JPH10150997A - 光学活性ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法 - Google Patents
光学活性ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法Info
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- JPH10150997A JPH10150997A JP8331467A JP33146796A JPH10150997A JP H10150997 A JPH10150997 A JP H10150997A JP 8331467 A JP8331467 A JP 8331467A JP 33146796 A JP33146796 A JP 33146796A JP H10150997 A JPH10150997 A JP H10150997A
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- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンを立体選択
的に還元する酵素反応によるより効率的な光学活性Ｎ−
ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法を提供する。 【解決手段】 Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンに、微
生物の菌体、培養物又はそれらの処理物を作用させて反
応液を得る工程、及び、上記反応液から、光学活性Ｎ−
ベンジル−３−ピロリジノールを採取する工程からなる
光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
であって、上記微生物が、デポダスカス（Ｄｅｐｏｄａ
ｓｃｕｓ）属等に属する微生物である光学活性Ｎ−ベン
ジル−３−ピロリジノールの製造方法。
的に還元する酵素反応によるより効率的な光学活性Ｎ−
ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法を提供する。 【解決手段】 Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンに、微
生物の菌体、培養物又はそれらの処理物を作用させて反
応液を得る工程、及び、上記反応液から、光学活性Ｎ−
ベンジル−３−ピロリジノールを採取する工程からなる
光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
であって、上記微生物が、デポダスカス（Ｄｅｐｏｄａ
ｓｃｕｓ）属等に属する微生物である光学活性Ｎ−ベン
ジル−３−ピロリジノールの製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、β−ラクタム系抗
生物質やジヒドロピリジン系化合物等の医薬品の合成中
間体として有用な光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジ
ノールの製造方法に関する。
生物質やジヒドロピリジン系化合物等の医薬品の合成中
間体として有用な光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジ
ノールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノ
ールは、医薬品の合成中間体として有用である。光学活
性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法として
は、光学活性な化合物から合成する方法や、プロキラル
な化合物から出発して不斉合成又は光学分割する方法等
が知られている。このような方法として、特開平６−１
４１８７６号公報には、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノ
ンを立体選択的に還元する活性を有する酵素の存在下、
このＮ−ベンジル−３−ピロリジノンを立体選択的に還
元して光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピノリジノールを製
造する方法が開示されている。しかしながら、この方法
は、工業的な培養やその後の操作が困難なカビを酵素源
として使用しており、また、その基質仕込濃度及び基質
から生成物への転換率が低く、実用に耐えるものではな
かった。
ールは、医薬品の合成中間体として有用である。光学活
性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法として
は、光学活性な化合物から合成する方法や、プロキラル
な化合物から出発して不斉合成又は光学分割する方法等
が知られている。このような方法として、特開平６−１
４１８７６号公報には、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノ
ンを立体選択的に還元する活性を有する酵素の存在下、
このＮ−ベンジル−３−ピロリジノンを立体選択的に還
元して光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピノリジノールを製
造する方法が開示されている。しかしながら、この方法
は、工業的な培養やその後の操作が困難なカビを酵素源
として使用しており、また、その基質仕込濃度及び基質
から生成物への転換率が低く、実用に耐えるものではな
かった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンを立体選択的に還
元する酵素反応によるより効率的な光学活性Ｎ−ベンジ
ル−３−ピロリジノールの製造方法を提供することを目
的とするものである。
み、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンを立体選択的に還
元する酵素反応によるより効率的な光学活性Ｎ−ベンジ
ル−３−ピロリジノールの製造方法を提供することを目
的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、Ｎ−ベンジル
−３−ピロリジノンに、微生物の菌体、培養物又はそれ
らの処理物を作用させて反応液を得る工程、及び、上記
反応液から、光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノー
ルを採取する工程からなる光学活性Ｎ−ベンジル−３−
ピロリジノールの製造方法であって、上記微生物が、デ
ポダスカス（Ｄｅｐｏｄａｓｃｕｓ）属、デバリオマイ
セス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ）属、クリプトコッカ
ス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ピキア（Ｐｉｃｈ
ｉａ）属、ロードスポリディウム（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒ
ｉｄｉｕｍ）属、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏ
ｒｏｎ）属、ミクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ）属、コマガタエラ（Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ）
属、オガタエア（Ｏｇａｔａｅａ）属、又は、チゴサッ
カロマイセス（Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）
属に属する微生物である光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピ
ロリジノールの製造方法である。以下に本発明を詳述す
る。
−３−ピロリジノンに、微生物の菌体、培養物又はそれ
らの処理物を作用させて反応液を得る工程、及び、上記
反応液から、光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノー
ルを採取する工程からなる光学活性Ｎ−ベンジル−３−
ピロリジノールの製造方法であって、上記微生物が、デ
ポダスカス（Ｄｅｐｏｄａｓｃｕｓ）属、デバリオマイ
セス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ）属、クリプトコッカ
ス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ピキア（Ｐｉｃｈ
ｉａ）属、ロードスポリディウム（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒ
ｉｄｉｕｍ）属、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏ
ｒｏｎ）属、ミクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ）属、コマガタエラ（Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ）
属、オガタエア（Ｏｇａｔａｅａ）属、又は、チゴサッ
カロマイセス（Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）
属に属する微生物である光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピ
ロリジノールの製造方法である。以下に本発明を詳述す
る。
【０００５】本発明においては、まず、基質であるＮ−
ベンジル−３−ピロリジノンに、微生物の菌体、培養物
又はそれらの処理物を作用させて反応液を得る。上記Ｎ
−ベンジル−３−ピロリジノンは、特開昭５４−１６４
６６号公報に開示されている方法で合成することができ
る。すなわち、ベンジルアミンとアクリル酸エチルとを
マイケル付加させることにより得られるβ−アラニン誘
導体に、塩基の存在下クロロ酢酸エチルを反応させる。
得られる化合物を金属ナトリウム存在下で環化させ、Ｎ
−ベンジル−４−カルボエトキシ−３−ピロリドンを得
る。このものを塩酸により脱炭酸してＮ−ベンジル−３
−ピロリジノンを得ることができる。
ベンジル−３−ピロリジノンに、微生物の菌体、培養物
又はそれらの処理物を作用させて反応液を得る。上記Ｎ
−ベンジル−３−ピロリジノンは、特開昭５４−１６４
６６号公報に開示されている方法で合成することができ
る。すなわち、ベンジルアミンとアクリル酸エチルとを
マイケル付加させることにより得られるβ−アラニン誘
導体に、塩基の存在下クロロ酢酸エチルを反応させる。
得られる化合物を金属ナトリウム存在下で環化させ、Ｎ
−ベンジル−４−カルボエトキシ−３−ピロリドンを得
る。このものを塩酸により脱炭酸してＮ−ベンジル−３
−ピロリジノンを得ることができる。
【０００６】本発明においては、上記微生物として、デ
ポダスカス（Ｄｅｐｏｄａｓｃｕｓ）属、デバリオマイ
セス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ）属、クリプトコッカ
ス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ピキア（Ｐｉｃｈ
ｉａ）属、ロードスポリディウム（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒ
ｉｄｉｕｍ）属、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏ
ｒｏｎ）属、ミクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ）属、コマガタエラ（Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ）
属、オガタエア（Ｏｇａｔａｅａ）属、又は、チゴサッ
カロマイセス（Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）
属に属する微生物を用いる。これらの微生物は、上記Ｎ
−ベンジル−３−ピロリジノンの３位のカルボニル基を
立体選択的に還元する。
ポダスカス（Ｄｅｐｏｄａｓｃｕｓ）属、デバリオマイ
セス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ）属、クリプトコッカ
ス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ピキア（Ｐｉｃｈ
ｉａ）属、ロードスポリディウム（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒ
ｉｄｉｕｍ）属、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏ
ｒｏｎ）属、ミクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ）属、コマガタエラ（Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ）
属、オガタエア（Ｏｇａｔａｅａ）属、又は、チゴサッ
カロマイセス（Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）
属に属する微生物を用いる。これらの微生物は、上記Ｎ
−ベンジル−３−ピロリジノンの３位のカルボニル基を
立体選択的に還元する。
【０００７】上記微生物の具体例としては特に限定され
ず、例えば、デポダスカス・テトラスペルマ（Ｄｅｐｏ
ｄａｓｃｕｓ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）ＣＢＳ ７６
５．７０、デバリオマイセス・ハンセニー・バラエティ
（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓｈａｎｓｅｎｉｉ ｖａ
ｒ． ｈａｎｓｅｎｉｉ）ＩＦＯ ０７２８、クリプト
コッカス・アルビダス・バラエティ・アルビタス（Ｃｒ
ｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｌｂｉｄｕｓ ｖａｒ． ａｌ
ｂｉｄｕｓ）ＩＦＯ ０３７８、ピキア・メンブランフ
ァシエンス（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃ
ｉｅｎｓ）ＩＦＯ ０１８９、ロードスポリディウム・
トルロイデス（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｔｏｒ
ｕｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ０４１３、トリコスポロン・
ファーメンタンス（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｆｅｒ
ｍｅｎｔａｎｓ）ＡＴＣＣ １０６７５、ミクロコッカ
ス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕ
ｓ）ＩＦＯ １３８６７、、コマガタエラ・パストリス
（Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）ＩＦ
Ｏ ０９４８、オガタエア・ポリモルファ（Ｏｇａｔａ
ｅａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １４７６、チゴ
サッカロマイセス・バイリイ（Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒ
ｏｍｙｃｅｓ ｂａｉｌｌｉ）ＩＦＯ ０５１９等を挙
げることができる。これらの微生物は一般に、入手又は
購入が容易な保存株から得ることができる。また、自然
界から分離することもできる。なお、これらの微生物に
変異を生じさせてより本反応に有利な性質を有する菌株
を得ることもできる。また、これら微生物から組換えＤ
ＮＡ、細胞融合等の遺伝子工学、生物工学的手法により
誘導されるものであってもよい。
ず、例えば、デポダスカス・テトラスペルマ（Ｄｅｐｏ
ｄａｓｃｕｓ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）ＣＢＳ ７６
５．７０、デバリオマイセス・ハンセニー・バラエティ
（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓｈａｎｓｅｎｉｉ ｖａ
ｒ． ｈａｎｓｅｎｉｉ）ＩＦＯ ０７２８、クリプト
コッカス・アルビダス・バラエティ・アルビタス（Ｃｒ
ｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｌｂｉｄｕｓ ｖａｒ． ａｌ
ｂｉｄｕｓ）ＩＦＯ ０３７８、ピキア・メンブランフ
ァシエンス（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃ
ｉｅｎｓ）ＩＦＯ ０１８９、ロードスポリディウム・
トルロイデス（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｔｏｒ
ｕｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ０４１３、トリコスポロン・
ファーメンタンス（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｆｅｒ
ｍｅｎｔａｎｓ）ＡＴＣＣ １０６７５、ミクロコッカ
ス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕ
ｓ）ＩＦＯ １３８６７、、コマガタエラ・パストリス
（Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）ＩＦ
Ｏ ０９４８、オガタエア・ポリモルファ（Ｏｇａｔａ
ｅａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １４７６、チゴ
サッカロマイセス・バイリイ（Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒ
ｏｍｙｃｅｓ ｂａｉｌｌｉ）ＩＦＯ ０５１９等を挙
げることができる。これらの微生物は一般に、入手又は
購入が容易な保存株から得ることができる。また、自然
界から分離することもできる。なお、これらの微生物に
変異を生じさせてより本反応に有利な性質を有する菌株
を得ることもできる。また、これら微生物から組換えＤ
ＮＡ、細胞融合等の遺伝子工学、生物工学的手法により
誘導されるものであってもよい。
【０００８】上記微生物は、栄養成分を含む培地を使用
して培養することができる。上記培地としては、通常、
寒天培地等の固体培地や液体培地等が用いられる。上記
微生物を大量に培養する場合には、液体培地が好適に用
いられる。上記培地には、グルコース、シュークロー
ス、マルトース等の糖類、乳酸、酢酸、クエン酸等の有
機酸類、エタノール、グリセリン等のアルコール類、又
は、これらの混合物等の炭素源や、硫酸アンモニウム、
りん酸アンモニウム、尿素、酵母エキス、肉エキス、ペ
プトン等の窒素源を混合することができる。更に、その
他の無機塩、ビタミン類等の栄養源を適宜混合すること
もできる。上記微生物の培養は通常一般の条件により行
うことができ、例えば、ｐＨ４．０〜９．５、温度範囲
２０℃〜４５℃にて、好気的に１０〜９６時間培養す
る。
して培養することができる。上記培地としては、通常、
寒天培地等の固体培地や液体培地等が用いられる。上記
微生物を大量に培養する場合には、液体培地が好適に用
いられる。上記培地には、グルコース、シュークロー
ス、マルトース等の糖類、乳酸、酢酸、クエン酸等の有
機酸類、エタノール、グリセリン等のアルコール類、又
は、これらの混合物等の炭素源や、硫酸アンモニウム、
りん酸アンモニウム、尿素、酵母エキス、肉エキス、ペ
プトン等の窒素源を混合することができる。更に、その
他の無機塩、ビタミン類等の栄養源を適宜混合すること
もできる。上記微生物の培養は通常一般の条件により行
うことができ、例えば、ｐＨ４．０〜９．５、温度範囲
２０℃〜４５℃にて、好気的に１０〜９６時間培養す
る。
【０００９】上記Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンに上
記微生物を作用させる場合においては、通常、上記微生
物の培養液をそのまま反応に使用することもできるが、
上記培養液中の成分が反応に悪影響を与える場合には、
上記培養液を遠心分離等により処理して得られる懸濁液
を使用することが好ましい。
記微生物を作用させる場合においては、通常、上記微生
物の培養液をそのまま反応に使用することもできるが、
上記培養液中の成分が反応に悪影響を与える場合には、
上記培養液を遠心分離等により処理して得られる懸濁液
を使用することが好ましい。
【００１０】上記菌体の処理物としては特に限定され
ず、例えば、菌体の乾燥物、界面活性剤又は有機溶媒処
理物、溶菌酵素処理物、固定化菌体又は菌体からの抽出
酵素標品等を挙げることができる。上記培養物の処理物
としては特に限定されず、例えば、培養物の濃縮物、乾
燥物、界面活性剤又は有機溶媒処理物、溶菌酵素処理物
等を挙げることができる。更に、培養菌体、培養物より
酵素を精製し、これを使用してもよい。
ず、例えば、菌体の乾燥物、界面活性剤又は有機溶媒処
理物、溶菌酵素処理物、固定化菌体又は菌体からの抽出
酵素標品等を挙げることができる。上記培養物の処理物
としては特に限定されず、例えば、培養物の濃縮物、乾
燥物、界面活性剤又は有機溶媒処理物、溶菌酵素処理物
等を挙げることができる。更に、培養菌体、培養物より
酵素を精製し、これを使用してもよい。
【００１１】上記Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンに上
記微生物の菌体、培養物又はそれらの処理物を作用させ
て反応させる際には、上記Ｎ−ベンジル−３−ピロリジ
ノンを反応初期に一括して添加してもよく、分割して添
加してもよい。また、この場合の反応温度は、通常１５
〜５０℃、好ましくは、２０〜４０℃であり、ｐＨは、
２．５〜９．０である。
記微生物の菌体、培養物又はそれらの処理物を作用させ
て反応させる際には、上記Ｎ−ベンジル−３−ピロリジ
ノンを反応初期に一括して添加してもよく、分割して添
加してもよい。また、この場合の反応温度は、通常１５
〜５０℃、好ましくは、２０〜４０℃であり、ｐＨは、
２．５〜９．０である。
【００１２】反応液中の上記菌体の量は上記菌体の反応
の接触能力に応じて適宜使用すればよい。また、基質濃
度は、０．０１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。より好
ましくは、０．１〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。反応は、
通常、振盪又は通気撹拌しながら行なう。反応時間は基
質濃度、微生物量及びその他の反応条件によって適宜決
定される。通常、２〜１６８時間で反応が終了するよう
に各条件を設定することが好ましい。上記反応を促進さ
せるために、反応液にグルコース等のエネルギー源を１
〜５％の割合で加えると優れた結果が得られるので好ま
しい。
の接触能力に応じて適宜使用すればよい。また、基質濃
度は、０．０１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。より好
ましくは、０．１〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。反応は、
通常、振盪又は通気撹拌しながら行なう。反応時間は基
質濃度、微生物量及びその他の反応条件によって適宜決
定される。通常、２〜１６８時間で反応が終了するよう
に各条件を設定することが好ましい。上記反応を促進さ
せるために、反応液にグルコース等のエネルギー源を１
〜５％の割合で加えると優れた結果が得られるので好ま
しい。
【００１３】また、一般に生物学的方法による還元反応
に必要とされている還元型ニコチンアミド・アデニンジ
ヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミド・ア
デニンジヌクレオチドりん酸（ＮＡＤＰＨ）等の補酵素
成物を添加することにより、反応を促進させることがで
きる。具体的には、反応系にこれらを添加してもよく、
ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ等を生成する反応システムを反応
系に添加してもよい。例えば、ぎ酸脱水素酵素がぎ酸か
ら二酸化炭素と水とを生成する際にＮＡＤからＮＡＤＨ
を生成する反応や、グルコース脱水素酵素がグルコース
からグルコノラクトンを生成する際にＮＡＤからＮＡＤ
Ｈ又はＮＡＤＰからＮＡＤＰＨを生成する反応を利用す
ることができる。また、トリトン（半井化学社製）、ス
パン（関東化学社製）、ツイーン（半井化学社製）等の
界面活性剤を添加してもよい。
に必要とされている還元型ニコチンアミド・アデニンジ
ヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミド・ア
デニンジヌクレオチドりん酸（ＮＡＤＰＨ）等の補酵素
成物を添加することにより、反応を促進させることがで
きる。具体的には、反応系にこれらを添加してもよく、
ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ等を生成する反応システムを反応
系に添加してもよい。例えば、ぎ酸脱水素酵素がぎ酸か
ら二酸化炭素と水とを生成する際にＮＡＤからＮＡＤＨ
を生成する反応や、グルコース脱水素酵素がグルコース
からグルコノラクトンを生成する際にＮＡＤからＮＡＤ
Ｈ又はＮＡＤＰからＮＡＤＰＨを生成する反応を利用す
ることができる。また、トリトン（半井化学社製）、ス
パン（関東化学社製）、ツイーン（半井化学社製）等の
界面活性剤を添加してもよい。
【００１４】本発明においては、次に、反応液から、生
成物である光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール
を採取する。上記Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールを
反応液から採取する方法としては特に限定されず、一般
的な単離法等を採用することができる。例えば、反応液
に酢酸エチル等の有機溶媒を加えて抽出し、得られる抽
出液を無水硫酸ナトリウム等で脱水後、減圧下で有機溶
媒を除去することにより、光学活性Ｎ−ベンジル−３−
ピロリジノールの粗精製物を得ることができる。この場
合においては、抽出効率を高めるために、炭酸水素ナト
リウム、塩化ナトリウム等の塩類を加えてもよい。ま
た、必要に応じて、この粗精製物を、蒸留、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等により更に純粋な光学活性
Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールとすることもてき
る。
成物である光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール
を採取する。上記Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールを
反応液から採取する方法としては特に限定されず、一般
的な単離法等を採用することができる。例えば、反応液
に酢酸エチル等の有機溶媒を加えて抽出し、得られる抽
出液を無水硫酸ナトリウム等で脱水後、減圧下で有機溶
媒を除去することにより、光学活性Ｎ−ベンジル−３−
ピロリジノールの粗精製物を得ることができる。この場
合においては、抽出効率を高めるために、炭酸水素ナト
リウム、塩化ナトリウム等の塩類を加えてもよい。ま
た、必要に応じて、この粗精製物を、蒸留、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等により更に純粋な光学活性
Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールとすることもてき
る。
【００１５】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００１６】実施例１ 下記の組成からなる液体培地を調製し、大型試験管に５
ｍｌずつ分注して、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行っ
た。
ｍｌずつ分注して、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行っ
た。
【００１７】培地組成： グルコース ４ ％ 酵母エキス ０．３ ％ ＫＨ2 ＰＯ4 ０．１ ％ （ＮＨ4 ）3 ＨＰＯ4 ０．６５ ％ ＮａＣｌ ０．１ ％ ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．８ ％ ＺｎＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．０６ ％ ＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．０９ ％ ＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ ０．００５％ ＭｎＳＯ4 ・４〜６Ｈ2 Ｏ ０．０１ ％ 水道水 ｐＨ７．０
【００１８】これらの液体培地に表２に示す微生物を１
白金耳接種して、３０℃で２４〜７２時間振盪培養し
た。次に、各培養液を遠心分離にかけて菌体を集め、水
洗後、各菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ６．５）
１ｍｌに懸濁させて下記の反応液成分として使用した。
白金耳接種して、３０℃で２４〜７２時間振盪培養し
た。次に、各培養液を遠心分離にかけて菌体を集め、水
洗後、各菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ６．５）
１ｍｌに懸濁させて下記の反応液成分として使用した。
【００１９】 反応液組成： （１）上記菌体懸濁液 １ｍｌ （２）グルコース ２０ｍｇ （３）Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノン １０ｍｇ
【００２０】上記の（１）〜（３）を試験管に分注して
混合し、振盪しながら３０℃で２０時間反応させた。反
応後、各反応液に３．５ｍｌの酢酸エチルを加えてよく
混合した。この有機層の一部をガスクロマトグラフィー
に供し、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール量を分析し
た。また、その光学純度をＨＰＬＣにより測定した。
混合し、振盪しながら３０℃で２０時間反応させた。反
応後、各反応液に３．５ｍｌの酢酸エチルを加えてよく
混合した。この有機層の一部をガスクロマトグラフィー
に供し、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール量を分析し
た。また、その光学純度をＨＰＬＣにより測定した。
【００２１】ガスクロマトグラフィー測定条件：カラ
ム; ＵｎｉｐｏｒｔＢ、１０％ＰＥＧ−２０Ｍ、４．０
ｍｍＩＤ×１．０ｍ、カラム温度；２００℃、キャリヤ
ーガス; 窒素、検出；ＦＩＤ
ム; ＵｎｉｐｏｒｔＢ、１０％ＰＥＧ−２０Ｍ、４．０
ｍｍＩＤ×１．０ｍ、カラム温度；２００℃、キャリヤ
ーガス; 窒素、検出；ＦＩＤ
【００２２】ＨＰＬＣ分析条件：カラム；Ｃｈｉｒａｌ
ｃｅｌ ＯＢ（ダイセル化学工業社製）、溶離液；ｎ−
ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン＝９９／
１／０．１、検出；２５４ｎｍ、流速；１ｍｌ／分、溶
出時間；（Ｒ）体６．１分、（Ｓ）体７．９分 表１に生成物への変換率と生成物の光学純度をまとめ
た。
ｃｅｌ ＯＢ（ダイセル化学工業社製）、溶離液；ｎ−
ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン＝９９／
１／０．１、検出；２５４ｎｍ、流速；１ｍｌ／分、溶
出時間；（Ｒ）体６．１分、（Ｓ）体７．９分 表１に生成物への変換率と生成物の光学純度をまとめ
た。
【００２３】
【表１】
【００２４】実施例２ 下記の組成からなる液体培地を調製し、大型試験管に１
０ｍｌ分注して、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行っ
た。
０ｍｌ分注して、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行っ
た。
【００２５】培地組成： 肉エキス １．０％ ペプトン １．０％ 酵母エキス ０．５％ ＮａＣｌ ０．３％ 水道水 ｐＨ７．０
【００２６】この液体培地に、ミクロコッカス・ルテウ
ス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＩＦＯ
１３８６７を１白金耳接種して、３０℃で２４時間振盪
培養した。次に、この培養液を遠心分離にかけて菌体を
集め、水洗後、菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ
６．５）２ｍｌに懸濁させて実施例１に示した反応液成
分として使用した。２０時間反応後、実施例１と同様に
生成物への変換率と生成物の光学純度を測定したとこ
ろ、変換率は８１％、光学純度は（Ｓ）１００％ｅｅで
あった。
ス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＩＦＯ
１３８６７を１白金耳接種して、３０℃で２４時間振盪
培養した。次に、この培養液を遠心分離にかけて菌体を
集め、水洗後、菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ
６．５）２ｍｌに懸濁させて実施例１に示した反応液成
分として使用した。２０時間反応後、実施例１と同様に
生成物への変換率と生成物の光学純度を測定したとこ
ろ、変換率は８１％、光学純度は（Ｓ）１００％ｅｅで
あった。
【００２７】実施例３ 表３に示した微生物を実施例１と同様に培養した。次
に、各培養液を遠心分離にかけて菌体を集め、水洗後、
各菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ６．５）１ｍｌ
に懸濁させて下記の反応液成分として使用した。
に、各培養液を遠心分離にかけて菌体を集め、水洗後、
各菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ６．５）１ｍｌ
に懸濁させて下記の反応液成分として使用した。
【００２８】 反応液組成： （１）上記菌体懸濁液 ０．５ｍｌ （２）グルコース ５．４ｍｇ （３）ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド ０．２７５ｍｇ （４）グルコース脱水素酵素（天野製薬社製） ２．８４ｕｎｉｔｓ （５）Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノン １ｍｇ
【００２９】上記の（１）〜（５）を試験管に分注して
混合し、振盪しながら３０℃で２０時間反応させた。反
応後、実施例１と同様に生成物への変換率と生成物の光
学純度を測定しその結果を表２にまとめた。
混合し、振盪しながら３０℃で２０時間反応させた。反
応後、実施例１と同様に生成物への変換率と生成物の光
学純度を測定しその結果を表２にまとめた。
【００３０】
【表２】
【００３１】実施例４ 表３に示した微生物を実施例１と同様に培養した。次
に、各培養液を遠心分離にかけて菌体を集め、水洗後、
各菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ６．５）１ｍｌ
に懸濁させて下記の反応液成分として使用した。
に、各培養液を遠心分離にかけて菌体を集め、水洗後、
各菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ６．５）１ｍｌ
に懸濁させて下記の反応液成分として使用した。
【００３２】 反応液組成： （１）上記菌体懸濁液 ０．５ｍｌ （２）グルコース ５．４ｍｇ （３）ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド ０．２６ｍｇ （４）グルコース脱水素酵素（天野製薬社製） ２．８４ｕｎｉｔｓ （５）Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノン １ｍｇ
【００３３】上記の（１）〜（５）を試験管に分注して
混合し、振盪しながら３０℃で２０時間反応させた。反
応後、実施例１と同様に生成物への変換率と生成物の光
学純度を測定しその結果を表３にまとめた。
混合し、振盪しながら３０℃で２０時間反応させた。反
応後、実施例１と同様に生成物への変換率と生成物の光
学純度を測定しその結果を表３にまとめた。
【００３４】
【表３】
【００３５】実施例５ 実施例２と同様に、ミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃ
ｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＩＦＯ １３８６７
を培養した。得られた菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液
（ｐＨ６．５）２ｍｌに懸濁させて実施例３に示した反
応液成分として使用した。２０時間反応後、実施例１と
同様に生成物への変換率と生成物の光学純度を測定した
ところ、変換率は７８％、光学純度は（Ｓ）１００％ｅ
ｅであった。
ｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＩＦＯ １３８６７
を培養した。得られた菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液
（ｐＨ６．５）２ｍｌに懸濁させて実施例３に示した反
応液成分として使用した。２０時間反応後、実施例１と
同様に生成物への変換率と生成物の光学純度を測定した
ところ、変換率は７８％、光学純度は（Ｓ）１００％ｅ
ｅであった。
【００３６】実施例６ 実施例２と同様に、ミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃ
ｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＩＦＯ １３８６７
を培養した。得られた菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液
（ｐＨ６．５）２ｍｌに懸濁させて実施例４に示した反
応液成分として使用した。２０時間反応後、実施例１と
同様に生成物への変換率と生成物の光学純度を測定した
ところ、変換率は７８％、光学純度は（Ｓ）１００％ｅ
ｅであった。
ｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＩＦＯ １３８６７
を培養した。得られた菌体を１００ｍＭりん酸緩衝液
（ｐＨ６．５）２ｍｌに懸濁させて実施例４に示した反
応液成分として使用した。２０時間反応後、実施例１と
同様に生成物への変換率と生成物の光学純度を測定した
ところ、変換率は７８％、光学純度は（Ｓ）１００％ｅ
ｅであった。
【００３７】実施例７ 実施例２に示した組成からなる液体培地を調製し、５０
０ｍｌ容坂口フラスコに１００ｍｌ分注したものを２５
本用意し、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。この
各々に、実施例２と同様にして培養したミクロコッカス
・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）
ＩＦＯ １３８６７の培養液２ｍｌを無菌的に接種し
て、３０℃で２４時間振盪培養した。得られた培養液よ
り遠心分離により菌体を集菌し１００ｍＭりん酸緩衝液
（ｐＨ６．５）５００ｍｌに懸濁した。これにＮ−ベン
ジル−３−ピロリジノン５ｇとグルコース１０ｇを加え
て３０℃で２４時間撹拌して反応させた。反応液のｐＨ
は６Ｎ苛性ソーダ水溶液で６．５に保った。反応後、反
応液を酢酸エチル２．５Ｌで抽出し、水層をさらに酢酸
エチル１Ｌで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧下溶媒を留去した。残渣を蒸留し
て（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール３ｇを得
た。収率６０％、光学純度９９．８％ｅｅ、沸点１３２
−１３７℃／３ｍｍＨｇ、旋光度［α］Ｄ20−３．７７
°（ＣＨ3 ＯＨ、Ｃ＝５）。 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）：１６３−１．７６（１Ｈ，ｍ）、２．０９−
２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．２６−２．３７（１Ｈ，
ｍ）、２．５１−２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．７５−
２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、
３．６１（２Ｈ，ｓ）、４．２４−４．３３（１Ｈ，
ｍ）、７．１９−７．３７（５Ｈ，ｍ）。
０ｍｌ容坂口フラスコに１００ｍｌ分注したものを２５
本用意し、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。この
各々に、実施例２と同様にして培養したミクロコッカス
・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）
ＩＦＯ １３８６７の培養液２ｍｌを無菌的に接種し
て、３０℃で２４時間振盪培養した。得られた培養液よ
り遠心分離により菌体を集菌し１００ｍＭりん酸緩衝液
（ｐＨ６．５）５００ｍｌに懸濁した。これにＮ−ベン
ジル−３−ピロリジノン５ｇとグルコース１０ｇを加え
て３０℃で２４時間撹拌して反応させた。反応液のｐＨ
は６Ｎ苛性ソーダ水溶液で６．５に保った。反応後、反
応液を酢酸エチル２．５Ｌで抽出し、水層をさらに酢酸
エチル１Ｌで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧下溶媒を留去した。残渣を蒸留し
て（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール３ｇを得
た。収率６０％、光学純度９９．８％ｅｅ、沸点１３２
−１３７℃／３ｍｍＨｇ、旋光度［α］Ｄ20−３．７７
°（ＣＨ3 ＯＨ、Ｃ＝５）。 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）：１６３−１．７６（１Ｈ，ｍ）、２．０９−
２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．２６−２．３７（１Ｈ，
ｍ）、２．５１−２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．７５−
２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、
３．６１（２Ｈ，ｓ）、４．２４−４．３３（１Ｈ，
ｍ）、７．１９−７．３７（５Ｈ，ｍ）。
【００３８】実施例８ 実施例１に示した組成からなる液体培地を調製し、５０
０ｍｌ容坂口フラスコに５０ｍｌ分注したものを５０本
用意し、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。この各
々に、実施例１と同様にして培養したトリコスポロン・
ファーメンタンス（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｆｅｒ
ｍｅｎｔａｎｓ）ＡＴＣＣ １０６７５の培養液１ｍｌ
を無菌的に接種して、３０℃で２４時間振盪培養した。
得られた培養液より遠心分離により菌体を集菌し１００
ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ６．５）５００ｍｌに懸濁し
た。これにＮ−ベンジル−３−ピロリジノン５ｇとグル
コース１０ｇ、還元型ニコチンアミドアデニン・ジヌク
レオチドりん酸（興人社製）２７５ｍｇ、グルコース脱
水素酵素（天野製薬社製）１４２０ｕｎｉｔｓを加えて
３０℃で４８時間撹拌して反応させた。反応液のｐＨは
６Ｎ苛性ソーダ水溶液で６．５に保った。反応後、反応
液を酢酸エチル２．５Ｌで抽出し、水層をさらに酢酸エ
チル１Ｌで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メ
タノール＝２／１）に供して精製し（Ｓ）Ｎ−ベンジル
−３−ピロリジノール２．５ｇを得た。収率４９％、光
学純度９６％ｅｅ、沸点１３２−１３７℃／３ｍｍＨ
ｇ、旋光度［α］Ｄ20−３．７３°（ＣＨ3 ＯＨ、Ｃ＝
５）。 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．６３−
１．７６（１Ｈ，ｍ）、２．０９−２．２１（１Ｈ，
ｍ）、２．２６−２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．５１−
２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．７５−２．８５（１Ｈ，
ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６１（２Ｈ，
ｓ）、４．２４−４．３３（１Ｈ，ｍ）、７．１９−
７．３７（５Ｈ，ｍ）。
０ｍｌ容坂口フラスコに５０ｍｌ分注したものを５０本
用意し、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。この各
々に、実施例１と同様にして培養したトリコスポロン・
ファーメンタンス（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｆｅｒ
ｍｅｎｔａｎｓ）ＡＴＣＣ １０６７５の培養液１ｍｌ
を無菌的に接種して、３０℃で２４時間振盪培養した。
得られた培養液より遠心分離により菌体を集菌し１００
ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ６．５）５００ｍｌに懸濁し
た。これにＮ−ベンジル−３−ピロリジノン５ｇとグル
コース１０ｇ、還元型ニコチンアミドアデニン・ジヌク
レオチドりん酸（興人社製）２７５ｍｇ、グルコース脱
水素酵素（天野製薬社製）１４２０ｕｎｉｔｓを加えて
３０℃で４８時間撹拌して反応させた。反応液のｐＨは
６Ｎ苛性ソーダ水溶液で６．５に保った。反応後、反応
液を酢酸エチル２．５Ｌで抽出し、水層をさらに酢酸エ
チル１Ｌで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メ
タノール＝２／１）に供して精製し（Ｓ）Ｎ−ベンジル
−３−ピロリジノール２．５ｇを得た。収率４９％、光
学純度９６％ｅｅ、沸点１３２−１３７℃／３ｍｍＨ
ｇ、旋光度［α］Ｄ20−３．７３°（ＣＨ3 ＯＨ、Ｃ＝
５）。 1Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）：１．６３−
１．７６（１Ｈ，ｍ）、２．０９−２．２１（１Ｈ，
ｍ）、２．２６−２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．５１−
２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．７５−２．８５（１Ｈ，
ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６１（２Ｈ，
ｓ）、４．２４−４．３３（１Ｈ，ｍ）、７．１９−
７．３７（５Ｈ，ｍ）。
【００３９】実施例９ 実施例１に示した組成からなる液体培地を調製し、５０
０ｍｌ容坂口フラスコに５０ｍｌ分注したものを５０本
用意し、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。この各
々に、実施例１と同様にして培養したトリコスポロン・
ファーメンタンス（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｆｅｒ
ｍｅｎｔａｎｓ）ＡＴＣＣ １０６７５の培養液１ｍｌ
を無菌的に接種して、３０℃で２４時間振盪培養した。
得られた培養液より遠心分離により菌体を集菌し１００
ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ６．５）５００ｍｌに懸濁し
た。これを氷冷下ブラウンの細胞破砕器により菌体を破
砕後、遠心分離により得られた上清を無細胞抽出液と
し、下記の反応液成分として使用した。
０ｍｌ容坂口フラスコに５０ｍｌ分注したものを５０本
用意し、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。この各
々に、実施例１と同様にして培養したトリコスポロン・
ファーメンタンス（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｆｅｒ
ｍｅｎｔａｎｓ）ＡＴＣＣ １０６７５の培養液１ｍｌ
を無菌的に接種して、３０℃で２４時間振盪培養した。
得られた培養液より遠心分離により菌体を集菌し１００
ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ６．５）５００ｍｌに懸濁し
た。これを氷冷下ブラウンの細胞破砕器により菌体を破
砕後、遠心分離により得られた上清を無細胞抽出液と
し、下記の反応液成分として使用した。
【００４０】 反応液組成： （１）上記無細胞抽出液 ０．５ｍｌ （２）グルコース ５．４ｍｇ （３）ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド ０．２６ｍｇ （４）グルコース脱水素酵素（天野製薬社製） ２．８４ｕｎｉｔｓ （５）Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノン １ｍｇ
【００４１】上記の（１）〜（５）を試験管に分注して
混合し、振盪しながら３０℃で２０時間反応させた。反
応後、実施例１と同様に生成物への変換率と生成物の光
学純度を測定したところ、変換率は１９％、光学純度は
（Ｓ）９６％ｅｅであった。
混合し、振盪しながら３０℃で２０時間反応させた。反
応後、実施例１と同様に生成物への変換率と生成物の光
学純度を測定したところ、変換率は１９％、光学純度は
（Ｓ）９６％ｅｅであった。
【００４２】
【発明の効果】本発明の光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピ
ロリジノールの製造方法は、上述の構成からなるので、
光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールを効率的
に、かつ、工業的規模で生産することが可能である。ま
た、本発明により得られる光学活性Ｎ−ベンジル−３−
ピロリジノールは、光学純度が高いものであり、β−ラ
クタム系抗生物質やジヒドロピリジン系化合物等の医薬
品として有用な化合物の重要中間体である。
ロリジノールの製造方法は、上述の構成からなるので、
光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールを効率的
に、かつ、工業的規模で生産することが可能である。ま
た、本発明により得られる光学活性Ｎ−ベンジル−３−
ピロリジノールは、光学純度が高いものであり、β−ラ
クタム系抗生物質やジヒドロピリジン系化合物等の医薬
品として有用な化合物の重要中間体である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:265） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (1)
- 【請求項１】 Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンに、微
生物の菌体、培養物又はそれらの処理物を作用させて反
応液を得る工程、及び、前記反応液から、光学活性Ｎ−
ベンジル−３−ピロリジノールを採取する工程からなる
光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
であって、前記微生物が、デポダスカス（Ｄｅｐｏｄａ
ｓｃｕｓ）属、デバリオマイセス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙ
ｃｅｓ）属、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ）属、ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）属、ロードスポリデ
ィウム（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）属、トリコス
ポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属、ミクロコッカ
ス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、コマガタエラ（Ｋｏ
ｍａｇａｔａｅｌｌａ）属、オガタエア（Ｏｇａｔａｅ
ａ）属、又は、チゴサッカロマイセス（Ｚｙｇｏｓａｃ
ｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生物であることを
特徴とする光学活性Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール
の製造方法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33146796A JP3703928B2 (ja) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | 光学活性ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法 |
| KR10-1999-7004570A KR100458811B1 (ko) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | 광학 활성인 ｎ-벤질-3-피롤리디놀의 제조 방법 |
| CN97180016A CN1082093C (zh) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | 制备光学活性的n－苄基－3－吡咯烷醇的方法 |
| CZ19991861A CZ289734B6 (cs) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | Způsob přípravy opticky aktivního N-benzyl-3-pyrrolidinolu |
| PCT/JP1997/004299 WO1998023768A1 (fr) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | Procede de preparation de n-benzyl-3-pyrrolidinol optiquement actif |
| DE69730444T DE69730444T2 (de) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | Verfahren zur herstellung optisch aktiven n-benzyl-3-pyrrolidinols |
| ES97946058T ES2227721T3 (es) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | Procedimiento para la preparacion de n-bencil-3-pirrolidinol opticamente activo. |
| AT97946058T ATE274598T1 (de) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | Verfahren zur herstellung optisch aktiven n- benzyl-3-pyrrolidinols |
| EP97946058A EP0942068B1 (en) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | Process for the preparation of optically active n-benzyl-3-pyrrolidinol |
| US09/308,754 US6214610B1 (en) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | Process for the preparation of optically active N-benzyl-3-pyrrolidinol |
| HU0000807A HUP0000807A3 (en) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | Process for the preparation of optically active n-benzyl-3-pyrrolidinol |
| IL12988197A IL129881A (en) | 1996-11-26 | 1997-11-26 | Process for the preparation of optically active n-benzyl-3-pyrrolidinol by use of microorganisms |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33146796A JP3703928B2 (ja) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | 光学活性ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10150997A true JPH10150997A (ja) | 1998-06-09 |
| JP3703928B2 JP3703928B2 (ja) | 2005-10-05 |
Family
ID=18243979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33146796A Expired - Lifetime JP3703928B2 (ja) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | 光学活性ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6214610B1 (ja) |
| EP (1) | EP0942068B1 (ja) |
| JP (1) | JP3703928B2 (ja) |
| KR (1) | KR100458811B1 (ja) |
| CN (1) | CN1082093C (ja) |
| AT (1) | ATE274598T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ289734B6 (ja) |
| DE (1) | DE69730444T2 (ja) |
| ES (1) | ES2227721T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0000807A3 (ja) |
| IL (1) | IL129881A (ja) |
| WO (1) | WO1998023768A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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