製する方法を提供する。

本発明の一態様によれば、一般式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２

［式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、式Ｉｂ−１、Ｉｂ−２についてはＲ^３は水素ではなく、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６及び−ＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
Ｘ^１及びＸ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル及びＣ_１〜Ｃ_１０チオアルキルから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
Ｘ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
或いはＲ^５及びＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリール又は複素環を形成し、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド及びＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルである］の化合物及びこれらの合成中間体並びにこれらの塩及び溶媒和物の調製のための方法が提供される。

より具体的には、本発明の一実施形態は、式Ｉａ−２

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は本明細書において規定されている通りである］で表されるＮ−３ベンゾイミダゾール化合物及びこれらの合成中間体並びにこれらの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書において方法１と呼ぶ方法を提供し、前記方法は、式Ｖａ又はＶｂ

［式中、Ｘ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホン酸エステルであり、Ｘ^５及びＲ^３は、本明細書において規定されている通りであり、Ｒ^３ａはＨ或いは還元性条件下で除去可能な置換又は非置換のベンジル、アリル若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６などの基である］の化合物を式ＶＩ

で表されるアニリンと、塩基の存在下で反応させて、Ａが−ＮＲ^３Ｒ^３ａである式ＶＩＩ−１ａを有する化合物又はＡがＮ_３である式ＶＩＩ−１ｂ

［Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、
前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物を還元して式ＶＩＩＩ−１

［Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は本明細書において規定されている通りであり、前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物のＡがＮ_３、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−アリルである場合は、前記式ＶＩＩＩ−１の化合物のＮＨＲ^３はＮＨ_２である］の化合物を得ること、
前記式ＶＩＩＩ−１の化合物を環化させて式Ｉａ−１

［Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、及び
前記式Ｉａ−１の化合物のニトリル基を、場合により（ｉ）酸若しくは塩基を用いる又は用いない水性加水分解或いは（ｉｉ）酵素加水分解を使用して、ＣＯＯＲ_１に変換して式Ｉａ−２

の化合物を得ることを含む。

方法１の一実施形態においては、式Ｖａ又はＶｂの化合物は、式ＩＩａ

［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホン酸エステルであり、Ｘ^５は、本明細書において規定されている通りである］を有する化合物を、ニトロ化して式ＩＶ

［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、及び
前記式ＩＶの化合物を、（ｉ）アンモニアを含有若しくは発生する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級アミン若しくは第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである前記式Ｖａの化合物を得ること、或いは前記式ＩＶの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮ_３である前記式Ｖｂの化合物を得ることを含む方法によって調製される。

方法１の別の実施形態においては、式Ｖａ又はＶｂの化合物は、式ＩＩｂ

［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホン酸エステルであり、Ｘ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物をニトロ化して式ＩＩＩ

［Ｘ^３及びＸ^４及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、
前記式ＩＩＩの化合物のカルボン酸基を第一級アミド（ＣＯＮＨ_２）に変換して式ＩＩＩｄ

の化合物を得ること、
前記式ＩＩＩｄの化合物の第一級アミド基を脱水して式ＩＶ

の化合物を得ること、及び
前記式ＩＶの化合物を、（ｉ）アンモニアを含有する若しくは発生する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級アミン若しくは第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである前記式Ｖａの化合物を得ること、或いは前記式ＩＶの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮ_３である前記式Ｖｂの化合物を得ることを含む方法によって調製される。

さらに別の実施形態においては、式Ｖａ又はＶｂの化合物は、式ＩＩｂ

［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホン酸エステルであり、Ｘ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を、ニトロ化して式ＩＩＩ

［Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、
前記式ＩＩＩの化合物を、（ｉ）アンモニアを含有若しくは発生する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級アミン若しくは第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＩＩの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである式ＩＩＩａ−１の化合物を得ること、或いは前記式ＩＩＩの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＩＩの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮ_３である式ＩＩＩａ−２

［式中、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、
前記式ＩＩＩａ−１又はＩＩＩａ−２の化合物のカルボン酸基を、カルボン酸エステルに変換して、それぞれ式ＩＩＩｂ−１又はＩＩＩｂ−２

［式中、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｘ^３、及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、
前記式ＩＩＩｂ−１又はＩＩＩｂ−２の化合物のカルボン酸エステル基を、第一級アミド基に変換して、それぞれ式ＩＩＩｃ−１又はＩＩＩｃ−２

［式中、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｘ^３、及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、及び
前記式ＩＩＩｃ−１又はＩＩＩｃ−２の化合物の前記第一級アミド基を脱水して、前記式Ｖａ又はＶｂの化合物を得ることを含む方法によって調製される。

別の実施形態においては、本発明は、式Ｉａ−２で表されるＮ−３ベンゾイミダゾール化合物を調製するための、本明細書において方法２と呼ぶ方法を提供し、前記方法は、方法１で記載した通りに調製された式ＶＩＩＩ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りであり、前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物のＡがＮ_３、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−アリルである場合は、前記式ＶＩＩＩ−１の化合物のＮＨＲ^３はＮＨ_２である］の化合物を準備すること、
前記式ＶＩＩＩ−１の化合物のニトリル基を、場合により（ｉ）酸若しくは塩基を用いる又は用いない水性加水分解、或いは（ｉｉ）酵素加水分解を使用して、ＣＯＯＲ_１に変換して式ＶＩＩＩ−２

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、及び
前記式ＶＩＩＩ−２の化合物を環化させて、前記式Ｉａ−２の化合物を得ることを含む。

別の実施形態においては、本発明は、式Ｉａ−２で表されるＮ−３ベンゾイミダゾール化合物を調製するための、本明細書において方法３と呼ぶ方法を提供し、前記方法は、方法１で記載した通りに調製された式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂ

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を提供すること、
前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物のニトリル基を、場合により（ｉ）酸若しくは塩基を用いる又は用いない水性加水分解或いは（ｉｉ）酵素加水分解を使用して、ＣＯＯＲ^１に変換して式ＶＩＩ−２ａ又はＶＩＩ−２ｂ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、
前記式ＶＩＩ−２ａ又はＶＩＩ−２ｂの化合物を還元して式ＶＩＩＩ−２

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りであり、前記式ＶＩＩ−２ａ又はＶＩＩ−２ｂの化合物のＡがＮ_３、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−アリルである場合は、前記式ＶＩＩＩ−２の化合物のＮＨＲ^３はＮＨ_２である］の化合物を得ること、及び
前記式ＶＩＩＩ−２の化合物を環化して式Ｉａ−２の化合物を得ることを含む。

さらに別の実施形態においては、本発明は、式Ｉｂ−２

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りであるが、Ｒ^３は水素ではないという条件が付く］で表されるＮ−１ベンゾイミダゾール化合物及びこれらの合成中間体並びにこれらの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書において方法４と呼ぶ方法を提供し、前記方法は、方法１に記載された通りに調製された式ＶＩＩＩ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りであるが、Ｒ^３は水素ではないという条件が付き、且つ前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物のＡがＮ_３、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−アリルである場合は、前記式ＶＩＩＩ−１の化合物のＮＨＲ^３はＮＨ_２である］の化合物を準備すること、
前記式ＶＩＩＩ−１の化合物を環化させて式Ｉｂ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、及び
Ｉｂ−１中のニトリル基を、場合により（ｉ）酸若しくは塩基を用いる又は用いない水性加水分解、或いは（ｉｉ）酵素加水分解を使用して、ＣＯＯＲ^１に変換して式Ｉｂ−２

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ることを含む。

一実施形態においては、以下に記載する環化の方法Ａを、上記の方法４と併用することができる。

上記の方法１〜４の任意の方法において、式ＶＩＩＩ−１又はＶＩＩＩ−２の化合物を環化させてベンゾイミダゾールコア構造を得る段階は、いくつかの方法で実施することができる。５つの環化方法、すなわち方法Ａ〜Ｅを、式ＶＩＩＩ−１の化合物の環化に関して以下に一般的に記載する。しかし、方法Ａ〜Ｅは、式ＶＩＩＩ−２の化合物の環化に対しても同じく適用されることは理解されるはずである。これらの環化方法は、使用する試薬及び式ＶＩＩＩ−１の化合物上の具体的なＲ^３置換基に応じてＮ−３ベンゾイミダゾール又はＮ−１ベンゾイミダゾールのいずれをも与える。

方法Ａ：Ｒ^３が水素である式ＶＩＩＩ−１の化合物は、式Ｉａ−１で表され、Ｒ^４が水素である対応するベンゾイミダゾールに、（ｉ）ギ酸を用いて、場合により第２の酸の存在下で又は（ｉｉ）ギ酸誘導体を用いて、酸の存在下で処理すると「ワンポット」法によって環化させることができる。前記式Ｉａ−１の化合物のニトリル基は、次いでＲ^１が本明細書において規定されている通りであるＣＯＯＲ^１基に変換されて、式Ｉａ−２によって表され、Ｒ^４が水素であるベンゾイミダゾール互変異性体を得ることができる。所望であれば、式Ｉａ−２の化合物は、アルキル化剤と反応させてＮ−１及びＮ−３アルキル化ベンゾイミダゾールＩａ−２及びＩｂ−２

［式中、Ｒ^３及びＲ^４は水素ではない］の混合物を得ることができる。

方法Ｂ：Ｒ^３が水素ではない式ＶＩＩＩ−１の化合物は、式Ｉｂ−１によって表される対応するＮ−１ベンゾイミダゾールに、（ｉ）ギ酸を用いて、場合により第２の酸の存在下で、（ｉｉ）ギ酸誘導体を用いて、酸の存在下で、又は（ｉｉｉ）ホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体を用いて、酸の存在下で処理すると「ワンポット」法によって環化させることができる。前記式Ｉｂ−１の化合物のニトリル基は、次いでＲ^１が本明細書で規定されている通りであるＣＯＯＲ^１基に変換されて、式Ｉｂ−２の化合物を得ることができる。

方法Ｃ：Ｒ^３が水素である式ＶＩＩＩ−１の化合物は、式Ｉａ−１によって表され、Ｒ^４がメチルである対応するＮ−３ベンゾイミダゾールに、２当量以上のホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体を用いて酸の存在下で処理すると、「ワンポット」法によって環化させることができる。前記式Ｉａ−１の化合物のニトリル基は、次いでＲ^１が本明細書で規定されている通りであるＣＯＯＲ^１基に変換されて、式Ｉａ−２の化合物を得ることができる。

方法Ｄ：Ｒ^３が水素である式ＶＩＩＩ−１の化合物は、対応するＲ^４が水素ではない式Ｉｂ−１によって表される対応するベンゾイミダゾールに、段階的方法によって環化させることができ、その方法は、
（ａ）（ｉ）式ＶＩＩＩ−１の化合物を

アシル化剤と反応させて式ＩＸ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^５は、本明細書において規定されている通りであり、Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである］の化合物を得ること、及び
（ｉｉ）前記式ＩＸ−１の化合物のアミド基を還元して、式Ｘ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、又は
（ｂ）前記式ＶＩＩＩ−１の化合物を、アルキル化剤と反応させて前記式Ｘ−１の化合物を得ること、並びに
（ｃ）前記式Ｘ−１の化合物を、（ｉ）ギ酸と、場合により第２の酸の存在下で、又は（ｉｉ）ギ酸誘導体と、第２の酸の存在下で、反応させて式Ｉａ−１の化合物を得ることを含む。前記式Ｉａ−１の化合物のニトリル基は、次いでＲ^１が本明細書において規定されている通りであるＣＯＯＲ^１基に変換されて、式Ｉａ−２の化合物を得ることができる。

方法Ｅ：Ｒ^３が水素ではない式ＶＩＩＩ−１の化合物は、対応するＲ^４が水素ではない式ＸＩ−１のベンゾイミダゾール化合物に、段階的方法で環化されることができ、この方法は
（ａ）（ｉ）式ＶＩＩＩ−１

の化合物を、適当なアシル化剤と反応させて式ＩＸ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^５は、本明細書において規定されている通りであり、Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである］の化合物を得ること、及び
（ｉｉ）前記式ＩＸ−１の化合物のアミド基を還元して、式Ｘ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、又は
（ｂ）前記式ＶＩＩＩ−１の化合物を、アルキル化剤と反応させて前記式Ｘ−１の化合物を得ること、並びに
（ｃ）前記式Ｘ−１の化合物を、（ｉ）ギ酸と、場合により第２の酸の存在下で、又は（ｉｉ）ギ酸誘導体と、第２の酸の存在下で、反応させて式ＸＩ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、さらに
Ｒ^３基を除去して、式Ｉａ−１のＮ−３ベンゾイミダゾール化合物を得ることを含む。前記式Ｉａ−１の化合物のニトリル基は、次いでＲ^１が本明細書で規定されている通りであるＣＯＯＲ^１基に変換されて、式Ｉａ−２の化合物を得ることができる。

本発明のさらなる利点及び新規な特徴は、部分的には以下の記載において示され、且つ部分的には以下の詳述を検討すれば当業者には明らかとなり、或いは本発明の実施によって分かるであろう。本発明の利点は、詳細な説明及び添付の特許請求の範囲で詳しく指摘する手段、組合せ、構成、及び方法によって十分に理解され達成されることができる。

本明細書に組み入れられて明細書の一部分を形成する付帯の図面は、本発明の非限定的実施形態を例示し、説明と併せて、本発明の原理を説明するのに役立つ。

本発明の一態様は、式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２

［式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、式Ｉｂ−１、Ｉｂ−２についてはＲ^３は水素ではなく、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６及び−ＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
Ｘ^１及びＸ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル及びＣ_１〜Ｃ_１０チオアルキルから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
Ｘ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
或いはＲ^５及びＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリール又は複素環を形成し、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド及びＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルである］の化合物及びこれらの合成中間体並びにこれらの塩及び溶媒和物の調製のための方法を提供する。

一般式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２のＮ−３ベンゾイミダゾール化合物を調製する方法は、以下に記載するいくつかの方法で実施することができる。一般式Ｉａ−１及びＩａ−２のＮ−３ベンゾイミダゾール化合物を調製するための３つの方法、すなわち方法１〜３は図１に示す。同じく図１に示す方法４は、式Ｉｂ−１及びＩｂ−２によって表されるＮ−１ベンゾイミダゾール誘導体の合成を表している。

方法１〜４のある実施形態においては、Ｘ^５はハロゲンである。他の実施形態においては、Ｘ^５はＦである。さらに別の実施形態においては、Ｘ^１はＨ又はハロゲンである。別の実施形態においては、Ｘ^２はアルキル又はハロゲンである。一実施形態においてはＸ^２はＢｒである。

方法１〜４のある実施形態においては、Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。特定の実施形態においては、Ｒ^４はメチルである。

方法１〜４の一部の実施形態においては、Ｒ^２は水素である。

方法１：本発明の一実施形態は、本明細書において方法１と呼ばれ、図１に図式的に示す、式Ｉａ−１及びＩａ−２

［式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物及びこれらの合成中間体並びにこれらの塩及び溶媒和物を調製する方法を提供する。

より具体的には、方法１は、図１に示す通り、式Ｉａ−１又はＩａ−２の化合物の式Ｖａ又はＶｂ

［式中、Ｘ^３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホン酸エステル（例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル又はｐ−トルエンスルホン酸エステル、ただしこれらだけには限定されない）であり、Ｒ^３ａはＨ又は還元性条件下で除去可能な基例えば置換若しくは非置換ベンジル、アリル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６であり、Ｘ^５及びＲ^３は本明細書において規定されている］の化合物からの調製を含む。

式Ｖａ又はＶｂの化合物は、図２に示すいくつかの方法によって調製することができる。例えば、一実施形態によれば式Ｖａ又はＶｂの化合物は、
式ＩＩａ

［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホン酸エステルであり、Ｘ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物をニトロ化して式ＩＶ

［式中Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ることを含む方法によって調製される。一実施形態においては、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５はＦである。式ＩＶの化合物は、次いで（ｉ）アンモニアを含有又は生成する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級又は第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件の下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである前記式Ｖａの化合物を得るか、或いは前記式ＩＶの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件の下で反応させて、ＡがＮ^３である前記式Ｖｂの化合物を得る。

式ＩＶの化合物の調製に適当なニトロ化反応条件は、当業者には周知であり、式ＩＩａの化合物を濃硫酸などの活性化剤の存在下で硝酸と反応させることを含むが、これだけには限定されない。

引き続いて図２を参照すると、式ＩＶの化合物のＸ^４基は、次いで窒素求核剤によって選択的に置換されて、式Ｖａ又はＶｂの化合物を得る。アンモニアを含有するか又は発生する求核剤の例には、ＮＨ_３及びＮＨ_４ＯＨが含まれるが、これらだけには限定されない。求核性の第一級アミン及び第二級アミンの例には、式ＨＮＲ^３Ｒ^３ａを有し、Ｒ^３及びＲ^３ａが本明細書において規定されているアミンなどがある。第一級アミン及び第二級アミンの具体的な例には、メチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、アリルアミン、ジアリルアミン及びヘキサメチルジシラザンが含まれるが、これらだけには限定されない。後でアミンに変換できる基を供給する求核剤の例には、（１）ナトリウムアミド、カリウムアミド及びリチウムアミドなどの金属アミド、又はどれらのアルキル化誘導体、（２）これらだけには限定されないが、ヒドロキシアミン及びヒドラジンなどの保護されたアンモニア又はアミド等価物、（３）式ＭＮＲ^３Ｒ^３ａを有する窒素求核剤［ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓ、Ｍｇ又はＡｌなどの金属であり、Ｒ^３及びＲ^３ａは本明細書において先に規定されており、ＮａＮＨ_２、ＫＮＨ_２又はＬｉＮＨ_２など］、及び（４）金属シリルアミド、例えば、リチウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド又はカリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミドなどが含まれるが、これらだけには限定されない。求核性金属アジドの例には、ナトリウムアジド（ＮａＮ_３）、カリウムアジド（ＫＮ_３）及びリチウムアジド（ＬｉＮ_３）などが含まれるが、これらだけには限定されない。

芳香族環中のニトロ基に対してオルト又はパラの脱離基の求核置換は、芳香族環中へアミノ基を導入するための当技術分野において周知の方法である。式ＩＶの化合物の場合は、制御された反応条件下では、脱離基Ｘ^３及びＸ^４は、別々の段階において独立に置換することができることが発見された。すなわち、式ＩＶ中のオルト位の基（すなわちＸ^４基）はニトロ基に、窒素求核剤によって選択的に置換され、反応が適切な反応条件下で実施される場合にはＸ^３基の置換は最小限にしか起こらないかまったく起こらない。式ＩＶの化合物のニトロ基に対してオルト位での選択的なモノアミノ化を達成するために必要な反応条件（例えば、温度、圧力、求核剤の当量、その他）は、求核剤の強さに依存する。例えば、強い求核剤を使用する場合は、反応を室温以下の温度及び大気圧で１当量の求核剤を使用して容易に進行させて所望のモノアミノ化生成物を得ることができる。強い求核剤の例には、アンモニア水（３０容積／容積％）並びにナトリウムアミド、カリウムアミド及びリチウムアミドなどの金属アミドが含まれるが、これらだけには限定されない。或いは、弱い求核剤を使用する場合は、モノアミノ化を達成するためにはもっと強制的な条件、例えば高温及び／又は高圧及び／又は過剰量の求核剤などが必要になることがある。弱い求核剤の例には、ｔ−ブチルなどの立体的にかさ高い基で置換された第一級アミン又は第二級アミンが含まれるが、これらだけには限定されない。ニトロ基に対してオルト位にアミノ基を導入すると、式Ｖａ及びＶｂで表される置換生成物をもたらし、これはそれ以上の求核攻撃に対しては反応性がより低く、それ故にこの反応は高度の選択性を以って行うことができる。ニトロ基に対してパラ位の脱離基Ｘ^３は、方法１の後に続く段階においてアニリン求核剤によって置換される。これら２つの置換反応を選択的に且つ独立に行うことができるという方法の発見は、１ａ−１及び１ａ−２によって表されるタイプの置換ベンゾイミダゾールの製造の効率的な経路を可能にする。

特定の一実施形態においては、式Ｖａの化合物は、式ＩＶの化合物を過剰の室温のＮＨ_４ＯＨと、水中（有機共溶媒あり又はなしで）で反応させることによって調製される。適当な有機共溶媒の例は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びＮ−メチルピロリドンなどである。或いは、式Ｖａの化合物は、式ＩＶの化合物をアンモニア水と、０〜１３０℃、特には３０〜１３０℃の温度で、１〜５ｂａｒのＮＨ_３（ｇ）の下で反応させることによって調製することができる。一実施形態においては、式ＩＶの化合物は、アンモニア水と、０℃〜室温の温度で反応させる。別の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、アンモニア水と１ｂａｒのＮＨ_３（ｇ）の下で反応させる。

図２に示す別の一実施形態によれば、式Ｖａ又はＶｂの化合物は、式ＩＩｂ

［式中Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は本明細書において規定されている通りである］の化合物をニトロ化して式ＩＩＩ

［式中Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、
前記式ＩＩＩの化合物のカルボン酸基を、当業者には周知の標準的条件下で（例えば、式ＩＩＩの化合物を濃水酸化アンモニウム水溶液を用いて室温で処理することによって）、第一級アミド基に変換して、式ＩＩＩｄ

［式中Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、及び
前記式ＩＩＩｄの化合物の第一級アミド基を、当業者には周知の標準的条件下で脱水して式ＩＶの化合物

を得ること、及び
前記式ＩＶの化合物を、（ｉ）アンモニアを含有する又は生成する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級又は第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件の下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである前記式Ｖａの化合物を得ること、或いは前記式ＩＶの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件の下で反応させて、ＡがＮ^３である前記式Ｖｂの化合物を得ることを含む方法によって調製される。例えば、一実施形態においては、Ｘ^３＝Ｘ^４＝Ｘ^５＝Ｆである式ＩＩＩｄの化合物は、ＰＯＣｌ_３を用いて、周囲温度を超える温度で及びこれだけには限定されないがアセトニトリルなどの適当な溶媒中で処理して式ＩＶの化合物を得ることができる。

式ＩＩＩの化合物を調製するためのニトロ化条件は、上記の通りである。例えば、一実施形態においては式ＩＩｂによって表されるトリハロ安息香酸を、発煙硝酸を用いてＨ_２ＳＯ_４中で処理して、式ＩＩＩによって表される２，３，４−トリハロ−５−ニトロ安息香酸を高収率でもたらすことができる。

図２によって表されるさらにもう１つの実施形態においては、式Ｖａ又はＶｂの化合物は、
式ＩＩｂ

［式中Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は本明細書において規定されている通りである］の化合物をニトロ化して式ＩＩＩ

［式中Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、
前記式ＩＩＩの化合物を、（ｉ）アンモニアを含有又は生成する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級又は第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後で前記式ＩＩＩの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下においてアミンに変換できる基を供給する試薬と、反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである式ＩＩＩａ−１の化合物を得ること、或いは前記式ＩＩＩの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと前記式ＩＩＩの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件の下で反応させて、ＡがＮ_３である前記式ＩＩＩａ−２

の化合物を得ること、
前記式ＩＩＩａ−１又はＩＩＩａ−２の化合物のカルボン酸基を、当業者には周知の標準的条件下でカルボン酸エステルに変換してそれぞれ式ＩＩＩｂ−１又はＩＩＩｂ−２

［式中Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｘ^３及びＸ^５は本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、
前記式ＩＩＩｂ−１又はＩＩＩｂ−２の化合物のカルボン酸エステル基を、当業者には周知の標準的条件下で第一級アミド基に変換してそれぞれ式ＩＩＩｃ−１又はＩＩＩｃ−２

［式中Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｘ^３及びＸ^５は本明細書において規定されている通りである］の化合物を得ること、及び
前記式ＩＩＩｃ−１又はＩＩＩｃ−２の式の化合物の第一級アミド基を、当業者には周知の標準的条件下で脱水して式Ｖａ又はＶｂの化合物を得ること
を含む方法によって調製される。

本発明はさらに、式Ｖａ及びＶｂの化合物及びその塩並びに溶媒和物を提供する。式Ｖａの化合物の一実施形態においては、Ｘ^３及びＸ^５はＦであり、Ｒ^３及びＲ^３ａはＨである。

続いて図１を参照すると、式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂ

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^５、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ａ及びＺは、本明細書において規定されている通りである］の化合物は、次いで式Ｖａ又はＶｂの化合物をそれぞれ置換又は非置換アニリンと反応させることによって調製される。より具体的には、方法１による式ＶＩＩ−１ａの化合物の調製のための一実施形態は、式Ｖａ又はＶｂの化合物及び式ＶＩ

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＲ^２は本明細書において規定されている通りである］を有するアニリンの間の、適切な溶媒中の適当な塩基の存在下における、芳香族求核置換（Ｓ_ＮＡｒ）反応を含む。前記式Ｖａ／Ｖｂの化合物中のニトリル部分は、同じ位置にあるエステル基と比較して、この求核置換反応に関してより有効な活性化置換基であることが見出された。

Ｓ_ＮＡｒ反応は、連結された化合物ＶＩＩ−１ａへの効率的な変換を達成するために、アニリン基剤を脱プロトン化するのに足る強さの塩基の存在下で実行する。反応性の求核性アニリンを生成することができる塩基の例には、ナトリウムヒドリドなどの金属水素化物；リチウムジアルキルアミン（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）などのジアルキル金属アミド；ヘキサアルキルジシラジド（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド又はカリウムヘキサメチルジシラジド）などの金属シラジド、；第一級、第二級若しくは第三級アルコールから得られるカリウム、ナトリウム若しくはリチウムアルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムイソアミラート）などの金属アルコキシド；金属アミド（例えば、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムアミド）；グリニャー剤（例えば、アルキルマグネシウムハライド）；及びトリアルキルアルミニウム剤などのアルミニウム剤が含まれるが、これらだけには限定されない。

本発明の一実施形態によれば、式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物は、図１に示す通り式Ｖａ又はＶｂの化合物を式ＶＩのアニリンと、非プロトン性有機溶媒中の塩基の存在下に、−５０〜８０℃の温度で反応させることによって調製することができる。適当な有機溶媒の例には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル及びＮ−メチルピロリドンが含まれるが、これらだけには限定されない。一実施形態においては、アニリンは式ＶＩ

［Ｘ^１、Ｘ^２及びＲ^２は、本明細書において規定されている通りである］を有する。
特定の一実施形態においては、Ｘ^１はＢｒである。他の一実施形態においては、Ｒ^３及びＲ^３ａが水素であり、且つＸ^３及びＸ^５がＦである式Ｖａの化合物は、４−ブロモ−２−クロロアニリンである式ＶＩの化合物と、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下のＴＨＦ中で、−１０〜５０℃の温度で反応させて、Ｒ^３及びＲ^３ａが水素であり、Ｘ^５がＦであり、Ｘ^１が２−クロロであり、Ｘ^２が４−ブロモである式ＶＩＩ−１ａの化合物を得る。

本発明は、さらに式ＶＩＩ−１ａ及びＶＩＩ−１ｂ

の化合物並びにこれらの塩及び溶媒和物を提供する。式ＶＩＩ−１ａの化合物の一実施形態においては、Ｘ^５はＦであり、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^３ａはＨである。

引き続き図１を参照すると、式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物のニトロ基は、次いで還元されて式ＶＩＩＩ−１の化合物を得る。還元段階は当業者には周知の反応条件及び試薬を使用して実行することができる。ニトロ基を還元する適当な方法の例には、溶解金属還元、接触水素化、及び酵素反応が含まれるが、これらだけには限定されない。溶解金属還元のより具体的な例には、適当な溶媒中の金属の酸性条件下での使用などがある。溶解金属還元に適当な金属の例には、Ｚｎ、Ｆｅ及びＳｎが含まれるが、これらだけには限定されない。例えば、一実施例においてはＶＩＩ−１ａの化合物は、亜鉛末及び濃ＨＣｌを適当な溶媒系中で使用して、０〜１００℃、より通常には４０〜６０℃の温度で式ＶＩＩＩ−１の化合物に変換できる。溶解金属還元に適当な溶媒系には、メタノール及びＴＨＦの混合物などの有機溶媒系が含まれるが、これらだけには限定されない。接触水素化は、適当な溶媒系中の金属触媒の存在下において、水素下（例えば１〜２０ａｔｍＨ_２）、０〜１００℃で実行することができる。接触水素化において使用するのに適当な金属触媒には、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ及びＮｉが含まれるが、これらだけには限定されない。適当な溶媒系の例には、イソプロパノール及びＴＨＦの混合物などの有機溶媒及び／又は水性溶媒系が含まれるが、これらだけには限定されない。接触水素化は、有機溶媒中でもパラジウム又は白金に基づく触媒（例えば、炭素に担持されたパラジウム又は白金金属、ただしこれらだけには限定されない）の存在下、６０ｐｓｉよりも高い水素圧力で実行することができる。一実施形態においては、接触水素化が、式ＶＩＩ−１ａの化合物の式ＶＩＩＩ−１の化合物への変換を達成するのに特に有効であることが見出された。

本発明はさらに、式ＶＩＩＩ−１の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物を提供する。式ＶＩＩＩ−１の化合物の一実施形態においては、Ｘ^５はＦであり、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^３ａはＨである。

引き続いて図１を参照すると、式ＶＩＩＩ−１の化合物は、式Ｉａ−１

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^５、Ｒ^２及びＲ^４は、本明細書において規定されている通りである］で表されるベンゾイミダゾール誘導体へ環化することができる。ベンゾイミダゾールコア構造Ｉａ−１を得る環化段階は、後に詳細に記載する方法Ａ、Ｃ又はＤのいずれか１つなどのいくつかの方法で実行することができる。

本明細書においては式Ｉａ−１の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物も提供される。

式Ｉａ−１によって表されるニトリル誘導体は、Ｒ^１が本明細書において規定されている通りであるＣＯＯＲ^１基へ変換して式Ｉａ−２

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］によって表されるカルボキシ誘導体を得ることができる。ニトリルのカルボン酸又はカルボン酸エステルへの加水分解又は加アルコール分解、例えば化学的又は酵素的方法などは、当業者には周知である。例えば、ニトリルをＣＯＯＲ^１に変換する化学的方法は、有機共溶媒を用いる又は用いない水中での、酸又は塩基の存在下における加水分解を含む。適当な塩基には、Ｉ族又はＩＩ族金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが含まれるが、これらだけには限定されない。適当な酸の例には、鉱酸、例えば塩酸、硫酸などが含まれるが、これらだけには限定されない。一実施形態においては、式Ｉａ−１のニトリル基の、Ｒ^１がＨである式Ｉａ−２の化合物を得る加水分解は、水酸化カリウムなどの塩基を使用して水中で、ＴＨＦなどの有機共溶媒を用いて又は用いずに行う。

化学的加水分解に代わる方法として、式Ｉａ−１の化合物のニトリル基をカルボン酸に加水分解して式Ｉａ−２の化合物を得る酵素も入手可能である。ニトリル基を直接カルボン酸に変換するかかる酵素の例にはニトリラーゼが含まれるが、これらだけには限定されない。

方法２：さらにもう１つの実施形態においては、本発明は、本明細書において方法２と呼ぶ、式Ｉａ−２

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物及びこれらの合成中間体並びにこれらの塩及び溶媒和物を調製する方法を提供する。方法２は、図１に例示される通り、ＣＮ基を合成経路のより早い段階においてＣＯＯＲ^１に変換するということを除けば、方法１のＳ_ＮＡｒ経路に従う。特に、方法２によって、ＺがＣＮである式ＶＩＩＩ−１の化合物を、ＺがＣＯＯＲ^１であるＶＩＩＩ−２の化合物に変換する。加水分解は、方法１で記載した化学的又は酵素的触媒反応法を含む当業者には知られている方法を使用して行うことができる。

式ＶＩＩＩ−２の化合物は、次いで環化させてＺがＣＯＯＲ^１である式Ｉａ−２によって表されるＮ−３ベンゾイミダゾールコア構造を得ることができる。ベンゾイミダゾールコア構造を得る環化段階は、後で詳細に記載する方法Ａ、Ｃ及びＤのいずれか１つなどのいくつかの方法で実行することができる。

方法３：さらに他の一実施形態において、本発明は式Ｉａ−２の化合物及びこれらの合成中間体を調製するための、本明細書において方法３と呼ぶ方法を提供する。方法３は、図１で例示される通り、ＣＮ基を合成経路のより早い段階においてＣＯＯＲ^１に変換するということを除けば、方法１のＳ_ＮＡｒ経路に従う。特に、方法３によれば、ＺがＣＮである式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物を、それぞれＺがＣＯＯＲ^１であるＶＩＩ−２ａ又はＶＩＩ−２ｂの化合物に変換する。式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物のニトリル部分の、Ｒ^１が本明細書において規定されている通りであるＣＯＯＲ^１基への変換は、方法１で記載した化学的又は酵素的触媒反応法を含む当業者には知られている方法を使用して行うことができる。

式ＶＩＩ−２ａ及びＶＩＩ−２ｂの化合物は、次いでニトロ部分を、方法１において記載したものなどの条件を使用して還元すると、式ＶＩＩＩ−２の化合物に変換できる。式ＶＩＩＩ−２の化合物は、環化させてＺがＣＯＯＲ^１である式Ｉａ−２によって表されるＮ−３ベンゾイミダゾールコア構造を得ることができる。ベンゾイミダゾールコア構造を得るこの環化段階は、後で詳細に記載する方法Ａ、Ｃ及びＤのいずれか１つなどの、いくつかの方法で実行することができる。

方法４：さらに他の一実施形態において、本発明は、式Ｉｂ−２

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りであるが、Ｒ^３は水素ではないという条件が付く］で表されるＮ−１ベンゾイミダゾール化合物及びそれらの合成中間体並びにそれらの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書において方法４と呼ぶ方法を提供する。方法４は、図１で例示される通り、式ＶＩＩＩ

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物の調製までは、方法１のＳ_ＮＡｒ経路に従う。後で詳細に記載する方法Ｂによる式ＶＩＩＩ−１の化合物の環化は式Ｉｂ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の１−Ｈベンゾイミダゾールを得る。

次いでＩｂ−１中のニトリル官能基の、Ｒ^１が本明細書において規定されている通りであるＣＯＯＲ^１基への変換を、方法１で記載した化学的又は酵素的触媒反応法を含む当業者には知られている方法を使用して行い、式Ｉｂ−２の化合物を得ることができる。

本発明の方法１〜４は、一般式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２の化合物を調製するための従来の方法を超える、いくつかのはっきりした利点を提供する。例えば、本発明の方法は、従来の方法と比較して高い収率で、一般式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２化合物を得る。さらに、本発明は、式ＶＩＩＩ−１及びＶＩＩＩ−２の化合物の位置選択的及び化学選択的な環化の方法を提供し、それぞれ式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２のベンゾイミダゾールを得る。加えて、本発明の方法は、ベンゾイミダゾールの大規模合成のためには、従来の方法よりも信頼性があり、且つ適当である。例えば、以下に詳細に記載する方法Ａ及びＣ〜Ｅによる式ＶＩＩＩ−１の化合物の式Ｉａ−１の化合物への環化、又は以下に記載する方法Ｂによる式ＶＩＩＩ−１の化合物の式Ｉｂ−１の化合物への環化は、先行技術においてベンゾイミダゾール環系の合成のために使用された方法よりもはるかに少ない毒性副生成物を生成し、且つさらに効率的な方法である。本発明の合成方法は選択的であり、また本発明の化合物の調製は高収率で行うことが可能であり、それ故に産業上の価値を提供する。さらに、式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２で表されるベンゾイミダゾール誘導体は、トリハロ安息香酸から比較的少数の段階で合成することができる。

ベンゾイミダゾールの環化
先に述べた通り、本発明のベンゾイミダゾールコア構造Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１又はＩｂ−２を得る方法１〜４における式ＶＩＩＩ−１又はＶＩＩＩ−２の化合物の環化は、いくつかの方法で実行することができる。５つの方法、すなわち方法Ａ〜Ｅは、以下に説明し、図３〜７で例示する。本環化方法は、使用する試薬及びＲ^３置換基の性格に応じてＮ−３ベンゾイミダゾール誘導体又はＮ−１ベンゾイミダゾール誘導体のいずれかを得る。方法Ａ〜Ｅは、式ＶＩＩＩ−１の化合物の環化に関して以下に説明する。しかし、これらの環化方法が、式ＶＩＩＩ−２の化合物の環化にも等しく適用されることは理解されるはずである。

方法Ａ：図３に示す通り、環化方法Ａによれば、式ＶＩＩＩ−１

［式中、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］の化合物は、式Ｉａ−１

で表される対応するベンゾイミダゾール互変異性体に、式ＶＩＩＩ−１の化合物を（ｉ）ギ酸と、場合により追加の酸の存在下で、又は（ｉｉ）ギ酸誘導体と、酸の存在下で、当業者には知られている適切な条件の下で反応させることを含む「ワンポット」法によって、環化させることができる。本明細書で使用する「ギ酸誘導体」は、ギ酸のエステル、例えば、これらだけには限定されないオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、及び酢酸ホルムアミジンを含むが、これらだけには限定されない。例えば、一実施形態においては、Ｒ^３及びＲ^３ａが水素である式ＶＩＩＩ−１の化合物は、ＴＨＦ溶液中でオルトギ酸メチル及び硫酸と反応させると、式Ｉａ−２の化合物に非常に高収率で変換された。所望とあれば、式Ｉａ−２の化合物を、アルキル化剤と反応させてＮ−１及びＮ−３アルキル化ベンゾイミダゾールＩａ−２及びＩｂ−２

［式中、Ｒ^４及びＲ^３は水素ではない］の混合物を得ることができる。

方法Ｂ：環化方法Ｂによれば、図４に示す通り、Ｒ^３が水素ではない式ＶＩＩＩ−１の化合物は、式Ｉｂ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］によって表される対応するＮ−１ベンゾイミダゾール誘導体に、式ＶＩＩＩ−１の化合物を（ｉ）ギ酸と、場合により第２の酸の存在下で、（ｉｉ）ギ酸誘導体と、酸の存在下で、又は（ｉｉｉ）ホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体と、酸の存在下で、当業者には知られている適切な条件の下で反応させることを含む「ワンポット」法によって環化させることができて、Ｒ^３が水素ではない式Ｉｂ−１で表されるＮ−１ベンゾイミダゾール誘導体を得る。

方法Ｃ：環化方法Ｃは、図５に示す通り、式ＶＩＩＩ−１の化合物を選択的且つ直接的に式Ｉａ−１

［式中、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りであり、Ｒ^４はメチルである］によって表されるＮ−３ベンゾイミダゾール誘導体に変換する「ワンポット」法を提供する。方法Ｃは、式ＶＩＩＩ−１又はＶＩＩＩ−２の化合物を、２モル当量以上のホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体を用いて酸の存在下で処理することを含む。この反応は、好都合にも完全な位置選択性をもって進行し、式Ｉａ−１によって表されるＮ−３メチルベンゾイミダゾールを得る。本明細書で使用する「ホルムアルデヒド誘導体」という用語には、ジエトキシメタン及びジメトキシメタンなどのジアルコキシメタンが含まれるが、これらだけには限定されない。この発明の目的に適当な酸には、鉱酸（例えば、硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、スルホン酸（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、その他）及びカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、その他）が含まれる。非限定的な一実施形態においては、この反応は、水及びジエトキシメタン又はジメトキシメタンを含むアセトニトリル中で、トルエンスルホン酸などの酸の存在下で実行する。

方法Ｄ：他の一実施形態によれば、Ｒ^４が水素ではない式Ｉａ−１によって表されるＮ−３ベンゾイミダゾール誘導体を、式ＶＩＩＩ−１の化合物から、図６に示す通り段階的な方法で調製することができる。より具体的には、方法Ｄは、Ｒ^３が水素である式ＶＩＩＩ−１の化合物を、適当なアシル化剤、ギ酸、酸無水物（例えば、無水酢酸）酸ハロゲン化物（例えば、塩化アセチル）又はエステル（例えば、ギ酸トリフルオロエチル）など、ただしこれだけには限定されない、を用いて処理して、式ＩＸ−１

［式中、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りであり、Ｒ^４ａは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキル、−ＮＲ^６Ｒ^７及び−ＯＲ^８から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されている］によって表される中間体化合物を得ることを含む。

次いで式ＩＸ−１の化合物のアミド基を還元して、式Ｘ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^４ａ、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］で表される中間体化合物を得る。適当な還元剤には、ＴＨＦなどの適切な溶媒中のボラン型還元剤（例えば、ＢＨ_３・ＴＨＦ）が含まれるが、これだけには限定されない。

別の方法として、式Ｘ−１の化合物は、図６に示す通り式ＶＩＩＩ−１の化合物から直接に、アルキル化剤との反応によって形成させることができる。適当なアルキル化剤の例には、ハロゲン化アルキル（ヨウ化エチルなど）、アルキルトシレート、アルキルメシレート及びアルキルトリフレートが含まれるが、これらだけには限定されない。

式Ｉａ−１

［式中、Ｒ４は水素ではない］によって表されるベンゾイミダゾールを得るための式Ｘ−１の化合物の環化は、式Ｘ−１の化合物を（ｉ）ギ酸と、場合により第２の酸の存在下で、又は（ｉｉ）ギ酸誘導体と、酸の存在下で、当業者には知られている適切な条件下において反応させて式Ｉａ−１の化合物を得ることによって遂行される。適当なギ酸エステルの例には、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル及び酢酸ホルムアミジンが含まれるが、これらだけには限定されない。

方法Ｅ：本明細書において方法Ｅと呼ぶ、別の多段環化方法においては、Ｒ^４が水素ではない式Ｉａ−１によって表されるＮ−３ベンゾイミダゾール誘導体は、図７に示す通り、式ＶＩＩＩ−１の化合物から段階的方法で調製することができる。

より具体的には、方法Ｅは、Ｒ^３が水素ではない式ＶＩＩＩ−１の化合物を、適当なアシル化剤、ギ酸、酸無水物（例えば、無水酢酸）、酸ハロゲン化物（例えば塩化アセチル）又はエステル（例えばギ酸トリフルオロエチル）など、ただしこれらだけには限定されない、で処理して式ＩＸ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りであり、Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキル、−ＮＲ^６Ｒ^７及び−ＯＲ^８から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されている］によって表される中間体化合物を得ることを含む。

式ＩＸ−１の化合物のアミド基は、次いで還元されて式Ｘ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］によって表される中間体化合物を得る。適当な還元剤には、ＴＨＦなどの適切な溶媒中のボラン型還元剤（例えば、ＢＨ_３・ＴＨＦ）が含まれるが、これだけには限定されない。別法としては、式Ｘ−１の化合物は、方法Ｄにおいて論じた通り、式ＶＩＩＩ−１の化合物から直接に、図７に示すように、アルキル化剤との反応によって形成させることができる。式Ｘ−１の化合物の環化は、式ＸＩ−１

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^５は、本明細書において規定されている通りである］によって表されるベンゾイミダゾールを得る。前記式ＸＩ−１の化合物からのＲ^３基の除去は、式Ｉａ−１のＮ−３ベンゾイミダゾール化合物を得る。

ベンゾイミダゾールからＮ−１置換基を除去する方法は、当業者には周知であり、必要な試薬及び反応条件はＲ^３基の性格に依存する。例えば、式ＸＩ−１の化合物のＲ^３基が、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリル、Ｎ−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−ＣＯＲ^５である場合は、Ｒ^３基の除去は水素化によって達成することができる。Ｎ−１アリル置換基は、式ＸＩ−１の化合物を、ウィルキンソン触媒としても知られているＲｈ（ＰＰｈ_３）_３Ｃｌなどの有機金属触媒の存在下で加熱することによっても、式ＸＩ−１の化合物から除去することができる。

環化方法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥのためのギ酸エステルの例には、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、及び酢酸ホルムアミジンが含まれる。

上記の本発明の環化方法Ａ〜Ｅは、従来のベンゾイミダゾール誘導体の調製方法を超えるいくつかの利点を提供する。第１に、ジアミノアリール化合物のベンゾイミダゾールへの変換の文献例が少数だけあるが（例えば、Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ、Ｒ．Ｔ．Ｊｏｎｅｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ １、１９７４、９０３頁、Ｇ．Ｔ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｗ．Ａ．Ｐ．Ｃｈａｌｌｅｎｏｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９２１、１５３７頁、Ｎ．Ｓ．Ｚｅｆｉｒｏｖ、ｅｔ ａｌ．、Ｚｙｋ、ＥＣＨＥＴ９８：Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９８８）４０６〜４０８頁、Ｖ．Ｍｉｌａｔａ、Ｄ．Ｉｌａｖｓｋｙ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃ．Ａｎｄ Ｐｒｅｐ．Ｉｎｔ．、（１９９３）、２５：７０３〜７０４頁、参照）、しかし、報告された例のどれも本発明の方法に含まれているもののような高度に置換された基剤を含んではいない。加えて、文献例の多くにおいて位置選択性が不確かである（Ｇ．Ｔ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｗ．Ａ．Ｐ．Ｃｈａｌｌｅｎｏｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９２１、１５３７頁）。さらに、本発明の方法は、従来の方法で使用されるＨＣｌ／ＨＣＨＯ混合試薬よりも毒性の弱い試薬を使用し、それ故にジクロロメチルエーテルなどの毒性の副生成物を生成しないので、産業上の用途により適している。

本明細書で使用する「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」及び「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和で直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基のことを言うものであり、そのアルキル基は以下に記載する１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらだけには限定されない。

「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、１〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基のことを言うものであり、エテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘクス−５−エニルなどが含まれるが、これらだけには限定されず、そのアルケニル基は本明細書に記載されている１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく、また「シス」及び「トランス」配向、或いは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。

「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル」及び「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１２個の少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基のことを言うものである。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれるが、これらだけには限定されず、そのアルキニル基は本明細書に記載されている１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。

「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」又は「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素基のことを言うものである。「シクロアルキル」という用語は、単環式及び多環式（例えば、二環式及び三環式）の環状アルキル構造を含み、その多環構造は場合により飽和若しくは部分的に不飽和の環状アルキル又は複素環状アルキル環又はアリール環又はヘテロアリール環に縮合した飽和若しくは部分的に不飽和の環状アルキルを含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらだけには限定されない。シクロアルキルは、独立に、１つ又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で場合により置換されていてもよい。例えば、かかるシクロアルキル基は、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで場合により置換されていてもよい。

「ヘテロアルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和で直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基であり、その少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳから選択されたヘテロ原子で置換されており、且つこの基は炭素基又はヘテロ原子基であってよい（すなわち、ヘテロ原子は基の中程又は末端に出現することができる）もののことを言うものである。ヘテロアルキル基は、本明細書に記載されている１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシ基及びヘテロアルコキシ基を包含する。

「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、飽和又は部分的に不飽和で環原子３〜８個の炭素環基であり、その少なくとも１個の環原子が窒素、酸素及びイオウから選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１個又は複数の環原子は場合により独立に、以下に記載する１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいものを言うものである。この基は炭素基又はヘテロ原子基であってよい。この用語はさらに縮合二環系及び縮合三環系を含み、これらは１つ又は複数の炭素環又は複素環と縮合した複素環を含む。「ヘテロシクロアルキル」は、またその中の複素環基が芳香環又はヘテロ芳香環と縮合している基をも含む。ヘテロシクロアルキル環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルが含まれるが、これらだけには限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。前述の基は、上に挙げた基から導かれたままで、それが可能な場合はＣ結合又はＮ結合でよい。例えば、ピロールから導かれた基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）又はピロール−３−イル（Ｃ結合）でよい。さらに、イミダゾールから導かれた基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）又はイミダゾール−３−イル（Ｃ結合）でよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環基の一例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、非置換又は、指定された場合は、１つ又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。例えば、かかる複素環は、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで場合により置換されていてもよい。

「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、又は縮合多環［環のうち少なくとも１つは芳香族環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）であり、この環は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシで場合によりモノ、ジ、又はトリ置換されている］を有する一価の芳香族炭素環基のことを言うものである。

「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、若しくはイオウから選択された少なくとも１個ないし４個までのヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子からなる縮合環系（環の少なくとも１つは芳香族）を含み、５、６又は７員の環からなる一価の芳香環基のことを言うものである。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロアルキルで、場合によりモノ、ジ、又はトリ置換されている。

「アリールアルキル」という用語は、１つ又は複数のアリール部分（上記で定義した通り）で置換されたアルキル部分（上記で定義した通り）を意味する。より好ましいアリールアルキル基は、アリールＣ_１〜３アルキルである。例にはベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール部分（上記で定義した通り）で置換されたアルキル部分（同じく上記で定義した通り）を意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基は、５員又は６員のヘテロアリールＣ_１〜３アルキルである。例にはオキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが含まれる。

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル部分（上記で定義した通り）で置換されたアルキル部分（同じく上記で定義した通り）を意味する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、５員又は６員のヘテロシクリルＣ_１〜３アルキルである。例にはテトラヒドロピラニルメチルが含まれる。

「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル部分（上記で定義した通り）で置換されたアルキル部分（同じく上記で定義した通り）のことを言うものである。より好ましいシクロアルキルアルキル基は、５員又は６員のシクロアルキルＣ_１〜３アルキルである。例にはシクロプロピルメチルが含まれる。

「Ｍｅ」という用語はエチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。

一般的に、本発明のいずれの化合物のさまざまな部分又は官能基も、１つ又は複数の置換基によって場合により置換することができる。本発明の目的に適当な置換基の例には、オキソ（ただし、アリール又はヘテロアリール上ではないという条件が付く）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’（Ｏ）ＯＲ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ_２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル［式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルである］が含まれるが、これらだけには限定されない。

ある構造に結合される置換基を規定するために２つ以上の基が使用される場合は、最初に挙げる基は末端基であると見なし、最後に挙げる基は問題の構造に結合すると見なすと解釈するものとする。したがって、例えば、基アリールアルキルは、アルキル基によって問題の構造に結合される。

本発明の方法によって調製されたある種の化合物は、２つ以上の互変異性体の形態で存在し得る。化合物の互変異性体形態は、例えば、エノール化／脱エノール化などによって相互に入れ替わることができる。したがって、本発明は、Ｒ^４が水素である式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２の化合物のすべての互変異性体形態の調製を含む。

この発明は、式ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＸＩ−１、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２の化合物をも包含する。

この発明は、さらに式ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＸＩ−１、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２の化合物の溶媒和物を含む。「溶媒和物」という用語は、この発明の化合物の１つ又は複数の溶媒分子との凝集体のことを言うものである。

この発明は、式ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＸＩ−１、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２の化合物の塩をも包含する。すなわち、本発明の化合物は、十分な酸性、十分な塩基性、又は両方の官能基を有することができ、したがって多くの無機又は有機の塩基、及び無機及び有機の酸のいずれかと反応して塩を形成する。塩の例には、本発明の化合物の鉱酸若しくは有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩が含まれ、かかる塩には、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅｓ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が含まれる。単一の本発明の化合物は、２つ以上の酸性部分又は塩基性部分を含むことがあるので、本発明の化合物は、単一化合物中にモノ、ジ又はトリ塩を含むことがある。

本発明の化合物が塩基である場合は、所望の塩は、当技術分野において利用可能な任意の適当な方法、例えば、遊離塩基の、酸性化合物、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクチュロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などの有機酸、を用いる処理によって調製することができる。

本発明の化合物が酸である場合は、所望の塩は、任意の適当な方法、例えば、遊離の酸の無機又は有機の塩基を用いる処理によって調製することができる。好ましい無機塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム及びカルシウムを用いて形成させたものである。好ましい有機塩基塩には、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどの塩が含まれる。酸性部分の他の塩には、例えば、プロカイン、キニン及びＮ−メチルグルコサミンと形成する塩、加えて塩基性アミノ酸、例えばグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシン及びアルギニンと形成する塩が含まれ得る。

本発明の化合物は、本明細書で記載した反応経路及び合成体系を使用し、当技術分野において利用可能な技法を使用し、簡単に入手できる出発原料を使用して調製することができるか或いは当技術分野において知られている方法を使用して合成することが可能である。

本発明の代表的な化合物であり、本発明によって包含される化合物には、実施例の化合物及びそれらの酸又は塩基付加塩が含まれるが、これらだけには限定されない。以下に提示する実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図されており、本明細書又は特許請求の範囲の範囲を限定することは決して意図されていない。

以下に提示する実施例及び調製は、本発明の化合物及び当該化合物を調製する方法をさらに詳しく例示する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製の範囲によって決して限定されないことは理解されるはずである。記載されている化学反応は、多くの他の本発明のＭＥＫ阻害剤を調製するために容易に適合させることができること、及び本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であると見なされることを、当業者は認識するであろう。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者には明白な変更によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野で知られている適当な試薬を使用して、及び／又は反応条件の常套的な変更を行うことによって、首尾よく実行することができる。或いは、本明細書において開示されているか又は当技術分野において知られている他の反応は、他の本発明の化合物を調製するための適用性を有しているものと認識されるであろう。

以下に記載する実施例においては、別途に表示しない限り、すべての温度は摂氏温度で記載されている。試薬は、商業的供給者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅなどから購入し、別途に表示しない限り、さらなる精製は行わずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサン及び１，２−ジフルオロエタンはＡｌｄｒｉｃｈから確実密封ボトル入りで購入し、受け取ったままで使用した。

以下に記載する反応は、全般的に窒素若しくはアルゴンの陽圧下で又は無水溶媒中の乾燥管（別途に表示しない限り）を用いて行い、反応フラスコには通常基剤及び試薬の注射器による導入のためのゴム隔膜を取り付けてあった。ガラス器具は、オーブン及び／又は熱で乾燥した。

^１Ｈ−ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ又はＢｕｋｅｒの機器によって４００又は５００ＭＨｚで記録した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３又はＤＭＳＯ−ｄ_６溶液として得た（ｐｐｍで記録した）。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピークの多重度を報告する場合は、以下の省略形を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広幅）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、与えられる場合は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。

（実施例１）
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の調製

段階Ａ：２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸：９０％発煙硝酸（５４９．０ｇ、７．８４ｍｏｌ、９０重量％に補正済み、１．２６当量）を、濃Ｈ_２ＳＯ_４ ２．０Ｌ（３．３５ｋｇ）に撹拌しながら１８分間かけて加えた。ＨＮＯ_３の溶液を、次いで第２のフラスコ内の濃Ｈ_２ＳＯ_４ ３．３Ｌ（５．８５ｋｇ）中の２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１０９４ｇ、６．２１ｍｏｌ、１当量）の混合物に、氷水浴で冷却しながら１時間かけて加えた。添加が完了したら反応溶液は室温まで加温させた。５時間後、ＨＰＬＣで決定して反応は完了しており、反応混合物（褐色の溶液）を機械的に撹拌されている蒸留水１０．６ｋｇ及び氷１１．８ｋｇの混合物中に、１０分間かけて注ぎ入れた。黄色のスラリーを１４℃まで冷却し、２時間撹拌してからろ過した。ケーキを蒸留水４．０Ｌでリンスし、次いでヘプタン５Ｌでリンスした。ウエットケーキをオーブンで一晩乾燥した。次いで粗製の固体（１．７９１ｋｇ）を、蒸留水１６Ｌ（９倍容）中で撹拌し、ろ過し、５５℃、高真空で一晩オーブン乾燥して、２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸１０３５．９ｇ（７５％）を、黄色がかった固体として得た。ＨＰＬＣは９８％（２２０ｎｍ）及び１００％（２５４ｎｍ）であった。

段階Ｂ：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸：蒸留水４００ｍＬ中の２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（１６７．２ｇ、０．７５６ｍｏｌ、１当量）の混合物に、濃水酸化アンモニウム（ＮＨ_３ ２８％溶液、３４０ｇ、３８０ｍＬ ４．２３ｍｏｌ、５．６当量）を、内部温度を確実に６．０℃未満に維持しながら２〜２．５時間かけて加えた。混合物を５０分間撹拌し、次いで室温まで３〜４時間かけて加温した。反応が、ＨＰＬＣで決定して＞９０％完了したら、混合物を氷水浴中で冷却し、次いで濃ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を滴加してｐＨ＝２に調節した。スラリーを氷浴冷却しながら１時間撹拌し、次いでろ過した。ケーキを蒸留水１Ｌでリンスし、次いでＭＴＢＥ３５０ｍＬでリンスした。ケーキを４８℃で一晩オーブン乾燥して、黄色の固体１３４．９ｇを得た。ＨＰＬＣは８３．６ａ％（２２０ｎｍ）及び９６．９６ａ％（３５４ｎｍ）であった。ＭＴＢＥろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、一晩ポンピングして、第２収量９．９ｇを黄色の固体として得た。ＨＰＬＣは８１．１ａ％（２２０ｎｍ）及び９５．４０ａ％（２５４ｎｍ）であった。４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸の合計収量は１４４．８ｇ（８８％）であった。

段階Ｃ：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル：ＴＭＳＣｌ（１３２ｇ、１．２１ｍｏｌ、２．０当量）を、ＭｅＯＨ３２５ｍＬ中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（１３２．３ｇ、０．６０７ｍｏｌ、１当量）スラリーに５分間かけて加えた。混合物を１５時間加熱還流させた。反応がＨＰＬＣで決定して完了したら、反応混合物を氷水浴中で４５分間冷却した。次いで反応混合物をろ過し、ケーキをＭｅＯＨ ６５ｍＬで洗浄した。ウエットケーキを５５℃、高真空で一晩乾燥して、４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル１２８．８ｇ（９２％）を得た。ＨＰＬＣは９７．９ａ％（２２０ｎｍ）及び９９．２ａ％（２５４ｎｍ）であった。

段階Ｄ：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンズアミド：１４Ｍ ＮＨ_４ＯＨ（１Ｌ、１４ｍｏｌ、〜７倍容）中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１５０ｇ、０．６４６ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。８日後、ＨＰＬＣ分析は、反応がほとんど完了していることを示した。固形生成物をろ別し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン中５０℃で乾燥して、４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンズアミド（１１８．７ｇ、収率８５％）を黄色粉末として得た。ＨＰＬＣ９３．３ａ％。

段階Ｅ：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル：アセトニトリル（６３０ｍＬ）中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンズアミド（９０ｇ、０．４１６ｍｏｌ）撹拌懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（９６ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）を一度で加えた。次いで混合物を７０℃まで加熱すると、反応が進行するに従って懸濁液は褐色の溶液になった。１．５時間後ＨＰＬＣ分析は、残っている出発原料はないことを示した。反応混合物を３０℃まで冷却し、次いで水（４．５Ｌ）に３０分間かけて加え、その間温度を１７〜２５℃に保った。得られた鮮やかな黄色のスラリーを１時間撹拌し、真空ろ過し、残った固形物を真空オーブン中５０℃で乾燥して、４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリルを黄色固体として得た（７４．４ｇ、収率９０％）。ＨＰＬＣ９５ａ％。

段階Ｆ：４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル：窒素下、１０℃で撹拌されているＫｔＯＢｕ溶液（３２１ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．３２１ｍｏｌ）に、４−ブロモ−２−クロロアニリン（２２．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。混合物は、速やかに濃紫色に変わり、７〜１０℃で１０分間撹拌させた後で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。添加が完了した後、混合物を周囲温度まで加温させ、次いで一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析は出発原料の８％が残っていることを示した。追加のＫｔＯＢｕ（２０ｍＬ、０．２当量、１Ｍ ＴＨＦ溶液）及び４−ブロモ−２−クロロアニリン（１ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を加えたが、さらに４時間後に出発原料はまだ残っていた。次いで混合物を１０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（１４０ｍＬ）を一度に加えて処理し（温度は３０℃まで上昇した）、次いでメタノール（１４０ｍＬ）で処理した。次いでさらに水（１５０ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、濃厚なスラリーにした。次いでメタノール（３００ｍＬ）を加え混合物を再度濃縮し、次いで固形物を粗くフリットを付けたロートを通してろ過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。固形物が乾き始めたら、これを水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで再度メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン中５０℃で一晩乾燥して、４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル２５ｇを黄褐色の固体として得た（ＨＰＬＣによる含有量９３％）。

段階Ｇ：４，５−ジアミノ−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）３−フルオロベンゾニトリル：
方法１：撹拌されている４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（２０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液及びメタノール（１００ｍＬ）に、１０ミクロンの亜鉛末（１６ｇ、２４４ｍｍｏｌ、４．７当量）を加えた。次いで塩酸（３５ｍＬ、１２Ｍ、４２４ｍｍｏｌ、８．２当量）を反応混合物に、内部温度〜５０℃を維持する速度で加えた。このときのＨＰＬＣ分析は、出発原料が残っていないことを示した。混合物を１時間かけて室温まで冷まし、次いで粗いフリット付きのロートを通してろ過して未反応の亜鉛を除去した。ろ液に水（２００ｍＬ）、続いてＮＨ_４ＯＡｃ（６０ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。混合物のｐＨはこのとき６〜７であり、次いで大部分の有機溶媒を減圧蒸発によって除去して、茶色／紫色の懸濁液を得た。懸濁液をろ過して紫色の固形物を得て、これを水（４×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで固形物を真空オーブン中５０℃で一晩乾燥して、４，５−ジアミノ−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル１６．０ｇを得た（収率８６％、ＨＰＬＣにより＞９５％）。

方法２：撹拌されている４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（４ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の５％Ｐｔ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を、１ａｔｍの水素下で一晩水素化した。次いで混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、減圧下で溶媒を除去して黄褐色の固形残留物を得て、これをさらに高真空下で２時間乾燥して、４，５−ジアミノ−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル１７１ｍｇを得た（収率８４％、ＨＰＬＣによる含有量〜９０％［ＨＰＬＣによるデスブロモ誘導体〜０．１８％］）。

段階Ｈ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル：室温で撹拌されている４，５−ジアミノ−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びジエトキシメタン（２．６ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（１．５ｍＬ、２８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。次いで反応混合物を５０℃に４時間加熱した。その後のＨＰＬＣ分析は出発原料の６％が残っていることを示した。ジエトキシメタン（０．５ｍＬ、０．２当量）のさらなるアリコートを加えて５０℃での加熱をさらに１．５時間続けた。このときＨＰＬＣは出発原料が残っていないことを示した。混合物を室温まで冷ましてからまず水（３０ｍＬ）（ｐＨは１であった）で処理し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（約６ｍＬ、５Ｎ）でゆっくり処理し、さらに水（２０ｍＬ）でｐＨが６〜７になるまで処理した。次いでイソプロパノール（７０ｍＬ）を加え、混合物が濃厚な紫色のスラリーになるまで、大部分のＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去した。次いでスラリーを中程度にフリットを付けたロートを通してろ過した。紫色の固形残留物を５０％ｉＰｒＯＨ／水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン中５０℃で一晩乾燥して、６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル３．７ｇを得た（収率６９．３％）。ＨＰＬＣ分析は、この物質が８６％の含有量を有していることを示した。

段階Ｉ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸：エタノール／水／ＴＨＦ（比率２：１：０．３）中の６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、固体ＫＯＨ（０．１５ｇ、５当量）を加えた。混合物を８５℃で１６時間加熱した。その後のＨＰＬＣ分析は、６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸への完全な変換を示した。

以上の記載は本発明の原理を例示するものに過ぎないと考えられている。さらに、多数の変更及び交換が当業者には直ちに明白になると思われるので、本発明を上記で示した通りの構成及び方法に限定することを望むものではない。したがって、すべての適切な変更及び等価物は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に入るものと見なすことができる。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用する「含む」、「含んでいる」という語は、述べられた特徴、数、要素、若しくは段階の存在を指定することを意図されているが、これらは１つ又は複数の他の特徴、数、要素、段階、若しくは群の存在又は付加を排除するものではない。

は、式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２を有する化合物及びこれらの合成中間体の合成のための反応スキーム（方法１〜４）を示す。 は、式Ｖａ及びＶｂで表される中間体化合物を調製するためのいくつかの合成経路を示す。 は、Ｒ^４が水素である式Ｉａ−１で表されるベンゾイミダゾール互変異性体の調製のための、ギ酸又はギ酸誘導体を使用する「ワンポット」環化法（方法Ａ）を示す。 は、Ｒ^３が水素ではない式Ｉｂ−１で表されるベンゾイミダゾールコア構造の調製のための、ギ酸、ギ酸誘導体、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体を使用する「ワンポット」環化法（方法Ｂ）を示す。 は、Ｒ^４がメチルである式Ｉａ−１で表されるベンゾイミダゾールの調製のための、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体を使用する「ワンポット」環化法（方法Ｃ）を示す。 は、Ｒ^４が水素ではない式Ｉａ−１で表されるベンゾイミダゾールの調製のための、多段階環化法（方法Ｄ）を示す。 は、Ｒ^４が水素ではない式Ｉａ−１で表されるベンゾイミダゾールの調製のための、別の多段階環化法（方法Ｅ）を示す。

Claims (25)

1. 式Ｉａ−２
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
   Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
   Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６及び−ＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
   Ｘ^１及びＸ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル及びＣ_１〜Ｃ_１０チオアルキルから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
   Ｘ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
   或いはＲ^５及びＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリール又は複素環を形成し、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド及びＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
   Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルである］の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物を調製する方法であって、
   式Ｖａ又はＶｂ
   

   

   
   ［式中、Ｘ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホン酸エステルであり、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、Ｒ^３ａは、水素、置換若しくは非置換のベンジル、アリル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６である］の化合物を式ＶＩ
   

   

   
   の化合物と、塩基の存在下で反応させて、Ａが−ＮＲ^３Ｒ^３ａである式ＶＩＩ−１ａの化合物又はＡがＮ_３である式ＶＩＩ−１ｂ
   

   

   
   の化合物を得、
   前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物を還元して式ＶＩＩＩ−１
   

   

   
   ［式中、前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物のＡがＮ_３、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−アリルである場合は、前記式ＶＩＩＩ−１の化合物のＮＨＲ^３はＮＨ_２である］の化合物を得、
   前記式ＶＩＩＩ−１の化合物を環化させて式Ｉａ−１
   

   

   
   の化合物を得、
   前記式Ｉａ−１の化合物のニトリル基をＣＯＯＲ^１に変換して、前記式Ｉａ−２の化合物を得ることを含む方法。
2. 前記式Ｖａ又はＶｂの化合物が、
   式ＩＩａ
   

   

   
   ［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホン酸エステルであり、Ｘ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］の化合物をニトロ化して式ＩＶ
   

   

   
   の化合物を得ること、及び
   前記式ＩＶの化合物を、（ｉ）アンモニアを含有する若しくは発生する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級アミン若しくは第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである前記式Ｖａの化合物を得ること、或いは前記式ＩＶの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮ_３である前記式Ｖｂの化合物を得ること
   を含む方法によって調製される、請求項１に記載の方法。
3. 前記式Ｖａ又はＶｂの化合物が、
   式ＩＩｂ
   

   

   
   ［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホン酸エステルであり、Ｘ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］の化合物をニトロ化して式ＩＩＩ
   

   

   
   の化合物を得ること、
   前記式ＩＩＩの化合物の酸基を第一級アミド基に変換して式ＩＩＩｄ
   

   

   
   の化合物を得ること、
   前記式ＩＩＩｄの化合物の前記アミド基をニトリル基に変換して式ＩＶ
   

   

   
   の化合物を得ること、及び
   前記式ＩＶの化合物を、（ｉ）アンモニアを含有する若しくは発生する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級アミン若しくは第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである前記式Ｖａの化合物を得ること、或いは前記式ＩＶの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮ_３である前記式Ｖｂの化合物を得ることを含む方法によって調製される、請求項１に記載の方法。
4. 前記式Ｖａ又はＶｂの化合物が、
   式ＩＩｂ
   

   

   
   ［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホン酸エステルであり、Ｘ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］の化合物をニトロ化して式ＩＩＩ
   

   

   
   の化合物を得ること、
   前記式ＩＩＩの化合物を、（ｉ）アンモニアを含有する若しくは発生する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級アミン若しくは第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＩＩの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである式ＩＩＩａ−１の化合物を得ること、或いは前記式ＩＩＩの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＩＩの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮ_３である式ＩＩＩａ−２
   

   

   
   ［式中、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、Ｒ^３ａは、水素、置換若しくは非置換のベンジル、アリル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６である］の化合物を得ること、
   前記式ＩＩＩａ−１又はＩＩＩａ−２の化合物のカルボン酸基を、カルボン酸エステルに変換して、それぞれ式ＩＩＩｂ−１又はＩＩＩｂ−２
   

   

   
   の化合物を得ること、
   前記式ＩＩＩｂ−１又はＩＩＩｂ−２の化合物のカルボン酸エステル基を、第一級アミド基に変換して、式ＩＩＩｃ−１又はＩＩＩｃ−２
   

   

   
   の化合物を得ること、及び
   前記式ＩＩＩｃ−１又はＩＩＩｃ−２の化合物の第一級アミド基を脱水して、前記式Ｖａ又はＶｂの化合物を得ること
   を含む方法によって調製される、請求項１に記載の方法。
5. 前記アンモニアを含有する又は発生する試薬が、ＮＨ_３又はＮＨ_４ＯＨである、請求項２から４までのいずれか一項に記載の方法。
6. 前記式ＩＶの化合物を、過剰の水酸化アンモニウムと水中において室温で反応させる、請求項５に記載の方法。
7. 前記式ＩＶの化合物を、３０〜１３０℃の温度において及び１〜５ｂａｒのＮＨ_３（ｇ）の下でアンモニア水と反応させる、請求項５に記載の方法。
8. 前記第一級又は第二級アミンが、メチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、アリルアミン、ジアリルアミン又はヘキサメチルジシラザンである、請求項２から４までのいずれか一項に記載の方法。
9. 前記後でアミンに変換できる基を提供する試薬が、（ａ）金属アミド、（ｂ）保護されているアンモニア又はアミドの等価物、（ｃ）式ＭＮＲ^３Ｒ^３ａを有し、ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓ及びＡｌから選択された金属である窒素求核剤、及び（ｄ）金属シリルアミドから選択される、請求項１に記載の方法。
10. 前記金属アミドが、ＮａＮＨ_２、ＫＮＨ_２又はＬｉＮＨ_２である、請求項９に記載の方法。
11. 前記保護されているアンモニア又はアミド等価物が、ヒドロキシルアミン又はヒドラジンである、請求項９に記載の方法。
12. 前記金属シリルアミドが、リチウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド又はカリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミドである、請求項９に記載の方法。
13. 前記金属アジドが、ＮａＮ_３、ＫＮ_３又はＬｉＮ_３である、請求項２から４までのいずれか一項に記載の方法。
14. 前記環化が、Ｒ^３が水素である前記式ＶＩＩＩ−１の化合物を、（ｉ）ギ酸と、場合により第２の酸の存在下で、又は（ｉｉ）ギ酸誘導体と、酸の存在下で反応させてＲ^４が水素である前記式Ｉａ−１の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
15. 前記環化が、Ｒ^３が水素である前記式ＶＩＩＩ−１の化合物を、２当量以上のホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体と、酸の存在下で反応させてＲ^４がメチルである前記式Ｉａ−１の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
16. 前記環化が、
    （ａ）（ｉ）Ｒ^３が水素である式ＶＩＩＩ−１の化合物をアシル化剤と反応させて式ＩＸ−１
    

    

    
    ［式中、Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである］の化合物を得ること、及び
    （ｉｉ）前記式ＩＸ−１の化合物のアミド基を還元して式Ｘ−１
    

    

    
    の化合物を得ること、又は
    （ｂ）Ｒ^３が水素である前記式ＶＩＩＩ−１の化合物をアルキル化剤と反応させて前記式Ｘ−１の化合物を得ること、並びに
    （ｃ）前記式Ｘ−１の化合物を、（ｉ）ギ酸と、場合により第２の酸の存在下で、又は（ｉｉ）ギ酸誘導体と、第２の酸の存在下で反応させてＲ^４が水素ではない前記式Ｉａ−１の化合物を得ること
    を含む、請求項１に記載の方法。
17. 前記環化が、
    （ａ）（ｉ）Ｒ^３が水素ではない式ＶＩＩＩ−１の化合物をアシル化剤と反応させて式ＩＸ−１
    

    

    
    ［式中、Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである］の化合物を得ること、及び
    （ｉｉ）前記式ＩＸ−１の化合物のアミド基を還元して式Ｘ−１
    

    

    
    の化合物を得ること、又は
    （ｂ）Ｒ^３が水素ではない前記式ＶＩＩＩ−１の化合物をアルキル化剤と反応させて前記式Ｘ−１の化合物を得ること、並びに
    （ｃ）前記式Ｘ−１の化合物を、（ｉ）ギ酸と、場合により第２の酸の存在下で、又は（ｉｉ）ギ酸誘導体と、第２の酸の存在下で反応させて式ＸＩ−１
    

    

    
    の化合物を得ること、及び
    （ｄ）Ｒ^３基を除去してＲ^４が水素ではない前記式Ｉａ−１の化合物を得ること
    を含む、請求項１に記載の方法。
18. 前記ギ酸誘導体が、ギ酸のエステルを含む、請求項１４、１６又は１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記ギ酸エステルが、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル又は酢酸ホルムアミジンである、請求項１８に記載の方法。
20. 前記ホルムアルデヒド誘導体が、ジアルコキシメタンである、請求項１５に記載の方法。
21. 前記ニトリル基のＣＯＯＲ^１基への変換が、前記式Ｉａ−１の化合物を水又はアルコールを用いて、酸又は塩基の存在下で、有機共溶媒を用いて又は用いずに処理することを含む、請求項１に記載の方法。
22. 前記ニトリル基のＣＯＯＲ^１基への前記変換が、前記式Ｉａ−１の化合物をニトリラーゼを用いて処理してＲ^１がＨである前記式Ｉａ−２の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
23. 式Ｉａ−２
    

    

    
    ［式中、
    Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６及び−ＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｘ^１及びＸ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル及びＣ_１〜Ｃ_１０チオアルキルから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｘ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
    或いはＲ^５及びＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリール又は複素環を形成し、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド及びＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルである］の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物を調製する方法であって、
    式ＩＶ
    

    

    
    ［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホン酸エステルである］の化合物を、（ｉ）アンモニアを含有する若しくは発生する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級アミン若しくは第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである式Ｖａの化合物を得ること、或いは前記式ＩＶの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮ_３である式Ｖｂ
    

    

    
    ［式中、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、Ｒ^３ａは、水素、置換若しくは非置換のベンジル、アリル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６である］の化合物を得ること、
    前記式Ｖａ又はＶｂの化合物を、式ＶＩ
    

    

    
    の化合物と、塩基の存在下で反応させて、Ａが−ＮＲ^３Ｒ^３ａである式ＶＩＩ−１ａの化合物又はＡがＮ_３である式ＶＩＩ−１ｂ
    

    

    
    の化合物を得ること、
    前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物を還元して式ＶＩＩＩ−１
    

    

    
    ［式中、前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物のＡがＮ_３、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−アリルである場合は、前記式ＶＩＩＩ−１の化合物のＮＨＲ^３はＮＨ_２である］の化合物を得ること、
    前記式ＶＩＩＩ−１の化合物のニトリル基をＣＯＯＲ^１に変換して式ＶＩＩＩ−２
    

    

    
    の化合物を得ること、及び
    前記式ＶＩＩＩ−２の化合物を環化させて式Ｉａ−２の化合物を得ること
    を含む方法。
24. 式Ｉａ−２
    

    

    
    ［式中、
    Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６及び−ＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｘ^１及びＸ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル及びＣ_１〜Ｃ_１０チオアルキルから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｘ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
    或いはＲ^５及びＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリール又は複素環を形成し、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド及びＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルである］の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物を調製する方法であって、
    式ＩＶ
    

    

    
    ［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホン酸エステルである］の化合物を、（ｉ）アンモニアを含有する若しくは発生する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級アミン若しくは第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである式Ｖａの化合物を得ること、或いは前記式ＩＶの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮ_３である式Ｖｂ
    

    

    
    ［式中、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、Ｒ^３ａは、水素、置換若しくは非置換のベンジル、アリル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６である］の化合物を得ること、
    前記式Ｖａ又はＶｂの化合物を、式ＶＩ
    

    

    
    の化合物と、塩基の存在下で反応させて、Ａが−ＮＲ^３Ｒ^３ａである式ＶＩＩ−１ａの化合物又はＡがＮ_３である式ＶＩＩ−１ｂ
    

    

    
    の化合物を得ること、
    前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物のニトリル基をＣＯＯＲ^１に変換して、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである式ＶＩＩ−２ａの化合物又はＡがＮ_３である式ＶＩＩ−２ｂの化合物を得ること
    

    

    
    前記式ＶＩＩ−２ａ又はＶＩＩ−２ｂの化合物を還元して式ＶＩＩＩ−２
    

    

    
    ［式中、前記式ＶＩＩ−２ａ又はＶＩＩ−２ｂの化合物のＡがＮ_３、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−アリルである場合は、前記式ＶＩＩＩ−２の化合物のＮＨＲ^３はＮＨ_２である］の化合物を得ること、及び
    前記式ＶＩＩＩ−２の化合物を環化させて式Ｉａ−２の化合物を得ること
    を含む方法。
25. 式Ｉｂ−２
    

    

    
    ［式中、
    Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_３〜Ｃ_６へテロシクロアルキルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニルから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｘ^１及びＸ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル及びＣ_１〜Ｃ_１０チオアルキルから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｘ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ^７、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
    或いはＲ^５及びＲ^６は、これらが結合している原子と一緒になって４〜１０員のヘテロアリール又は複素環を形成し、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド及びＯＲ^７から独立に選択された１つ又は複数の基で場合により置換されており、
    Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルである］の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物を調製する方法であって、
    式ＩＶ
    

    

    
    ［式中、Ｘ^３及びＸ^４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホン酸エステルである］の化合物を、（ｉ）アンモニアを含有する若しくは発生する試薬と、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級アミン若しくは第二級アミンと、又は（ｉｉｉ）後でアミンに変換できる基を供給する試薬と、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮＲ^３Ｒ^３ａである式Ｖａの化合物を得ること、或いは前記式ＩＶの化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、前記式ＩＶの化合物のＸ^４の選択的な置換を可能にする条件下で反応させて、ＡがＮ_３である式Ｖｂ
    

    

    
    ［式中、Ｒ^３ａは、水素、置換若しくは非置換のベンジル、アリル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６である］の化合物を得ること、
    前記式Ｖａ又はＶｂの化合物を、式ＶＩ
    

    

    
    の化合物と、塩基の存在下で反応させて、Ａが−ＮＲ^３Ｒ^３ａである式ＶＩＩ−１ａの化合物又はＡがＮ_３である式ＶＩＩ−１ｂ
    

    

    
    の化合物を得ること、
    前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物を還元して式ＶＩＩＩ−１
    

    

    
    ［式中、前記式ＶＩＩ−１ａ又はＶＩＩ−１ｂの化合物のＡがＮ_３、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−アリルである場合は、前記式ＶＩＩＩ−１の化合物のＮＨＲ^３はＮＨ_２である］の化合物を得ること、
    前記式ＶＩＩＩ−１の化合物を（ｉ）ギ酸を用いて、場合により第２の酸の存在下で、（ｉｉ）ギ酸誘導体を用いて酸の存在下で、又は（ｉｉｉ）ホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体を用いて酸の存在下で反応させて式Ｉｂ−１
    

    

    
    の化合物を得ること、及び
    前記式Ｉｂ−１の化合物のニトリル基をＣＯＯＲ^１に変換して式Ｉｂ−２の化合物を得ること
    を含む方法。

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