KR20210010487A - 리나글립틴 및 이의 염의 제조를 위한 중간체 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 리나글립틴 및 이의 염의 합성을 위한 신규한 중간체, 및 상기 중간체를 포함하는 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 리나글립틴 (Linagliptin) 및 이의 염의 합성을 위한 신규한 중간체 (intermediates) 및 상기 중간체를 포함하는 이의 제조 방법에 관한 것이다.
국제 일반명 (international nonproprietary name)이 리나글립틴인, (R)-8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (화학식 I)은 인크레틴 (incretins) GLP-1 및 GIP를 불활성화하는 효소 DPP-4 (디펩티딜 펩티다아제 4)의 선택적 억제제이다.
상기 인크레틴은 정상 및 상승된 혈당 수준의 존재 하에 췌장 베타 세포로부터 인슐린 (insulin) 생합성 및 이의 분비를 증가시키고; 추가적으로, GLP-1은 또한 췌장 알파 세포에서 글루카곤 분비를 감소시켜 간 (hepatic) 포도당 생산을 감소시킨다. 리나글립틴은 DPP-4에 가역적으로 (reversibly) 결합하여 활성 인크레틴 수준을 지속적으로 증가 및 연장시키므로 포도당 의존적 (glucose-dependent) 인슐린 분비를 증가시키고 글루카곤 (glucagon) 분비를 감소시킨다.
리나글립틴은 제 2 형 당뇨병 (type 2 diabetes mellitus) 치료를 위해 베링거 잉겔하임 (Boehringer Ingelheim)이 개발하였으며, 명칭 트라젠타 (Tradjenta) (미국) 및 트라젠타 (Trajenta)로 시장에 출시되었다.
리나글립틴의 여러 제조 방법이 당해 기술분야에 알려져 있다.
US 7,407,955 및 J. Med. Chem. 2007, 50, 6450-6453은 8-브로모-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (II)을 BOC-보호된 (R)-피피레딘-3-아민 (IIIa, PG = COOt-Bu)과 축합 반응시키고, 그 후 트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid)의 존재 하에서 보호기 (PG)를 제거하고 유기 또는 무기산으로 선택적 후속 염화 (salification)를 통한 리나글립틴 및 이의 염의 합성을 개시한다 (반응식 (Scheme) 1; PG = COOt-Bu).
화합물 (I)은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제된다. 이 과정은 물론 상업적인 제조에 적합하지 않다.
출원인은 상기 언급한 탈보호 과정을 실험적으로 검증하였다 (참고: 참조 실시예 A). 상기 방법은 매우 낮은 수율 (yields) (<50 %) 및 충분히 우수한 순도 (purity) (<99.5 %)를 특징으로 한다.
TFA의 내재적 위험, 상기 과정으로부터 수득된 최종 생성물의 불량한 수율 및 BOC-보호된 아미노피페리딘의 높은 비용이 산업 목적으로 이 방법을 사용하는 데 한계를 구성한다는 점은 강조할 가치가 있다.
US 8,865,729는 리나글립틴의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시하며, 특히 유기 용매화물 (solvates), 수화된 (hydrated) 염 및 유기 용매화물 및 수화물의 혼합물이 기재되어 있다.
US 7,820,815는 반응식 1에 나타낸 것과 유사하지만 화합물 IIIb를 사용하는 방법을 기재하고 있으며, 여기서 PG는 프탈이미드 (phthalimide) 기이다 (반응식 2).
프탈이미드 기로 보호된 리나글립틴은 구체적으로 US 8,883,805에 개시되어 있다: 탈보호 반응은 톨루엔 또는 테트라히드로퓨란/물 중 에탄올아민으로 처리하여 수행되고; 높은 수율의 생성물을 수득하기 위해 후속 상 분리 (phase separation) 및 결정화 (crystallization) 처리가 필요하다. 상기 문헌에는 순도가 표시되어 있지 않다.
출원인은 US 8,883,805에 기록된 과정에 따라 프탈이미드 중간체의 탈보호를 실험적으로 수행하였다 (참고: 참조 실시예 B-방법 1 및 2). 상기 언급한 방법으로 수득된 리나글립틴은 제거하기 어려운 프탈이미드 분해 생성물을 일정량 함유한다. 상기 부산물 (by-products)은 재결정 과정 후에도 전체 수율 (약 75-85 %) 및 순도 (약 95.5-97.5 %)를 감소시킨다.
US 9,353,114는 치환된 프탈이미드 기를 특징으로 하는 중간체를 통한 리나글립틴의 제조를 개시한다. 화합물 (I)은 디벤조일-D-타르타르산 (dibenzoyl-D-tartaric acid)으로 리나글립틴 염의 제조, 결정화 및 후속적인 화합물 (I)의 방출 후에 고순도로 수득된다.
US 9,056,112는 상기 화합물 (II) 및 보호되지 않은 (unprotected) 화합물 (IIIc, 여기서 PG = H) 간의 반응을 언급하고 있다.
WO 2016/207364는 (IIIc)와 상기 화합물 (II)의 염소화 (chlorinated) 또는 요오드화 (iodinated) 유사체 (analogue)와의 반응을 개시한다.
그러나, (IIIc)를 사용하면 부산물로 리나글립틴의 위치이성질체 (regioisomer)(IV)가 형성되고, 이는 (I)의 단순한 결정화로 제거하기가 어렵다.
따라서, 화합물 (I)을 이의 염으로, 특히 상응하는 (D)-타르타르산염 ((D)-tartratate)으로 변형 (transform)하고, 상기 염을 결정화한 후 염기성 조건에서 화합물 (I)을 방출시키는 것이 필요하다. 리나글립틴 염의 형성을 포함하는 이러한 정제 과정은 고순도의 화합물 (I)을 수득하는 데 효과적이지만, 또한 반응 폐기물 처리로 야기되는 비용 및 환경 영향 측면에서 악화되는 것을 연루시킨다.
CN 105 541 844는 보호되지 않은 화합물 (IIIc)을 사용하여 염 형성없이 고순도 HPLC 생성물 (I)을 수득하는 방법을 언급한다; 그러나, 사용된 크로마토그래피 조건은 표시되지 않았으며 위치이성질체 (IV)의 함량에 대한 어떠한 언급도 없다. 출원인은 CN 105 541 844에 기재된 과정을 사용하여 위치이성질체 (IV)의 최종 함량이 통상적으로 API로 허용되지 않는 약 0.2 %라는 것을 실험적으로 밝혔다.
출원인은 또한 현재 시판 중인 활성 성분 (Tradjenta®)의 순도 분석을 수행하였으며, 그 결과 불순물 (impurities)에 알렌 (allene) 부산물이 존재하는 것으로 나타났다.
상기 불순물은 최종 생성물에서 약 0.2 %의 양으로 존재하는 것으로 알려져 있고 인식된다. 따라서, 리나글립틴 및 이의 염의 합성을 위한 신규한 중간체, 및 리나글립틴을 유리 염의 형성 없이, 높은 수율 및 높은 화학적 순도로 제조하는 방법을 찾아낼 필요가 있다.
이하, 우리는 리나글립틴 및 이의 염의 합성을 위한 신규한 중간체, 및 화합물 (II)와의 반응 동안 안정하고 온화한 조건에서 제거될 수 있는 저비용 보호기를 갖는 (R)-3-아미노-피페리딘 유도체의 사용을 포함하는, 높은 수율과 높은 화학적 순도를 갖는 그 제조 방법을 발견하였다.
본 발명의 목적은 리나글립틴 및 이의 염의 합성을 위한 화학식 (V)의 신규한 중간체에 관한 것이다:
(V)
상기 식에서, R 및 R1은 동일하거나 상이할 수 있고, H; 직쇄 (straight) 또는 분지형 (branched) C1-C6 알킬; C1-C4 알킬기로 선택적으로 치환된 C5-C6 시클로알킬; C3-C9 알케닐 (alkenyl); 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 할로겐, -NO2, -OR2 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 (naphthyl), 헤테로아릴 (여기서, R2는 H, 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 벤질로부터 선택됨)로부터 선택되거나, R 및 R1은 함께 연결되어 선택적으로 치환된 C5 또는 C6 환 (cycle)을 형성하고; 바람직하게는, R 및 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 벤질, p-톨릴 (p-tolyl), p-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-니트로페닐, p-클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-티오페닐 (2-thiophenyl), 2-퓨라닐 (2-furanyl), 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH=CH-Ph, R 및 R1이 함께 연결되어 시클로헥산 (cyclohexane), 또는 3-메틸 또는 4-메틸 치환된 시클로헥산을 형성한 것으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R은 수소이고 R1은 페닐이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기를 포함하는 리나글립틴 및 이의 염의 제조 방법이다:
(a) 적합한 용매 중 염기의 존재 하에서 및 선택적으로 상전이제 (phase transfer agent)의 존재 하에서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물을 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;
(b) 선택적으로 단리된 화학식 (V)의 중간체를 탈보호하여 리나글립틴을 형성하는 단계, 및 선택적으로 이의 염을 형성하는 후속적인 단계를 포함하고,
상기 식 중에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl, Br, I, 보다 바람직하게는 Cl 또는 Br로부터 선택되고,
R 및 R1은 동일하거나 상이할 수 있고, H; 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬; C1-C4 알킬기로 선택적으로 치환된 C5-C6 시클로알킬; C3-C9 알케닐; 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 할로겐, -NO2, -OR2 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 (여기서, R2는 H, 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 벤질로부터 선택됨)로부터 선택되거나, R 및 R1은 함께 연결되어 선택적으로 치환된 C5 또는 C6 환을 형성하고; 바람직하게는, R 및 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 벤질, p-톨릴, p-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-니트로페닐, p-클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-티오페닐, 2-퓨라닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH=CH-Ph, R 및 R1이 함께 연결되어 시클로헥산, 또는 3-메틸 또는 4-메틸 치환된 시클로헥산을 형성한 것으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R은 수소이고 R1은 페닐이다.
단계 (a)에서, 상기 염기는 알칼리 (alkaline) 및 알칼리 토금속 (alkaline earth metals)의 히드록시드 (hydroxides), 카보네이트 (carbonates), 바이카보네이트 (bicarbonates) 및 포스페이트 (phosphates), 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 염기는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 보다 바람직하게는 포타슘 카보네이트 및 포타슘 포스페이트로부터 선택된다.
단계 (a)에서, 상기 용매는 0 % 내지 6 % 양의 물을 함유하는 무극성 (apolar) 또는 극성 (polar) 비양성자성 (aprotic), 방향족 (aromatic), 지방족 (aliphatic), 에테르, 에스테르, 케톤 또는 이들의 혼합물이다.
용매는 0 % 내지 6 % 양의 물을 함유하는 아세토니트릴 (acetonitrile), 디메틸술폭시드 (dimethylsulfoxide), 술포란 (sulfolane), N-메틸피롤리돈 (N-methylpyrrolidone), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide), 톨루엔 (toluene), 자일렌 (xylenes), 쿠멘 (cumene), 시멘 (cymene), 발레로락톤 (valerolactone), 시클로펜틸 메틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 용매는 0 % 내지 6 %(v/v) 양의 물을 함유하는 톨루엔, 자일렌, 쿠멘, 시멘, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 0 % 내지 6 % (v/v) 양의 물 및 0 % 내지 10 % (v/v) 양의 N-메틸피롤리돈을 함유하는 톨루엔으로부터 선택된다.
단계 (a)에서, 선택적으로 사용되는 상전이제는 암모늄 또는 사치환된 (tetrasubstituted) 포스포늄 (phosphonium) 염으로부터 선택된다.
단계 (a)에서, (II) 대 (VI)의 몰비는 바람직하게는 1/1 내지 1/1.5이다.
단계 (a)에서 수득된 화학식 (V)의 화합물은 선택적으로 단리될 수 있다. 선택적 단리는 바람직하게는 비양성자성 무극성 또는 극성, 방향족, 지방족 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알코올 또는 에스테르 또는 에테르 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 침전 (precipitation) 또는 결정화에 의해 수행된다. 바람직하게는, 단계 (a)에서 수득된 화학식 (V)의 화합물은 선택적으로 메틸-t-부틸 에테르의 존재 하에 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 술포란, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 쿠멘, 시멘, 발레로락톤, 시클로펜틸 메틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 중 침전 또는 결정화에 의해 단리된다.
단계 (a)에서 사용되는 화학식 (VI)의 화합물의 형성은 알려진 과정에 의해 또는 20 ℃ 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 20 ℃ 내지 110 ℃의 온도로 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 중 산 촉매 (acid catalyst)를 선택적으로 사용하여 (R)-3-아미노-피페리딘과 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 수행될 수 있으며, 여기서 R 및 R1은 상기 기재된 의미를 갖는다.
용매의 예는 C2-C6 알코올, 톨루엔, 자일렌, 쿠멘, 시멘, 발레로락톤, 시클로펜틸 메틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 또는 이들의 혼합물이며, 바람직하게는 에탄올 또는 톨루엔이 사용된다. 화학식 (VI)의 화합물의 형성 반응에서, 동질의 (homogeneous) 또는 이질의 (heterogeneous) 상으로 선택적으로 사용되는 산은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 카르복시산 (carboxylic acids), 술폰산 (sulfonic acids), 활성화 실리카 (activated silica), 알루미나 (alumina), 벤토나이트 (bentonite), 브뢴스테드산 (Brønsted acids) 또는 루이스산 (Lewis acids) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
산의 예는 아세트산, p-톨루엔술폰산 (p-toluenesulfonic acid), 메탄술폰산 (methanesulfonic acid), 프로필술폰산 (propylsulfonic acid), 실리카에 지지된 톨루엔 술폰산 또는 실리카에 지지된 프로필 술폰; HCl, TiCl4, BF3-에테레이트 (BF3-etherate), 몬모릴로나이트 K (montmorillonite K) 또는 이들의 혼합물이며, 보다 바람직하게는 HCl 또는 아세트산이 사용된다.
알려진 과정은 분자 체 (molecular sieves) 또는 황산 마그네슘으로부터 선택된 탈수제 (de-hydrating agent)의 사용 또는 트리알킬 포르메이트 (trialkyl formate) 또는 염기성 촉매의 사용을 포함한다.
단계 (b)는 온화한 (mild) 산 또는 염기성 조건에서 수행된다. 단계 (b)는 산의 존재 하에 유기 수성 (aqueous) 2 상 (biphasic) 시스템, 대안적으로 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 염기를 갖는 유기 시스템 또는 유기 수성 2 상 시스템을 사용하여 수행될 수 있다.
산의 존재 하에 유기 수성 2 상 시스템의 경우, 상기 산은 직쇄, 분지형, 시클릭 C1-C8 카르복시산, 바람직하게는 아세트산으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 2 상 시스템에서 사용되는 용매는 방향족, 지방족, 에테르, 이들의 염소화 및 혼합물이다. 용매의 예는 메틸렌 클로라이드 (methylene chloride), 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, 자일렌, 쿠멘, 시멘 또는 이들의 혼합물이고, 바람직하게는 방향족 용매는 톨루엔, 자일렌, 쿠멘, 시멘 및 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 톨루엔으로부터 선택된다.
염기를 갖는 유기 시스템의 경우, 상기 염기는 바람직하게는 T가 직쇄 또는 분지형 C1-C8 알킬 또는 OZ 기인 T-NH2 아민으로부터 선택되고, 상기 Z는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 바람직하게는 메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, n-부틸아민, t-부틸아민, 메톡실아민, 에톡실아민, 히드록실아민 및 이들의 염 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 히드록실아민 또는 이의 염이 사용된다.
바람직하게는, 염기를 갖는 상기 유기 시스템에서, 용매는 물의 존재 하에 방향족, 지방족, 알코올, 에테르, 이들의 염소화 및 혼합물이다. 용매의 예는 메틸렌클로라이드, 메틸테트라히드로퓨란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, t-부탄올, sec-부탄올, 톨루엔, 자일렌, 쿠멘, 시멘 또는 이들의 혼합물이고, 바람직하게는 에탄올, 및 톨루엔, 자일렌, 쿠멘, 시멘 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 방향족 용매, 보다 바람직하게는 톨루엔 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물이 사용된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 사용되는 염기는 포타슘 카보네이트 또는 포타슘 포스페이트이고, 사용되는 용매는 0 % 내지 6 % (v/v)의 물 백분율 및 0 % 내지 10 % (v/v)의 N-메틸피롤리돈 백분율을 함유하는 톨루엔이다.
단리는 톨루엔 및 메탄올의 존재 하에, 선택적으로 메틸-t-부틸 에테르의 존재 하에 침전 또는 결정화에 의해 수행되며; 단계 (b)에서, 산이 존재하는 유기 수성 2 상 시스템의 경우 아세트산이 사용되고 용매는 톨루엔이거나, 염기를 갖는 유기 시스템의 경우 에탄올과의 혼합물에서 톨루엔의 존재 하에 히드록실아민·HCl 또는 술페이트와 같은 수성 히드록실아민 또는 염이 사용된다.
그런 다음, 본 발명의 방법에 의해 수득된 리나글립틴은 알려진 방법을 통해 특정 다형체 (polymorph) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 리나글립틴은 전체 수율이 높고 (약 80 %) 화학적 순도가 높으며 (> 99.5 %), 및 특히 위치이성질체 (IV) 함량이 0.04 % 미만이거나 부재함을 특징으로 한다.
본 발명의 방법은 0.05 % 미만의 양으로 알렌 부산물을 함유하는 리나글립틴을 제공하며, 이는 시판 중인 제품에서의 상기 부산물의 함량보다 훨씬 낮다.
화학식 (V)의 중간체의 단리는 당해 기술분야에 알려진 방법에 대하여 최종 생성물의 순도 측면에서 더 높은 효율을 특징으로 하는 방법을 제공하며, 다른 불순물의 함량을 감소시키거나 심지어 제거한다.
본 발명의 방법은 다른 보호기와 달리, 화학식 (V)의 화합물의 보호기 제거가 온화한 조건 하에서 일어나며, 산 또는 염기성 pH에서 리나글립틴의 알려진 열 불안정성으로부터 파생되는 기타 불순물을 생성하지 않는다는 점에서 종래 기술의 결점을 극복하고 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 놀라운 결과이다.
따라서, 본 발명은 놀랍게도 당해 기술분야에 알려진 방법에서 개시된 바와 같이, 적합한 염으로의 변형 및 상기 염의 결정화에 이어진 리나글립틴의 후속적인 방출을 통한 (I)의 정제 없이, 높은 화학적 순도 및 훌륭한 수율로 리나글립틴 (I) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생산하기 위한 대안적이고 개선되고 지속 가능한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 폐기물을 적은 양으로 생성하고 상기 언급된 적합한 조건에서 작동하는 원치 않는 부산물의 함량을 제어할 수 있게 한다.
본 발명의 추가 목적은 또한 하나 이상의 통상적인 약학적 첨가제 (additives)와 혼합된 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 포함하는, 상기 개시된 바와 같은 리나글립틴의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1: 실시예 5에서와 같이 수득된, MeOH로부터 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 XRPD 회절도 (diffractogram).
도 2: 실시예 5에서와 같이 수득된, MeOH에서 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 IR 스펙트럼.
도 3: 실시예 5에서와 같이 수득된, MeOH로부터 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 DSC.
도 4: 실시예 6에서와 같이 수득된, AcOEt에서 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 XRPD 회절도.
도 5: 실시예 6에서와 같이 수득된, AcOEt에서 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 IR 스펙트럼.
도 6: 실시예 6에서와 같이 수득된, AcOEt로부터 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 DSC.
도 7: 실시예 18, 다형성 형태 (polymorphic forms) A/B의 혼합물에 따라 수득된 리나글립틴의 XRPD 회절도.
도 8: 실시예 18, 다형성 형태 A에 따라 수득된 리나글립틴의 XRPD 회절도.
도 2: 실시예 5에서와 같이 수득된, MeOH에서 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 IR 스펙트럼.
도 3: 실시예 5에서와 같이 수득된, MeOH로부터 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 DSC.
도 4: 실시예 6에서와 같이 수득된, AcOEt에서 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 XRPD 회절도.
도 5: 실시예 6에서와 같이 수득된, AcOEt에서 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 IR 스펙트럼.
도 6: 실시예 6에서와 같이 수득된, AcOEt로부터 단리된 화합물 (V, R = H 및 R1 = Ph를 가짐)의 DSC.
도 7: 실시예 18, 다형성 형태 (polymorphic forms) A/B의 혼합물에 따라 수득된 리나글립틴의 XRPD 회절도.
도 8: 실시예 18, 다형성 형태 A에 따라 수득된 리나글립틴의 XRPD 회절도.
이하, 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 하기 실시예를 기록하였다.
X-선 회절 분석-분말법 (XRPD)
분석하기 전에 샘플을 마노 절구 (agate mortar)에서 부드럽게 분쇄한 다음 X-선 회절 (분말 방법-XRPD)로 분석하였으며 하기 기기 특성을 사용하였다.
- 필립스 회절계 (diffractometer) 모델 PW1800/10
- 데이터 처리 소프트웨어 X'Pert High Score-v. 2.0a (PANalytical)
- Cu Kα 복사 (Kα1 = 1.54060 Å Kα2 = 1.54439 Å)
- 흑연 모노 크로메이터 (graphite mono-chromator)
- 발산 자동 슬라이드 (divergent automatic slide)
- 발전기 전력 (generator power): 45 Kv, 35 mA
- 스캔 간격: 2°-65° 2θ
- 스캔 속도 (단계): 0.02° 2 θ/초
- 단계 당 계산 시간: 1.0 초
샘플을 스캐닝 간격 2°-65° 2θ으로 분석하였다.
DSC 분석 (시차 주사 열량계)
DSC 분석을 METTLER TOLEDO의 DSC 822e 기기를 사용하여 수행하였다. 0-250 ℃ 범위에서 5.0 ℃/분의 가열 램프와 40 ml/분의 질소 흐름 (nitrogen flow)으로 실험을 수행하였다. 구멍이 뚫린 뚜껑 (perforated lid)이 있는 40 μL 알루미늄 도가니 (crucibles)를 사용하였다.
IR 분석 (적외선 분광법)
IR 스펙트럼은 JASCO FT-IR 460 Plus 분광 광도계를 사용하여 기록하였다. 샘플은 약 5 mg의 샘플을 약 500 mg의 KBr과 함께 분쇄하여 제조하였고 4cm-1의 해상도로 4000-400cm-1 범위에서 분석하였다.
NMR 분석 (핵자기 공명)
NMR 분석은 Bruker Avance 300MHz 기기를 사용하여 수행하였다.
참조 실시예 A
(US 7,407,955에 따름)
tert-부틸 (R)-(1-(7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (BOC-보호된 리나글립틴)로부터 리나글립틴의 합성
불활성 대기 (inert atmosphere) 하에서, 20 g (34.5 mmol)의 (R)-1-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-7-(부트-2-인일)-8-(3-tert-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 및 140 ml의 메틸렌클로라이드를 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 26.5 ml (345 mmol)의 트리플루오로아세트산을 0-5 ℃에서 천천히 첨가하였다. 온도를 20-25 ℃로 올리고 혼합물을 동일한 온도에서 24 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 물 200 ml를 첨가하였다. 상분리 후, 수성상에 온도를 5-10 ℃로 유지시키면서 메틸렌클로라이드 100 ml와 30 % 소듐 히드록시드 수용액 27 ml를 첨가하였다 (pH 약 10까지). 수성상 분리 후, 유기상을 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔류물 (residue)에 에탄올 83 ml를 첨가하고 혼합물을 가열 환류시켰다. 용액을 20-25 ℃로 냉각하고 수득된 현탁액에 83 ml의 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 20-25 ℃에서 1 시간 동안 교반하면서 유지한 다음, 0-5 ℃에서 2 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고 0-5 ℃에서 33 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 16 시간 동안 진공 건조하여 7 g의 리나글립틴 (I)을 얻었다 (수율 44 % HPLC 순도 99.4 %).
참조 실시예 B
(US 8,883,805에 따름)
(R)-7-(부트-2-인-1-일)-8-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (프탈이미도-보호된 리나글립틴)으로부터 리나글립틴의 합성
방법 1 :
500 mL 플라스크에 14 g의 (R)-7-(부트-2-인-1-일)-8-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (23.2 mmol) 및 톨루엔 140 ml를 20 ℃에서 불활성 대기 하에 채웠다. 현탁액을 30 분 동안 83 ℃로 가열한 후, 에탄올 아민 (232.3 mmol) 14 ml를 적가 (added dropwise)하였다. 용액을 83 ℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 에탄올아민 상은 톨루엔 상으로부터 분리되었다. 에탄올아민을 20 ℃에서 톨루엔 (2 x 31 mL)으로 세척시켰다. 톨루엔 상을 합하고 83 ℃에서 물 (2 x 62 mL)로 세척하였다. 160 mL의 톨루엔을 진공 하에서 증류시키고 메틸tert부틸 에테르 (31 mL)를 45 ℃에서 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 1 시간 내에 0 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 0 ℃에서 메틸tert부틸 에테르 (31 ml)로 세척하였다. 젖은 생성물을 진공 하에 45 ℃에서 16 시간 동안 건조시켰다 (수율 83 %; HPLC 순도 95.6 %).
방법 2
불활성 대기 하에서 14 g의 (R)-7-(부트-2-인-1-일)-8-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (23.2 mmol) 및 49 ml의 테트라히드로퓨란을 20 ℃에서 250 mL 플라스크에 채웠다. 30 분 동안 현탁액을 61 ℃로 가열한 후, 3.5 mL의 물 및 14 mL의 에탄올아민 (232.3 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 3 시간 후, 30 % (w/v)의 NaOH 수용액 9 ml 및 물 39 ml를 61 ℃에서 첨가하였다. 추가 30 분 후 톨루엔 (56 mL)을 첨가하고 생성된 2 상 용액을 15 분 동안 교반하였다. 상을 61 ℃로 유지시키고 수성상을 제거하였다. 유기상을 61 ℃에서 물 (28 mL)로 세척하였다. 약 60 mL의 유기 용매를 진공 하에 증류하였다. 나머지 용액에 메틸-시클로헥산 (14 mL)을 첨가하고 70 ℃로 가열하여 생성물을 결정화하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 생성물을 여과하였다. 고체를 메틸-시클로헥산 (42 mL)으로 세척한 후, 진공 하에 45 ℃에서 16 시간 동안 건조시켰다 (수율 78 %; HPLC 순도 97.5 %).
실시예 1
(R)-3-(벤질리덴아미노)피페리딘의 합성
(
VI
, R =H, R
1
= Ph)
1L 플라스크에 (R)-3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 19.1 g (110 mmol) 및 에탄올 80 ml를 불활성 대기 하에 채웠다. 21 % 소듐 에틸레이트 (sodium ethylate)의 에탄올 용액 43 ml (132 mmol)을 20-25 ℃에서 혼합물에 천천히 첨가하고; 2.5 시간 후 에탄올은 진공에서 증류시켰다. 200 ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 70 ℃로 가열하고; 그런 다음 12.3 ml (121 mmol)의 벤즈알데히드 및 0.5 ml (8.8 mmol)의 아세트산을 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 70 ℃로 진공 (P = 200-300 mbar) 하에서 유지하였다 (딘 스타크 (Dean Stark) 시스템 사용). 조 화합물 (crude compound) (VI, R = H, R1 = Ph)을 함유하는 혼합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 2
(R)-3-(벤질리덴아미노)피페리딘의 합성
(
VI
, R =H, R
1
= Ph)
1L 플라스크에 (R)-3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 19.1 g (110 mmol) 및 에탄올 80 ml를 불활성 대기 하에 채웠다. 21 % 소듐 에틸레이트의 에탄올 용액 43 ml (132 mmol)을 20-25 ℃에서 혼합물에 천천히 첨가하고; 2.5 시간 후 에탄올을 진공에서 증류시켰다. 200 ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 70 ℃로 가열하고; 그런 다음 16 ml (158.8 mmol)의 벤즈알데히드 및 0.5 ml (8.8 mmol)의 아세트산을 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 70 ℃로 진공 (P = 200-300 mbar) 하에서 유지하였다 (딘 스타크 시스템 사용). 조 화합물 (VI, R = H, R1 = Ph)을 함유하는 혼합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 3
(R)-3-(벤질리덴아미노)피페리딘의 합성
(
VI
, R =H, R
1
= Ph)
1L 플라스크에 (R)-3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 17.2 g (99.3 mmol) 및 에탄올 60 ml를 불활성 대기 하에 채웠다. 21 % 소듐 에틸레이트의 에탄올 용액 38 ml (119.2 mmol)을 20-25 ℃에서 혼합물에 천천히 첨가하고; 2.5 시간 후, 에탄올을 진공 하에서 증류시켰다. 150 ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 70 ℃로 가열하고; 그런 다음 15.1 ml (149 mmol)의 벤즈알데히드 및 0.3 ml (6.6 mmol)의 아세트산을 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 70 ℃ (P = 200-300 mbar)에서 진공 하에 유지하였다 (딘 스타크 시스템 사용). 조 화합물 (VI, R = H, R1 = Ph)을 함유하는 혼합물은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 4
(R)-3-(벤질리덴아미노)피페리딘의 합성
(
VI
, R = H, R
1
= Ph)
1L 플라스크에 (R)-3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 19 g (110 mmol) 및 에탄올 80 ml를 불활성 대기 하에 채웠다. 21 % 소듐 에틸레이트의 에탄올 용액 70.5 ml (189 mmol)을 20-25 ℃에서 혼합물에 천천히 첨가하고; 2 시간 후, 12.3 ml (121 mmol)의 벤즈알데히드를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 혼합물을 20-25 ℃에서 유지하였다. 조 화합물 (VI, R = H, R1 = Ph)을 함유하는 혼합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 5
(R)-8-(3-(벤질리덴아미노)피페리딘-1-일)-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 합성
(
V
, R = H, R
1
= Ph)
실시예 1로부터 수득된 톨루엔 중 조 화합물 (VI, R = H, R1 = Ph)의 혼합물에 40 g (88.2 mmol)의 8-브로모-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (II, X = Br), 120 ml의 톨루엔 및 24.4 g (176 mmol)의 포타슘 카보네이트를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 100 ℃로 가열한 후, 50-60 ℃로 냉각시켰다. 유기상을 물 3x120 ml로 세척한 다음 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 120 ml의 메탄올을 첨가하고 진공 하에 농축시키고; 작업을 2 회 반복하였다. 수득된 현탁액에 메틸-t-부틸 에테르 200 ml를 20-25 ℃에서 첨가하고 혼합물을 교반 하에 50 ℃로 가열하고 1 시간 동안 온도를 유지한 다음 0-5 ℃로 냉각하고 2 시간 동안 교반하면서 유지시켰다. 고체를 여과하고, 0-5 ℃에서 80 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 45.1 g의 (V, R = H, R1 = Ph)를 얻었으며, 수율은 91.2 %였다.
XRPD 회절도는 도 1에 나타내었고, IR 스펙트럼은 도 2에 나타내었고, DSC는 도 3에 나타내었다.
LC-ESI-MS: 561.3 (M-H+).
1 H-NMR (DMSO d6, 300MHz) (TMS에 대한 ppm 단위의 δ): 1.72 (3H, bs, CH3), 1.75-2.00 (4H, m); 2.88 (3H, s, CH3); 3.17 e 3.77 (2H, m); 3.23 e 3.80 (2H, m); 3.41 (3H, s, NCH3); 3.60 (1H, m); 4.91 (2H, bs); 5.34 (2H, s); 7.40 - 7.47 (3H, m); 7.66 (1H, dt, J = 8, 1 Hz); 7.76 (2H, m); 7.79 (1H, d, J=8 Hz); 7.90 (1H, dt, J = 8.1 Hz); 8.23 (1H, d, J = 8 Hz); 8.51 (1H, s).
13 C-NMR (DMSO d6, 300MHz) (TMS에 대한 ppm 단위의 δ, 다중도 (multiplicity)는 스펙트럼 DEPT-135로부터 파생되었음): 3.0 (CH3); 21.5 (CH3); 22.9 (CH2); 29.4 (-NCH3); 31.7 (CH2); 35.6 (CH2); 45.6 (CH2); 49.3 (CH2); 55.2 (CH2); 65.2 (CH); 73.8; 81.2; 103.3; 122.5; 125.6 (CH); 127.1 (CH); 127.9 (CH); 128.6 (CH); 130.7 (CH); 134.0 (CH); 136.1; 147.7; 149.1; 151.0; 153.3; 155.9; 160.9 (CH=N); 161.0; 168.7.
실시예 6
(R)-8-(3-(벤질리덴아미노)피페리딘-1-일)-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 합성
(
V
, R = H, R
1
= Ph)
8-브로모-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (II, X = Br) 30 g (66.2 mmol), 톨루엔 90 ml 및 포타슘 카보네이트 27.5 g (199 mmol)을 실시예 3으로부터 수득된 톨루엔 중 조 화합물 혼합물 (VI, R = H, R1 = Ph))에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 100 ℃로 가열한 후, 50-60 ℃로 냉각시켰다. 유기상을 3x90 ml의 물로 세척한 다음 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 90 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 진공 하에 농축시키고; 작업을 2 회 반복하였다. 수득된 현탁액에 20-25 ℃에서 메틸-t-부틸 에테르 90 ml를 첨가하고 혼합물을 교반 하에 50 ℃로 가열하고 1 시간 동안 온도를 유지한 다음, 0-5 ℃로 냉각하고 2 시간 동안 계속 교반하였다. 고체를 여과하고, 0-5 ℃에서 60 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 33.0 g의 (V, R = H, R1 = Ph)를 얻었으며, 수율은 89.0 %였다.
XRPD 회절도는 도 4에 나타내었고, IR 스펙트럼은 도 5에 나타내었고, DSC는 도 6에 나타내었다.
실시예 7
(R)-8-(3-(벤질리덴아미노)피페리딘-1-일)-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 합성
(
V
, R = H, R
1
= Ph)
실시예 2로부터 수득된 톨루엔 중의 조 화합물 (VI, R = H, R1 = Ph)의 혼합물에 8-브로모-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (II, X = Br) 40 g (88.2 mmol), 톨루엔 120 ml 및 36.5 g (264 mmol)의 포타슘 카보네이트를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 100 ℃로 가열한 후, 50-60 ℃로 냉각하였다. 유기상을 3x120 ml의 물로 세척한 다음, 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 화합물 (V, R = H, R1 = Ph)을 함유하는 혼합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 8
(R)-8-(3-(벤질리덴아미노)피페리딘-1-일)-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 합성
(
V
, R = H, R
1
= Ph)
실시예 4로부터 수득된 조 화합물 (VI, R = H, R1 = Ph)의 에탄올의 혼합물을 진공 하에서 증류하였다. 320 ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 120 ml를 진공 하에 증류시켰다. 수득된 혼합물에 8-브로모-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (II, X = Br) 40 g (88.2 mmol), 96 ml의 톨루엔, 56 g (264 mmol)의 포타슘 포스페이트 및 24 ml의 N-메틸피롤리돈을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 103 ℃로 가열한 후, 20-25 ℃로 냉각시켰다. 유기상을 3x120 ml의 물로 세척한 다음 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 320 ml의 메탄올 및 20 ml의 톨루엔을 40-45℃에서 첨가한 다음 용액을 20-25 ℃로 냉각시켰다. 수득된 현탁액에 메탄올 160 ml를 첨가하고 혼합물을 교반하면서 40 ℃로 가열하고 2 시간 동안 온도를 유지한 다음, 0-5 ℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반 하에 유지하였다. 고체를 여과하고, 0-5 ℃에서 80 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 44.2 g의 (V, R = H, R1 = Ph)를 얻었으며, 수율은 90.1 %였다.
실시예 9
리나글립틴의 합성
실시예 4에서와 같이 수득된 (V, R = H, R1 = Ph) 30 g (80.4 mmol)을 불활성 대기 하에서 120 ml의 톨루엔 및 30 ml의 에탄올이 담긴 1L 플라스크에 채웠다. 50 % 히드록실아민 수용액 10.6 ml (161 mmol)을 20-25 ℃에서 천천히 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 유기상을 물 150 ml로 세척한 다음, 유기상을 5-10 ℃로 냉각시키고 물 210 ml 및 빙초산 (glacial acetic acid) 4.3 ml (pH 약 4.5까지)을 첨가하였다. 상분리 후, 온도를 5-10 ℃로 유지한 수성상을 150 ml의 톨루엔으로 추출하였다. 150 ml의 톨루엔 및 30 % 암모늄 히드록시드 수용액 12.5 ml (약 9.0의 pH까지)를 이어서 수성상에 첨가하였다. 2 상 혼합물을 60 ℃로 가열하고 상분리 후 유기상을 진공 하에 농축하였다. 수득된 현탁액을 20-25 ℃로 냉각시키고, 120 ml의 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0-5 ℃에서 2 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고 0-5 ℃에서 60 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 16 시간 동안 진공 건조하여, HPLC 분석로부터 화학적 순도가 > 99.5 %이고 위치이성질체 (IV)의 함량이 0.04 % 미만인 리나글립틴 (I) 21.8 g (수율 86 %)을 수득하였다.
실시예 10
리나글립틴의 합성
실시예 4에서와 같이 수득된 45 g (80.4 mmol)의 (V, R = H, R1 = Ph)를 불활성 대기 하에서 180 ml의 톨루엔과 45 ml의 에탄올이 있는 1L 플라스크에 채웠다. 50 % 히드록실아민 수용액 40 ml (603 mmol)을 20-25 ℃에서 천천히 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 유기상을 225 ml의 물로 세척한 다음, 5-10 ℃로 냉각하고 315 ml의 물 및 6.7 ml의 빙초산을 첨가하였다 (pH 약 4.5까지). 상분리 후, 온도를 5-10 ℃로 유지한 수성상을 톨루엔 225 ml로 추출하였다. 이어서 톨루엔 225 ml 및 30 % 암모늄 히드록시드 수용액 15 ml를 수성상에 첨가하였다 (pH 약 9.0까지). 2 상 혼합물을 60 ℃로 가열하고 수성상을 분리한 후 유기상을 진공 하에 농축하였다. 수득된 현탁액을 20-25 ℃로 냉각시키고, 180 ml의 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 계속하여 교반한 다음, 0-5 ℃로 2 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고 0-5 ℃에서 90 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고, 45 ℃에서 진공 하에 16 시간 동안 건조하여, HPLC 분석에서 화학적 순도가 > 99.5 %이고 위치이성질체 함량 (IV)이 0.04 % 미만인 32.5 g의 리나글립틴 (I)(수율 85.5 %)을 수득하였다.
1 H-NMR (DMSO d6, 300MHz) (TMS에 대하여 ppm 단위의 δ): 1.24 (1H, m); 1.40-1.75 (4H, m); 1.78 (3H, bs, CH3); 1.85 (1H, m); 2.71 - 2.80 (2H, m); 2.87 (3H, s, CH3); 3.02 (1H, m); 3.41 (3H, s, -NCH3); 3.57 - 3.70 (2H, m); 4.91 (2H, bs); 5.34 (2H, s); 7.65 (1H, t, J = 8 Hz); 7.80 (1H, d, J = 8 Hz); 7.92 (1H, dt, J=8, 1Hz); 8.21 (1H, d, J = 8 Hz).
13 C-NMR (DMSO d6, 300MHz) (TMS에 대하여 ppm 단위의 δ, 다중도는 스펙트럼 DEPT-135로부터 파생되었음): 3.0 (CH3); 21.5 (CH3); 23.3 (CH2); 29.3 (-NCH3); 33.3 (CH2); 35.5 (CH2); 45.6 (CH2); 47.3 (CH); 49.5 (CH2); 57.7 (CH2); 73.8; 81.1; 103.2; 122.5; 125.6 (CH); 127.0 (CH); 127.9 (CH); 134.0 (CH); 147.8; 149.1; 151.0; 153.3; 156.2; 161.0; 168.7
실시예 11
리나글립틴의 합성
실시예 4에서와 같이 수득된 화합물 (V, R = H, R1 = Ph) 20 g (35.8 mmol), 소듐 카보네이트 53 g (501 mmol), 히드록실아민 HCl 18.7 g (268.5 mmol) 및 디클로로메탄 150 ml를 20-25 ℃의 불활성 대기 하에 250 ml 플라스크에 채웠다. 혼합물을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반 하에 유지하였다. 유기상을 물 150 ml로 세척한 다음, 5-10 ℃로 냉각하고 물 150 ml 및 30 % 염산 용액 5.8 ml를 첨가하였다 (pH 약 2까지). 유기상을 분리한 후 온도를 5-10 ℃로 유지하고, 디클로로메탄 100 ml 및 30 % 소듐 히드록시드 수용액 17.4 ml (pH 약 10까지)를 수성상에 첨가하였다. 상분리 후, 유기상을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고 리나글립틴의 결정화에 그대로 사용하였다 (수율 44 %).
실시예 12
리나글립틴의 합성
실시예 6에서와 같이 수득된 조 화합물 (VI, R = H, R1 = Ph)의 잔류물에 톨루엔 200 ml 및 에탄올 50 ml를 불활성 대기 하에 첨가하였다. 50 % 히드록실아민 수용액 44 ml (662 mmol)을 20-25 ℃에서 천천히 첨가하고 혼합물을 19 시간 동안 동일한 온도에서 교반하면서 유지하였다. 유기상을 물 250 ml로 세척한 다음, 유기상을 5-10 ℃로 냉각하고 물 345 ml 및 빙초산 8.1 ml (pH 약 4.5까지)을 첨가하였다. 상분리 후, 온도를 5-10 ℃로 유지한 수성상을 톨루엔 250 ml로 추출하였다. 그런 다음 250 ml의 톨루엔 및 30 % 암모늄 히드록시드 수용액 17.4 ml (약 9.0의 pH까지)를 수성상에 첨가하였다. 2 상 혼합물을 60 ℃로 가열하고 수성상 분리 후 유기상을 진공 하에 농축하였다. 수득된 현탁액을 20-25 ℃로 냉각시키고, 200 ml의 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0-5 ℃에서 2 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 0-5 ℃에서 100 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고, 45 ℃에서 16 시간 동안 진공 하에 건조시켜, HPLC 분석으로부터 화학적 순도가 > 78.2 %이고 위치이성질체 함량 (IV)이 0.04 % 미만이며 알렌 함량이 0.05 % 미만인 34.95 g의 리나글립틴 (I)(수율 84 %)을 얻었다.
실시예 13
리나글립틴의 합성
실시예 4에서 수득된 화합물 (V, R = H, R1 = Ph) 10 g (17.9 mmol) 및 톨루엔 75 ml를 불활성 대기 하에 250 ml 플라스크에 채웠다. 부틸아민 17.8 ml (179 mmol)을 20-25 ℃에서 혼합물에 천천히 첨가하고 동일한 온도에서 48 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 수득된 고체를 여과하고 톨루엔 10 ml로 세척한 다음, 진공 하에 65 ℃에서 16 시간 동안 건조하여 3.9 g의 (I)를 얻었다 (수율 46 %).
실시예 14
리나글립틴의 합성
실시예 4에서와 같이 수득된 화합물 (V, R = H, R1 = Ph) 10 g (17.9 mmol), 아세토니트릴 50 ml 및 톨루엔 25 ml를 불활성 대기 하에서 250 ml 플라스크에 채웠다. 메틸아민의 33 % 에탄올 용액 10.1 ml (107.4 mmol)을 20-25 ℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃로 가열하고 상기 온도에서 8 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 수득된 용액을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻고 50 ml의 디클로로메탄 및 50 ml의 물을 첨가하였다. 수성상 분리 후 유기상을 5-10 ℃로 냉각하고 물 50 ml 및 37 % 염산 3.5 ml (pH 약 2까지)를 첨가하였다. 유기상을 분리한 후 온도를 5-10 ℃로 유지하고 디클로로메탄 50 ml 및 30 % 소듐 히드록시드 수용액 10.5 ml을 수성상에 첨가하였다 (pH 약 10까지). 상분리 후, 유기상을 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었고 리나글립틴의 결정화에 그대로 사용하였다 (수율 85.7 %).
실시예 15
리나글립틴의 합성
실시예 4에서와 같이 수득된 화합물 (V, R = H, R1 = Ph) 10 g (17.9 mmol), 40 ml의 톨루엔 및 10 ml의 에탄올을 불활성 대기 하에 250 ml 플라스크에 채웠다. 이 용액에 메톡실 아민·HCl 25 % 수용액 36.5 ml (134.3 mmol)을 20-25 ℃에서 천천히 첨가하고 같은 온도에서 40 시간 동안 교반하에 유지하였다. 수득된 현탁액에 물 50 ml를 가하였다. 수득된 고체를 여과하고 톨루엔 10 ml로 세척한 후, 65 ℃에서 16 시간 동안 진공 건조하여 4.5 g의 (I)를 얻었다 (수율 53 %).
실시예 16
리나글립틴의 합성
실시예 4에서와 같이 얻은 화합물 (V, R = H, R1 = Ph) 10 g (17.9 mmol), 톨루엔 50 ml 및 물 50 ml를 불활성 대기 하에서 250 ml 플라스크에 채웠다. 빙초산 10.2 ml (178.6 mmol)을 5-10 ℃에서 서서히 현탁액에 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 6 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 상층 (upper phase)을 분리 후 온도를 5-10 ℃로 유지하고 수성상을 톨루엔 50 ml로 세척하고 이를 버렸다 (discarded). 그런 다음 수성상에 톨루엔 50 ml 및 30 % 암모늄 히드록시드 수용액 23 ml (약 pH 9.0까지)를 첨가하였다. 2 상 혼합물을 60 ℃로 가열하고 수성상을 분리한 후 유기상을 진공 하에 농축하였다. 수득된 현탁액을 20-25 ℃로 냉각시키고, 40 ml의 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0-5 ℃로 냉각시키고 2 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 고체를 여과하고 0-5 ℃에서 20 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 16 시간 동안 진공 건조하여 6.7 g의 리나글립틴을 얻었다 (수율 79.7 %).
실시예 17
리나글립틴의 합성
실시예 8에서와 같이 수득된 40 g (71 mmol)의 (V)(R = H, R1 = Ph)를 불활성 대기 하에서 160 ml의 톨루엔 및 40 ml의 에탄올과 함께 1L 플라스크에 채웠다. 50 % 히드록실아민 수용액 6.6 ml (107 mmol)을 20-25 ℃에서 천천히 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 유기상을 물 200 ml로 세척한 다음, 15 ℃로 냉각하고 240 ml의 물 및 5.7 ml의 빙초산을 첨가하였다 (pH 약 4.5까지). 상분리 후 온도를 15 ℃로 유지한 수상을 톨루엔 200 ml로 추출하였다. 그런 다음 200 ml의 톨루엔 및 18.9 ml의 30 % 암모늄 히드록시드 수용액을 수성상에 첨가하였다 (pH 약 9.5까지). 2 상 혼합물을 60 ℃로 가열하고 수성상을 분리한 후 유기상을 진공 하에 농축하였다. 수득된 현탁액을 20-25 ℃로 냉각시키고, 160 ml의 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 20-25 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 80 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 20-25 ℃에서 세척하고 60 ℃에서 16 시간 동안 진공 건조하여 HPLC 분석으로부터 화학적 순도가 > 99.5 %, 위치이성질체 함량 (IV)이 0.04 % 미만 및 알렌 함량이 0.05 % 미만인 30 g의 리나글립틴 (I) (수율 89.9 %)을 수득하였다.
실시예 18
리나글립틴의 결정화
실시예 9에 따라 수득된 30 g (63.5 mmol)의 (I) 및 불활성 대기 하에서 150 ml의 에탄올을 500 ml 플라스크에 채웠다. 완전히 용해될 때까지 현탁액을 가열하여 환류시켰다. 그런 다음 용액을 1 시간 내에 20 ℃로 냉각하여 20-25 ℃에서 생성물의 침전을 관찰하였다. 이어서 150 ml의 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하고 수득된 현탁액을 추가로 0-5 ℃로 냉각시키고 2 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 고체를 여과하고 0-5 ℃에서 60 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 16 시간 동안 진공 하에 건조시켜, HPLC 분석에서 화학적 순도 > 99.5 %를 갖고 도 7에 기록된 XRPD 회절도 (혼합물 다형성 형태 A 및 B)를 갖는 25.4 g의 (I)(수율 84.5 %)을 얻었다.
실시예 19
리나글립틴의 결정화
불활성 대기 하에서, 실시예 9에 따라 수득된 30 g (63.5 mmol)의 (I) 및 에탄올 150 ml를 500 ml 플라스크에 채웠다. 완전히 용해될 때까지 현탁액을 가열하여 환류시켰다. 그런 다음 용액을 1 시간 내에 20 ℃로 냉각하여 20-25 ℃에서 생성물의 침전을 관찰하였다. 이어서 150 ml의 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하고 수득된 현탁액을 2 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 고체를 여과하고 메틸-t-부틸 에테르 60 ml로 세척하고 진공 하에 45 ℃에서 16 시간 동안 건조하여, HPLC 분석으로부터 화학적 순도 > 99,5 %를 갖고 도 8에 나타낸 XRPD 회절도 (다형성 형태 A)를 갖는 25.4 g의 (I)(수율 84.0 %)을 얻었다.
실시예 20-23
화학식 VI의 화합물의 합성
실시예 4의 과정에 따라, 반응물 사이에 동일한 몰비를 유지하고 7.16 g (41 mmol)의 (R)-3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드를 사용하면서, 표 1에 나타낸 화학식 (VII)의 카보닐 화합물을 사용하여 화학식 (VI)의 각 화합물을 수득하였다.
| 실시예 | 화합물 VII | 화합물 VI |
| 20 | 4-메틸-벤즈알데히드 | (R)-1-(4-메틸페닐)-N-(피페리딘-3-일)메탄이민 ((R)-1- (4-methylphenyl)-N-(piperidin-3-yl) methanimine) |
| 21 | 4-니트로-벤즈알데히드 | (R)-1-(4-니트로페닐)-N-(피페리딘-3-일)메탄이민 |
| 22 | 신남알데히드 (Cinnamaldehyde) | 3-페닐-N-((R)-피페리딘-3-일)프로프-2-엔-1-이민 |
| 23 | 시클로헥산카브알데히드 (Cyclohexanecarbaldehyde) | (R)-1-시클로헥실-N-(피페리딘-3-일)메탄이민 |
실시예 24
(R)-7-(부트-2-인-1-일)-8-(3-((4-메틸리벤질리덴)아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 합성
조 화합물 ( VI , R = H, R 1 = 4-Me-Ph)의 에탄올 혼합물을 진공 하에 증류하였다. 120 ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 45 ml를 진공에서 증류하였다. 수득된 혼합물에 8-브로모-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (II, X = Br) 15 g (33 mmol), 톨루엔 36 ml, 포타슘 포스페이트 21.1 g (99 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 9 ml를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 103 ℃로 가열한 후, 20-25 ℃로 냉각시켰다. 유기상을 3 x 45 ml의 물로 세척한 다음 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 120 ml의 메탄올 및 8 ml의 톨루엔을 용액이 40-45 ℃에서 첨가한 다음 용액을 20-25 ℃로 냉각시켰다. 수득된 현탁액에 메탄올 60 ml를 첨가하고 혼합물을 0-5 ℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 고체를 여과하고, 0-5 ℃에서 30 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 진공 건조하여 10.3 g의 (V, R = H, R 1 = 4-Me-Ph)를 얻었으며, 수율은 54.7 %이었다.
LC-ESI-MS: 575.1 (M-H+).
1 H-NMR (DMSO, 300MHz) (TMS에 대하여 ppm 단위의 δ): 1.71 (3H, bs,), 1.75 - 2.00 (4H, m); 2.32 (3H, s, -CH3); 2.86 (3H, s, -CH3); 3.10 - 3.26 (2H, m); 3.40 (3H, s, -NCH3); 3.55 (1H, m); 3.76 (2H, m); 4.91 (2H, bs); 5.34 (2H, s); 7.23 e 7.63 (4H, J = 8 Hz); 7.65 (1H, m); 7.78 (1H, d, J = 8 Hz); 7.88 (1H, dt, J = 8, 1 Hz); 8.20 (1H, d, J = 8 Hz); 8.43 (1H, s, -CH=N).
13 C-NMR (DMSO, 300MHz) (TMS에 대하여 ppm 단위의 δ, 다중도는 스펙트럼 DEPT-135로부터 파생되었음): 3.0 (CH3); 21.0 (CH3); 21.5 (CH3); 23.0 (CH2); 29.4 (-NCH3); 31.8 (CH2); 35.6 (CH2); 45.6 (CH2); 49.3 (CH2); 55.3 (CH2); 65.1 (CH); 73.8; 81.2; 103.3; 122.5; 125.6 (CH); 127.0 (CH); 127.8 (CH); 127.9 (CH); 129.1 (CH); 133.5; 134.0 (CH); 140.6; 147.6; 149.0; 150.9; 153.2; 155.8; 160.7 (CH=N); 161.0; 168.7.
실시예 25
(R)-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-8-(3-((4-니트로벤질리덴)아미노)피페리딘-1-일)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 합성
조 화합물 ( VI , R = H, R 1 = 4-NO 2 -Ph)의 에탄올 혼합물을 진공 하에 증류하였다. 120 ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 45 ml를 진공에서 증류하였다. 수득된 혼합물에 8-브로모-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (II, X = Br) 15 g (33 mmol), 톨루엔 36 ml, 포타슘 포스페이트 21.1 g (99 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 9 ml를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 103 ℃로 가열한 후 20-25 ℃로 냉각시켰다. 유기상을 3x45 ml의 물로 세척한 다음 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 150 ml의 디클로로메탄을 첨가하고 용액을 진공 하에 농축하여 19.0 g의 조 고체 (V, R = H, R1 = 4-NO 2 -Ph)를 얻었으며, 수율은 95.5 %이었다.
LC-ESI-MS: 606.1 (M-H+).
1 H-NMR (DMSO d6, 300MHz) (TMS에 대하여 ppm 단위의 δ): 1.72 (3H, bs, CH3), 1.75-2.00 (4H, m); 2.86 (3H, s, CH3); 3.17 e 3.76 (2H, m); 3.25 e 3.80 (2H, m); 3.40 (3H, s, NCH3); 3.67 (1H, m); 4.90 (2H, bs); 5.33 (2H, s); 7.64 (1H, m); 7.78 (1H, d, J = 8 Hz); 7.88 (1H, dt, J = 8, 1 Hz); 8.00 e 8.28 (4H, J = 8 Hz); 8.21 (1H, d, J = 8 Hz); 8.65 (1H, s, -CH=N).
13 C-NMR (DMSO d6, 300MHz) (TMS에 대하여 ppm 단위의 δ, 다중도는 스펙트럼 DEPT-135로부터 파생되었음): 3.0 (CH3); 21.5 (CH3); 22.8 (CH2); 29.3 (-NCH3); 31.5 (CH2); 35.5 (CH2); 45.6 (CH2); 49.3 (CH2); 55.0 (CH2); 65.1 (CH-B); 73.8; 81.2; 103.3; 122.5; 123.8 (CH); 125.6 (CH); 127.1 (CH); 127.8 (CH); 128.9 (CH); 133.9 (CH); 141.5; 147.6; 148.6; 149.0; 150.9; 153.2; 155.8; 159.5 (CH=N); 161.0; 168.7.
실시예 26
7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-8-((R)-3-(((1E,2E)-3-페닐알릴리덴)아미노)피페리딘-1-일)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 합성
조 화합물 ( VI , R = H, R 1 = (CH = CH-Ph))의 에탄올 혼합물을 진공 하에 증류하였다. 120 ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 45 ml를 진공 하에 증류하였다. 수득된 혼합물에 8-브로모-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (II, X = Br) 15 g (33 mmol), 톨루엔 36 ml, 포타슘 포스페이트 21.1 g (99 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 9 ml를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 103 ℃로 가열한 후, 20-25 ℃로 냉각시켰다. 유기상을 3 x 45 ml의 물로 세척한 다음 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 150 ml의 디클로로메탄을 첨가하고 용액을 진공 하에 농축하였다. 수득된 고체를 20-25 ℃에서 150 ml의 디에틸 에테르에 현탁시키고 4 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 고체를 여과하고, 20-25 ℃에서 30 ml의 디에틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 10.9 g ( V , R = H, R 1 = CH = CH-Ph)을 얻었으며, 수율은 56.5 %이었다.
LC-ESI-MS: 587.1 (M-H+).
1 H-NMR (DMSO, 300MHz) (TMS에 대하여 ppm 단위의 δ): 1.75 (3H, bs), 1.60 - 2.00 (4H, m); 2.86 (3H, s, -CH3); 3.10 e 3.75 (2H, m); 3.15 e 3.75 (2H, m); 3.35 (1H, m); 3.40 (3H, s, -NCH3); 4.89 (2H, bs); 5.34 (2H, s); 6.93 (1H, dd, J = 16, 8 Hz); 7.13 (1H, d, J = 16 Hz); 7.59 e 7.40 (5H, m); 7.64 (1H, m); 7.79 (1H, d, J = 8 Hz); 7.89 (1H, t, J = 8 Hz); 8.22 (2H, d, J = 8 Hz).
13 C-NMR (DMSO, 300MHz) (TMS에 대하여 ppm 단위의 δ, 다중도는 스펙트럼 DEPT-135로부터 파생되었음): 3.0 (CH3); 21.5 (CH3); 23.1 (CH2); 29.4 (-NCH3); 31.8 (CH2); 35.6 (CH2); 45.6 (CH2); 49.3 (CH2); 55.2 (CH2); 65.3 (CH); 73.8; 81.2; 103.3; 122.5; 125.6 (CH); 127.0 (CH); 127.2 (CH); 127.8 (CH); 127.9 (CH); 128.1 (CH); 128.5 (CH); 128.8 (CH); 129.1 (CH); 134.0 (CH); 135.5; 141.8 (CH); 147.6; 149.0; 150.9; 153.2; 155.7; 161.0; 162.5 (CH=N); 168.7.
실시예 27
(R)-7-(부트-2-인-1-일)-8-(3-((시클로헥실메틸렌)아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 합성
조 화합물 ( VI , R = H, R 1 = 시클로헥실)의 에탄올 혼합물을 진공 하에 증류하였다. 120 ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 45 ml를 진공 하에 증류하였다. 수득된 혼합물에 8-브로모-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (II, X = Br) 15 g (33 mmol), 톨루엔 36 ml, 포타슘 포스페이트 21.1 g (99 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 9 ml를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 103 ℃로 가열한 후, 20-25 ℃로 냉각시켰다. 유기상을 3 x 45 ml의 물로 세척한 다음 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 120 ml의 메탄올을 40-45 ℃에서 첨가한 다음 용액을 20-25 ℃로 냉각시켰다. 수득된 현탁액에 메탄올 60 ml를 첨가하고 혼합물을 0-5 ℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 고체를 여과하고, 0-5 ℃에서 30 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 12 g의 (V, R = H, R 1 = 시클로헥실)을 얻었으며, 수율은 64.2 %이었다.
LC-ESI-MS: 567.1 (M-H+).
1 H-NMR (CDCl3, 300MHz) (TMS에 대하여 ppm 단위의 δ): 1.76 (3H, bs, CH3), 1.15 - 2.00 (14H, m); 2.18 (1H, m); 2.86 (3H, s, -CH3); 3.26 (1H, m); 3.54 (3H, s, -NCH3); 3.08 e 3.70 (2H, m); 3.15 e 3.65 (2H, m); 4.86 (2H, bs); 5.56 (2H, s); 7.49 (1H, t, J = 8 Hz); 7.73 (1H, t, J = 8 Hz); 7.82 (1H, d, J = 8 Hz); 7.98 (1H, d, J = 8 Hz); 7.84 (1H, d, J = 5.5 Hz, -CH=N).
13 C-NMR (CDCl3, 300MHz) (TMS에 대하여 ppm 단위의 δ, 다중도는 스펙트럼 DEPT-135로부터 파생되었음): 3.5 (CH3); 21.6 (CH3); 23.6 (CH2); 25.2 (CH2); 25.7 (CH2); 29.5 (-NCH3); 29.6 (CH2); 32.0 (CH2); 35.7 (CH2); 43.4 (CH-P); 46.1 (CH2); 49.8 (CH2); 55.8 (CH2); 65.9 (CH-B); 73.1; 81.0; 104.3; 123.0; 124.6 (CH); 126.4 (CH); 129.8 (CH); 133.0 (CH); 148.0; 149.8; 151.8; 154.3; 156.1; 161.1; 168.2; 169.3 (CH=N)
실시예 24 내지 27에 따라 수득된 화학식 (V)의 화합물은 실시예 9에 기록된 과정에 따라 리나글립틴으로 전환되어 비슷한 (comparable) 결과물을 수득하였다.
Claims (10)
- 하기 화학식 (V)의 화합물:
(V)
상기 식에서, R 및 R1은 동일하거나 상이할 수 있고, H; 직쇄 (straight) 또는 분지형 (branched) C1-C6 알킬; C1-C4 알킬기로 선택적으로 치환된 C5-C6 시클로알킬; C3-C9 알케닐 (alkenyl); 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 할로겐, -NO2, -OR2 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 (naphthyl), 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R2는 H, 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 벤질로부터 선택되거나, R 및 R1은 함께 연결되어 선택적으로 치환된 C5 또는 C6 환 (cycle)을 형성한다.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R 및 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 벤질, p-톨릴 (p-tolyl), p-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-니트로페닐, p-클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-티오페닐 (2-thiophenyl), 2-퓨라닐 (2-furanyl), 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH=CH-Ph로부터 선택되거나, R 및 R1이 함께 연결되어 시클로헥산 (cyclohexane), 또는 3-메틸 또는 4-메틸 치환된 시클로헥산을 형성하는 것인 화합물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 R은 수소이고 R1은 페닐인 것인 화합물.
- 하기를 포함하는 리나글립틴 (Linagliptin)의 제조 방법:
(a) 적합한 용매 중 염기 및 선택적으로 상전이제 (phase transfer agent)의 존재 하에서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물을 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계:
상기 X는 Cl 및 Br으로부터 선택된 할로겐이고,
R 및 R1은 청구항 1에 기재된 의미를 갖는다;
(b) 선택적으로 단리된 (isolated) 화학식 (V)의 중간체 (intermediates)를 탈보호 (deprotection)하여 리나글립틴을 얻는 단계, 및 그런 다음 선택적으로 리나글립틴의 염을 형성하는 단계.
- 청구항 4에 있어서, 단계 (a)에서, 상기 염기는 알칼리 (alkaline) 및 알칼리 토금속 (alkaline earth metals)의 히드록시드 (hydroxides), 카보네이트 (carbonates), 바이카보네이트 (bicarbonates) 및 포스페이트 (phosphates), 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고; 용매는 0 % 내지 6 % (v/v) 범위의 물 함량을 갖는 비양성자성 (aprotic) 무극성 (apolar) 또는 극성 (polar), 방향족 (aromatic), 지방족 (aliphatic), 에테르, 에스테르, 케토 (keto) 용매 또는 이들의 혼합물이고; 선택적 상전이제는 사치환된 (tetrasubstituted) 암모늄 또는 포스포늄 (phosphonium) 염으로부터 선택되고 화학식 (II)의 화합물 대 화학식 (VI)의 화합물이 1/1 내지 1/1.5 범위의 몰비 (molar ratio)이고; 단계 (b)에서 선택적 단리는 비양성자성 무극성 또는 극성, 방향족, 지방족 용매 또는 이의 혼합물의 존재 하에서 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알코올 또는 에스테르 또는 에테르 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 침전 (precipitation) 또는 결정화 (crystallization)에 의해 수행되고, 및 상기 탈보호는 온화한 산 또는 염기 조건 하에 수행되는 (effected) 것인 방법.
- 청구항 5에 있어서, 단계 (a)에서, 상기 염기는 소듐 카보네이트 (from sodium carbonate), 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트로부터 선택되고; 용매는 아세토니트릴 (acetonitrile), 디메틸술폭시드 (dimethylsulfoxide), 술포란 (sulfolane), N-메틸피롤리돈 (N-methylpyrrolidone), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide), 톨루엔 (toluene), 자일렌 (xylenes), 쿠멘 (cumene), 시멘 (cymene), 발레로락톤 (valerolactone), 시클로펜틸 메틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고; 단계 (b)에서, 상기 단리는 선택적으로 메틸-t-부틸 에테르의 존재 하에, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 술포란, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 쿠멘, 시멘, 발레로락톤, 시클로펜틸 메틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 중에서 수행되고, 및 상기 탈보호는 산의 존재 하에 유기 수성 2 상 (aqueous biphasic) 시스템, 대안적으로 염기를 갖는 유기 시스템을 사용하여, 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
- 청구항 6에 있어서, 단계 (a)에서, 상기 염기는 포타슘 카보네이트 또는 포타슘 포스페이트이고, 상기 용매는 0 % 내지 6 % (v/v) 범위의 물 백분율 및 0 % 내지 10 % (v/v)의 N-메틸피롤리돈 백분율을 함유하는 톨루엔이고; 단계 (b)에서, 단리는 메틸-t-부틸 에테르와 혼합된 톨루엔 및 메탄올의 존재 하에 침전 또는 결정화에 의해 수행되고, 및 상기 탈보호는 산의 존재 하에 유기 수성 2 상 시스템을 사용하는 경우, 상기 산은 방향족, 지방족, 에테르, 이들의 염소화 용매 또는 혼합물의 존재 하에서 직쇄, 분지형 또는 고리형 C1-C8로부터 선택되고; 염기를 갖는 유기 시스템을 사용하는 경우, 상기 염기는 방향족, 지방족, 알코올, 에테르, 이들의 염소화 용매 또는 혼합물의 존재 하에서 T-NH2 아민(여기서, T는 직쇄 또는 분지형 C1-C8 알킬, 또는 OZ 기이고 여기서 Z는 H 또는 C1-C6 알킬임) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되어 수행되는 것인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 단계 (b)에서, 산의 존재 하에 유기 수성 2 상 시스템을 사용하는 경우, 상기 산은 톨루엔의 존재 하에 아세트산이고; 염기를 갖는 유기 시스템을 사용하는 경우, 상기 염기는 메틸렌 클로라이드, 메틸테트라히드로퓨란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, t-부탄올, sec-부탄올, 톨루엔, 자일렌, 쿠멘, 시멘 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, n-부틸아민, t-부틸아민, 메톡실아민, 에톡실아민, 히드록실아민 또는 이들의 염 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
- 청구항 8에 있어서, 단계 (b)에서, 염기를 갖는 유기 시스템을 사용하는 경우, 상기 염기는 톨루엔 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 히드록실아민 또는 이의 염인 것인 방법.
- 청구항 4 내지 9에 있어서, 하나 이상의 통상적인 약학적 첨가제 (additives)와 혼합된 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물의 제조를 추가로 포함하는 것인 방법.
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