JP3388775B2 - 脳障害改善剤 - Google Patents
脳障害改善剤Info
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- JP3388775B2 JP3388775B2 JP9153592A JP9153592A JP3388775B2 JP 3388775 B2 JP3388775 B2 JP 3388775B2 JP 9153592 A JP9153592 A JP 9153592A JP 9153592 A JP9153592 A JP 9153592A JP 3388775 B2 JP3388775 B2 JP 3388775B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、以下の式（１）の骨格
を有する化合物もしくはその互変異性体又はそれらの塩
を有効成分とする脳障害改善剤に関する。
を有する化合物もしくはその互変異性体又はそれらの塩
を有効成分とする脳障害改善剤に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】
【従来の技術】脳血管障害後遺症の治療に対して、ビン
ポセチンを初めとした脳循環代謝改善剤が広く使用され
ている。これらはいずれも優れた脳障害改善剤であり、
それ故に臨床で使用されている。しかしながら、これら
の薬剤による治療効果は、必ずしも十分とは言いがたい
との認識が近年なされて来ており、さらに有用性の高い
薬剤の発明が望まれている。
ポセチンを初めとした脳循環代謝改善剤が広く使用され
ている。これらはいずれも優れた脳障害改善剤であり、
それ故に臨床で使用されている。しかしながら、これら
の薬剤による治療効果は、必ずしも十分とは言いがたい
との認識が近年なされて来ており、さらに有用性の高い
薬剤の発明が望まれている。
【０００４】又、前記ビンポセチンは、その主薬理成績
として、本疾患の病態モデルである脳虚血モデルの数種
で脳障害を改善することが報告されている。しかしなが
ら、ビンポセチンを臨床で使用される投与形態である経
口投与した場合、本疾患の代表的な病態モデルの１つで
ある砂ネズミの脳虚血モデルにおいてその改善作用を認
め得ない。これは、この薬剤の主薬理作用が必ずしも十
分に強いものではないことを示している。従って、この
薬剤も上述の様に脳障害改善剤として十分に満足しうる
ものではない。
として、本疾患の病態モデルである脳虚血モデルの数種
で脳障害を改善することが報告されている。しかしなが
ら、ビンポセチンを臨床で使用される投与形態である経
口投与した場合、本疾患の代表的な病態モデルの１つで
ある砂ネズミの脳虚血モデルにおいてその改善作用を認
め得ない。これは、この薬剤の主薬理作用が必ずしも十
分に強いものではないことを示している。従って、この
薬剤も上述の様に脳障害改善剤として十分に満足しうる
ものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする問題点】本発明者等は、新規
で優れた脳障害改善剤を開発すべく鋭意検討した結果、
前記式（１）の骨格を有する化合物及びその互変異性体
並びにそれらの塩が優れた脳障害改善効果を有すること
から、その改善効果は前記式（１）の骨格に依存してい
ることを見い出し、本発明を完成した。
で優れた脳障害改善剤を開発すべく鋭意検討した結果、
前記式（１）の骨格を有する化合物及びその互変異性体
並びにそれらの塩が優れた脳障害改善効果を有すること
から、その改善効果は前記式（１）の骨格に依存してい
ることを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
【発明の構成】本発明は、式（２）の化合物もしくはそ
の互変異性体又はそれらの塩を有効成分とする脳障害改
善剤に関する。
の互変異性体又はそれらの塩を有効成分とする脳障害改
善剤に関する。
【０００７】
【化３】
【０００８】上記化学構造式の置換基Ｒ1は水素原子、
置換基Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、置換基Ｒ3は水
素原子又はメトキシ基である。ただし、置換基Ｒ 2 およ
びＲ 3 は、Ｒ 3 が水素原子のときＲ 2 は炭素数１〜６のア
ルキル基であり、Ｒ 3 がメトキシ基のときＲ 2 はメチル基
である。
置換基Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、置換基Ｒ3は水
素原子又はメトキシ基である。ただし、置換基Ｒ 2 およ
びＲ 3 は、Ｒ 3 が水素原子のときＲ 2 は炭素数１〜６のア
ルキル基であり、Ｒ 3 がメトキシ基のときＲ 2 はメチル基
である。
【０００９】式（１）の化合物の互変異性体は以下の如
き化学構造式で表わすことができる。
き化学構造式で表わすことができる。
【００１０】
【化４】
【００１１】上記の置換基Ｒ 3 について説明すると、Ｒ 3
は水素原子又はメトキシ基である。
は水素原子又はメトキシ基である。
【００１２】これらの化合物の中でも、３−エチル−
３，５−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ〔３，２，１−ｄ
ｅ〕〔１，５〕ナフチリジン−５，６−ジオン及び３−
メチル−４−メトキシ−５，６−ジヒドロ−６Ｈ−イン
ドロ〔３，２，１−ｄｅ〕〔１，５〕ナフチリジン−
５，６−ジオンについては最も好ましい効果を期待する
ことができる。
３，５−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ〔３，２，１−ｄ
ｅ〕〔１，５〕ナフチリジン−５，６−ジオン及び３−
メチル−４−メトキシ−５，６−ジヒドロ−６Ｈ−イン
ドロ〔３，２，１−ｄｅ〕〔１，５〕ナフチリジン−
５，６−ジオンについては最も好ましい効果を期待する
ことができる。
【００１３】本発明にかかわる脳障害の具体的疾患とし
ては脳梗塞、一過性脳虚血、くも膜下出血後遺症の脳血
管れん縮による脳障害、痴呆症、心停止後蘇生時の脳障
害をあげることができ、これらの疾患について式（２）
の化合物もしくはその互変異性体又はそれらの生理学的
許容塩の投与により好ましい予防・治療効果即ち改善効
果を期待することができる。
ては脳梗塞、一過性脳虚血、くも膜下出血後遺症の脳血
管れん縮による脳障害、痴呆症、心停止後蘇生時の脳障
害をあげることができ、これらの疾患について式（２）
の化合物もしくはその互変異性体又はそれらの生理学的
許容塩の投与により好ましい予防・治療効果即ち改善効
果を期待することができる。
【００１４】本発明にかかわる式（２）の化合物、その
互変異性体及びそれらの生理学的許容塩は、賦形剤、結
合剤、崩壊剤、溶解剤等の添加剤と共に公知の製剤技術
により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、
注射剤等の剤型とすることができる。本発明にかかわる
式（２）の化合物、その互変異性体及びそれらの生理学
的許容塩は通常経口又は非経口投与することができ、そ
の投与量は経口投与の場合、通常成人１人当たり０．０
５〜１０００ｍｇ／日の範囲である。
互変異性体及びそれらの生理学的許容塩は、賦形剤、結
合剤、崩壊剤、溶解剤等の添加剤と共に公知の製剤技術
により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、
注射剤等の剤型とすることができる。本発明にかかわる
式（２）の化合物、その互変異性体及びそれらの生理学
的許容塩は通常経口又は非経口投与することができ、そ
の投与量は経口投与の場合、通常成人１人当たり０．０
５〜１０００ｍｇ／日の範囲である。
【００１５】当該式（２）の化合物及びその互変異性体
をラットに腹腔内投与して急性毒性を検討したところ、
安全性の高いものであることが確認された。
をラットに腹腔内投与して急性毒性を検討したところ、
安全性の高いものであることが確認された。
【００１６】
【実施例】以下、本発明を実施例により説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。雄性砂ネズミ
（体重５０〜７０ｇ）を実験に使用した。Ｔ．Ｋｉｒｉ
ｎｏらの方法に従い砂ネズミに脳虚血を負荷後血流を再
開した。即ち、砂ネズミの総頸動脈を動脈瘤クリップを
用い５分間閉塞することにより脳虚血を負荷した。血流
再開より１時間後に、３−エチル−３，５−ジヒドロ−
６Ｈ−インドロ〔３，２，１−ｄｅ〕〔１，５〕ナフチ
リジン−５，６−ジオン（以下化合物Ａ）、３−メチル
−４−メトキシ−５，６−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ
〔３，２，１−ｄｅ〕〔１，５〕ナフチリジン−５，６
−ジオン（以下化合物Ｂ）、また既存薬であるビンポセ
チン等の各化合物を、それぞれを０．５％カルボキシメ
チルセルロース懸濁液とし、１００ｍｇ／ｋｇの投与量
で経口ゾンデを用い強制経口投与した。脳虚血負荷後７
日に、１０％ホルマリン−リン酸緩衝液にて脳を灌流固
定し、パラフィン包埋後薄切し、ヘマトキシリン・エオ
ジン染色後鏡検にて海馬ＣＡ１領域の生存神経細胞密度
を計測した。なお、対照群は、溶媒のみを投与した群を
無処置群として使用した。さらに疑似手術群、即ち、虚
血非負荷動物も対照とした。
発明はこれに限定されるものではない。雄性砂ネズミ
（体重５０〜７０ｇ）を実験に使用した。Ｔ．Ｋｉｒｉ
ｎｏらの方法に従い砂ネズミに脳虚血を負荷後血流を再
開した。即ち、砂ネズミの総頸動脈を動脈瘤クリップを
用い５分間閉塞することにより脳虚血を負荷した。血流
再開より１時間後に、３−エチル−３，５−ジヒドロ−
６Ｈ−インドロ〔３，２，１−ｄｅ〕〔１，５〕ナフチ
リジン−５，６−ジオン（以下化合物Ａ）、３−メチル
−４−メトキシ−５，６−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ
〔３，２，１−ｄｅ〕〔１，５〕ナフチリジン−５，６
−ジオン（以下化合物Ｂ）、また既存薬であるビンポセ
チン等の各化合物を、それぞれを０．５％カルボキシメ
チルセルロース懸濁液とし、１００ｍｇ／ｋｇの投与量
で経口ゾンデを用い強制経口投与した。脳虚血負荷後７
日に、１０％ホルマリン−リン酸緩衝液にて脳を灌流固
定し、パラフィン包埋後薄切し、ヘマトキシリン・エオ
ジン染色後鏡検にて海馬ＣＡ１領域の生存神経細胞密度
を計測した。なお、対照群は、溶媒のみを投与した群を
無処置群として使用した。さらに疑似手術群、即ち、虚
血非負荷動物も対照とした。
【００１７】結果を表１に示した。
【００１８】
【表１】
【００１９】上記の結果から明らかなように、脳虚血を
負荷することにより神経細胞壊死が惹起され著明な生存
神経細胞数の減少、即ち脳障害を認めた。しかし、化合
物Ａ又は化合物Ｂを投与することにより、この脳虚血に
よって惹起される神経細胞壊死が統計学的に有意に改善
された。しかし、既存薬であるビンポセチンにはこの作
用は認められなかった。
負荷することにより神経細胞壊死が惹起され著明な生存
神経細胞数の減少、即ち脳障害を認めた。しかし、化合
物Ａ又は化合物Ｂを投与することにより、この脳虚血に
よって惹起される神経細胞壊死が統計学的に有意に改善
された。しかし、既存薬であるビンポセチンにはこの作
用は認められなかった。
【００２０】
【発明の効果】本発明にかかわる式（２）の化合物、そ
の互変異性体及びそれらの塩は脳障害の代表的な病態モ
デルである砂ネズミの脳虚血モデルにおいて神経細胞壊
死を有意に抑制し、しかもこの抑制効果は式（２）の化
合物及びその互変異性体に依存するものであった。従っ
て本発明にかかわる式（２）の化合物及びその互変異性
体並びにそれらの塩は脳血管障害の予防及び治療剤とし
て優れたものである。
の互変異性体及びそれらの塩は脳障害の代表的な病態モ
デルである砂ネズミの脳虚血モデルにおいて神経細胞壊
死を有意に抑制し、しかもこの抑制効果は式（２）の化
合物及びその互変異性体に依存するものであった。従っ
て本発明にかかわる式（２）の化合物及びその互変異性
体並びにそれらの塩は脳血管障害の予防及び治療剤とし
て優れたものである。
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平２−4790（ＪＰ，Ａ)
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ．Ｂｕｌ
ｌ．，1988年，Ｖｏｌ．26，Ｎｏ．３,
ｐ．4588−4592
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，1985年，Ｖｏｌ．26 Ｎｏ．３,
ｐ．385−388
生薬学雑誌，1985年，第39巻第１号,
28−34頁
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/4375
C07D 471/16
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式（２）の化合物もしくはその互変異性体
又はそれらの塩を有効成分とす る脳障害改善剤： 【化１】 〔式中、Ｒ 1 は水素原子、Ｒ 2 は炭素数１〜６のアルキル
基、Ｒ 3 は水素原子又はメトキシ基である。ただし、Ｒ 2
およびＲ 3 は、Ｒ 3 が水素原子のときＲ 2 は炭素数１〜６
のアルキル基であり、Ｒ 3 がメトキシ基であるときＲ 2 は
メチル基である。〕 - 【請求項２】 ３−エチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−
インドロ〔３，２，１−ｄｅ〕〔１，５〕ナフチリジン
−５，６−ジオン又はその塩を有効成分とする脳障害改
善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9153592A JP3388775B2 (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | 脳障害改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9153592A JP3388775B2 (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | 脳障害改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262648A JPH05262648A (ja) | 1993-10-12 |
| JP3388775B2 true JP3388775B2 (ja) | 2003-03-24 |
Family
ID=14029156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9153592A Expired - Fee Related JP3388775B2 (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | 脳障害改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3388775B2 (ja) |
-
1992
- 1992-03-18 JP JP9153592A patent/JP3388775B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ．Ｂｕｌｌ．，１９８８年，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．３，ｐ．４５８８−４５９２ |
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５年，Ｖｏｌ．２６ Ｎｏ．３，ｐ．３８５−３８８ |
| 生薬学雑誌，１９８５年，第３９巻第１号，２８−３４頁 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05262648A (ja) | 1993-10-12 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
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| R250 | Receipt of annual fees |
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| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
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| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |