JPH10279572A - 光学活性なフェニルグリシジル酸誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性なフェニルグリシジル酸誘導体の製造法Info
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- JPH10279572A JPH10279572A JP10076391A JP7639198A JPH10279572A JP H10279572 A JPH10279572 A JP H10279572A JP 10076391 A JP10076391 A JP 10076391A JP 7639198 A JP7639198 A JP 7639198A JP H10279572 A JPH10279572 A JP H10279572A
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-
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- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】トランス−フェニルグリシジル誘導体を高い錐
係体又はジアステレオマー比で製造すること 【解決手段】下記式（２）を持つアルデヒドを、 ＲＣＨＯ （２） （ここで、Ｒは、置換又は非置換のフェニル基、好まし
くはｐ−メトキシフェニルを示す）下記式（３）を持つ
光学活性なアセチル化合物 Ｘ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ （３） （ここで、Ｘは脱離基を示し、かつＡは剛直な構造を持
つアミノアルコール、好ましくはβ−アミノアルコール
から誘導される）と、塩基の存在下に接触させ、下記式
（１）を持つ光学活性なトランス−化合物 （ここで、Ｒは置換又は非置換のフェニル基、好ましく
はｐ−メトキシフェニルを示し、かつＡは光学活性な化
合物から誘導されるものであり、特に好ましいＡは下記
式（４）を持つアミノインダノール化合物である。 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は、１〜１０個の炭素原子を持
つ、置換若しくは非置換の（ヘテロ）アルキル又は（ヘ
テロ）アリール基などを示す。）を製造する方法。
係体又はジアステレオマー比で製造すること 【解決手段】下記式（２）を持つアルデヒドを、 ＲＣＨＯ （２） （ここで、Ｒは、置換又は非置換のフェニル基、好まし
くはｐ−メトキシフェニルを示す）下記式（３）を持つ
光学活性なアセチル化合物 Ｘ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ （３） （ここで、Ｘは脱離基を示し、かつＡは剛直な構造を持
つアミノアルコール、好ましくはβ−アミノアルコール
から誘導される）と、塩基の存在下に接触させ、下記式
（１）を持つ光学活性なトランス−化合物 （ここで、Ｒは置換又は非置換のフェニル基、好ましく
はｐ−メトキシフェニルを示し、かつＡは光学活性な化
合物から誘導されるものであり、特に好ましいＡは下記
式（４）を持つアミノインダノール化合物である。 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は、１〜１０個の炭素原子を持
つ、置換若しくは非置換の（ヘテロ）アルキル又は（ヘ
テロ）アリール基などを示す。）を製造する方法。
Description
【０００１】本発明は、式（２）を持つアルデヒド
【化９】 （ここで、Ｒは置換又は非置換のフェニル基を示す）
が、式（３）を持つ光学活性なアセチル化合物
が、式（３）を持つ光学活性なアセチル化合物
【０００２】
【化１０】 （ここで、Ｘは脱離基を示し、Ａは光学活性な化合物か
ら誘導される）と、塩基の存在下に接触させられるとこ
ろの、式（１）を持つ光学活性なトランス−フェニルグ
リシジル酸誘導体
ら誘導される）と、塩基の存在下に接触させられるとこ
ろの、式（１）を持つ光学活性なトランス−フェニルグ
リシジル酸誘導体
【０００３】
【化１１】 （ここで、Ｒは置換又は非置換のフェニル基を示し、Ａ
は光学活性な化合物から誘導される）を製造する方法に
関し、Ａがアミノアルコールから誘導されるところの式
（３）を持つ光学活性な化合物を使用することを特徴と
する。
は光学活性な化合物から誘導される）を製造する方法に
関し、Ａがアミノアルコールから誘導されるところの式
（３）を持つ光学活性な化合物を使用することを特徴と
する。
【０００４】Ａが（−）−８−フェニルメンチルクロロ
アセテートを示すところの式（１）を持つ光学活性なト
ランス−フェニルグリシジル誘導体が製造されるところ
の類似の方法は、欧州特許出願公開第３４２９０４号公
報から公知である。
アセテートを示すところの式（１）を持つ光学活性なト
ランス−フェニルグリシジル誘導体が製造されるところ
の類似の方法は、欧州特許出願公開第３４２９０４号公
報から公知である。
【０００５】本発明に従う方法は、所望する鏡像体の高
い収率及び／又は高いジアステレオマー比が得られ得る
ところの代りの方法を提供する。ジアステレオマー比
は、二つのジアステレオマー異性体の（モル又は重量）
比を意味する。
い収率及び／又は高いジアステレオマー比が得られ得る
ところの代りの方法を提供する。ジアステレオマー比
は、二つのジアステレオマー異性体の（モル又は重量）
比を意味する。
【０００６】アルデヒドとして、式(２)を持つアルデヒ
ドが使用され、ここで、Ｒは、一つ又はそれ以上の箇所
において、例えば、好ましくは１〜２０個、とりわけ１
〜５個の炭素原子を持つアルキル基又はアルコキシ基に
より置換されていてもよいところのフェニル基を示す。
ドが使用され、ここで、Ｒは、一つ又はそれ以上の箇所
において、例えば、好ましくは１〜２０個、とりわけ１
〜５個の炭素原子を持つアルキル基又はアルコキシ基に
より置換されていてもよいところのフェニル基を示す。
【０００７】アセチル化合物として、式(３)を持つ化合
物が使用され、ここで、Ｘは脱離基を示し、かつＡは光
学活性なアミノアルコール（ＡＯＨ）から誘導されるキ
ラルな基を示す。脱離基として使用され得るところの基
は、文献から一般に公知である。非常に適する脱離基
は、例えばハロゲニド、とりわけＣｌ−又はＢｒ−、ス
ルホネート、例えばｐ−トルエン又はメタンスルホネー
トである。Ａが誘導され得るところのアミノアルコール
は、好ましくは、例えば、環構造を含むアミノアルコー
ルの故に多少剛直な構造を持つところの、例えば、β−
アミノアルコール（の塩）である。アミノアルコールの
特に適切な例は、式（４）を持つ置換されたアミノイン
ダノールである。
物が使用され、ここで、Ｘは脱離基を示し、かつＡは光
学活性なアミノアルコール（ＡＯＨ）から誘導されるキ
ラルな基を示す。脱離基として使用され得るところの基
は、文献から一般に公知である。非常に適する脱離基
は、例えばハロゲニド、とりわけＣｌ−又はＢｒ−、ス
ルホネート、例えばｐ−トルエン又はメタンスルホネー
トである。Ａが誘導され得るところのアミノアルコール
は、好ましくは、例えば、環構造を含むアミノアルコー
ルの故に多少剛直な構造を持つところの、例えば、β−
アミノアルコール（の塩）である。アミノアルコールの
特に適切な例は、式（４）を持つ置換されたアミノイン
ダノールである。
【０００８】
【化１２】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は、１〜１０個の炭素原子を持
つ、置換若しくは非置換の（ヘテロ）アルキル、アルケ
ニル、（ヘテロ）アリール又はアリールスルホニル基を
示し、あるいはＲ1 及びＲ2 は、これらが結合されると
ころの窒素原子と一緒に芳香族環又は脂肪族環を形成す
る）。最も良好な結果は、式（３）を持つハロアセチル
化合物が使用されるとき得られ、ここで、ＸはＣｌを示
し、かつＡは、Ｒ1 及びＲ2 が夫々独立してメチル、エ
チル、イソプロピル、n−プロピル、ｎ−ブチル、アリ
ル、ベンジル又はトシルであるところの式（４）を持つ
鏡像的に純粋な（即ち、９５％を超える、とりわけ９９
％を超える鏡像体過剰率(e.e.)を持つ）シス−アミノイ
ンダノールから誘導される。
つ、置換若しくは非置換の（ヘテロ）アルキル、アルケ
ニル、（ヘテロ）アリール又はアリールスルホニル基を
示し、あるいはＲ1 及びＲ2 は、これらが結合されると
ころの窒素原子と一緒に芳香族環又は脂肪族環を形成す
る）。最も良好な結果は、式（３）を持つハロアセチル
化合物が使用されるとき得られ、ここで、ＸはＣｌを示
し、かつＡは、Ｒ1 及びＲ2 が夫々独立してメチル、エ
チル、イソプロピル、n−プロピル、ｎ−ブチル、アリ
ル、ベンジル又はトシルであるところの式（４）を持つ
鏡像的に純粋な（即ち、９５％を超える、とりわけ９９
％を超える鏡像体過剰率(e.e.)を持つ）シス−アミノイ
ンダノールから誘導される。
【０００９】好ましくは非求核性の塩基、例えば、水素
化物、とりわけ水素化カリウム又は水素化ナトリウム；
アルキルリチウム、より特にｎ−ブチルリチウム、又は
アルコキシド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドが、
塩基として使用される。好ましくはカリウムｔ−ブトキ
シドが使用される。
化物、とりわけ水素化カリウム又は水素化ナトリウム；
アルキルリチウム、より特にｎ−ブチルリチウム、又は
アルコキシド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドが、
塩基として使用される。好ましくはカリウムｔ−ブトキ
シドが使用される。
【００１０】溶媒として、例えば、反応系内において不
活性であるところの塩素化された炭化水素、芳香族炭化
水素又はエーテル、例えば、ジクロロメタン、トルエ
ン、キシレン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が使用
される。好ましくはトルエン又はジクロロメタンが使用
される。
活性であるところの塩素化された炭化水素、芳香族炭化
水素又はエーテル、例えば、ジクロロメタン、トルエ
ン、キシレン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が使用
される。好ましくはトルエン又はジクロロメタンが使用
される。
【００１１】反応が実行されるところの温度は、とりわ
け重要ではなく、そして好ましくは−３０〜５０℃、と
りわけ１０〜４０℃である。
け重要ではなく、そして好ましくは−３０〜５０℃、と
りわけ１０〜４０℃である。
【００１２】アルデヒドとアセチル化合物のモル比もま
た重要ではなく、そして実際において好ましくは１：２
〜２：１、とりわけ１：１．１〜１．１：１であり、こ
こで、実質的に等モル比が最適と思われる。
た重要ではなく、そして実際において好ましくは１：２
〜２：１、とりわけ１：１．１〜１．１：１であり、こ
こで、実質的に等モル比が最適と思われる。
【００１３】好ましくは、アセチル化合物に対して僅か
に過剰の塩基、例えば、１：１〜１．５：１、好ましく
は１：１〜１．１：１の塩基：アセチル化合物のモル比
が使用される。Ａが光学活性なアミノアルコールの塩、
例えばＨＣｌの塩から誘導されるとき、塩基の追加の当
量が使用されることが必要であろうことは明らかであろ
う。
に過剰の塩基、例えば、１：１〜１．５：１、好ましく
は１：１〜１．１：１の塩基：アセチル化合物のモル比
が使用される。Ａが光学活性なアミノアルコールの塩、
例えばＨＣｌの塩から誘導されるとき、塩基の追加の当
量が使用されることが必要であろうことは明らかであろ
う。
【００１４】本発明に従う方法により得られる光学活性
なフェニルグリシジル酸誘導体は、薬剤、とりわけベン
ゾチアゼピン(benzothiazepine)、例えばジルチアゼム
(diltiazem)及びクレンチアゼム(clenthiazem)の製造に
おいて特に有利に使用され得る。本発明はまた、式
（１）を持つ光学活性なフェニルグリシジル酸誘導体及
びそのような薬剤の製造におけるこれらの使用に関す
る。
なフェニルグリシジル酸誘導体は、薬剤、とりわけベン
ゾチアゼピン(benzothiazepine)、例えばジルチアゼム
(diltiazem)及びクレンチアゼム(clenthiazem)の製造に
おいて特に有利に使用され得る。本発明はまた、式
（１）を持つ光学活性なフェニルグリシジル酸誘導体及
びそのような薬剤の製造におけるこれらの使用に関す
る。
【００１５】とりわけ、本発明はまた、式（１）を持つ
新しい光学活性な化合物に関する。ここで、Ｒは、上記
において定義したような、置換又は非置換のフェニル基
を示し、かつＡは、式（４）に従う光学活性なシス−ア
ミノインダノール（ＡＯＨ）から誘導され、式（４）
で、Ｒ1 及びＲ2 は、１〜１０個の炭素原子を持つ、置
換又は非置換の（ヘテロ）アルキル、アルケニル、（ヘ
テロ）アリール又はアリールスルホニル基を示し、ある
いはＲ1 及びＲ2 は、これらが結合されるところの窒素
原子と一緒に芳香族環又は脂肪族環を構成し、好ましく
はＲ1 及びＲ2 は夫々独立して、メチル、エチル、イソ
プロピル、n−プロピル、ｎ−ブチル、アリル、ベンジ
ル又はトシルを示す。 かつ、本発明はまた、式（３）
を持つ光学活性なアセチル化合物に関し、ここで、Ｘは
脱離基を示し、かつＡは、上記において定義されたもの
と同一である。
新しい光学活性な化合物に関する。ここで、Ｒは、上記
において定義したような、置換又は非置換のフェニル基
を示し、かつＡは、式（４）に従う光学活性なシス−ア
ミノインダノール（ＡＯＨ）から誘導され、式（４）
で、Ｒ1 及びＲ2 は、１〜１０個の炭素原子を持つ、置
換又は非置換の（ヘテロ）アルキル、アルケニル、（ヘ
テロ）アリール又はアリールスルホニル基を示し、ある
いはＲ1 及びＲ2 は、これらが結合されるところの窒素
原子と一緒に芳香族環又は脂肪族環を構成し、好ましく
はＲ1 及びＲ2 は夫々独立して、メチル、エチル、イソ
プロピル、n−プロピル、ｎ−ブチル、アリル、ベンジ
ル又はトシルを示す。 かつ、本発明はまた、式（３）
を持つ光学活性なアセチル化合物に関し、ここで、Ｘは
脱離基を示し、かつＡは、上記において定義されたもの
と同一である。
【００１６】式（１）を持つ光学活性な化合物は、薬剤
の製造にそのまま直接に使用されることができ、あるい
はこれらはまず、例えば、溶媒としての所望するエステ
ルに対応するアルコールと共に塩基及びアルコール例え
ばアルカリ金属アルコキシドと反応することにより、対
応するフェニルグリシジルエステル、例えばメチル、エ
チル又はｔ−ブチルエステルに転換され得る。次に、こ
れらのフェニルグリシジルエステルは、公知の方法、例
えば、任意的に置換された２−アミノチオフェノールと
のカップリング及びベンゾチアゼピンへの環化により薬
剤に転換され得る。そのようなベンゾチアゼピンは、公
知の薬剤、例えばジルチアゼム及びクレンチアゼムの製
造における中間体である。ジルチアゼムの製造のため
に、例えば、式（１）を持つ（２Ｒ，３Ｓ）化合物が使
用される。ここで、Ｒは、ｐ−メトキシフェニルを示
し、かつＡは、（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノールか
ら誘導される。あるいはそれから得られる対応するｐ−
メトキシフェニルグリシジルエステルがまず、例えば２
−アミノチオフェノールと接触させられ、その後、得ら
れた反応生成物は環化反応を受け、次いで、任意的にア
ルキル化及びアシル化反応が行われる。
の製造にそのまま直接に使用されることができ、あるい
はこれらはまず、例えば、溶媒としての所望するエステ
ルに対応するアルコールと共に塩基及びアルコール例え
ばアルカリ金属アルコキシドと反応することにより、対
応するフェニルグリシジルエステル、例えばメチル、エ
チル又はｔ−ブチルエステルに転換され得る。次に、こ
れらのフェニルグリシジルエステルは、公知の方法、例
えば、任意的に置換された２−アミノチオフェノールと
のカップリング及びベンゾチアゼピンへの環化により薬
剤に転換され得る。そのようなベンゾチアゼピンは、公
知の薬剤、例えばジルチアゼム及びクレンチアゼムの製
造における中間体である。ジルチアゼムの製造のため
に、例えば、式（１）を持つ（２Ｒ，３Ｓ）化合物が使
用される。ここで、Ｒは、ｐ−メトキシフェニルを示
し、かつＡは、（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノールか
ら誘導される。あるいはそれから得られる対応するｐ−
メトキシフェニルグリシジルエステルがまず、例えば２
−アミノチオフェノールと接触させられ、その後、得ら
れた反応生成物は環化反応を受け、次いで、任意的にア
ルキル化及びアシル化反応が行われる。
【００１７】本発明は今、限定されるものでない実施例
に関して更に説明されるであろう。
に関して更に説明されるであろう。
【００１８】
【００１９】
【実施例Ｉ】（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジエチルアミノ）−２−インダ
ノール １００ミリリットルのアセトニトリル中の１５．０９グ
ラム（１０１ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ
−２−インダノール、３３．７２グラム（２４４ミリモ
ル）の炭酸カリウム及び３８．８グラム（２４９ミリモ
ル）のヨウ化エチルの懸濁物が、３時間還流された。冷
却された後、固体状物質が濾過により除去され、そして
濾液は蒸発された。残留物は４Ｎの塩酸中に溶解され、
そしてジクロロメタンを使用して３回洗浄された。水層
は５０％の水酸化ナトリウムにより塩基性にされ、そし
てジクロロメタンにより抽出された（３回×２５ミリリ
ットル）。乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）及び蒸発の後、生成物
が油として分離された。この油はジエチルエーテル中に
溶解され、そして冷却されて、生成物を結晶させた。
ノール １００ミリリットルのアセトニトリル中の１５．０９グ
ラム（１０１ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ
−２−インダノール、３３．７２グラム（２４４ミリモ
ル）の炭酸カリウム及び３８．８グラム（２４９ミリモ
ル）のヨウ化エチルの懸濁物が、３時間還流された。冷
却された後、固体状物質が濾過により除去され、そして
濾液は蒸発された。残留物は４Ｎの塩酸中に溶解され、
そしてジクロロメタンを使用して３回洗浄された。水層
は５０％の水酸化ナトリウムにより塩基性にされ、そし
てジクロロメタンにより抽出された（３回×２５ミリリ
ットル）。乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）及び蒸発の後、生成物
が油として分離された。この油はジエチルエーテル中に
溶解され、そして冷却されて、生成物を結晶させた。
【００２０】 収量：白色固体物質の１６．７グラム（８１％） 融点：６０〜６１℃ ［α］20 D ＋１．１（ｃ＝１、メタノール）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．０２
（ｔ，６Ｈ）、２．２４〜２．５７（２＊ｍ，４Ｈ）、
２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、
４．２２（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，１Ｈ）、４．７
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）及び７．１０〜７．２７（ｍ，４
Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１
３．６３（ｑ）、４１．４２（ｔ）、４５．６０
（ｔ）、６６．９７（ｄ）、６８．９５（ｄ）、１２
５．４４（ｄ）、１２６．１７（ｄ）、１２６．４５
（ｄ）、１２８．２８（ｄ）、１３９．６５（ｓ）及び
１４１．９８（ｓ）
（ｔ，６Ｈ）、２．２４〜２．５７（２＊ｍ，４Ｈ）、
２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、
４．２２（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，１Ｈ）、４．７
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）及び７．１０〜７．２７（ｍ，４
Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１
３．６３（ｑ）、４１．４２（ｔ）、４５．６０
（ｔ）、６６．９７（ｄ）、６８．９５（ｄ）、１２
５．４４（ｄ）、１２６．１７（ｄ）、１２６．４５
（ｄ）、１２８．２８（ｄ）、１３９．６５（ｓ）及び
１４１．９８（ｓ）
【００２１】
【実施例ＩＩ】（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチル、Ｎ−ｉ−プロピル−１−
アミノ−２−インダノール ４．０グラムの（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ｉ−プロピルア
ミノ）−２−インダノール（２０．９ミリモル）、３０
ミリリットルのギ酸及び１５グラムのホルマリンの溶液
が、２４時間還流された。冷却された後、該反応混合物
は蒸発され、そして４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の５
０ミリリットル中に溶解された。塩基性溶液がジクロロ
メタンにより抽出された（２回×５０ミリリットル）。
乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）及び蒸発の後、油は、シリカゲル
６０（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（４０〜７
０）３：１）を使用してクロマトグラフにかけられた。
アミノ−２−インダノール ４．０グラムの（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ｉ−プロピルア
ミノ）−２−インダノール（２０．９ミリモル）、３０
ミリリットルのギ酸及び１５グラムのホルマリンの溶液
が、２４時間還流された。冷却された後、該反応混合物
は蒸発され、そして４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の５
０ミリリットル中に溶解された。塩基性溶液がジクロロ
メタンにより抽出された（２回×５０ミリリットル）。
乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）及び蒸発の後、油は、シリカゲル
６０（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（４０〜７
０）３：１）を使用してクロマトグラフにかけられた。
【００２２】収量：無色の油の３．４グラム（７９％） ［α］20 D ＋８．６（ｃ＝１、メタノール）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．９５
（ｄ，６Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３及び３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｓ
ｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び
３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８〜４．１２（ｍ，２
Ｈ）、４．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）及び６．９４〜７．０
８（ｍ，４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：２
１．４０（ｑ）、２１．７６（ｑ）、３５．６７
（ｑ）、４２．８６（ｔ）、５６．５１（ｄ）、６６．
７０（ｄ）、７０．７０（ｄ）、１２６．９９（ｄ）、
１２７．８１（ｄ）、１２８．４０（ｄ）、１２９．６
６（ｄ）、１４０．６３（ｓ）及び１４３．６７（ｓ）
（ｄ，６Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３及び３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｓ
ｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び
３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８〜４．１２（ｍ，２
Ｈ）、４．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）及び６．９４〜７．０
８（ｍ，４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：２
１．４０（ｑ）、２１．７６（ｑ）、３５．６７
（ｑ）、４２．８６（ｔ）、５６．５１（ｄ）、６６．
７０（ｄ）、７０．７０（ｄ）、１２６．９９（ｄ）、
１２７．８１（ｄ）、１２８．４０（ｄ）、１２９．６
６（ｄ）、１４０．６３（ｓ）及び１４３．６７（ｓ）
【００２３】
【実施例ＩＩＩ】（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジエチルアミノ）−２−インダ
ニルクロロアセテート １．７０グラム（１７ミリモル）のクロロアセチルクロ
リドが、室温で４０ミリリットルのジクロロメタン中の
２．６５グラム（１３ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−１
−（ジエチルアミノ）−２−インダノールの溶液に５分
間で一滴づつ加えられた。温度は３０℃に上昇した。反
応は、室温で１５時間攪拌された。溶液の蒸発後、４．
１５グラム（９１％）のＨＣｌ塩が、黄色の泡として得
られた。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．２７
（ｔ，３Ｈ）、１．４９（ｔ，３Ｈ）、２．８０（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ）、２．９６〜３．３９（ｍ，５Ｈ）、
４．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ ｄ，
１Ｈ）、５．７８（ｑ，１Ｈ）、７．１５〜７．３７
（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）及び１１．５（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ） ＨＣｌ塩は、ジクロロメタン／５％Ｋ2 ＣＯ3 の水溶液
を用いる抽出により定量的に遊離されることができて、
無色の油を与える。
ニルクロロアセテート １．７０グラム（１７ミリモル）のクロロアセチルクロ
リドが、室温で４０ミリリットルのジクロロメタン中の
２．６５グラム（１３ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−１
−（ジエチルアミノ）−２−インダノールの溶液に５分
間で一滴づつ加えられた。温度は３０℃に上昇した。反
応は、室温で１５時間攪拌された。溶液の蒸発後、４．
１５グラム（９１％）のＨＣｌ塩が、黄色の泡として得
られた。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．２７
（ｔ，３Ｈ）、１．４９（ｔ，３Ｈ）、２．８０（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ）、２．９６〜３．３９（ｍ，５Ｈ）、
４．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ ｄ，
１Ｈ）、５．７８（ｑ，１Ｈ）、７．１５〜７．３７
（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）及び１１．５（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ） ＨＣｌ塩は、ジクロロメタン／５％Ｋ2 ＣＯ3 の水溶液
を用いる抽出により定量的に遊離されることができて、
無色の油を与える。
【００２４】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）：０．９７（ｔ，６Ｈ）、２．４０〜２．７１
（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｄｄ，１Ｈ）、３．１２（ｄ
ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，１
Ｈ）、５．５６（ｄｄｄ，１Ｈ）及び７．１５〜７．３
０（ｍ，４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１
４．７４（ｑ）、３７．５１（ｔ）、４１．２５
（ｔ）、４５．２５（ｔ）、６６．６４（ｄ）、７７．
８９（ｄ）、１２４．９２（ｄ）、１２５．２６
（ｄ）、１２６．８９（ｄ）、１２７．７６（ｄ）、１
３９．０７（ｓ）、１４１．２０（ｓ）及び１６７．０
３（ｓ）
3 ）：０．９７（ｔ，６Ｈ）、２．４０〜２．７１
（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｄｄ，１Ｈ）、３．１２（ｄ
ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，１
Ｈ）、５．５６（ｄｄｄ，１Ｈ）及び７．１５〜７．３
０（ｍ，４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１
４．７４（ｑ）、３７．５１（ｔ）、４１．２５
（ｔ）、４５．２５（ｔ）、６６．６４（ｄ）、７７．
８９（ｄ）、１２４．９２（ｄ）、１２５．２６
（ｄ）、１２６．８９（ｄ）、１２７．７６（ｄ）、１
３９．０７（ｓ）、１４１．２０（ｓ）及び１６７．０
３（ｓ）
【００２５】
【実施例ＩＶ】（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチル、Ｎ−ｉ−プロピル−１−
アミノ−２−インダニルクロロアセテート ２．００グラム（１７．５ミリモル）のクロロアセチル
クロリドが、室温で４０ミリリットルのジクロロメタン
中の３．００グラム（１４．６ミリモル）の（１Ｓ，２
Ｒ）−Ｎ−メチル、Ｎ−ｉ−プロピル−１−アミノ−２
−インダノールの溶液に５分間で一滴づつ加えられた。
温度は３５℃に上昇した。反応は室温で１５時間攪拌さ
れた。これは、５％Ｋ2 ＣＯ3 水溶液の５０ミリリット
ルを添加することにより続けられ、そして抽出された。
塩基性の水層が３０ミリリットルのジクロロメタンを使
用してもう一度抽出された。集められた有機層は水で洗
浄され、Ｎａ2 ＳＯ4 を使用して乾燥され、そして蒸発
された後に、３．９６グラム（８５％）の生成物が、黄
色の油として単離された。
アミノ−２−インダニルクロロアセテート ２．００グラム（１７．５ミリモル）のクロロアセチル
クロリドが、室温で４０ミリリットルのジクロロメタン
中の３．００グラム（１４．６ミリモル）の（１Ｓ，２
Ｒ）−Ｎ−メチル、Ｎ−ｉ−プロピル−１−アミノ−２
−インダノールの溶液に５分間で一滴づつ加えられた。
温度は３５℃に上昇した。反応は室温で１５時間攪拌さ
れた。これは、５％Ｋ2 ＣＯ3 水溶液の５０ミリリット
ルを添加することにより続けられ、そして抽出された。
塩基性の水層が３０ミリリットルのジクロロメタンを使
用してもう一度抽出された。集められた有機層は水で洗
浄され、Ｎａ2 ＳＯ4 を使用して乾燥され、そして蒸発
された後に、３．９６グラム（８５％）の生成物が、黄
色の油として単離された。
【００２６】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）：１．０５（２＊ｄ，６Ｈ）、２．０９（ｓ，３
Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６及び３．５Ｈｚ＋ｓ
ｅｐｔｅｔ，２Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６及び
３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、４．４７
（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄｔ，Ｊ＝
３．1及び３．５Ｈｚ，１Ｈ）及び７．１０〜７．２5
（ｍ，４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：２0．
５９（ｑ）、３３．００（ｑ）、３７．０６（ｔ）、４
１．１０（ｔ）、５３．６１（ｄ）、６６．０８
（ｄ）、７８．４７（ｄ）、１２４．８４（ｄ）、１２
５．８１（ｄ）、１２６．６２（ｄ）、１２７．６１
（ｄ）、１３８．９６（ｓ）、１４０．４６（ｓ）及び
１６６．８５（ｓ）
3 ）：１．０５（２＊ｄ，６Ｈ）、２．０９（ｓ，３
Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６及び３．５Ｈｚ＋ｓ
ｅｐｔｅｔ，２Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６及び
３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、４．４７
（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄｔ，Ｊ＝
３．1及び３．５Ｈｚ，１Ｈ）及び７．１０〜７．２5
（ｍ，４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：２0．
５９（ｑ）、３３．００（ｑ）、３７．０６（ｔ）、４
１．１０（ｔ）、５３．６１（ｄ）、６６．０８
（ｄ）、７８．４７（ｄ）、１２４．８４（ｄ）、１２
５．８１（ｄ）、１２６．６２（ｄ）、１２７．６１
（ｄ）、１３８．９６（ｓ）、１４０．４６（ｓ）及び
１６６．８５（ｓ）
【００２７】
【実施例Ｖ】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）オキシ
ラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジ
エチルアミノ）−２−インダニルエステル ５〜１０分間で、０．９５グラム（８．５ミリモル）の
カリウムターシャリー−ブトキシドが、２０℃におい
て、４０ミリリットルのトルエン中の２．０５グラム
（７．３ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジエチル
アミノ）−２−インダニルクロロアセテート及び１．０
グラム（７．３ミリモル）のｐ−アニスアルデヒドの溶
液に少しづつ加えられた。温度は２５℃に上昇した。３
０分間攪拌した後、反応は希釈されたＮａＨＣＯ3 水溶
液を用いて冷却された。有機層が分離され、そして水で
洗浄され、Ｎａ2 ＳＯ4 を用いて乾燥され、そして蒸発
された。収量は黄色の油の２．７５グラム（９０％）で
あった。この油は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキ
シフェニル）オキシラン−２−カルボキシリック（１
Ｓ，２Ｒ）−１−（ジエチルアミノ）−２−インダニル
エステル（ジアステレオマー比８９：１１）及び（２
Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）オキシラン
−２−カルボキシリックターシャリー−ブチルエステル
（鏡像体過剰率８０％）の混合物である。
ラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジ
エチルアミノ）−２−インダニルエステル ５〜１０分間で、０．９５グラム（８．５ミリモル）の
カリウムターシャリー−ブトキシドが、２０℃におい
て、４０ミリリットルのトルエン中の２．０５グラム
（７．３ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジエチル
アミノ）−２−インダニルクロロアセテート及び１．０
グラム（７．３ミリモル）のｐ−アニスアルデヒドの溶
液に少しづつ加えられた。温度は２５℃に上昇した。３
０分間攪拌した後、反応は希釈されたＮａＨＣＯ3 水溶
液を用いて冷却された。有機層が分離され、そして水で
洗浄され、Ｎａ2 ＳＯ4 を用いて乾燥され、そして蒸発
された。収量は黄色の油の２．７５グラム（９０％）で
あった。この油は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキ
シフェニル）オキシラン−２−カルボキシリック（１
Ｓ，２Ｒ）−１−（ジエチルアミノ）−２−インダニル
エステル（ジアステレオマー比８９：１１）及び（２
Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）オキシラン
−２−カルボキシリックターシャリー−ブチルエステル
（鏡像体過剰率８０％）の混合物である。
【００２８】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）：１．０２（２＊ｔ，６Ｈ）、２．４８〜２．７８
（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．
４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）及び３．４８（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，少ないほう及び多いほうの夫々のジアステ
レオマーのための１Ｈ共）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、
５．６２〜５．７５（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２
Ｈ）及び７．１５〜７．３８（ｄ＋ｍ，６Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１
４．７１（ｑ）、３７．５８（ｔ）、４５．３５
（ｔ）、５５．３０（ｑ）、５６．８５（ｄ）、５７．
９７（ｄ）、６６．５１（ｄ）、７７．０２（ｄ）、１
１３．４９（ｄ）、１１４．１０（ｄ）、１２４．９３
（ｄ）、１２５．３２（ｄ）、１２６．８１（ｄ）、１
２７．１２（ｄ）、１２７．２７（ｄ）、１２７．７４
（ｓ）、１３９．１６（ｓ）、１６０．１８（ｓ）及び
１６８．１６（ｓ） （２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）オキシ
ラン−２−カルボキシリックターシャリー−ブチルエス
テル：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．４３
（ｓ，９Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，
３Ｈ）、３．８９（ｄ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）
及び７．１４（ｄ，２Ｈ）
3 ）：１．０２（２＊ｔ，６Ｈ）、２．４８〜２．７８
（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．
４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）及び３．４８（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，少ないほう及び多いほうの夫々のジアステ
レオマーのための１Ｈ共）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、
５．６２〜５．７５（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２
Ｈ）及び７．１５〜７．３８（ｄ＋ｍ，６Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１
４．７１（ｑ）、３７．５８（ｔ）、４５．３５
（ｔ）、５５．３０（ｑ）、５６．８５（ｄ）、５７．
９７（ｄ）、６６．５１（ｄ）、７７．０２（ｄ）、１
１３．４９（ｄ）、１１４．１０（ｄ）、１２４．９３
（ｄ）、１２５．３２（ｄ）、１２６．８１（ｄ）、１
２７．１２（ｄ）、１２７．２７（ｄ）、１２７．７４
（ｓ）、１３９．１６（ｓ）、１６０．１８（ｓ）及び
１６８．１６（ｓ） （２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）オキシ
ラン−２−カルボキシリックターシャリー−ブチルエス
テル：1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．４３
（ｓ，９Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，
３Ｈ）、３．８９（ｄ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）
及び７．１４（ｄ，２Ｈ）
【００２９】
【実施例ＶＩ】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）オキシ
ラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジ
エチルアミノ）−２−インダニルエステル ５〜１０分間で、３．５０グラム（３１ミリモル）のカ
リウムターシャリー−ブトキシドが、２０℃において、
５０ミリリットルのジクロロメタン中の４．９グラム
（１２．５ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジエチ
ルアミノ）−２−インダニルクロロアセテートＨＣｌ塩
及び１．７０グラム（１２．５ミリモル）のｐ−アニス
アルデヒドの溶液に少しづつ加えられた。温度は３０℃
に上昇した。６０分間攪拌した後、反応は０．５ＭのＫ
Ｈ2 ＰＯ4 水溶液を使用して冷却された。有機層が分離
され、そして水で洗浄され、Ｎａ2 ＳＯ4 を用いて乾燥
され、そして蒸発された。
ラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジ
エチルアミノ）−２−インダニルエステル ５〜１０分間で、３．５０グラム（３１ミリモル）のカ
リウムターシャリー−ブトキシドが、２０℃において、
５０ミリリットルのジクロロメタン中の４．９グラム
（１２．５ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジエチ
ルアミノ）−２−インダニルクロロアセテートＨＣｌ塩
及び１．７０グラム（１２．５ミリモル）のｐ−アニス
アルデヒドの溶液に少しづつ加えられた。温度は３０℃
に上昇した。６０分間攪拌した後、反応は０．５ＭのＫ
Ｈ2 ＰＯ4 水溶液を使用して冷却された。有機層が分離
され、そして水で洗浄され、Ｎａ2 ＳＯ4 を用いて乾燥
され、そして蒸発された。
【００３０】収量：褐色の油の５．１０グラム（９９
％）［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）
オキシラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）−１
−（ジエチルアミノ）−２−インダニルエステル（ジア
ステレオマー比８９：１１）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（４−メトキシフェニル）オキシラン−２−カルボキシ
リックターシャリー−ブチルエステル（鏡像体過剰率７
５％）の混合物］
％）［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）
オキシラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）−１
−（ジエチルアミノ）−２−インダニルエステル（ジア
ステレオマー比８９：１１）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（４−メトキシフェニル）オキシラン−２−カルボキシ
リックターシャリー−ブチルエステル（鏡像体過剰率７
５％）の混合物］
【００３１】
【実施例ＶＩＩ】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）オキシ
ラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチ
ル、Ｎ−ｉ−プロピル−１−アミノ−２−インダニルエ
ステル ５分間で、１．５０グラム（１３．４ミリモル）のカリ
ウムターシャリー−ブトキシドが、２０℃において、５
０ミリリットルのトルエン中の３．８２グラム（１２．
０ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチル、Ｎ−ｉ−
プロピル−１−アミノ−２−インダニルクロロアセテー
ト及び１．６３グラム（１２．０ミリモル）のｐ−アニ
スアルデヒドの溶液に少しづつ加えられた。温度は３３
℃に上昇した。３０分間攪拌した後、反応は１ＭのＮａ
ＨＣＯ3 水溶液により冷却された。有機層が分離され、
そして水で洗浄され、Ｎａ2 ＳＯ4 により乾燥され、そ
して蒸発された。
ラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチ
ル、Ｎ−ｉ−プロピル−１−アミノ−２−インダニルエ
ステル ５分間で、１．５０グラム（１３．４ミリモル）のカリ
ウムターシャリー−ブトキシドが、２０℃において、５
０ミリリットルのトルエン中の３．８２グラム（１２．
０ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチル、Ｎ−ｉ−
プロピル−１−アミノ−２−インダニルクロロアセテー
ト及び１．６３グラム（１２．０ミリモル）のｐ−アニ
スアルデヒドの溶液に少しづつ加えられた。温度は３３
℃に上昇した。３０分間攪拌した後、反応は１ＭのＮａ
ＨＣＯ3 水溶液により冷却された。有機層が分離され、
そして水で洗浄され、Ｎａ2 ＳＯ4 により乾燥され、そ
して蒸発された。
【００３２】収量：黄色の油の４．９０グラム（９８
％）［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）
オキシラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ
−メチル、Ｎ−ｉ−プロピル−１−アミノ−２−インダ
ニルエステル（ジアステレオマー比７９：２１）及び
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）オキシ
ラン−２−カルボキシリックターシャリー−ブチルエス
テルの７７：２３の混合物］1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．１２
（２＊ｄ，６Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜
３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，０．９５Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
０．０５Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、５．
６３（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）及び７．１８
〜７．３７（ｄ＋ｍ，６Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 )：２０．
５３（ｑ）、２０．８０（ｑ）、３３．３５（ｑ）、３
７．１７（ｔ）、５３．３４（ｄ）、５５．２３
（ｑ）、５６．７６（ｄ）、５７．８３（ｄ）、６６．
２２（ｄ）、７８．１６（ｄ）、１１４．０２（ｄ）、
１２４．８９（ｄ）、１２５．８１（ｄ）、１２６．６
２（ｄ）、１２７．０２（ｄ）、１２７．５６（ｄ）、
１２７．９１（ｓ）、１３９．０６（ｓ）、１４１．０
（ｓ）、１６０．０８（ｓ）及び１６７．９０（ｓ）
％）［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）
オキシラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ
−メチル、Ｎ−ｉ−プロピル−１−アミノ−２−インダ
ニルエステル（ジアステレオマー比７９：２１）及び
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）オキシ
ラン−２−カルボキシリックターシャリー−ブチルエス
テルの７７：２３の混合物］1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．１２
（２＊ｄ，６Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜
３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，０．９５Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
０．０５Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、５．
６３（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）及び７．１８
〜７．３７（ｄ＋ｍ，６Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 )：２０．
５３（ｑ）、２０．８０（ｑ）、３３．３５（ｑ）、３
７．１７（ｔ）、５３．３４（ｄ）、５５．２３
（ｑ）、５６．７６（ｄ）、５７．８３（ｄ）、６６．
２２（ｄ）、７８．１６（ｄ）、１１４．０２（ｄ）、
１２４．８９（ｄ）、１２５．８１（ｄ）、１２６．６
２（ｄ）、１２７．０２（ｄ）、１２７．５６（ｄ）、
１２７．９１（ｓ）、１３９．０６（ｓ）、１４１．０
（ｓ）、１６０．０８（ｓ）及び１６７．９０（ｓ）
【００３３】
【実施例ＶＩＩＩ】（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン 実施例Ｖの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）オキシラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）
−１−（ジエチルアミノ）−２−インダニルエステル
（ジアステレオマー比８９：１１）及び（２Ｒ，３Ｓ）
−３−（４−メトキシフェニル）オキシラン−２−カル
ボキシリックターシャリー−ブチルエステル（鏡像体過
剰率８０％）の混合物の２．０グラム（４．８ミリモ
ル）が、２０ミリリットルのキシレン及び１ミリリット
ルのメタノール中に溶解された。この溶液は１２０℃に
加熱され、そして６００ミリグラム（５．０ミリモル）
の２−アミノチオフェノールが、５分間で一滴づつ加え
られた。１２０℃で６時間加熱した後、溶液は２０℃に
冷却され、そして１．１グラム（６．０ミリモル）のｐ
−トルエンスルホン酸一水和物が加えられた。これは続
いて、還流温度で６時間加熱され、その間に、１〜２ミ
リリットルのキシレン／メタノール混合物が、蒸留によ
り除去された。冷却された後、褐色の溶液が、ジクロロ
メタン中に溶解され、そして５％のＮａ2 ＣＯ3 水溶液
及び０．５ＭのＫＨ2 ＰＯ4 水溶液により洗浄された。
Ｎａ2 ＳＯ4 により乾燥され、そして蒸発された後、化
学的に純粋な生成物が、シリカゲル（溶出液：トルエン
／酢酸エチル２：１）を使用したクロマトグラフの後に
得られた。８５％の鏡像体過剰率であった（1 Ｈ ＮＭ
Ｒにおけるアニソクロニー(anisochrony)により決定さ
れた、Ｃ．ＧｉｏｒｄａｎｏらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９１年、（５９）、第２２７０頁を参照のこ
と）。鏡像体過剰率は、トルエンからの一回の再結晶に
より＞９５％に上昇した。白色の針状結晶であった。
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン 実施例Ｖの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）オキシラン−２−カルボキシリック（１Ｓ，２Ｒ）
−１−（ジエチルアミノ）−２−インダニルエステル
（ジアステレオマー比８９：１１）及び（２Ｒ，３Ｓ）
−３−（４−メトキシフェニル）オキシラン−２−カル
ボキシリックターシャリー−ブチルエステル（鏡像体過
剰率８０％）の混合物の２．０グラム（４．８ミリモ
ル）が、２０ミリリットルのキシレン及び１ミリリット
ルのメタノール中に溶解された。この溶液は１２０℃に
加熱され、そして６００ミリグラム（５．０ミリモル）
の２−アミノチオフェノールが、５分間で一滴づつ加え
られた。１２０℃で６時間加熱した後、溶液は２０℃に
冷却され、そして１．１グラム（６．０ミリモル）のｐ
−トルエンスルホン酸一水和物が加えられた。これは続
いて、還流温度で６時間加熱され、その間に、１〜２ミ
リリットルのキシレン／メタノール混合物が、蒸留によ
り除去された。冷却された後、褐色の溶液が、ジクロロ
メタン中に溶解され、そして５％のＮａ2 ＣＯ3 水溶液
及び０．５ＭのＫＨ2 ＰＯ4 水溶液により洗浄された。
Ｎａ2 ＳＯ4 により乾燥され、そして蒸発された後、化
学的に純粋な生成物が、シリカゲル（溶出液：トルエン
／酢酸エチル２：１）を使用したクロマトグラフの後に
得られた。８５％の鏡像体過剰率であった（1 Ｈ ＮＭ
Ｒにおけるアニソクロニー(anisochrony)により決定さ
れた、Ｃ．ＧｉｏｒｄａｎｏらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９１年、（５９）、第２２７０頁を参照のこ
と）。鏡像体過剰率は、トルエンからの一回の再結晶に
より＞９５％に上昇した。白色の針状結晶であった。
【００３４】溶融点：２００〜２０２℃ ［α］20 D ＋１０９（ｃ＝０．４、メタノール）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：２．９３
（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｄ
ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，２
Ｈ）、７．０３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜
７．４４（ｄ＋ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）及び
８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ） （１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジエチルアミノ）−２−インダ
ノールは、０．５ＭのＫＨ2 ＰＯ4 の抽出溶液から回収
された。
（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｄ
ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，２
Ｈ）、７．０３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜
７．４４（ｄ＋ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）及び
８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ） （１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジエチルアミノ）−２−インダ
ノールは、０．５ＭのＫＨ2 ＰＯ4 の抽出溶液から回収
された。
【００３５】
【実施例ＩＸ】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）オキシ
ラン−２−カルボキシリックメチルエステル メタノール中の０．３５Ｍのナトリウムメトキシドの１
５ミリリットル中の２．５グラム（６．３ミリモル）の
実施例ＶＩＩの反応生成物の溶液が、１時間室温におい
て攪拌された。該溶液は、０．５ＭのＫＨ2 ＰＯ4 水溶
液の４０ミリリットルにより中和され、そして３０ミリ
リットルのクロロホルムで２回抽出された。クロロホル
ム溶液は、０．５ＭのＫＨ2 ＰＯ4 水溶液の３０ミリリ
ットルで２回洗浄された。乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）及び蒸
発後に、１．２４グラム（９５％）の（２Ｒ，３Ｓ）−
３−（４−メトキシフェニル）オキシラン−２−カルボ
キシリックメチルエステルが得られた。鏡像体過剰率は
５５％であった。
ラン−２−カルボキシリックメチルエステル メタノール中の０．３５Ｍのナトリウムメトキシドの１
５ミリリットル中の２．５グラム（６．３ミリモル）の
実施例ＶＩＩの反応生成物の溶液が、１時間室温におい
て攪拌された。該溶液は、０．５ＭのＫＨ2 ＰＯ4 水溶
液の４０ミリリットルにより中和され、そして３０ミリ
リットルのクロロホルムで２回抽出された。クロロホル
ム溶液は、０．５ＭのＫＨ2 ＰＯ4 水溶液の３０ミリリ
ットルで２回洗浄された。乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）及び蒸
発後に、１．２４グラム（９５％）の（２Ｒ，３Ｓ）−
３−（４−メトキシフェニル）オキシラン−２−カルボ
キシリックメチルエステルが得られた。鏡像体過剰率は
５５％であった。
【００３６】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）：３．４７（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ）及び３．
７６（ｓ，６Ｈ共）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８５
（ｄ，1Ｈ）及び７．１８（ｄ，２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤｌ3 ）：５２．
００（ｑ）、５４．７８（ｑ）、５５．９９（ｄ）、５
７．４０（ｄ）、１１３．５９（ｄ）、１２６．１７
（ｓ）、１２６．６６（ｄ）、１５９．７３（ｓ）及び
１６８．２８（ｓ） ５０％の水酸化ナトリウム水溶液による中和及びクロロ
ホルムによる抽出の後に、１．３０グラム（１００％）
の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチル、Ｎ−ｉ−プロピル−１
−アミノ−２−インダノールが、酸性の水層から回収さ
れた。
3 ）：３．４７（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ）及び３．
７６（ｓ，６Ｈ共）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８５
（ｄ，1Ｈ）及び７．１８（ｄ，２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３１ＭＨｚ，ＣＤｌ3 ）：５２．
００（ｑ）、５４．７８（ｑ）、５５．９９（ｄ）、５
７．４０（ｄ）、１１３．５９（ｄ）、１２６．１７
（ｓ）、１２６．６６（ｄ）、１５９．７３（ｓ）及び
１６８．２８（ｓ） ５０％の水酸化ナトリウム水溶液による中和及びクロロ
ホルムによる抽出の後に、１．３０グラム（１００％）
の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチル、Ｎ−ｉ−プロピル−１
−アミノ−２−インダノールが、酸性の水層から回収さ
れた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 281/10 Ｃ０７Ｄ 281/10 Ｅ Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (16)
- 【請求項１】 式（２）を持つアルデヒド 【化１】 （ここで、Ｒは、置換又は非置換のフェニル基を示す）
が、式（３）を持つ光学活性なアセチル化合物 【化２】 （ここで、Ｘは脱離基を示し、Ａは光学活性な化合物か
ら誘導される）と、塩基の存在下に接触させられるとこ
ろの、式（１）を持つ光学活性なトランス−フェニルグ
リシジル酸誘導体 【化３】 （ここで、Ｒは置換又は非置換のフェニル基を示し、Ａ
は光学活性な化合物から誘導される）を製造する方法に
おいて、Ａがアミノアルコールから誘導されるところの
式（３）を持つ光学活性な化合物を使用することを特徴
とする方法。 - 【請求項２】 Ｒが、ｐ−メトキシフェニル基を示すと
ころの請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ａが、剛直な構造を持つアミノアルコー
ルから誘導されるところの請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 Ａが、環構造を持つところの請求項３記
載の方法。 - 【請求項５】 Ａが、式（４）を持つアミノインダノー
ル化合物から誘導されるところの請求項４記載の方法 【化４】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は、１〜１０個の炭素原子を持
つ、置換若しくは非置換の（ヘテロ）アルキル、アルケ
ニル又は（ヘテロ）アリール基、又はアリールスルホニ
ル基を示し、あるいはＲ1 及びＲ2 は、これらが結合さ
れるところの窒素原子と一緒に芳香族環又は脂肪族環を
形成する）。 - 【請求項６】 Ｒ1 及びＲ2 は互いに夫々独立して、１
〜４個の炭素原子を持つアルキル若しくはアルケニル
基、ベンジル基又はトシル基を示すところの請求項５記
載の方法。 - 【請求項７】 塩基としてカリウムｔ−ブトキシドが、
使用されるところの請求項１〜６のいずれか一つに記載
の方法。 - 【請求項８】 式（３）を持つ光学活性な化合物 【化５】 ［ここで、Ｘは、脱離基を示し、Ａは、式（４）を持つ
アミノアルコールから誘導される 【化６】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は、１〜１０個の炭素原子を持
つ、置換若しくは非置換の（ヘテロ）アルキル、アルケ
ニル又は（ヘテロ）アリール基、又はアリールスルホニ
ル基を示し、あるいはＲ1 及びＲ2 は、これらが結合さ
れるところの窒素原子と一緒に芳香族環又は脂肪族環を
形成する）。］。 - 【請求項９】 ＸがＣｌ又はＢｒを示すところの請求項
８記載の光学活性な化合物。 - 【請求項１０】 式（１）を持つ光学活性な化合物 【化７】 ［ここで、Ｒは置換又は非置換のフェニル基を示し、Ａ
は式（４）を持つアミノアルコールから誘導される 【化８】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は、１〜１０個の炭素原子を持
つ、置換若しくは非置換の（ヘテロ）アルキル、アルケ
ニル又は（ヘテロ）アリール基、又はアリールスルホニ
ル基を示し、あるいはＲ1 及びＲ2 は、これらが結合さ
れるところの窒素原子と一緒に芳香族環又は脂肪族環を
形成する）。］。 - 【請求項１１】 Ｒ1 及びＲ2 が互いに夫々独立して、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、アリル、ベンジル又はトシルを示すところの請求
項８〜１０のいずれか一つに記載の光学活性な化合物。 - 【請求項１２】 式（１）を持つ化合物がまず、請求項
１〜７のいずれか一つに従って調製され、その後、この
化合物が、塩基及びアルコールとの反応を受けるところ
のフェニルグリシジルエステルを製造するための方法。 - 【請求項１３】 フェニルグリシジルエステルが次い
で、アミノチオフェノールと反応させられるところの請
求項12記載の方法。 - 【請求項１４】 式（１）を持つ化合物が次いで、アミ
ノチオフェノールとの反応を受けるところの請求項１〜
７のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項１５】 次いで得られた生成物が結晶化され、
そして次いで任意的にアルキル化及び／又はアシル化さ
れるところの請求項１３又は１４記載の方法。 - 【請求項１６】 ベンゾチアゼピンとしてジルチアゼム
が得られるところの請求項１５記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1005338A NL1005338C2 (nl) | 1997-02-21 | 1997-02-21 | Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief fenylglycidylzuurderivaat. |
| NL1005338 | 1997-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10279572A true JPH10279572A (ja) | 1998-10-20 |
Family
ID=19764467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10076391A Pending JPH10279572A (ja) | 1997-02-21 | 1998-02-19 | 光学活性なフェニルグリシジル酸誘導体の製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH10279572A (ja) |
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| AT (1) | ATE202094T1 (ja) |
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| DE (1) | DE69800900D1 (ja) |
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| IL (1) | IL123391A0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| IT1302261B1 (it) | 1998-09-24 | 2000-09-05 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli |
| DE602004014739D1 (de) * | 2003-03-12 | 2008-08-14 | Council Scient Ind Res | Chemoenzymatisches verfahren zur stereoselektiven herstellung von optisch-angereicherten phenylglycidate |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1329214C (en) * | 1988-05-18 | 1994-05-03 | James T. Palmer | 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2- aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
-
1997
- 1997-02-21 NL NL1005338A patent/NL1005338C2/nl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-29 CA CA002228196A patent/CA2228196A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-16 DE DE69800900T patent/DE69800900D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 AT AT98200484T patent/ATE202094T1/de active
- 1998-02-16 EP EP98200484A patent/EP0860439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-19 IL IL12339198A patent/IL123391A0/xx unknown
- 1998-02-19 JP JP10076391A patent/JPH10279572A/ja active Pending
- 1998-02-20 CN CN98107076A patent/CN1197070A/zh active Pending
- 1998-02-20 HU HU9800372A patent/HUP9800372A3/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL123391A0 (en) | 1998-09-24 |
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| HU9800372D0 (en) | 1998-04-28 |
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| HUP9800372A3 (en) | 2001-02-28 |
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| CN1197070A (zh) | 1998-10-28 |
| EP0860439A1 (en) | 1998-08-26 |
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