JPWO2004063201A1 - 統合失調症治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、Phencyclidine(PCP)は解離性麻酔薬として開発されたが、麻酔からの回復期に統合失調症様症状を引き起こすため、臨床での使用が断念された薬剤である(非特許文献3参照)。PCPは、陽性症状のみならず、陰性症状や認知障害を発現させることが知られている(非特許文献4;非特許文献5参照)。そこで、統合失調症における陽性症状のみならず、陰性症状や認知障害に対する治療薬の探索に、PCPを動物に投与して惹起した行動変化に対する作用を検討する方法が統合失調症モデルとして用いられている。
ところで、4−アシルアミノテトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体は、低下した高親和性コリン取り込み能を改善し、コリナージック神経を賦活し、アルツハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤として知られている(特許文献1参照)が、精神障害疾患のうち、統合失調症モデルに対して効果を有することは知られていなかった。なお、アセチルコリンの分解を阻害するという異なったメカニズムでコリナージック神経を賦活し、アルツハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤として知られているDonepezilが、統合失調症における認知障害を改善したとの報告があるが(非特許文献6)、その効果については、未だ明確ではない。
即ち本発明は下記の通りである。
[1]一般式(I)
[式中、R1はC2〜C6アルキル基または式(II)
{式(II)中、R2は、水素原子またはアセチル基を表わし、R3はC1〜C6アルキル基、シクロアルキル基または
(R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わす。)を表わす。
また、式(II)の
において、R2とR3は互いに連結して
(R6は水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わす。)を形成してもよい。}を表わす。
(R7およびR8は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わす。)、
(R9およびR10は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わす。)、
(R11は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わす。)を表わし、
{R12およびR13は、互いに独立してC1〜C4アルキル基を表わすか、互いに連結して
(nは、2〜6の整数を表わす。)または
(mは、2または3の整数を表わす。)を形成してもよい。}、
(R14は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わす。)、
(R15は水素原子またはアラルキル基を表わす。)または
を表わす。但し、
を表わすとき、
を表わさず、R7は水素原子を表わさない。]で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、統合失調症治療剤。
[2]一般式(I)で表される化合物が、一般式(Ia)
〔式中、R1’はC2〜C6アルキル基または式(II)’
{式(II)’中、R2は水素原子またはアセチル基を表わし、R3’はC1〜C6アルキル基または
(R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わす。)を表わす。
また、式(II)’の
において、R2とR3’は互いに連結して
(R6は水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わす。)を形成してもよい。}を表わす。R9’およびR10’はそれぞれ独立してC1〜C4アルキル基を表わす。
(R15’はアラルキル基を表わす。)または
を表わす。〕で表わされる化合物である、上記[1]記載の薬剤。
[3]一般式(I)で表される化合物が、一般式(Ib)
[式中、R1’’はC2〜C6アルキル基、
(R6は水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す。)を表し、R9およびR10はそれぞれ独立して水素原子またはC1〜C4アルキル基を表す。]で表される4−アシルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体である、上記[1]記載の薬剤。
[4]一般式(I)で表される化合物が、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イル)アセトアミドである、上記[1]記載の薬剤。
[5]統合失調症の症状が、陰性症状や認知障害であることを特徴とする上記[1]〜[4]のいずれかに記載の統合失調症治療剤。
本発明の好ましい態様によれば、統合失調症、特に好ましくは陰性症状や認知障害の治療剤である。
第1図は化合物AのPhencyclidine(PCP)誘発受動性回避反応障害に対する作用を示した図面であり、横軸は薬物投与群(1,3,10mg/kg投与)を示し、縦軸はテスト試行時の潜時(秒)を示している。
第2図
参考図であり、DonepezilのPhencyclidine(PCP)誘発受動性回避反応障害に対する作用を示した図面であり、横軸は薬物投与群(1,3,10mg/kg投与)を示し、縦軸はテスト試行時の潜時(秒)を示している。
本発明で使用されるR1、R1’およびR1’’におけるC2〜C6アルキル基としては、好ましくはエチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等のC2〜C4のアルキル基が挙げられる。
R3およびR3’におけるC1〜C6アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等のC1〜C4のアルキル基が挙げられる。R3におけるシクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のC3〜C6のシクロアルキル基が挙げられる。
R4〜R6におけるC1〜C6アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等のC1〜C4のアルキル基が挙げられる。
R7〜R14、R9’、R10’におけるC1〜C4アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等のC1〜C4のアルキル基が挙げられる。
R15、R15’におけるアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等のC1〜C4のアルキル基で置換されたフェニル基が挙げられる。
本発明において一般式(I)で表される化合物(一般式(Ia)および一般式(Ib)で表される化合物を包含する、以下これらの化合物を総称して便宜上式(I)化合物ともいう)の酸付加塩での酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。投与される酸付加塩は薬剤として許容されうるものである。
上記式(I)化合物および酸付加塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および溶媒和物も本発明の有効成分である化合物に含まれる。さらに上記式(I)化合物は光学対掌体を有する場合があり、それらもまた本発明の有効成分である化合物に包含される。本発明の薬剤、医薬に有効成分として含められる式(I)等の化合物の製法は、特に限定されないが、例えば特開平3−218361号公報(特許2546919号公報)に記載の方法に従い、また当分野で公知の手法を適宜用いて容易に合成することができる。
上記一般式(I)化合物、特に一般式(Ia)化合物、特に好ましくは一般式(Ib)化合物の4−アシルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体等は後述の実施例に示すように、統合失調症の認知障害等の行動変化のモデルであるラットPhencyclidine(PCP)誘発受動性回避反応障害に対する作用において、受動性回避反応の障害を改善する作用を示した。これにより、統合失調症の認知障害等の行動変化が改善され、統合失調症を治療することが可能となる。かかる作用を有する上記一般式(Ib)の4−アシルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体等は、統合失調症に対する治療薬として用いることができる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式(I)で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり1〜2000mg/kg体重、好ましくは一日あたり1〜500mg/kg体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重、好ましくは0.1〜50mg/kg体重である。上記投与量は1日1回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
本発明の医薬としては、上記式(I)で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、D−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤;カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤;ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤;ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤;ブドウ糖、塩化ナトリウム、D−マンニトール、グリセリン等の等張化剤;無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等の添加物を用いることができる。
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。
本発明の医薬は、統合失調症治療に有効である。すなわち、本発明の医薬は、統合失調症を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。
本明細書において、「統合失調症」は最も広義に解釈される。即ち、本発明で言う「統合失調症」は、主な精神病性症候群(major psychotic syndromes)である(1)統合失調症様障害(schizophreniform)、(2)統合失調感情障害(schizophreniform disorder)、(3)妄想性障害(delusional disorder)、並びに(4)短期精神病性障害(brief psychotic disorder)などの全てを包含する。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。
実施例1:ラットPhencyclidine(PCP)誘発受動性回避反応障害に対する作用
実験には8週齢のWistar系雄性ラットを1群20例で用いた。
ラットに0.5%Tween80溶液に懸濁した2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イル)アセトアミド(以下、化合物A)を体重当たり、1,3,10mg/kg経口投与した。Control群、Vehicle群には、相当量の0.5%Tween80溶液を経口投与した。経口投与の30分後に生理食塩水に溶解したPCPを体重あたり2mg/kg腹腔内投与した。Control群には、相当量の生理食塩水を腹腔内投与した。PCPまたは生理食塩水の投与30分後に,受動性回避反応の獲得試行を行わせた。獲得試行では明室(50cm×50cm×50cm)にラットを置き、ラットが暗室(20cm×14cm×20cm)に移動したら、明室と暗室を区切るギロチンドアを締め、暗室の床のグリッドからfootshockを5秒間負荷した。テスト試行では、獲得試行の24時間後に再びラットを明室に置き、暗室に移動するまでの潜時を最大300秒まで測定した。300秒以内に暗室に移動しなかった場合、潜時は300秒とした。
結果を図1に示す。Vehicle群においては、Control群に対して、PCP投与によりテスト時の潜時が有意に短縮し、受動性回避反応の障害が見られた。化合物Aは、10mg/kgで有意に、PCP投与により短縮した潜時を延長し、受動性回避反応の障害を改善する作用を示した。
なお、本出願は、特願2003−001817号を優先権主張して出願されたものである。
Claims (5)
- 一般式(I)
[式中、R1はC2〜C6アルキル基または式(II)
{式(II)中、R2は、水素原子またはアセチル基を表わし、R3はC1〜C6アルキル基、シクロアルキル基または
(R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わす。)を表わす。
また、式(II)の
において、R2とR3は互いに連結して
(R6は水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わす。)を形成してもよい。}を表わす。
(R7およびR8は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わす。)、
(R9およびR10は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わす。)、
(R11は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わす。)を表わし、
{R12およびR13は、互いに独立してC1〜C4アルキル基を表わすか、互いに連結して
(nは、2〜6の整数を表わす。)または
(mは、2または3の整数を表わす。)を形成してもよい。}、
(R14は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わす。)、
(R15は水素原子またはアラルキル基を表わす。)または
を表わす。但し、
を表わすとき、
を表わさず、R7は水素原子を表わさない。]で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、統合失調症治療剤。 - 一般式(I)で表される化合物が、一般式(Ia)
〔式中、R1’はC2〜C6アルキル基または式(II)’
{式(II)’中、R2は水素原子またはアセチル基を表わし、R3’はC1〜C6アルキル基または
(R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わす。)を表わす。
また、式(II)’の
において、R2とR3’は互いに連結して
(R6は水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わす。)を形成してもよい。}を表わす。R9’およびR10’はそれぞれ独立してC1〜C4アルキル基を表わす。
(R15’はアラルキル基を表わす。)または
を表わす。〕で表わされる化合物である、請求項1記載の統合失調治療剤。 - 一般式(I)で表される化合物が、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イル)アセトアミドである、請求項1記載の統合失調治療剤。
- 統合失調症の症状が、陰性症状や認知障害であることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の統合失調症治療剤。
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