WO2017170626A1 - 水性液剤 - Google Patents

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WO2017170626A1
WO2017170626A1 PCT/JP2017/012780 JP2017012780W WO2017170626A1 WO 2017170626 A1 WO2017170626 A1 WO 2017170626A1 JP 2017012780 W JP2017012780 W JP 2017012780W WO 2017170626 A1 WO2017170626 A1 WO 2017170626A1
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WO
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salt
aqueous liquid
proline
citric acid
arginylglycyl
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PCT/JP2017/012780
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English (en)
French (fr)
Inventor
悠子 鹿村
憲晃 西田
Original Assignee
千寿製薬株式会社
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Publication date
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous liquid agent capable of stably maintaining glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl-L-proline and / or a salt thereof.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl-L-proline and / or a salt thereof in an aqueous solution.
  • Angiogenesis is a physiological phenomenon in which a new blood vessel branch is branched from an existing blood vessel to construct a blood vessel network.
  • Physiological angiogenesis is indispensable in the wound healing process and the like, but pathological angiogenesis is the cause of many diseases including intraocular angiogenic diseases.
  • Integrins play a role as adhesion molecules that are responsible for cell-cell and cell-extracellular matrix adhesion, and also transmit information from the extracellular matrix to promote cell proliferation / motion, immunity, cell It is also responsible for the regulation of death and differentiation. Integrins are composed of heterodimers composed of two subunits having different ⁇ chains and ⁇ chains, and a plurality of subtypes are known depending on the types of ⁇ chains and ⁇ chains. Integrins such as ⁇ V ⁇ 3 and ⁇ V ⁇ 5 are known to promote the pathological angiogenesis, and inhibitors of these integrins are effective in treating diseases associated with pathological angiogenesis. It is believed that.
  • Integrins such as ⁇ V ⁇ 3 and ⁇ V ⁇ 5 are known to recognize peptides containing the Arg-Gly-Asp (RGD) sequence, and RGD-like compounds and RGD-containing peptides inhibit these integrins. Development has been attempted as an agent. Conventionally, glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl-L-proline (hereinafter sometimes referred to as Compound A) has been found as an inhibitor of these integrins. (See Patent Document 1).
  • Compound A has an excellent therapeutic effect on vascular ocular diseases by inhibiting the formation of abnormal blood vessels, reducing leakage in abnormal blood vessels, and inhibiting the growth of abnormal blood vessels.
  • Practical application to the treatment of diseases associated with pathological angiogenesis such as angiogenic diseases is expected.
  • Establishment of formulation technology is indispensable for putting Compound A into practical use, but sufficient studies have not been made on the stability of Compound A, and the formulation technology for Compound A has not been established. .
  • the present inventor conducted various studies on the formulation of an aqueous solution containing Compound A and / or a salt thereof, and as a result, Compound A and / or a salt thereof decomposes over time in an aqueous solution, and is aqueous from the viewpoint of pharmaceuticals.
  • a liquid agent As a liquid agent, a new problem has been found that it does not have sufficient storage stability.
  • an object of the present invention is to provide a formulation technique capable of stably maintaining Compound A and / or a salt thereof and having excellent storage stability in an aqueous liquid preparation containing Compound A and / or a salt thereof.
  • citric acid and / or a salt thereof is 0.0005 to 0.015 w in terms of free acid.
  • this invention provides the invention of the aspect hung up below.
  • Item 1 Glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl-L-proline and / or a salt thereof, and citric acid and / or a salt thereof, The content of citric acid and / or a salt thereof is 0.0005 to 0.015 w / v% in terms of free acid, and the pH is 3.5 to 4.5.
  • An aqueous liquid agent characterized by that.
  • Item 2. Item 2.
  • the content of glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl-L-proline and / or a salt thereof is 0.001 to 20 w / v%.
  • Aqueous solution. Item 3.
  • Item 3. The aqueous liquid according to Item 1 or 2, which is for intravitreal administration.
  • Item 4. Item 4.
  • a method for stabilizing glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl-L-proline and / or a salt thereof in an aqueous solution comprising: In aqueous solution, glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl-L-proline and / or a salt thereof, and 0.0005 to 0.015 w / v% in terms of free acid Glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl, characterized by coexisting citric acid and / or a salt thereof with a pH of 3.5 to 4.5
  • a method for stabilizing L-proline and / or a salt thereof A method for stabilizing L-proline and / or a salt thereof.
  • Item 6. The content of glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl-L-proline and / or a salt thereof in the aqueous liquid is 0.001 to 20 w / v%.
  • the stabilization method described in 1. Item 7.
  • Item 7. The stabilization method according to Item 5 or 6, wherein the aqueous liquid preparation is for intravitreal administration.
  • Item 8. Item 5.
  • a method for inhibiting angiogenesis comprising a step of administering a therapeutically effective amount of the aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 4 to a patient suffering from a disease associated with angiogenesis.
  • Item 9. Item 9.
  • Item 8 The method for inhibiting angiogenesis according to Item 8, wherein the aqueous solution is administered into the vitreous body.
  • Item 10. The method for inhibiting angiogenesis according to Item 8 or 9, wherein the patient is suffering from diabetic macular edema, vitreous macular traction syndrome, wet age-related macular degeneration, or retinal vein occlusion.
  • an aqueous liquid having a content of 0.0005 to 0.015 w / v% in terms of free acid and a pH of 3.5 to 4.5.
  • Glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl-L-proline and / or a salt thereof, and citric acid and / or a salt thereof, and citric acid and / or a salt thereof Use of an aqueous liquid having a content of 0.0005 to 0.015 w / v% in terms of free acid and a pH of 3.5 to 4.5.
  • aqueous liquids administered intravitreally for the treatment of intraocular neovascular diseases are usually administered at intervals of 1 to several months, and the number of administrations within a predetermined period is limited. It is necessary to design an aqueous solution that can reliably administer the amount of the desired active ingredient in a single administration. That is, when the decomposition suppression of the compound A and / or its salt is highly required, the aqueous liquid preparation of the present invention can satisfy such required performance.
  • the “aqueous liquid agent” refers to a liquid preparation containing water as a base.
  • the unit “w / v%” of the content of each component refers to the weight (g) (ie, g / 100 ml) contained in 100 ml.
  • “Aqueous solution for vitreous administration” refers to an aqueous solution prepared in a mode adapted to injections administered into the vitreous as a pharmaceutical product.
  • stabilization of compound A and / or a salt thereof refers to inhibiting the decomposition of compound A and / or a salt thereof over time in an aqueous liquid preparation. Whether or not the decomposition of Compound A and / or a salt thereof over time in the aqueous liquid is suppressed is determined using the residual ratio of Compound A in the aqueous liquid stored for a certain period as an index.
  • Aqueous Solution contains Compound A and / or a salt thereof, and citric acid and / or a salt thereof, and the content of citric acid and / or a salt thereof is 0.0005 to 0.00 in terms of free acid. 015 w / v% and pH is 3.5 to 4.5.
  • compound A and / or a salt thereof in an aqueous liquid preparation by setting the pH within a predetermined range while containing a predetermined amount of citric acid and / or a salt thereof.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention will be described in detail.
  • Compound A and / or salt thereof The aqueous liquid preparation of the present invention contains Compound A and / or a salt thereof.
  • Compound A is glycyl-L-arginylglycyl-3-sulfo-L-alanyl-L-threonyl-L-proline, from the N-terminal side to the C-terminal side, glycine, L-arginine, glycine, A peptide derivative in which L-cysteic acid, L-threonine, and L-proline are linked by a peptide bond, and has a chemical structure represented by the following formula (1).
  • Compound A is known as a component that functions as an inhibitor of integrins such as ⁇ V ⁇ 3 and ⁇ V ⁇ 5 and suppresses angiogenesis.
  • the salt of Compound A is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide; trifluoroacetic acid Organic salts such as salt, acetate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate and the like can be mentioned. These salts of compound A may be used alone or in combination of two or more.
  • the compound A and / or a salt thereof used in the present invention may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • Compound A and a salt thereof can be produced by a known peptide synthesis method described in, for example, International Publication No. 2011/60104.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain either Compound A or a salt thereof alone, or may be used in combination.
  • the compounds A and salts thereof the inorganic acid salt of compound A is preferred, and the hydrochloride salt of compound A is more preferred.
  • the content of compound A and / or salt thereof may be appropriately set according to the disease to which the aqueous liquid is applied, the administration method, etc., for example, 0.001 to 20 w / v %.
  • a preferred embodiment includes a range in which the content of Compound A and / or a salt thereof is 0.02 to 10 w / v% in terms of Compound A free form.
  • the aqueous solution of the present invention is an aqueous solution that is administered into the vitreous for the purpose of treating intraocular neovascular diseases
  • the content of Compound A and / or its salt is as follows: Usually, 0.02 to 10 w / v% is mentioned.
  • a preferred embodiment includes a range in which the content of compound A and / or a salt thereof is 1 to 10 w / v%, more preferably 2 to 6 w / v% in terms of free form of compound A.
  • Citric acid and / or salt thereof contains citric acid and / or a salt thereof in an amount of 0.0005 to 0.015 w / v% in terms of free acid.
  • citric acid and / or a salt thereof in an amount of 0.0005 to 0.015 w / v% in terms of free acid.
  • the salt of citric acid used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt. These citric acid salts may be used alone or in combination of two or more.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain citric acid or a salt thereof alone, or may be used in combination.
  • citric acids and salts thereof an alkali metal salt of citric acid is preferable, and sodium citrate is more preferable.
  • citric acid and / or salt thereof used in the present invention may be in the form of a hydrate.
  • the content of citric acid and / or salt thereof is set to 0.0005 to 0.015 w / v% in terms of free acid in order to stabilize compound A and / or salt thereof.
  • the content of citric acid and / or its salt is preferably 0.0006 to 0.014 w / v% in terms of free acid, More preferred is 0.0006 to 0.013 w / v%, still more preferred is 0.003 to 0.013 w / v%, and particularly preferred is 0.00457 to 0.0131 w / v%.
  • a preferable range of the content of citric acid and / or a salt thereof in the aqueous liquid preparation of the present invention 0.003 to 0.015 w / v%, or 0.004 to 0.00% in terms of free acid. 015 w / v%.
  • “free acid conversion” means the content value of citric acid itself when citric acid is used, and uses a salt of citric acid. In this case, it refers to a value obtained by converting a salt of citric acid into a citric acid (free citric acid) content.
  • the pH is set to 3.5 to 4.5 in order to impart storage stability to Compound A and / or a salt thereof.
  • the pH of the aqueous liquid preparation of the present invention is preferably 4.0 to 4.5, more preferably 4.5.
  • the pH of the aqueous liquid preparation of the present invention can be adjusted using a pH adjuster as necessary.
  • a pH adjuster as necessary.
  • the pH adjuster is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • acids such as hydrochloric acid, acetic acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid; sodium hydroxide, potassium hydroxide , Alkali such as borax, triethanolamine, monoethanolamine, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate.
  • alkali such as borax, triethanolamine, monoethanolamine, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain a tonicity agent for adjusting the osmotic pressure.
  • the isotonic agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol
  • metal salts such as magnesium, sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen sulfite, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate.
  • These isotonic agents may be used alone or in combination of two or more. Among these isotonic agents, sodium chloride is preferable.
  • the content thereof may be appropriately set according to the type of tonicity agent to be used, the osmotic pressure to be applied, and the like. 1 to 10 w / v%, preferably 0.5 to 2 w / v%. More specifically, if the aqueous solution of the present invention is an aqueous solution administered into the vitreous for the purpose of treating intraocular angiogenic disease, sodium chloride is added as an isotonic agent.
  • the sodium content is usually 0.1 to 2 w / v%, preferably 0.7 to 1 w / v%.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain a buffering agent as necessary for imparting a buffering action.
  • the buffer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include a phosphate buffer, a borate buffer, a tartrate buffer, an acetate buffer, a Tris buffer, and an amino acid. These buffering agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain ethylenediaminetetraacetic acid and a salt thereof as necessary.
  • ethylenediaminetetraacetic acid and its salts are feared to cause destruction of the vitreous body and damage to the retina (Schmut, O. et al, Biochimica et biophysica acta (1975), 411 (2), 231- 5.)
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain a pharmacological component other than Compound A and / or a salt thereof as necessary, as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention contains a pharmacological component other than Compound A and / or a salt thereof, the type of the pharmacological component may be appropriately set according to the use of the aqueous liquid preparation of the present invention.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention is prepared by mixing a predetermined amount of Compound A and / or a salt thereof, citric acid and / or a salt thereof, and other components added as necessary, in purified water, and adjusting the pH to the above range. Can be produced by satisfying the above.
  • aqueous liquid preparation of the present invention exhibits an angiogenesis-inhibiting action by Compound A and / or a salt thereof, and thus can be used for the treatment of diseases associated with angiogenesis.
  • diseases involving angiogenesis include cancer, vascular malformation, arteriosclerosis, vascular adhesion, edematous sclerosis, corneal graft neovascularization, neovascular glaucoma, diabetic retinopathy, pterygium, retina Degeneration, dry or exudative macular degeneration, macular edema, flying mosquito disease, corneal neovascularization, ischemic optic nerve, iris neovascularization, central venous occlusion, epiretinal detachment, posterior lens fiber proliferation, granular conjunctivitis , Rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, thyroiditis, psoriasis, asthma, telangiectasia,
  • the aqueous liquid preparation of the present invention is markedly used for intraocular neovascular diseases, particularly diabetic macular edema, vitreous macular traction syndrome, wet age-related macular degeneration, or retinal vein occlusion. An excellent therapeutic effect can be achieved.
  • the dosage form of the aqueous liquid preparation of the present invention may be appropriately set according to the type of disease to be applied.
  • intravitreal administration transmucosal administration, transdermal administration, sublingual administration And local administration such as ophthalmic administration; systemic administration such as intravascular administration (intravenous administration, arterial administration), enteral administration, oral administration, and the like.
  • intravitreal administration is preferable.
  • Formulations administered intravitreally are usually administered at intervals of 1 to several months, and the number of administrations within a predetermined period is limited, so that the amount of the desired active ingredient can be reliably administered in one administration. It is necessary to design an aqueous solution to be obtained, and it is a preparation that requires high stability of the active ingredient.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention stabilizes compound A and / or a salt thereof, and can sufficiently satisfy the required characteristics of a preparation administered intravitreally.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention is particularly preferably used for intravitreal administration.
  • the dosage of the aqueous liquid preparation of the present invention may be appropriately set according to the type of disease to be applied, dosage form and the like.
  • the dose of Compound A and / or its salt per administration is 0.1 to 10 mg. And may be administered once every 1 to 5 months.
  • the stabilization method of the present invention is a method for stabilizing Compound A and / or a salt thereof in an aqueous solution, and is 0 in terms of free acid in terms of Compound A and / or a salt thereof in an aqueous solution. 0005 to 0.015 w / v% citric acid and / or a salt thereof, and a pH of 3.5 to 4.5.
  • the type of compound A and / or its salt, the type of citric acid and / or its salt, these concentrations, a suitable pH range, other components added as necessary, the use of an aqueous solution, etc. is as described in “1. Column of aqueous liquid preparation”.
  • angiogenesis suppression method and use of aqueous solution provides an angiogenesis suppression method using the aqueous solution, use of the aqueous solution for the production of an aqueous solution for intravitreal administration, and use of the aqueous solution.
  • a use for the manufacture of a therapeutic agent for diseases associated with angiogenesis is provided.
  • the type of compound A and / or its salt used, the type of citric acid and / or its salt, these concentrations, a suitable pH range, other components added as necessary, an aqueous solution The use, the diseases to be applied, etc. are as described in “1.
  • Test Example 1 Effect of Citric Acid Content and pH on Storage Stability of Compound A
  • an aqueous solution was prepared by filtering with a 25 mm ⁇ filter.
  • Each 5 ml of the obtained aqueous liquid preparation was filled in a 5 ml colorless glass ampule, which was placed in a thermo-hygrostat (NTS-80, Nagano Science Co., Ltd.) and stored at 60 ° C. for 4 weeks under light-shielded conditions.
  • the content of Compound A in the aqueous liquid preparation before and after storage was measured by high performance liquid chromatography, and the residual ratio of Compound A was calculated according to the following calculation formula.
  • Table 4 shows a table summarizing the relationship between the citric acid content and the pH with respect to the residual ratio of Compound A. From this result, it was confirmed that the residual ratio of Compound A was low and the storage stability of Compound A in an aqueous solution was poor under conditions near pH 7, which are widely adopted in general preparations (Comparative Example 1). 2, 4, 5 and 9). Further, even when sodium citrate is contained and the pH is adjusted to 3.5 to 4.5, if the content of citric acid as a free acid exceeds 0.015 w / v%, the compound No improvement in the residual ratio of A was observed (see Comparative Examples 6 and 8).
  • citric acid and / or a salt thereof was blended so that the free acid content of citric acid was 0.0005 to 0.015 w / v%, and the pH was 3.5 to 4.5. It became clear that the storage stability of Compound A can be provided in an aqueous liquid preparation by setting the range.
  • Test Example 2 Effect of Compound A Content on Storage Stability of Compound A An aqueous solution having the composition shown in Table 5 was prepared, and the residual ratio of Compound A was measured under the same conditions as in Test Example 1.
  • Table 5 shows the obtained results. From these results, it was found that even if the content of Compound A hydrochloride was 2 w / v% or 10 w / v%, the content of citric acid as a free acid was 0.0005 to 0.015 w / v%. It was confirmed that the storage stability of Compound A can be ensured in an aqueous liquid preparation by incorporating citric acid and / or a salt thereof and setting the pH in the range of 3.5 to 4.5.

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Abstract

本発明の目的は、グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩を含む水性液剤において、グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩を安定に維持でき、優れた保存安定性を備えさせ得る製剤化技術を提供することである。　グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩を含む水性液剤において、クエン酸及び／又はその塩を遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％含有させ、且つｐＨを３．５～４．５に設定することにより、グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩の経時的な分解を効果的に抑制でき、優れた保存安定性を備え得る。

Description

水性液剤
　本発明は、グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩を安定に維持できる水性液剤に関する。また、本発明は、水性液剤中でグリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩を安定化させる方法等に関する。
　血管新生は、既存の血管から新たな血管枝が分岐して血管網を構築する生理的現象である。生理的血管新生は創傷治癒過程等において不可欠であるが、病的血管新生は眼内血管新生性疾患を初めとする多くの疾患の病因になっている。
　一方、インテグリンは、細胞－細胞間及び細胞－細胞外マトリックス間の接着を担っている接着分子としての役割を果たし、更に細胞外マトリックスからの情報伝達を行い、細胞の増殖・運動、免疫、細胞死、分化等の調節も担っている。インテグリンは、α鎖とβ鎖の異なる２つのサブユニットからなるヘテロ二量体で構成されており、α鎖とβ鎖の種類に応じて複数のサブタイプが知られている。αVβ3、αVβ5等のインテグリンは、病的血管新生に促進的に働くことが知られており、これらのインテグリンの阻害剤が病的血管新生を伴う疾患の治療に有効であると考えられている。
　αVβ3、αVβ5等のインテグリンには、Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を含むペプチドを認識することが知られており、ＲＧＤ類似化合物やＲＧＤ含有ペプチドがこれらのインテグリンの阻害剤として開発が試みられている。従来、これらのインテグリンの阻害剤として、グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン（以下、化合物Ａと称することもある。）が見出されている（特許文献１参照）。更に、近年、化合物Ａについては、異常血管の新生抑止、異常血管における漏出低減、異常血管の増殖阻害により、血管性眼疾患に対して優れた治療効果を奏することが確認されており、眼内血管新生性疾患等の病的血管新生を伴う疾患の治療への実用化が期待されている。化合物Ａを実用化する上では製剤技術の確立が不可欠となるが、化合物Ａの安定性等について十分な検討がなされておらず、化合物Ａの製剤化技術が確立できていないのが現状である。
国際公開第２０１１／６０１０４号
　本発明者は、化合物Ａ及び／又はその塩を含む水性液剤の製剤化について種々検討を行ったところ、化合物Ａ及び／又はその塩は水性液剤において経時的に分解が生じ、医薬品の観点から水性液剤としては十分な保存安定性を有さないという新たな課題を見出した。
　そこで、本発明は、化合物Ａ及び／又はその塩を含む水性液剤において、化合物Ａ及び／又はその塩を安定に維持でき、優れた保存安定性を備えさせ得る製剤化技術を提供することを目的とする。
　本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、化合物Ａ及び／又はその塩を含む水性液剤において、クエン酸及び／又はその塩を遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％含有させ、且つｐＨを３．５～４．５に設定することにより、化合物Ａ及び／又はその塩の経時的な分解を効果的に抑制でき、優れた保存安定性を備え得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩、並びにクエン酸及び／又はその塩を含有し、
　クエン酸及び／又はその塩の含有量が遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％であり、且つ
　ｐＨが３．５～４．５である、
ことを特徴とする水性液剤。
項２．　グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩の含有量が、０．００１～２０w/v％である、項１に記載の水性液剤。
項３．　硝子体内投与用である、項１又は２に記載の水性液剤。
項４．　糖尿病性黄斑浮腫、硝子体黄斑牽引症候群、滲出型加齢性黄斑変性、又は網膜静脈閉塞症の治療に使用される、項１～３のいずれかに記載の水性液剤。
項５．　水性液剤中のグリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩を安定化する方法であって、
　水性液剤中で、グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩、並びに遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％のクエン酸及び／又はその塩を共存させ、且つｐＨを３．５～４．５にする、ことを特徴とするグリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩の安定化方法。
項６．　水性液剤におけるグリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩の含有量が、０．００１～２０w/v％である、項５に記載の安定化方法。
項７．　前記水性液剤が硝子体内投与用である、項５又は６に記載の安定化方法。
項８．　項１～４のいずれかに記載の水性液剤の治療有効量を、血管新生を伴う疾患に罹患している患者に投与する工程を含む、血管新生抑制方法。
項９．　前記水性液剤を硝子体内に投与する、項８に記載の血管新生抑制方法。
項１０．　前記患者が、糖尿病性黄斑浮腫、硝子体黄斑牽引症候群、滲出型加齢性黄斑変性、又は網膜静脈閉塞症を罹患している患者である、項８又は９に記載の血管新生抑制方法。
項１１．　硝子体内投与用の水性液剤の製造のための、
　グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩、並びにクエン酸及び／又はその塩を含有し、クエン酸及び／又はその塩の含有量が遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％であり、且つｐＨが３．５～４．５である水性液剤の使用。
項１２．　血管新生を伴う疾患の治療剤の製造のための、
　グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩、並びにクエン酸及び／又はその塩を含有し、クエン酸及び／又はその塩の含有量が遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％であり、且つｐＨが３．５～４．５である水性液剤の使用。
　本発明によれば、水性液剤において化合物Ａ及び／又はその塩が経時的に分解されるのを効果的に抑制し、優れた保存安定性を備えることができる。特に、眼内血管新生性疾患の治療を目的として硝子体内に投与される水性液剤は、通常１～数カ月の間隔で投与されるものであり、所定期間内における投与回数が制限されるため、１回の投与で所望の有効成分の量が確実に投与され得る水性液剤に設計する必要がある。すなわち、化合物Ａ及び／又はその塩の分解抑制が高度に要求されるところ、本発明の水性液剤は、このような要求性能を満足させることができる。
　本明細書において、「水性液剤」とは、水を基剤として含む液状製剤を指す。また、各成分の含有量の単位「w/v％」は、１００ｍｌ中に含まれる重量（ｇ）（即ち、ｇ／１００ｍｌ）を指す。「硝子体投与用である水性液剤」とは、医薬品として硝子体内に投与される注射剤に適応した態様に調製された水性液剤を指す。また、「化合物Ａ及び／又はその塩の安定化」とは、水性液剤における経時的な化合物Ａ及び／又はその塩の分解を抑制することを指す。水性液剤における経時的な化合物Ａ及び／又はその塩の分解が抑制されているか否かは、一定期間保存した水性液剤中の化合物Ａの残存率を指標として判断される。
１．水性液剤
　本発明の水性液剤は、化合物Ａ及び／又はその塩、並びにクエン酸及び／又はその塩を含有し、クエン酸及び／又はその塩の含有量が遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％であり、且つｐＨが３．５～４．５であることを特徴とする。このように、所定量のクエン酸及び／又はその塩を含有させつつ、ｐＨを所定範囲に設定することによって、水性液剤において化合物Ａ及び／又はその塩を安定化させることが可能になる。以下、本発明の水性液剤について詳述する。
化合物Ａ及び／又はその塩
　本発明の水性液剤は、化合物Ａ及び／又はその塩を含有する。化合物Ａは、グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリンであり、Ｎ末端側からＣ末端側に向けて、グリシン、Ｌ－アルギニン、グリシン、Ｌ－システイン酸、Ｌ－スレオニン、及びＬ－プロリンがペプチド結合により連結されてなるペプチド誘導体であり、下記式（１）に示す化学構造を有している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　化合物Ａは、αVβ3、αVβ5等のインテグリンの阻害剤として機能し、血管新生を抑制する成分として公知である。
　また、化合物Ａの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。これらの化合物Ａの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　また、本発明で使用される化合物Ａ及び／又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
　化合物Ａ及びその塩は、例えば国際公開第２０１１／６０１０４号等に記載されている公知のペプチド合成法により製造することができる。
　本発明の水性液剤は、化合物Ａ又はその塩のいずれか一方を単独で含んでいてもよく、また、これらを組み合わせて使用してもよい。化合物Ａ及びその塩の中でも、好ましくは化合物Ａの無機酸塩、更に好ましくは化合物Ａの塩酸塩が挙げられる。
　本発明の水性液剤において、化合物Ａ及び／又はその塩の含有量については、当該水性液剤の適用対象疾患や投与方法等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１～２０w/v％が挙げられる。好適な一態様として、化合物Ａ及び／又はその塩の含有量が、化合物Ａフリー体の換算で０．０２～１０w/v％になる範囲が挙げられる。
　より具体的には、本発明の水性液剤を眼内血管新生性疾患の治療を目的として硝子体内に投与される水性液剤にする場合であれば、化合物Ａ及び／又はその塩の含有量として、通常０．０２～１０w/v％が挙げられる。好適な一態様として、化合物Ａ及び／又はその塩の含有量が、化合物Ａのフリー体換算で１～１０w/v％、更に好ましくは２～６w/v％になる範囲が挙げられる。
クエン酸及び／又はその塩
　本発明の水性液剤は、クエン酸及び／又はその塩を遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％含有する。このように所定量のクエン酸及び／又はその塩を含有させつつ、ｐＨを後述する範囲に設定することにより、化合物Ａ又はその塩を安定化させることが可能になる。
　本発明で使用されるクエン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。これらのクエン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水性液剤は、クエン酸又はその塩のいずれか一方を単独で含んでいてもよく、また、これらを組み合わせて使用してもよい。クエン酸及びその塩の中でも、好ましくはクエン酸のアルカリ金属塩、更に好ましくはクエン酸ナトリウムが挙げられる。
　また、本発明で使用されるクエン酸及び／又はその塩は、水和物の形態であってもよい。
　本発明の水性液剤において、クエン酸及び／又はその塩の含有量は、化合物Ａ及び／又はその塩を安定化させるために、遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％に設定される。より一層効果的に化合物Ａ及び／又はその塩を安定化させるという観点から、クエン酸及び／又はその塩の含有量として、遊離酸換算で、好ましくは０．０００６～０．０１４w/v％、より好ましくは０．０００６～０．０１３w/v％、更に好ましくは０．００３～０．０１３w/v％、特に好ましくは０．００４５７～０．０１３１w/v％が挙げられる。また、本発明の水性液剤におけるクエン酸及び／又はその塩の含有量の好適な範囲の他の例として、遊離酸換算で０．００３～０．０１５w/v％、又は０．００４～０．０１５w/v％が挙げられる。本発明において、クエン酸及び／又はその塩の含有量に関し、「遊離酸換算」とは、クエン酸を使用している場合はクエン酸自体の含有量の値を指し、クエン酸の塩を使用している場合は、クエン酸の塩をクエン酸（遊離クエン酸）含量に換算した値を指す。
ｐＨ
　本発明の水性液剤は、化合物Ａ及び／又はその塩に保存安定性を付与するために、ｐＨが３．５～４．５に設定される。より一層効果的に化合物Ａ及び／又はその塩を安定化させるという観点から、本発明の水性液剤のｐＨとして、好ましくは４．０～４．５、更に好ましくは４．５が挙げられる。
　本発明の水性液剤のｐＨの調整は、必要に応じてｐＨ調整剤を使用して行うことができる。なお、本発明の水性液剤に緩衝剤等を配合する場合、当該緩衝剤等の作用によって前述するｐＨ範囲を充足することになる場合には、ｐＨ調整剤は使用しなくてもよい。
　ｐＨ調整剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン－アミノカプロン酸等の酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリが挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
その他の成分
　本発明の水性液剤は、前述する成分に加えて、浸透圧の調節等のために、等張化剤が含まれていてもよい。等張化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の金属塩等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの等張化剤の中でも、好ましくは塩化ナトリウムが挙げられる。
　本発明の水性液剤に等張化剤を配合する場合、その含有量については、使用する等張化剤の種類や付与すべき浸透圧等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１～１０w/v％、好ましくは０．５～２w/v％が挙げられる。より具体的には、本発明の水性液剤を眼内血管新生性疾患の治療を目的として硝子体内に投与される水性液剤にしつつ、等張化剤として塩化ナトリウムを配合する場合であれば、塩化ナトリウムの含有量として、通常０．１～２w/v％、好ましくは０．７～１w/v％が挙げられる。
　更に、本発明の水性液剤には、緩衝作用の付与のために、必要に応じて、緩衝剤が含まれていてもよい。緩衝剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Tris緩衝剤、アミノ酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水性液剤には、必要に応じて、エチレンジアミン四酢酸及びその塩が含まれていてもよい。但し、エチレンジアミン四酢酸及びその塩は、硝子体の破壊や網膜への障害を引き起こすことが懸念されるため（Schmut, O. et al, Biochimica et biophysica acta (1975), 411(2), 231-5.）、本発明の水性液剤を硝子体内投与用として使用する場合には、エチレンジアミン四酢酸及びその塩を含まないことが望ましい。
　更に、本発明の水性液剤には、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、化合物Ａ及び／又はその塩以外の薬理成分が含まれていてもよい。本発明の水性液剤に、化合物Ａ及び／又はその塩以外の薬理成分を含有させる場合、当該薬理成分の種類については、本発明の水性液剤の用途に応じて適宜設定すればよい。
製造方法
　本発明の水性液剤は、精製水に、化合物Ａ及び／又はその塩、クエン酸及び／又はその塩、並びに必要に応じて添加される他の成分を所定量混合し、ｐＨを前記範囲に充足させることにより製造することができる。
用途
　本発明の水性液剤は、化合物Ａ及び／又はその塩による血管新生抑制作用を示すので、血管新生を伴う疾患の治療用途に使用できる。血管新生を伴う疾患としては、具体的には、癌、血管奇形、動脈硬化症、血管接着、浮腫性硬化症、角膜移植片新生血管形成、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、翼状片、網膜変性、萎縮型（ｄｒｙ）又は滲出型黄斑変性、黄斑浮腫、飛蚊症、角膜血管新生、虚血性視神経、虹彩血管新生、中心静脈閉塞、網膜上膜の剥離、水晶体後線維増殖、顆粒性結膜炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、乾癬、喘息、毛細血管拡張、化膿性肉芽腫、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、滲出型加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性又は非増殖性糖尿病性網膜症、硝子体液の液化、後部硝子体網膜剥離（ＰＶＤ）の誘発、特発性黄斑円孔、硝子体黄斑牽引症候群、加齢性黄斑変性、脈絡膜血管新生のような硝子体網膜疾患の病因、硝子体網膜手術、網膜静脈閉塞、角膜血管新生、虚血性視神経、虹彩血管新生、緑内障手術における瘢痕生成等が例示される。本発明の水性液剤は、これらの疾患の中でも、眼内血管新生性疾患、とりわけ糖尿病性黄斑浮腫、硝子体黄斑牽引症候群、滲出型加齢性黄斑変性、又は網膜静脈閉塞症に対して格段に優れた治療効果を奏することができる。
投与形態・投与量
　本発明の水性液剤の投与形態については、適用対象となる疾患の種類に応じて適宜設定すればよいが、例えば、硝子体内投与、経粘膜投与、経皮投与、舌下投与、点眼投与等の局所投与；血管内投与（静脈投与、動脈投与）、経腸投与、経口投与等の全身投与等が挙げられる。より具体的には、本発明の水性液剤を眼内血管新生性疾患の治療用途に使用する場合には、硝子体内投与が好適である。
　硝子体内投与される製剤は、通常１～数カ月の間隔で投与されるものであり、所定期間内における投与回数が制限されるため、１回の投与で所望の有効成分の量が確実に投与され得る水性液剤に設計する必要があり、有効成分の安定性が高く求められる製剤である。これに対して、本発明の水性液剤は、化合物Ａ及び／又はその塩の安定化が図られており、硝子体内投与される製剤における要求特性を十分に満足させることが可能になっている。かかる本発明の効果を鑑みれば、本発明の水性液剤は硝子体内投与用として特に好適に使用される。
　本発明の水性液剤の投与量については、適用対象となる疾患の種類、投与形態等に応じて適宜設定すればよい。例えば、本発明の水性液剤を眼内血管新生性疾患の治療用途で硝子体内投与する場合であれば、１回当たりの化合物Ａ及び／又はその塩の投与量が０．１～１０ｍｇとなる量に設定し、１～５ヶ月毎に１回投与すればよい。
２．安定化方法
　本発明の安定化方法は、水性液剤中の化合物Ａ及び／又はその塩を安定化する方法であって、水性液剤中で、化合物Ａ及び／又はその塩、並びに遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％のクエン酸及び／又はその塩を共存させ、且つｐＨを３．５～４．５にすることを特徴とする。
　本安定化方法において、化合物Ａ及び／又はその塩の種類、クエン酸及び／又はその塩の種類、これら濃度、好適なｐＨ範囲、必要に応じて添加される他の成分、水性液剤の用途等については、前記「１．水性液剤の欄」に記載の通りである。
３．血管新生抑制方法、及び水性液剤の使用
　更に、本発明は、前記水性液剤を使用した血管新生抑制方法、前記水性液剤の硝子体内投与用の水性液剤の製造のための使用、及び前記水性液剤の血管新生を伴う疾患の治療剤の製造のための使用を提供する。これらの態様の発明において、使用する化合物Ａ及び／又はその塩の種類、クエン酸及び／又はその塩の種類、これら濃度、好適なｐＨ範囲、必要に応じて添加される他の成分、水性液剤の用途、適用対象となる疾患等については、前記「１．水性液剤の欄」に記載の通りである。
　以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
試験例１：クエン酸の含有量とｐＨが化合物Ａの保存安定性に及ぼす影響
　表１～３に示す成分を混合した後に、２５ｍｍφのフィルターでろ過することにより水性液剤を調製した。得られた各水性液剤５ｍｌを５ｍｌ容の無色ガラスアンプルに充填し、これを恒温恒湿器（ＮＴＳ－８０、ナガノサイエンス株式会社）に入れて遮光条件下で６０℃で４週間保存した。保存前後の水性液剤中の化合物Ａの含有量を高速液体クロマトグラフィーにて測定し、下記算出式に従って化合物Ａの残存率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　得られた結果を表１～４に示す。表４には、化合物Ａの残存率について、クエン酸の含有量とｐＨの関係を纏めた表を示す。この結果から、一般的な製剤で広く採用されているｐＨ７付近の条件では、化合物Ａの残存率が低く、水性液剤中での化合物Ａの保存安定性が乏しいことが確認された（比較例１、２、４、５及び９参照）。更に、クエン酸ナトリウムを含有させつつｐＨを３．５～４．５にした場合であっても、クエン酸の遊離酸としての含有量が０．０１５w/v％を超えている場合には化合物Ａの残存率の向上は認められなかった（比較例６及び８参照）。また、クエン酸の遊離酸としての含有量が０．０００５～０．０１５w/v％となるようにクエン酸ナトリウムを含有させても、ｐＨが３．５未満又は４．５超の場合には、化合物Ａの残存率の向上は認められなかった（比較例３～５参照）。これに対して、クエン酸の遊離酸の含有量が０．０００６５３～０．０１３１w/v％となるようにクエン酸ナトリウムを含有させつつｐＨが３．５～４．５を満たす場合には、化合物Ａの残存率が略９５％超になっており、優れた保存安定性を確保できていた（実施例１～１２参照）。
　以上の結果から、クエン酸の遊離酸の含有量が０．０００５～０．０１５w/v％となるようにクエン酸及び／又はその塩を配合し、且つｐＨを３．５～４．５の範囲に設定することによって、水性液剤において化合物Ａの保存安定性を備えさせ得ることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
試験例２：化合物Ａの含有量が化合物Ａの保存安定性に及ぼす影響
　表５に示す組成の水性液剤を調製し、前記試験例１と同条件で化合物Ａの残存率を測定した。
　得られた結果を表５に示す。この結果から、化合物Ａ塩酸塩の含有量が２w/v％又は１０w/v％であっても、クエン酸の遊離酸としての含有量が０．０００５～０．０１５w/v％となるようにクエン酸及び／又はその塩を配合し、且つｐＨを３．５～４．５の範囲に設定することによって、水性液剤において化合物Ａの保存安定性を確保できることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007

Claims (12)

  1. 　グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩、並びにクエン酸及び／又はその塩を含有し、
    　クエン酸及び／又はその塩の含有量が遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％であり、且つ
    　ｐＨが３．５～４．５である、
    ことを特徴とする水性液剤。
  2. 　グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩の含有量が、０．００１～２０w/v％である、請求項１に記載の水性液剤。
  3. 　硝子体内投与用である、請求項１又は２に記載の水性液剤。
  4. 　糖尿病性黄斑浮腫、硝子体黄斑牽引症候群、滲出型加齢性黄斑変性、又は網膜静脈閉塞症の治療に使用される、請求項１～３のいずれかに記載の水性液剤。
  5. 　水性液剤中のグリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩を安定化する方法であって、
    　水性液剤中で、グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩、並びに遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％のクエン酸及び／又はその塩を共存させ、且つｐＨを３．５～４．５にする、ことを特徴とするグリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩の安定化方法。
  6. 　水性液剤におけるグリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩の含有量が、０．００１～２０w/v％である、請求項５に記載の安定化方法。
  7. 　前記水性液剤が硝子体内投与用である、請求項５又は６に記載の安定化方法。
  8. 　請求項１～４のいずれかに記載の水性液剤の治療有効量を、血管新生を伴う疾患に罹患している患者に投与する工程を含む、血管新生抑制方法。
  9. 　前記水性液剤を硝子体内に投与する、請求項８に記載の血管新生抑制方法。
  10. 　前記患者が、糖尿病性黄斑浮腫、硝子体黄斑牽引症候群、滲出型加齢性黄斑変性、又は網膜静脈閉塞症を罹患している患者である、請求項８又は９に記載の血管新生抑制方法。
  11. 　硝子体内投与用の水性液剤の製造のための、
    　グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩、並びにクエン酸及び／又はその塩を含有し、クエン酸及び／又はその塩の含有量が遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％であり、且つｐＨが３．５～４．５である水性液剤の使用。
  12. 　血管新生を伴う疾患の治療剤の製造のための、
    　グリシル－Ｌ－アルギニルグリシル－３－スルホ－Ｌ－アラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－プロリン及び／又はその塩、並びにクエン酸及び／又はその塩を含有し、クエン酸及び／又はその塩の含有量が遊離酸換算で０．０００５～０．０１５w/v％であり、且つｐＨが３．５～４．５である水性液剤の使用。
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