JP2981250B2 - Ｄ―パントテノニトリルの製造法 - Google Patents
Ｄ―パントテノニトリルの製造法Info
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- JP2981250B2 JP2981250B2 JP6118290A JP6118290A JP2981250B2 JP 2981250 B2 JP2981250 B2 JP 2981250B2 JP 6118290 A JP6118290 A JP 6118290A JP 6118290 A JP6118290 A JP 6118290A JP 2981250 B2 JP2981250 B2 JP 2981250B2
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- pantothenonitrile
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- ketopantenothenitrile
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として有用なパンテチンの製造における
中間体であるＤ−パントテノニトリルの新規な製造法に
関する。
中間体であるＤ−パントテノニトリルの新規な製造法に
関する。
パンテチンの工業的製法として現在最も用いられてい
るのはＤ−パントテノニトリルとシステアミンからパン
トテン酸のチアゾリジン誘導体を経て、パンテチンとす
るものである。（特公昭40−10149号及び特公昭40−138
48号） しかしながら、この原料となるＤ−パントテノニトリ
ルは、化学的に煩雑な工程を要する光学分割によって得
られるＤ−パントラクトンをβ−アミノプロピオニトリ
ルでアミノリシスを行なうことにより得られるのである
が、本発明者らは、別途Ｄ−パントテノニトリルのプロ
キラル体である２′−ケトパントテノニトリルが、Ｄ−
パントラクトンよりはるかにアミノリシスをうけやすい
ケトパントラクトンとβ−アミノプロピオニトリルとの
反応により、容易に好収率で得られることを見出し、さ
らに、この２′−ケトパントテノニトリルを微生物を利
用して、不斉還元することにより、極めて効率良くＤ−
パントテノニトリルに変換できることを見出した。本発
明はかかる知見に基づいてなされたものである。
るのはＤ−パントテノニトリルとシステアミンからパン
トテン酸のチアゾリジン誘導体を経て、パンテチンとす
るものである。（特公昭40−10149号及び特公昭40−138
48号） しかしながら、この原料となるＤ−パントテノニトリ
ルは、化学的に煩雑な工程を要する光学分割によって得
られるＤ−パントラクトンをβ−アミノプロピオニトリ
ルでアミノリシスを行なうことにより得られるのである
が、本発明者らは、別途Ｄ−パントテノニトリルのプロ
キラル体である２′−ケトパントテノニトリルが、Ｄ−
パントラクトンよりはるかにアミノリシスをうけやすい
ケトパントラクトンとβ−アミノプロピオニトリルとの
反応により、容易に好収率で得られることを見出し、さ
らに、この２′−ケトパントテノニトリルを微生物を利
用して、不斉還元することにより、極めて効率良くＤ−
パントテノニトリルに変換できることを見出した。本発
明はかかる知見に基づいてなされたものである。
本発明は、バチルス属、カンジダ属、クリプトコッカ
ス属、サッカロミセス属、スポリディオボラス属、スポ
ロボロミセス属、ハンセヌラ属、ピチア属、クラドスポ
リウム属、モルティエレラ属に属する微生物よりなる群
より選ばれた少なくとも１種の還元能を有する微生物を
用いて２′−ケトパントテノニトリルの不斉還元を行な
うことを特徴とするＤ−パントテノニトリルの製造法を
提供するものである。
ス属、サッカロミセス属、スポリディオボラス属、スポ
ロボロミセス属、ハンセヌラ属、ピチア属、クラドスポ
リウム属、モルティエレラ属に属する微生物よりなる群
より選ばれた少なくとも１種の還元能を有する微生物を
用いて２′−ケトパントテノニトリルの不斉還元を行な
うことを特徴とするＤ−パントテノニトリルの製造法を
提供するものである。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明者らは、各種液体培地2mlに斜面培地から各種
の各種菌を１白金耳量接種し、28℃で２日間好気的に振
盪培養後、この培養液に２′−ケトパントテノニトリル
を20mgずつ加え、28℃で２日間振盪し、得られる反応液
につき、TLCおよびHPLCにてパントテノニトリルの生成
量を、GLCにて、パントラクトンの光学純度をそれぞれ
測定した結果、２′−ケトパントテノニトリルをＤ−パ
ントテノニトリルに変換する微生物として、バチルス
属、カンジダ属、クリプトコッカス属、サッカロミセス
属、スポリディオボラス属、スポロボロミセス属、トル
ロプシス属、ハンセヌラ属、ピチア属、ロドトルラ属、
クラドスポリウム属、モルティエレラ属に属する不斉還
元能を有するものが適当であることを見出した。
の各種菌を１白金耳量接種し、28℃で２日間好気的に振
盪培養後、この培養液に２′−ケトパントテノニトリル
を20mgずつ加え、28℃で２日間振盪し、得られる反応液
につき、TLCおよびHPLCにてパントテノニトリルの生成
量を、GLCにて、パントラクトンの光学純度をそれぞれ
測定した結果、２′−ケトパントテノニトリルをＤ−パ
ントテノニトリルに変換する微生物として、バチルス
属、カンジダ属、クリプトコッカス属、サッカロミセス
属、スポリディオボラス属、スポロボロミセス属、トル
ロプシス属、ハンセヌラ属、ピチア属、ロドトルラ属、
クラドスポリウム属、モルティエレラ属に属する不斉還
元能を有するものが適当であることを見出した。
不斉還元能の特にすぐれた微生物は、スポリディオボ
ラス属、スポロボロミセス属、バチルス属などに見られ
る。
ラス属、スポロボロミセス属、バチルス属などに見られ
る。
菌の培養に関する条件は、炭素源として、グルコー
ス、フラクトース、シュクロースなどの糖質やグリセロ
ールなどのアルコール類、窒素源として、硫酸アンモニ
ウム、ペプトン、カザミノ酸、コーンスティープリカ
ー、ふすま、酵母エキスなど、無機塩類として、硫酸マ
グネシウム、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸
−水素カリウム、リン酸二水素カリウムなど、他の栄養
源として、麦芽エキス、肉エキスなどを含む培地を用い
る。培養は、好気的に行い、通常１〜７日程度、培地pH
は３〜10、培養温度は15〜50℃、更に好ましくは20〜40
℃で行なう。
ス、フラクトース、シュクロースなどの糖質やグリセロ
ールなどのアルコール類、窒素源として、硫酸アンモニ
ウム、ペプトン、カザミノ酸、コーンスティープリカ
ー、ふすま、酵母エキスなど、無機塩類として、硫酸マ
グネシウム、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸
−水素カリウム、リン酸二水素カリウムなど、他の栄養
源として、麦芽エキス、肉エキスなどを含む培地を用い
る。培養は、好気的に行い、通常１〜７日程度、培地pH
は３〜10、培養温度は15〜50℃、更に好ましくは20〜40
℃で行なう。
本発明において、使用する微生物は、液体培地に菌株
を培養した培養物、培養液から分離した菌体、あるいは
菌体または培養物を処理して得られる乾燥菌体、もしく
は固定化菌体などのいずれの形態でも用いることができ
る。
を培養した培養物、培養液から分離した菌体、あるいは
菌体または培養物を処理して得られる乾燥菌体、もしく
は固定化菌体などのいずれの形態でも用いることができ
る。
原料として使用する２′−ケトパントテノニトリルの
濃度は、通常、10〜50g/であり、反応時間は、通常、
数時間から３日程度である。反応系のpHは、通常、３〜
９程度である。
濃度は、通常、10〜50g/であり、反応時間は、通常、
数時間から３日程度である。反応系のpHは、通常、３〜
９程度である。
以下に、実施例を掲げ、本発明を更に具体的に説明す
るが、本発明は、これら実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明は、これら実施例に限定されるものではな
い。
なお、本発明方法で使用される２′−ケトパントテノ
ニトリルは新規化合物であるが、以下に述べる如くして
製造することができる。
ニトリルは新規化合物であるが、以下に述べる如くして
製造することができる。
すなわち、２′−ケトパントテノニトリルはケトパン
トラクトンとβ−アミノプロピオニトリルとを用いてア
ミノリシスをおこなうことにより得られるが、この際の
反応溶媒としては、メタノール等のアルコール、酢酸エ
チル等のエステル類、ヘキサン等の脂肪属炭化水素、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素、アセトン等のケト
ン類、アセトニトリル等が使用される。反応温度は、室
温から各反応溶媒の沸騰温度程度までの範囲内で、反応
時間は、通常は、１時間から１日である。反応終了後、
反応溶媒を留去し、酢酸エチルや塩化メチレン等の有機
溶媒を用いて目的とする２′−ケトパントテノニトリル
を抽出する。これを、場合により希酸水溶液や希アルカ
リ水溶液により洗浄し、精製すると、好収率で単一の
２′−ケトパントテノニトリルが得られる。
トラクトンとβ−アミノプロピオニトリルとを用いてア
ミノリシスをおこなうことにより得られるが、この際の
反応溶媒としては、メタノール等のアルコール、酢酸エ
チル等のエステル類、ヘキサン等の脂肪属炭化水素、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素、アセトン等のケト
ン類、アセトニトリル等が使用される。反応温度は、室
温から各反応溶媒の沸騰温度程度までの範囲内で、反応
時間は、通常は、１時間から１日である。反応終了後、
反応溶媒を留去し、酢酸エチルや塩化メチレン等の有機
溶媒を用いて目的とする２′−ケトパントテノニトリル
を抽出する。これを、場合により希酸水溶液や希アルカ
リ水溶液により洗浄し、精製すると、好収率で単一の
２′−ケトパントテノニトリルが得られる。
以下に、２′−ケトパントテノニトリルの製造例を示
す。
す。
製造例 １ ２′−ケトパントテノニトリルの製造 β−アミノプロピオニトリル2.31g（33mmol）をメタ
ノール50mlに溶解し、これに室温下で、ケトパントラク
トン3.85g（30mmol）を加える。室温にて一晩撹拌した
後、メタノールを留去する。反応混合物を水に溶解し、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルによるカラ
ムクロマト精製を行なうと、２′−ケトパントテノニト
リル4.76g（収率:80％）がoilとして得られた。
ノール50mlに溶解し、これに室温下で、ケトパントラク
トン3.85g（30mmol）を加える。室温にて一晩撹拌した
後、メタノールを留去する。反応混合物を水に溶解し、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルによるカラ
ムクロマト精製を行なうと、２′−ケトパントテノニト
リル4.76g（収率:80％）がoilとして得られた。
IR（neat）νcm-1:3375,2975,2940,2880,2250,1710,153
0,1480,1110,10501 H−NMR（CDCl3）δ:1.28（6H,s） 2.69（2H,t） 3.5
5（2H,t） 3.7（1H,bs） 3.80（2H,s） 7.7（1H,b
s） 実施例 １〜12 グルコース５％、コーンスティープリカー５％からな
る液体培地（pH6.0）を各試験管に2mlずつ分注し、オー
トクレーブ中で121℃で20分間、加熱滅菌した。各試験
管内の培地に、斜面培地から第１表に記載した各種の菌
株を１白金耳量ずつとり、接種し、28℃で２日間、好気
的に振盪培養した。この各試験管内の培養液に対し、
２′−ケトパントテノニトリルを20mgずつ加え、28℃で
２日間振盪した。反応後、HPLC（Cosmosil 5C18 φ4.6
×100mm、溶離液10％メタノール（pH2.5）、流速1ml/
min、検出波長210nm）にて各試験管におけるパントテノ
ニトリルの生成量を測定した。更に、反応液を塩酸で加
水分解した後、生成したパントラクトンの光学純度をGL
C（Analytical Biochemistry,112,9〜16（1981））にて
測定した。その結果は第１表に示す通りである。第１表
中、IFO No.は財団法人醗酵研究所カタログ番号を示す
（以下、同じ）。
0,1480,1110,10501 H−NMR（CDCl3）δ:1.28（6H,s） 2.69（2H,t） 3.5
5（2H,t） 3.7（1H,bs） 3.80（2H,s） 7.7（1H,b
s） 実施例 １〜12 グルコース５％、コーンスティープリカー５％からな
る液体培地（pH6.0）を各試験管に2mlずつ分注し、オー
トクレーブ中で121℃で20分間、加熱滅菌した。各試験
管内の培地に、斜面培地から第１表に記載した各種の菌
株を１白金耳量ずつとり、接種し、28℃で２日間、好気
的に振盪培養した。この各試験管内の培養液に対し、
２′−ケトパントテノニトリルを20mgずつ加え、28℃で
２日間振盪した。反応後、HPLC（Cosmosil 5C18 φ4.6
×100mm、溶離液10％メタノール（pH2.5）、流速1ml/
min、検出波長210nm）にて各試験管におけるパントテノ
ニトリルの生成量を測定した。更に、反応液を塩酸で加
水分解した後、生成したパントラクトンの光学純度をGL
C（Analytical Biochemistry,112,9〜16（1981））にて
測定した。その結果は第１表に示す通りである。第１表
中、IFO No.は財団法人醗酵研究所カタログ番号を示す
（以下、同じ）。
実施例 13 実施例１〜12において使用した液体培地500mlを使用
し、スポロボロミセスパラロゼウス（IFO 471）の培養
を、28℃で３日間、坂口フラスコによる振盪培養により
行い、培養後、遠心分離により集菌した。２′−ケトパ
ントテノニトリルおよびグルコースを、0.2Mリン酸緩衝
液に、各５％濃度になるように溶解した溶液（pH5.0）1
00mlを上記で得られた菌体に加え、28℃で２日間振盪し
た。反応後、反応液を逆相シリカゲルによるカラムクロ
マト精製を行い、得られた粗結晶を酢酸エチルで再結晶
することにより、Ｄ−パントテノニトリル3.53g（収率7
0.6％、mp83〜84℃、▲〔α〕20 D▼＋28゜（水,c＝
１））を得た。
し、スポロボロミセスパラロゼウス（IFO 471）の培養
を、28℃で３日間、坂口フラスコによる振盪培養により
行い、培養後、遠心分離により集菌した。２′−ケトパ
ントテノニトリルおよびグルコースを、0.2Mリン酸緩衝
液に、各５％濃度になるように溶解した溶液（pH5.0）1
00mlを上記で得られた菌体に加え、28℃で２日間振盪し
た。反応後、反応液を逆相シリカゲルによるカラムクロ
マト精製を行い、得られた粗結晶を酢酸エチルで再結晶
することにより、Ｄ−パントテノニトリル3.53g（収率7
0.6％、mp83〜84℃、▲〔α〕20 D▼＋28゜（水,c＝
１））を得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:85） (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:78） (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:84） (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12P 13/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- 【請求項１】バチルス属、カンジダ属、クリプトコッカ
ス属、サッカロミセス属、スポリディオボラス属、スポ
ロボロミセス属、ハンセヌラ属、ピチア属、クラドスポ
リウム属、モルティエレラ属に属する微生物よりなる群
より選ばれた少なくとも１種の還元能を有する微生物を
用いて２′−ケトパントテノニトリルの不斉還元を行な
うことを特徴とするＤ−パントテノニトリルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6118290A JP2981250B2 (ja) | 1990-03-14 | 1990-03-14 | Ｄ―パントテノニトリルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6118290A JP2981250B2 (ja) | 1990-03-14 | 1990-03-14 | Ｄ―パントテノニトリルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04117295A JPH04117295A (ja) | 1992-04-17 |
| JP2981250B2 true JP2981250B2 (ja) | 1999-11-22 |
Family
ID=13163767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6118290A Expired - Fee Related JP2981250B2 (ja) | 1990-03-14 | 1990-03-14 | Ｄ―パントテノニトリルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2981250B2 (ja) |
-
1990
- 1990-03-14 JP JP6118290A patent/JP2981250B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04117295A (ja) | 1992-04-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |