JPH09500656A - 三環式誘導体、それらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

三環式誘導体、それらを含有する薬学的組成物

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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物（ここでＲ3がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、シクロアルキル、アシロキシメチル、アルコキシ、アルコキシメチル、またはシクロアルキルで置換されたアルキルであり；Ｒ4がＨ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、または-ＯＨである）を開示する。式(Ｉ)の化合物を含有する薬学的組成物、腫瘍壊死因子-αの阻害方法、および式(Ｉ)の化合物の投与による敗血症性ショック、炎症、またはアレルギー性疾患の治療方法もまた、開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 三環式誘導体、それらを含有する薬学的組成物 発明の分野 本発明は、三環式誘導体、薬学的組成物、およびこのような誘導体の使用方法 に関する。本発明の化合物は、腫瘍壊死因子α（「TNF-α」）を阻害する。 発明の背景 腫瘍壊死因子α（「TNF-α」）は、インビボでの種々の炎症および代謝プロセ スを誘導する公知のポリペプチドサイトカインである。例えば、Ann．Rev.Immun ol.7:625(1989)を参照のこと。しかし、TNF-αの過剰生成または不適切な生成は 、敗血症性ショック、および様々なアレルギー性疾患および炎症症状を包含する いくつかの病理的症状に包含されることが示されている。例えば、Immunol Res. 10:122(1991)、Science229:869(1985)およびProc．Natl.Acad.Sci．89:7375(199 2)を参照のこと。従って、TNF-αを阻害し得る化合物は、これらの症状の治療に 特に有用である。 TNF-αを阻害する薬剤における実質的重要性を考慮すると、抗TNF-α活性を有 する化合物を同定することは、当該分野にとって価値ある貢献である。本発明は 、抗TNF-α活性を有する新規化合物を提供することにより、このような貢献を提 供する。さらに、本発明はこのような化合物の使用方法を提供する。 発明の要旨 本発明者らは今回、思いがけず、一般式Ｉ（以下参照）を有する化合物が、腫 瘍壊死因子α(TNF-α)のインヒビターとして驚くほど良好な活性を提供すること を見い出した。さらに明確には、本発明者らは、式Ｉの化合物がTNF-αの生合成 を阻害することにより、この活性を提供すると考えている。この驚くべき抗TNF- α活性を考慮すると、式Ｉの化合物は、敗血症性ショック、アレルギー性疾患、 および炎症症状の軽減において有用であると考えられる。 式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物は、以 下の通りである： ここで、 ＴおよびＵの一方はＮを表し、そして他方は=ＣＨ-を表すか；または、Ｔおよ びＵの各々は、=ＣＨ-を表し； ＶおよびＷの一方は酸素を表し、そして他方は-ＣＨ2-を表すか；またはＶお よびＷの各々は、-ＣＨ2-を表し； Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラ ルキル、シクロアルキル、アシロキシメチル、アルコキシ、アルコキシメチル、 またはシクロアルキルで置換されたアルキル； Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、または-ＯＨであり； ある場合、Ｚは-ＣＨ=、または-ＣＨ2Ｃ(Ｒ5)=を表し（ここでＲ5はＨまたは低 級アルキルである）；そしてＲ7およびＲ8は共にＯＲ9を表し； または-ＣＨ2Ｃ(Ｒ5)(Ｒ6)-を表し（ここでＲ5およびＲ6は独立して、Ｈまたは 低級アルキルである（ただし、Ｒ3が-ＣＨ3である場合、Ｚは-（ＣＨ2）2ではな い））；そしてＲ7およびＲ8は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、アルカリール、アラルキル、シクロアルキル、-ＯＲ9；-Ｃ （Ｏ）ＯＲ10；-ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲ9；-Ｃ（Ｏ）Ｒ10；−ＳＯ2Ｒ10；-ＣＯ-４- ピリジル-Ｎ-オキシド；-（ＣＨ2）n-Ｎ（ＣＨ3）2（ここで、ｎは２〜４である ）；-（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）jＯＨ（ここで、ｍおよびｊは独立して、２または ３である）； であるか；あるいは、Ｒ7およびＲ8は共に、必要に応じてＣＯＯＲ9で置換され る５員環または６員環のいずれか；ＮＲ10を含有する６員環；またはベンゼン環 と縮合した５員環を形成し； Ｒ9はＨまたは低級アルキルであり；そして Ｒ10はアルキルまたはアリールである。 本発明のより好ましい化合物は、Ｒ3がアルコキシ、そしてより好ましくはＲ3 がエトキシである式Ｉにより表される。 より好ましい化合物はまた、Ｒ3かアルキルである式Ｉの化合物を含む。Ｒ3が アルキルである場合、Ｒ3は、好ましくは、-ＣＨ3以外のアルキル基であり、よ り好ましくは、２〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてさらによ り好ましくは、Ｒ3がプロピルである。 より好ましい化合物はまた、Ｒ3がシクロプロピルメチルである式Ｉの化合物 を含み、そしてより好ましい化合物はまた、Ｒ3がアリルである式Ｉの化合物を 含む。 より好ましい化合物はまた、ＴおよびＵの各々が、=ＣＨ-を表す、式Ｉの化合 物を包含する。 好ましくは、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、アリール、アルカリール、またはアラルキルである。さらに、Ｒ7および Ｒ8ならびにＮが一緒になって５員環、６員環、またはベンゼン環と縮合した５ 員環を形成する場合は、Ｒ7およびＲ8により表される５員環または６員環の部分 は、好ましくは必要に応じて１つの炭素原子を置換する窒素原子を有する炭素環 である。 本発明の代表的な化合物は以下を包含するが、これらに限定されない： 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアーと共に、式Ｉの化合物の有効量 を含有する薬学的組成物を提供する。 さらに、本発明は、哺乳動物に、TNF-αを阻害するために式Ｉの化合物の有効 量を投与する工程を包含する、哺乳動物におけるTNF-αを阻害する方法を提供す る。 式Ｉの化合物の驚くべき抗TNF-α活性を考慮すると、本発明は以下の治療方法 を提供する： −哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗炎症の有効量を投与する工程を包含する、哺乳 動物における炎症を治療する方法； −哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗敗血症性ショックの有効量を投与する工程を包 含する、哺乳動物における敗血症性ショックを治療する方法；および −哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗アレルギーの有効量を投与する工程を包含する 、哺乳動物におけるアレルギー反応を治療する方法。 本発明をいくつかの好ましい実施態様と共に以下で詳細に記載する。しかし、 本発明のさらなる実施態様は当業者にとって自明である。 発明の詳細な説明 本明細書中で用いられるように、以下の用語は別に指示されなければ、以下で 定義するように用いられる。 アルキル（アルコキシおよびシクロアルキルのアルキル部分を含む）は、直鎖 および分岐炭素鎖を表し、そして１個〜20個の炭素原子、好ましくは１個〜６個 の炭素原子を含有する； アルケニル（シクロアルケニルのアルケニル部分を含む）は、少なくとも１つ の炭素−炭素二重結合を有し、そして２個〜12個の炭素原子、好ましくは２個〜 ６個の炭素原子を含有する、直鎖および分岐炭素鎖を表す； アルキニルは、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有し、そして２個〜12 個の炭素原子、好ましくは２個〜６個の炭素原子を含有する、直鎖および分岐炭 素鎖を表す； アリールは、６個〜14個の炭素原子を含有し、そして少なくとも１つのフェニ ルまたは縮合フェニレン環を有する炭素環基（好ましくは、フェニルまたは置換 フェニル）を表し、ここでこの炭素環基の全ての有効で置換可能な炭素原子は、 結合の可能なポイントとして意図され、この炭素環基は、必要に応じて１または それ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、シアノ、シ クロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、-ＳＨ、-Ｓ（Ｏ）eＲ12 （ここで、ｅは１または２であり、そしてＲ12はアルキルまたはアリールである ）、-ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-ＣＯＯＲ12または- ＮＯ2で置換される； アシル（アシロキシのアシル部分を含む）は、-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ（Ｏ）- アルケニル、-Ｃ（Ｏ）-アルキニル、-Ｃ（Ｏ）-シクロアルキル、-Ｃ（Ｏ）-シ クロアルケニル、または-Ｃ（Ｏ）-シクロアルキニルを表す； アルカリールは、上記で定義したようなアルキル基が、アリール基の１つのＨ 原子で置換される、上記で定義したようなアリール基を表す； アルコキシは、酸素原子を介して分子に結合する、上記で定義したような、ア ルキル基（-Ｏ-アルキル基）を表す； アルコキシメチルは、メチレン基を介して分子に結合する、上記で定義したよ うなアルコキシ基を表す； アラルキルは、上記で定義したようなアリール基が、アルキル基の１つのＨ原 子を置換している、上記で定義したようなアルキル基を表す； そして、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表す。 本発明の特定の化合物は、異なった異性体形態（例えばエナンチオマーおよび ジアステレオ異性体）およびコンホメーション形態で存在し得る。本発明はラセ ミ混合物を含む単形態および混合形態の両方における、このような異性体の全て を包含する。互変異性体形態もまた含まれる。 式Ｉの化合物は、溶媒和していない形態および水和した形態（例えば、半水和 物）を含む溶媒和した形態で存在し得る。一般に、例えば水、エタノールなどの 薬学的に受容可能な溶媒で溶媒和された形態は、本発明の目的について、溶媒和 していない形態と等価である。 環系内に引かれた線は、指示された結合が任意の置換可能な環上炭素原子に結 合し得ることを示す。 本発明の特定の化合物は、酸性の性質である（例えば、カルボキシル基または フェノール性水酸基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な 塩を形成し得る。これらの塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩 、アルミニウム塩、金塩および銀塩を包含し得る。アンモニア、アルキルアミン 、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ-メチルグルカミンなどのような薬学的に受容 可能なアミンによって形成される塩もまた、包含される。 本発明の特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加 塩）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得る。他方、ア ミノ基のような塩基性置換基を有する化合物はまた、比較的弱い酸と塩を形成す る。塩形成について、適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、 シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビ ン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者に周知の他の鉱酸およびカル ボン酸である。この塩は、従来方法で遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸に接 触させて塩を生成させることにより調製される。遊離の塩基形態は、希釈した水 酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水、および重炭酸ナト リウム水溶液のような適切な希釈塩基性水溶液で塩を処理することにより再生さ れ得る。遊離の塩基形態は、例えば極性溶媒に対する溶解度のような特定の物理 的性質において、それらの各々の塩形態とは幾分異なるが、酸性塩および塩基性 塩は、他の点においては、本発明の目的について、それらの各々の遊離の塩基形 態と等価である。 これらの全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内では薬学的に受容可 能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の 目的について対応する化合物の遊離の形態と等価であると考えられる。 本明細書中に開示される発明は、以下の調製例によって例証されるが、開示の 範囲を限定すると解釈されるべきでない。本発明の範囲内の他の合成経路および 類似の構造は、当業者に自明であり得る。さらに、当業者は、反応が、反応を適 切な速度で進行させて完了させる条件（例えば、温度）下で実施されることを認 識する。他に指示されなければ、本明細書中において今後既定される式に対する 置換基は、式Ｉの置換基と同一の定義を有する。 調製方法および反応工程 工程１：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、不活 性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンの ようなエーテル）中で、必要ならば共溶媒を用いて(例えば、N,N-ジメチルホル ムアミド、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（１Ｈ）-ピリミジノン(pyrim idinone)、またはヘキサメチルホスホロアミド）、強塩基（例えば、リチウムジ イソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリ ウム、または水素化カリウム）をまず加えて実施する。続いて、アルキル化剤Ｒ3 Ｌ（ここでＬは良好な脱離基（例えば、Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダイド 、メシレート(mesylate)、トシレートであり得る）を表す）を添加する。任意の 適切な温度を、脱プロトン化について-78℃と０℃との間、アルキル化について2 5℃と70℃との間の好ましい温度で使用し得る。 工程２：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、好ま しくは-78℃と25℃との間の温度で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テ トラヒドロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中で任意の適切な還 元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリメトキシアルミニ ウムリチウム、または水素化アルミニウムナトリウム）を用いて実施する。 工程３：この工程は、好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、エ ーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン） のような不活性溶媒中、試薬ジエチルN-ベンジリデンアミノアルキルホスホネー トおよび２当量のn-ブチルリチウムを用いて行われ、メタロエナミンを生成する 。メタロエナミンは、好ましくは、-78℃と25℃との間の温度で、Ｒ3Ｌ（ここで Ｌは良好な脱離基を示し、例えば、Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシ レート、またはトシレートであり得る）を用いてアルキル化される。これに続く エナミンの酸加水分解は、アルデヒド生成物を与える。 工程４：この工程は、好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、エ ーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン） のような不活性溶媒中で、試薬ジエチル[(2-テトラヒドロピラニロキシ)メチル] ホスホネートおよびリチウムジイソプロピルアミドを用いて行われる。好ましい 温度範囲は、ホスホネート試薬の付加については-78℃〜０℃であり、ホスホネ ート試薬の脱離については25℃〜70℃である。 工程５：この工程は、好ましくは、水を有するエーテル（例えば、ジエチルエー テル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中、酸（例 えば、塩酸、酢酸、またはp-トルエンスルホン酸）を用いて行われる。好ましい 温度範囲は、25℃〜70℃である。 工程６：この工程は、好ましくは、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テト ラヒドロフラン、またはジオキサン）とプロトン性溶媒（例えば、メタノールま たはエタノール）との溶媒混合物中、3Aシーブとともに適切に置換されたアミン （通常、その酸の塩、例えば塩酸塩またはマレエートとして）およびシアノ水素 化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。好ましい温度範囲は、25℃〜70℃である 。 工程７：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、極性 非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセ トアミド、またはジメチルスルホキシド）中でトリメチルホスホノアセテート試 薬および水素化ナトリウムを用いて実施する。好ましい温度範囲は、25℃〜80℃ である。 工程８：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、好ま しくは-78℃と25℃との間の温度で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テ トラヒドロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中で任意の適切な還 元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、または 水素化トリメトキシアルミニウムリチウム）を用いて実施する。 工程９：この工程は好ましくは、0℃と25℃との間の温度で、塩素化炭化水素（ 例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、またはクロロホルム）のような 不活性溶媒中でN-ブロモコハク酸イミドおよびメタノール、エタノール、または プロパノールのような求核剤としてのＲ3を用いて実施する。 工程10：この工程は好ましくは、不活性溶媒中（例えば、ベンゼンまたはトルエ ン）中で水素化トリ-n-ブチルスズまたは水素化トリフェニルスズのような適し た還元剤およびアゾビスイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤を用いて実 施する。好ましい温度範囲は、80℃と110℃との間である。 工程11：この工程は好ましくは、塩素化炭化水素のような不活性溶媒（例えば、 ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、またはクロロホルム）中で適した酸化剤 （例えば、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化クロム-ピリジン、ピリジニ ウムジクロメート、塩化オキサリル-ジメチルスルホキシド、無水酢酸-ジメチル スルホキシド、ジシクロヘキシルカルボジイミド-ジメチルスルホキシド、また はペリオジナン）を用いて実施する。好ましい温度範囲は、-78℃と25℃との間 である。 工程６：この工程は、上記スキーム１に述べられる。 工程12：この工程は、好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、５ 0℃〜80℃の温度範囲で、ジメチルスルホキシド中、試薬メチルトリフェニルホ スホニウムブロミドおよび塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウ ム）を用いて行われる。この工程はまた、0℃と25℃との間の好ましい温度で、 エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン ）のような不活性溶媒中、グリニヤー試薬（例えば、塩化メチルマグネシウム、 臭化メチルマグネシウム、またはヨウ化メチルマグネシウム）の付加によっても 行われ得る。アルケンを与える脱離は、昇華したヨウ素の結晶によって触媒され 、または60℃と100℃との間の好ましい温度て、無水酢酸、塩化アセチル、およ び 酢酸を用いて行われる。 工程13：この工程は、80℃と120℃との間の好ましい温度で、プロトン性溶媒（ 例えば、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）中、適切に置換さ れたヒドロキシルアミン、パラホルムアルデヒド、（およびヒドロキシルアミン が塩として存在する場合、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは1,8-ジアザビ シクロ-[5.4.0]ウンデカ-7-エン））を用いて行われる。 工程14：この工程は、好ましくは、50℃〜90℃の好ましい温度範囲で、酢酸中の 亜鉛、または水を有する不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキ サンのようなエーテル）中の亜鉛および塩化アンモニウムを用いて行われる。あ るいは、この工程は、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、また はイソプロパノール）中、アルミニウム-ニッケル合金および水溶性塩基（水酸 化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を用いて、あるいは25℃の好ましい温度で 、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール ）中、ギ酸アンモニウムおよび炭素上パラジウムを用いる水素化により行われ得 る。 工程15：この工程は、好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、ク ロロ化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、またはクロロ ホルム）のような不活性溶媒中、Ｌが良好な脱離基を示すアルキル化剤またはア シル化剤Ｒ8Ｌ（例えば、Ｌはクロリドであり得、またはＲ8Ｌは無水物であり得 る）および塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、コリジン、または1,8- ジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデカ-7-エン）を用いて行われ得る。好ましい温度 範囲は、25℃〜80℃である。 工程16：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、不活 性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリムのようなエーテル ）中で、最初に塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）を添加 することにより実施する。続いて、アルキル化剤Ｒ9Ｌ（ここでＬは良好な脱離 基（例えば、Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート(mesylate)、ト シレートであり得る）を添加する。好ましい温度範囲は70℃−160℃である。 一般的プロセス 本発明の化合物を作成するさらなる一般的プロセスは、次の通りである： このプロセスは好ましくは、周囲温度で塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメ タン、1,2-ジクロロエタン、またはクロロホルム）のような不活性溶媒中で、ヒ ドロキシルアミン誘導体をアルデヒドと処理することにより実施する。ヒドロキ シルアミン誘導体が塩として存在する場合、その酸は、ピリジン、コリジン、ま たはトリエチルアミンのようなアミン塩基の添加により中和され得る。 このプロセスは、好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、不活 性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンの ようなエーテル、あるいはアンモニア、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジ メチルアセトアミドのような極性溶媒）中、強塩基（例えば、n-ブチルリチウム 、sec-ブチルリチウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプ ロピルアミド、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）を三環式化合 物 へ、まず加えることによって行われる。続いて、アルキル化剤を加える。ここで 、Ｌは良好な脱離基（例えばＬはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート 、またはトシレートであり得る）を示す。任意の適した温度は、-78℃と0℃との 間の好ましい温度で使用され得る。 還元的アミノ化プロセスは、好ましくは、周囲温度で、エーテル（例えば、ジ エチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）およびプロトン性溶 媒（例えば、メタノールまたはエタノール）の適切な溶媒混合物中、シアノ水素 化ホウ素ナトリウムのような還元剤およびシーブズの存在下、アルデヒドをアミ ン（通常塩として）で処理することによって実施する。 このプロセスは好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、三環式 アミンに塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、また はクロロホルム）のような不活性溶媒中で初めにアミン塩基（例えば、ピリジン 、 コリジン、またはトリエチルアミン）を添加すること、あるいはエーテル（例え ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）のような不活 性溶媒、もしくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド またはＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド）中で、初めに強塩基（n-ブチルリチウム、 水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはカ リウムビス（トリメチルシリル）アミド）を添加することによって実施する。続 いて、アルキル化剤またはアシル化剤Ｒ8Ｌ（ここで、Ｌは良好な脱離基（例え ばＬは、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート、トシレートであり得る ）を表す）を添加する。任意の適切な温度は、-78℃と80℃との間で用いら得る 。 このプロセスは好ましくは、０℃と60℃との間の温度で、エーテル（例えば、 ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶 媒中で、任意の適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、アラン(a lane)、ボラン、またはトリクロロシラン）を用いて実施する。 このプロセスは好ましくは、塩基性（例えば、エチレングリコール、メタノー ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジグリムを有する水 中の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または過酸化ナトリウム）条件下また は、酸性（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジグリムを有する 水中の塩酸、硫酸、またはp-トルエンスルホン酸）条件下で、アミド化合物また はカルバミン酸塩化合物を処理することにより実施する。任意の適切な温度が、 60℃と150℃との間の好ましい温度で用いられ得る。 このプロセスは好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジグリム を有する水中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を用 いて３環式エステル化合物を処理することにより実施する。任意の適切な温度は 、25℃と100℃との間の好ましい温度で用いられ得る。 ルコキシである）の調製 このプロセスは、好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、不活 性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジグライムのような エーテル、あるいはN,N-ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミド のような極性非プロトン性溶媒）中、強塩基（t-ブトキシカリウム、水素化ナト リウム、水素化カリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドま たはビス（トリメチルシリル）アミドカリウム）を三環式アルコールへ最初に加 えることにより行われる。続いて、アルキル化剤Ｒ9Ｌを加える。ここで、Ｌは 良好な脱離基、例えば、Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート、ま たはトシレートであり得る。任意の適切な温度は、60℃と150℃との間の好まし い温度で使用し得る。 ルキルである）の調製 このプロセスは好ましくは、周囲温度で、不活性溶媒（例えば、メタノール、 エタノール、または酢酸エチル）中、水素雰囲気下、触媒（例えば、炭素上パラ ジウム、酸化白金、またはラネーニッケル）で、三環式アルケンを処理すること により行われる。 特定の調製例 化合物IAについて： 金属カリウム（8.6g、0.26mol）を、触媒量の酸化鉄（III）を有する1.0リッ トルの液体アンモニアに、何回かに分けて加えた。青色が消えるまで-33℃で撹 拌し、灰色の溶液を得た。200mLのエーテルに溶解した5-エトキシジベンゾスベ ロン（47.66g、0.20mol）を、滴下ロートを経て、滴下した。-33℃で30分撹拌し 、次いで、200mLのエーテルに溶解したN,N-ジメチルアミノエチルクロリドを、 滴下ロートを経て、滴下した。蒸気浴上でゆるやかに加温し、16時間還流した。 1.0リットルの氷に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物をM gSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物を、酢酸エチルで溶出する シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わ せ、そしてエバポレートして29.6g（収率48%）の5-エトキシ-5-ジメチルアミノ エチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンを得た。酢酸エチルに 遊離塩基を溶解し、そしてエタノールに溶解した１当量のマレイン酸を加えた。 エーテルを加えて、マレイン酸塩を沈殿させた。 融点＝124-125℃ マススペクトル：（Cl、CH4）m/e310（遊離塩基に対するM+1） 以下の化合物を同様の方法に従って、得た。 中間体の合成（スキーム１の工程１）： 150mLの乾燥THF中にジイソプロピルアミン（11.07g、0.109mol）を溶解させ、 そして窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。40.1mL(0.100mol)の2.5M n-ブチルリ チウムのヘキサン溶液を、滴下ロートを経て、滴下した。０℃で10分間撹拌し、 次いで-78℃まで冷却した。100mLの乾燥THF中に溶解した10,11-ジヒドロ-5H-ジ ベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-ニトリル（20.00g、0.0912mol）を、滴下ロート を経て、滴下した。-78℃で45分間撹拌した。臭化アリル（14.34g、0.119mol） を、シリンジを経て加え、そして反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。室 温で、90分間撹拌した。250mLの0.5N HClを加え、そして層を分離した。水溶液 を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で 乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。5％酢酸エチル-ヘキサンで、次いで 10％酢酸エチル-ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ ーにより、粗生成物を精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして 23.65g（収率100%）の10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シク ロヘプテン-5-ニトリルを得た。 融点＝51-53℃ マススペクトル：（FAB）m/e233（M-CN） 中間体の合成（スキーム１の工程２）： 10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-ニト リル（24.94g、0.0962mol）を200mLの乾燥ジクロロメタンに溶解し、そして窒素 雰囲気下、-78℃まで冷却した。ジクロロメタン(106mL、0.106mol)中の１Mの水 素化ジイソブチルアルミニウムを、滴下ロートを経て、滴下した。-78℃で60分 間、次いで０℃で、2.5時間撹拌した。2O0mLの1N HCl、次いで100mLの2N HClを 注意して加えた。室温で、30分間撹拌した。層を分離し、そして水溶液をジクロ ロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を、1N HCl、飽和NaCl溶液で洗浄し 、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、10％酢酸エ チル-ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精 製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、21.62g（収率86%）の1 0,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボキ シアルデヒド（10,11-dihydro-5-(2-propenyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- carboxaldehyde）を得た。 マススペクトル：（EI）m/e221（Ｍ-アリル） 中間体の合成（スキーム１の工程４）： ジイソプロピルアミン（9.2g、0.0910mol）を、200mLの乾燥THFに溶解した。 窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。2.5M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（35. 2mL、0.0880mol）をシリンジを経て加えた。０℃で10分間撹拌し、次いで、-78 ℃まで冷却した。45mLの乾燥THF中のジエチル[(2-テトラヒドロピラニルオキシ) メチル]ホスホネートを、滴下ロートを経て加えた。-78℃で、１時間撹拌した。 100mLの乾燥THF中の10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロ ヘプテン-5-カルボキシアルデヒドを滴下ロートを経て加えた。室温まで加温し 、次いで、16時間還流した。室温まで冷却し、そして500mLの飽和NH4Cl溶液を加 えた。層を分離し、そして水溶液をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物 を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした 。粗生成物を、３%エーテル-ヘキサン、次いで５%エーテル-ヘキサンで溶出する シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒 にし、そしてエバポレートして、12.7g（収率46%）の10,11-ジヒドロ-5-(2-プロ ペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル-(2-テトラヒドロピラニルオ キシ-エテン)を得た。 マススペクトル：（Cl、CH4）m/e361（M+1） 中間体の合成（スキーム１の工程５）： 10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル- (2-テトラヒドロピラニルオキシ-エテン)（4.82g,13.37mmol）を50mLのTHFに溶 解した。50mLの0.2N HClを加え、そして18時間還流した。室温まで冷却し、150m Lの飽和NaHCO3溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を 、飽和NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そしてエバポレートした。粗 生成物を、10%酢酸エチル-ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマト グラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートし、3.32 g（収率90%）の2-[10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロ ヘプテン-5-イル]-エタナール）を得た。 マススペクトル：（Cl、CH4）m/e235（M-アリル） 化合物IEについて： 2-[10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イ ル]-エタナール（1.79g、6.48mmol）を、7mLの乾燥THFおよび21mLの乾燥MeOH中 に溶解した。3Aシーブ、ジメチルアミン塩酸塩（2.64g、32.38mmol）、およびシ アノ水素化ホウ素ナトリウム（0.407g、6.48mmol）を加えた。室温で、72時間撹 拌させた。50mLの飽和NaHCO3溶液および50mLのジクロロメタンを加えた。セライ トで濾過し、そして層を分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。一緒に した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成 物を、３% MeOH-CH2Cl2、５% MeOH-CH2Cl2、次いで10% MeOH-CH2Cl2の勾配で溶 出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分 を合わせ、そしてエバポレートして、1.41g（収率69%）の10,11-ジヒドロ-N,N- ジメチル-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-(2-エタンアミ ン)を得た。遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、そしてエタノールに溶解した１当 量のマレイン酸を加えた。エバポレートした。ジクロロメタンを加え、そしてエ バポレートした。エーテルを加え、マレイン酸塩を沈澱させた。 融点＝122-124℃ マススペクトル：（CI、CH4）m/e306（遊離塩基に対するM+1） 化合物ICについて： 10,11-ジヒドロ-N,N-ジメチル-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘ プテン-5-(2-エタンアミン)（1.06g、3.47mmol）を20mLの無水エタノールに溶解 した。10重量％のパラジウム-炭素触媒(0.10g)を加え、そして55 psiの水素圧で 、19時間、Paarシェーカーで振とうした。濾過し、そして触媒を酢酸エチルで洗 浄した。濾液をエバポレートして、0.973g(収率91%）の10,11-ジヒドロ-N,N-ジ メチル-5-プロピル-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-(2-エタンアミン)を得 た。遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、そしてエタノールに溶解した１当量のマレ イン酸を加えた。エバポレートした。最小量のジクロロメタン、次いでジエチル エーテルを加え、マレイン酸塩を沈澱させた。 融点＝70-75℃（軟化し、そして泡状になる） マススペクトル：（CI、CH4）m/e308（遊離塩基に対するM+1） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 化合物IVVについて： 1,1-ジメチルエチル 1-[2-[10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[ a,d]シクロヘプテン-5-イル]エチル]-2-ピロリジンカルボキシレート（2.40g、5 .56mmol）を、30mlの乾燥THFに溶解した。4.0M HClのジオキサン溶液を加え、そ して蒸気浴上で、16時間還流した。室温まで冷却し、そしてエバポレートした。 粗生成物を、5% MeOH-CH2Cl2で溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマ トグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、 0.80g（収率40%）の1-[2-[10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプテン-5-イル]エチル]-2-ピロリジンカルボン酸を得た。遊離塩基をジ クロロメタンに溶解し、そして3.4M HClのエーテル溶液をpH＝2まで加えた。エ バポレートし、そしてエーテルを加え、塩酸塩を沈澱させた。 融点＝125℃で軟化する マススペクトル：（Cl、CH4）m/e376（遊離塩基に対するM+1） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 化合物ICCについて： 10,11-ジヒドロ-N-メチル-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテ ン-5-エタンアミン（0.50g、1.72mmol）を、20mLの乾燥THF中に溶解した。トリ エチルアミン（0.29mL、0.21g、2.06mmol）およびクロロギ酸エチル（0.18mL、0 .20g、1.88mmol）を加えた。室温で、５時間撹拌した。50mLの水を加え、そして ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、 そしてエバポレートした。粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルの フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そ してエバポレートして、0.50g（収率81%）のエチルN-[2-[10,11-ジヒドロ-5-(2- プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル]エチル-N-メチルカルバ メートを得た。 マススペクトル：（FAB）m/e364（M+1） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 化合物IUUについて： 窒素雰囲気下、2-[10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シク ロヘプテン-5-イル]-エタナール（1.00g、3.62mmol）を、10mLの乾燥ジクロロメ タンに溶解した。3Aシーブ、塩酸ヒドロキシルアミン（0.38g、5.43mmol）およ びピリジン（0.58mL、0.57g、7.24mmol）を加えた。室温で、16時間撹拌した。 濾過してシーブ粉末を除去し、そして固体を水およびジクロロメタンで洗浄した 。濾液の層を分離した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー トした。粗生成物を、20% EtOAc-CH2Cl2で溶出するシリカゲルのフラッシュクロ マトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートし、 0.65g（収率62%）の2-[10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シ クロヘプテン-5-イル]-エタノンオキシムを、無色のオイルとして得た。 マススペクトル：（CI、CH4）m/e291（M+1） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 中間体の合成 水素化ナトリウム（オイル中60重量％の1.72g、0.0429mol）を、窒素雰囲気下 、ヘキサンで２回洗浄した。100mLの乾燥THFを加え、そして０℃まで冷却した。 15 mLの乾燥THF中に溶解したトリメチルホスホノアセテート（7.81g、6.9mL、0.042 9mol）を、滴下ロートを経て、滴下した。水素の発生が観察された。50mLの乾燥 DMFを加え、そして室温て、30分間撹拌した。25mLの乾燥DMFに溶解した10,11-ジ ヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボキシアル デヒド（7.50g、0.0286mol）を、滴下ロートを経て、滴下した。室温で、45分間 撹拌し、次いて75℃で、16時間加熱した。室温まで冷却し、そして0.5N NaOHを 加えた。酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、0.5N HClおよび飽和 NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成 物を、２%酢酸エチル-ヘキサン、５%酢酸エチル-ヘキサン、次いで10％酢酸エチ ル-ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、6.03g（収率66%）のメチ ル3-[10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イ ル]-プロペノエートを、無色のオイルとして得られた。 マススペクトル：（FAB）m/e319（M+1） 中間体の合成 メチル3-[10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテ ン-5-イル]-プロペノエート（6.00g、0.0188mol）を、80mLの乾燥THF中に溶解さ せた。窒素雰囲気下、０℃まで冷却し、そして水素化アルミニウムリチウム（1. 0MのTHF溶液18.8mL、0.018mol）を、シリンジを経て加えた。ゆっくりと室温ま で加温し、そして20時間撹拌した。０℃まで再冷却し、そして0.8mLの水、0.8mL の1N NaOH、次いで2.5mLの水の順に、注意して加えた。室温で、１時間撹拌し、 そしてセライトを通して濾過した。濾液を、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、MgSO4で乾 燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、1:4酢酸エチル：ヘキサ ン、次いで1:2酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートして、 4.87g（収率89%）の3-[10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シ クロヘプテン-5-イル]-プロプ-2-エン-1-オールを無色のオイルとして得た。 マススペクトル：（CI、CH4）m/e291（M+1） 中間体の合成 3-[10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イ ル]-プロプ-2-エン-1-オール（4.85g、16.70mmol）を、75mLの無水エタノール中 に溶解した。10％パラジウム-炭素触媒（1.20g）を加え、そして58psiの水素圧 下で、16時間、Paarシェーカーで水素化した。濾過して触媒を除去し、そして濾 液をエバポレートして、4.43g（収率90%）の3-[10,11-ジヒドロ-5-プロピル-5H- ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル]-プロパノールを無色のオイルとして得た 。 マススペクトル：（CI、イソブタン）m/e295（M+1） 中間体の合成 塩化オキサリル（1.6mL、2.38g、0.0187mol）を、40mlの乾燥ジクロロメタン に溶解し、窒素雰囲気下、-78℃まで冷却した。10mLの乾燥ジクロロメタンに溶 解したジメチルスルホキシド（2.7mL、2.93g、0.0374mol）を、滴下ロートを経 て、滴下した。-78℃で、15分間撹拌し、次いで25mLの乾燥ジクロロメタンに溶 解した3-[10,11-ジヒドロ-5-プロピル-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イ ル]-プロパノール（4.41g、0.0150mol）を、滴下ロートを経て、滴下した。-78 ℃で、20分間撹拌し、次いでトリメチルアミン（6.3mL、4.55g、0.0449mol）を 加えた。ゆっくりと、室温まで加温した。水を加え、そしてジクロロメタンで抽 出した。一緒にした有機抽出物を、0.5N HClおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、３%酢酸エチル-ヘ キサン、６％酢酸エチル-ヘキサン、次いで10%酢酸エチル-ヘキサンで溶出する シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わ せ、そしてエバポレートして、3.85g(収率88%)の3-[10,11-ジヒドロ-5-プロピル -5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル]-プロパナールを、無色のオイルとし て得た。 マススペクトル：（CI、CH4）m/e293（M+1） 化合物IGについて： 3-[10,11-ジヒドロ-5-プロピル-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル]-プ ロパノール（0.75g、2.56mmol）を、5mLの乾燥THFおよび10mLの乾燥メタノール に溶解した。3Aシーブ、ジメチルアミン塩酸塩（1.05g、12.82mmol）およびシア ノ水素化ホウ素ナトリウム（0.161g、2.56mmol）を加えた。室温まで、24時間撹 拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、セライトを通して濾過した。濾液を、ジクロロ メタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして エバポレートした。粗生成物を、３% MeOH-CH2Cl2、次いで10% MeOH-CH2Cl2で溶 出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分 を合わせ、そしてエバポレートして、0.53g（収率65%）の10,11-ジヒドロ-N,N- ジメチル-5-プロピル-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンプロパンアミンをオイル として得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、28.8重量％のHCl-エタノール を酸性になるまで加えた。エバポレートして、塩酸塩を泡状物（foam）として得 た。 マススペクトル：（CI、CH4）m/e322（遊離塩基に対するM+1） 化合物IHについて： 10,11-ジヒドロ-5-(2-プロペニル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-ニト リル（4.68g、0.018mol）を、150mLの無水エタノールに溶解し、水素化ホウ素ナ トリウム（1.70g、0.045mol）を加えた。室温で、15分間撹拌し、次いで０℃ま で冷却した。塩化コバルト（II）（4.29g、0.018mol）を、何回かに分けて加え た。室温で、30分間撹拌し、次いでさらなる水素化ホウ素ナトリウム（1.70g、0 .045mol）を加えた。室温で、16時間撹拌した。エバポレートし、そして0.5N HC lを加えた。酢酸エチルで洗浄し、そして有機溶液を1.0N HClで抽出した。酸性 の水性抽出物を合わせ、25重量% NaOH溶液で塩基性にした。塩基性溶液をジクロ ロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして エバポレートした。酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラ フィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、1.4g( 収率30%)の10,11-ジヒドロ-5-プロピル-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-メ タンアミンをオイルとして得た。遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、そしてエタノ ールに溶解させた１当量のマレイン酸を加えた。エーテルを加え、マレイン酸塩 を沈澱させた。 融点＝174-175℃ マススペクトル：（CI、CH4）m/e266（遊離塩基に対するM+1） 化合物ISSについて： 10,11-ジヒドロ-5-プロピル-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-メタンアミ ン（1.0g、3.8mmol）を、3.5mLの96%ギ酸に溶解させた。37%ホルムアルデヒド水 溶液（1.4mL、0.57g、19.0mmol）を加えた。100℃で、23時間加熱した。室温ま で冷却し、そして25重量%のNaOH水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出した。 一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗 生成物を、５% MeOH-CH2Cl2で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、0.90g（ 収率82%）の10,11-ジヒドロ-N,N-ジメチル-5-プロピル-5H-ジベンゾ[a,d]シクロ ヘプテン-5-メタンアミンをオイルとして得た。遊離塩基をエタノールに溶解し 、そして28重量%のHCl-エタノールを酸性になるまで加えた。ヘキサンを加え、 塩酸塩を沈澱させた。エタノール-エーテルから塩を再結晶した。 融点＝220-221℃ マススペクトル：（CI、CH4）m/e294（遊離塩基に対するM+1） 中間体の合成（スキーム２の工程７） 水素化ナトリウム（60重量%の5.71g、0.143mol）を、窒素雰囲気下、ヘキサン で２回洗浄した。170mLの乾燥DMFを加え、そして0℃まで冷却した。トリメチル ホスホノアセテート（25.99g、0.143mol）を、滴下ロートを経て、滴下した。水 素の発生が観察された。０℃で、15分間、次いで室温で15分間撹拌した。70mLの 乾燥DMFに溶解した6,11-ジヒドロ-ジベンズ[b,e]オキセピン-11-オン（15.00g、 0.0714mol）を加え、そして反応混合物を80℃の油浴中で、45時間加熱した。室 温まで冷却し、そして250mLの半飽和のNH4Cl溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し た。一緒にした有機抽出物を、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、５%酢酸エチル-ヘキ サン、７%酢酸エチル-ヘキサン、次いで20%酢酸エチル-ヘキサンの勾配で溶出す るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合 わせ、そしてエバポレートして、3.16g（収率21%）の出発物質のケトンおよび13 .16g（収率69%）のメチル 6,11-ジヒドロージベンズ[b,e]オキセピン-11-イリデ ンアセテートを得た。 マススペクトル：（CI、イソブタン）m/e267（M+1） 中間体の合成（スキーム２の工程８）： メチル 6,11-ジヒドロ-ジベンズ[b,e]オキセピン-11-イリデンアセテート（12 .68g、0.0476mol）を、100mLの乾燥ジクロロメタンに溶解し、そして窒素雰囲気 下、-78℃まで冷却した。ジクロロメタン（104.8mL，0.105mol）中の1M水素化イ ソブチルアルミニウムを、滴下ロートを経て、30分間かけて滴下した。-78℃で 、45分間、次いで０℃で撹拌し、そしてゆっくりと室温まで加温した。０℃まで 再冷却し、そして200mLの1N HClを注意して加えた。層を分離し、そして水溶液 をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、1:2酢酸エチル -ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し た。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、11.17g（収率98%）の2-[6, 11-ジヒドロ-ジベンズ[b,e]オキセピン-11-イリデン]-エタノールを黄色のオイ ルとして得た。 マススペクトル：（FAB）m/e238（M+） 中間体の合成（スキーム２の工程９）： 2-[6,11-ジヒドロ-ジベンズ[b,e]オキセピン-11-イリデン]-エタノール（10.9 0g、0.0457mol）を、175mLのジクロロメタンに溶解した。エタノール（21,07g、 26.8mL、0.457mol）を加え、そして窒素雰囲気下、0℃まで冷却した。N-ブロモ コハク酸イミド（8.96g、0.0503mol）を、何回かに分けて加えた。ゆっくりと、 室温まで60分かけて加温した。200mLの飽和NaHCO3溶液を加え、そして層を分離 した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾 燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、1:4酢酸エチル：ヘキサ ンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切 な画分を合わせ、そしてエバポレートして、14.35g（収率86%）の2-ブロモ-2-[6 ,11-ジヒドロ-11-エトキシ-ジベンズ[b,e]オキセピン-11-イル]-エタノールを淡 黄色のオイルとして得た。 マススペクトル：（CI、イソブテン）m/e363（M+） 中間体の合成（スキーム２の工程10）： 2-ブロモ-2-[6,11-ジヒドロ-11-エトキシ-ジベンズ[b,e]オキセピン-11-イル] -エタノール（14.34g、0.0395mol）を、150mLの乾燥トルエンに溶解した。トリ- 水素化n-ブチルスズ（17.24g、15.9mL、0.0592mol）およびAIBN（0.324g、0.001 97mol）を加えた。窒素雰囲気下、18時間還流した。室温まで冷却し、そしてエ バポレートした。残渣を300mLのアセトニトリルに溶解し、そしてヘキサンで洗 浄してスズの副生成物を除去した。アセトニトリル溶液をMgSO4で乾燥し、濾過 し、そしてエバポレートした。粗生成物を、1:4酢酸エチル-ヘキサン、次いで1: 3酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー により精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、6.22g（収率5 5%）の2-[6,11-ジヒドロ-11-エトキシ-ジベンズ[b,e]オキセピン-11-イル]-エタ ノールを、無色のオイルとして得た。 マススペクトル：（FAB）m/e284（M+） 中間体の合成（スキーム２の工程11）： 塩化オキサリル（3.62g、2.5mL、0.0285mol）を30mLの乾燥ジクロロメタンに 溶解し、そして窒素雰囲気下、-78℃まで冷却した。10mLの乾燥ジクロロメタン 中のジメチルスルホキシド（4.45g、4.0mL、0.0570mol）を、滴下ロートを経て 、滴下した。一酸化炭素および二酸化炭素の発生が観察された。-78℃で、15分 間撹拌した。30mLの乾燥ジクロロメタンに溶解した2-[6,11-ジヒドロ-11-エトキ シ-ジベンズ[b,e]オキセピン-11-イル]-エタノール（6.75g、0.0237mol）を、滴 下ロートを経て、滴下した。-78℃で、15分間撹拌し、次いでトリエチルアミン （7.21g、9.9mL、0.0712mol）を加えた。ゆっくりと、室温まて加温した。150mL の水を加え、そして層を分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。一緒に した有機抽出物を、0.5N HCl、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、 濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、５%酢酸エチル-ヘキサン、次い で10%酢酸エチル-ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、3.47g（収 率52%）の2-[6,11-ジヒドロ-11-エトキシ-ジベンズ[b,e]オキセピン-11-イル]- エタノールを無色のオイルとして得た。 マススペクトル：（FAB）m/e282（M+） 化合物IMについて： 2-[6,11-ジヒドロ-11-エトキシ-ジベンズ[b,e]オキセピン-11-イル]-エタナー ル（500mg、1.77mmol）を、2mLの乾燥THFおよび6mLの乾燥メタノールに溶解した 。3Aシーブ、ピロリジン塩酸塩（952mg、8.85mmol）、そして次いでシアノ水素 化ホウ素ナトリウム（111mg,，1.77mmol）を加えた。乾燥管下、室温で、24時間 撹拌した。30mLの飽和K2CO3溶液および15mLのジクロロメタンを加えた。セライ トを通して濾過し、そして層を分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。 一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗 生成物を、３% MeOH-CH2Cl2、次いで10% MeOH-CH2Cl2で溶出するシリカゲルのフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバ ポレートして、0.21g（収率35%）の1-[2-(11-エトキシ-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-11-イル)エチル]ピロリジンを無色のオイルとして得た。遊離塩 基を酢酸エチルに溶解し、そしてエタノールに溶解した１当量のマレイン酸を加 えた。エバポレートし、酢酸エチルを加え、そして再びエバポレートした。エー テルを加え、マレイン酸塩を沈澱させた。 融点＝108-110℃（泡状） マススペクトル：（FAB）m/e338（遊離塩基に対するM+1） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 中間体の合成（スキーム３の工程13）： 1-メチレン-2,3,6,7-ジベンゾ-2,6-シクロヘプタジエン（2.0g、9.7mmol）、N -ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.91g、12.0mmol）、トリエチルアミン（ 1.21g、1.7mL、12.0mmol）、およびパラホルムアルデヒド（0.36g、12.0mmol） を、40mLの無水エタノールに溶解した。反応混合物を75時間還流し、そして室温 まで冷却した。エバポレートし、そして水を加えた。水溶液をジクロロメタンで 抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー トした。粗生成物を、10%CH2Cl2-ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュク ロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートし て、2.7g（収率82%）の10,11-ジヒドロ-2'-フェニルメチルスピロ[5H-ジベンゾ[ a,d]シクロヘプテン-5,5'-イソオキサゾリジンを白色固体として得た。 融点＝108-111℃ マススペクトル：（FAB）m/e342（M+1） 中間体の合成（スキーム３の工程14）： 10,11-ジヒドロ-2'-フェニルメチルスピロ[5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン- 5,5'-イソオキサゾリジン（4.1g、11.7mmol）を、400mLのメタノールに溶解した 。100mLのメタノールに溶解した10%パラジウム-炭素（2.0g）およびギ酸アンモ ニウム（3.8g、60.3mmol）を加えた。反応混合物を、70℃で３時間加熱した。反 応混合物を、熱い内に濾過し、そして触媒をメタノールで洗浄した。濾液をエバ ポレートし、そして飽和NaHCO3溶液を加えた。水溶液をジクロロメタンで抽出し た。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした 。粗生成物を、アセトニトリルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラ フィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、2.20g （収率72%）の10,11-ジヒドロ-5-(2-アミノエチル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘ プテン-5-オールを白色固体として得た。 融点＝104-107℃ マススペクトル：（エレクトロスプレー）m/e254（M+1） 中間体の合成（スキーム３の工程15）： 10,11-ジヒドロ-5-(2-アミノエチル)-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オ ール（3.58g、14.1mmol）およびフタル酸無水物（2.1g、14.1mmol）を、30mLの ピリジンに溶解し、そして15時間、還流した。エバポレーションによりピリジン を除去し、そして飽和NaHCO3溶液を加えた。水溶液をジクロロメタンで抽出した 。一緒にした有機抽出物を、1N HCl溶液、次いで水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、 濾過し、そしてエバポレートした。生成物をエーテルから結晶化させて、4.50g （収率83%）の6-[2-(10,11-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-5H-ジベンズ[a,d]シクロヘ プテン-5-イル)エチル]-5H-[ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオンを白色固体 として得た。 融点＝152-154℃ マススペクトル：（FAB）m/e384（M+1） 中間体の合成（スキーム３の工程16）： 水素化ナトリウム（0.36g、9mmol、オイル中60重量%）を窒素雰囲気下、ヘキ サンで２回洗浄した。５mLの乾燥ジオキサン、次いで30mLの乾燥ジオキサンに溶 解した6-[2-(10,11-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-5H-ジベンズ[a,d]シクロヘプテン-5 -イル)エチル]-5H-[ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン（1.15g、3mmol）を 滴下した。反応混合物を１時間還流した。ヨウ化エチル（1.4g、0.72mL、9mmol ）をシリンジを経て加え、そして15時間還流した。室温まで冷却し、そしてエバ ポレートした。水を加え、そしてジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽 出物を飽和NaCl溶液で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし た。粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに より精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、0.37g（収率30% ）の6-[2-(10,11-ジヒドロ-5-エトキシ-5H-ジベンズ[a,d]シクロヘプテン-5- イル)エチル]-5H-[ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオンを得た。 化合物ILについて： 水素化アルミニウムリチウム（0.15g、3.95mmol）を、窒素雰囲気下、５mLの 乾燥テトラヒドロフランに溶解した。20mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解した 6-[2-(10,11-ジヒドロ-5-エトキシ-5H-ジベンズ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)エ チル]-5H-[ピロロ[3,4-b]ピリジン5,7(6H)-ジオン（0.35g、0.85mmol）を、滴下 ロートを経て、滴下した。反応混合物を、８時間還流し、次いで0℃まで冷却し た。0.2mLの水、0.2mLの15重量% NaOH水溶液、次いで0.6mLの水を、注意して加 え、アルミニウム塩を沈澱させた。沈澱物を濾過し、そしてテトラヒドロフラン で洗浄した。濾液をエバポレートした。粗生成物を、CH2Cl2次いで３% MeOH-CH2 Cl2で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適 切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、0.19g（収率59%）の2-[2-[5-エト キシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル]エチル]-1,3-ジ ヒドロ-2H-イソインドールを桃色固体として得た。 融点＝101-104℃ マススペクトル：（Cl、CH4）m/e384（M+1） 以下の化合物を同様の方法に従って得た。 化合物INについて： N-[2-(5-エトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル) エチル]-N-メチルアミン（150mg、0.508mmol）を、5mLの乾燥ジクロロメタンに 溶解した。窒素雰囲気下、0℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（0.14mL、0 .10g、1.0mmol）、次いで塩化メタンスルホニル（0.06mL、0.089g、0.76mmol） を、シリンジを経て、滴下した。０℃で90分間撹拌した。水を加え、そしてジク ロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物をナトリウムリン酸一塩基溶液、 1N NaOH溶液、次いで飽和NaCl溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥し、濾過し、そして エバポレートした。粗生成物を、9:1 ヘキサン-酢酸エチルで溶出するフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレー トして、固体を得た。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、92mg（収率48%）の N-[2-(5-エトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテニル）エチル ]-N-メチル-メタンスルホンアミドを白色固体として得た。 融点＝72.5-73.5℃ マススペクトル：（FAB）m/e396（M+1+Na） 以下の化合物を同様な方法に従って得た： 化合物IGGについて： N-[2-[5-エトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル] エチル]-N-メチル-4-メトキシカルボニルベンズアミド（145mg、0.32mmol）を、 12mLのメタノールに溶解した。12mLの2N KOH溶液を加え、そして室温で、60分間 撹拌した。ナトリウムリン酸一塩基溶液を加え、そして酢酸エチルで抽出した。 一緒にした有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そ してエバポレートして、113mg（収率80%）の4-[[N-[2-[5-エトキシ-10,11-ジヒ ドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル]エチル]-N-メチル]オキソ]安息 香酸を白色固体として得た。 融点＝148-150℃ マススペクトル：（FAB）m/e444（M+1） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 上述のように、式Ｉの化合物は良好な抗TNF-α活性を示す。従って、本発明の 化合物は、TNF-α活性が、敗血症性ショックおよび多くのアレルギー性疾患およ び炎症症状の場合のような、所定の疾患または障害におけるファクターである場 合に有用である。 本発明の化合物の抗TNF-α特性は、下記のような標準的なインビトロでの薬理 学的試験手順の使用により実証され得る。この試験手順は、抗TNF-α活性を測定 し、そしてTNF-αの生物学的な効果を相殺することに対する、この化合物の有用 性を評価するために用いられる標準的試験である。 １．インビトロ研究：マウス細胞株WEHI-265由来のLPS-誘導された TNF-α産生の阻害 １）細胞（≦106細胞/mlを含有する細胞培養物由来）を、0.2×106細胞/mlで、 完全培地(10％FCS、10-5M 2-ME、２mM グルタミンおよび10mM HEPES緩衝液を含 むRPMI1640)に懸濁し、CoStar 24ウェルプレートにプレートする(1.0ml/ウェル) 。 ２）化合物を試験濃度の400倍の濃度で適切なビヒクル中に溶解し、そして５μ ｌの化合物をウェルに加える。 ３）LPS（E.coli 0111:B4由来）を６μg/mlに希釈し、そして1.0mlをウェルに加 える。 ４）プレートを20〜24時間、37°ＣＯ2インキューベーターでインキュベートす る。 ５）上清液を採取し、そしてJ.Immunol.,142:3884に記載のようにTNF含量を分析 する。 この方法の結果を以下の表１に示す。 上記のインビトロ試験に加え、以下のインビボ試験もまた、いくつかの本発明 の化合物について行った。個々に報告された値は広範囲の誤差を有し得るが、総 体的に、インビボのデータは、本発明の化合物が哺乳動物におけるTNF-αのイン ヒビターであることを実証する。 ２．インビボ研究： LPS-誘導された血清TNFの阻害 １）マウス（C57BI/6J 雄、６〜８週齢）に指示された化合物（CMC懸濁ビヒクル 中に溶解する；化合物はLPS抗原投与１時間前に経口投与または腹腔内投与され る）を投与する。 ２）マウスはLPS(E．coli 0111:B4由来:50μg腹腔内)で抗原投与される。 ３）マウスはLPS抗原投与された90分後に採血される。 ４）血清をJ.Immunol.142:3884に記載のように、ELISAによりTNF含量を分析する 。 結果を以下の表２に示す。 本発明の化合物の、敗血症性ショックに対する効果は、以下に記載されるよう な標準的薬理学的試験手順を使用することにより実証され得る。この試験手順は 、敗血症性ショックに対する活性を測定するために用いられる標準的な試験であ る。 ３．インビボ研究：LPS/ガラクトサミン誘導性致死率の阻害 １）マウス（C57BI/6J 雄、６〜８週齢）に指示された化合物（CMC懸濁ビヒクル 中に溶解する；化合物はLPSおよびd-ガラクトサミンでの抗原投与１時間前に経 口投与または腹腔内投与される）を投与する。 ２）マウスはLPS(E．coli 0111:B4由来;100ng)およびd-ガラクトサミン(8mg)の 混合物で腹腔内に抗原投与される。 ３）抗原投与の24時間後の生存を測定する。J.Exp.Med.165:657(1987)に掲載さ れている方法を参照のこと。 結果を以下の表３に示す。 本発明により記載される化合物からの薬学的組成物の調製について、不活性で 、薬学的に受容可能なキャリアーは固体または液体のいずれかであり得る。固体 形態の製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤 を包含する。散剤および錠剤は、約５〜約70％の活性成分を含有し得る。適切な 固体キャリアーは当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリ ン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤、および カプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として用いられ得る。 坐剤の調製について、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような 低融点のワックスをまず融解し、そして活性成分を撹拌することによりワックス 中に均一に分散する。次いで、融解した均一な混合物を、便利なサイズの型に注 ぎ、冷却し、そしてこれによって固体化させる。 液体形態の製剤は、水剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。例えば、非経口注 入のための水または水-プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。 液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与のための水剤を含有し得る。 吸入に好適なエアロゾール製剤は、薬学的に受容可能なキャリアー（例えば、 不活性圧縮ガス）と組み合わされ得る溶液および散剤形態の固体を包含し得る。 経口または非経口投与のどちらかのために、使用の少し前に、液体形態の製剤 に転化することが意図される固体形態の製剤もまた、包含される。このような液 体形態は、水剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮用組成物は、クリ ーム、ローション、エアロゾール、および／または乳剤の形態をとり得、そして この目的に対しては当該分野では慣例的な、マトリックスタイプまたはレザバー タイプの経皮用パッチ中に含有され得る。 好ましくは、化合物は経口投与される。 好ましくは、薬学的製剤は、単位投与形態である。このような形態では、製剤 は活性成分の適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有す る単位用量に細分される。 製剤の単位用量中の活性化合物の量を、特定の用途に応じて、約0.1mg〜1000m g、より好ましくは約１mg〜300mgで、変化させ得るか、または調節し得る。 実際に用いられる投与量は、患者の要求度および治療される症状の重篤度に依 存して変化し得る。特殊な場合に対する適切な投与量の決定は、当業者の技術範 囲内である。一般に、化合物の最適な用量を超えない、比較的少ない投与量で治 療を開始する。その後、投与量をこの条件下の最良の効果が達成されるまで、少 量ずつ増量する。便宜的に、１日当たりの全投与量を分割し、そして所望であれ ば、１日の間に何度かに分けて投与し得る。 本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の投与の量および投与の 頻度は、患者の年齢、症状、および体の大きさ、ならびに治療される徴候の重篤 度のようなファクターを考慮して、主治医の判断に応じて調節される。典型的な 、推奨される投与量レジメは、徴候の軽減を達成するために２〜４に分割された 用量で、10mg/日〜2000mg/日、好ましくは10mg/日〜1000mg/日の経口投与である 。 投与形態 以下は本発明の化合物を含有する薬学的投与形態の例である。本明細書中で用 いられるような、用語「活性化合物」は、以下の化合物を示すために用いられる ： 薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供される実施例により制限さ れない。なぜなら、式Ｉの任意の他の化合物は、薬学的組成物の例に置き換え得 るからである。 薬学的投与形態の実施例 実施例Ａ 製造方法 項目No.１および２を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。混合物を項目N o.３とともに顆粒化する。必要であれば、湿った顆粒を粗いスクリーン（例えば １／４インチ、0.63cm）を通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥する。必要であれ ば、乾燥した顆粒をスクリーンし、そして項目No.４と混合し、そして10〜15分 間混合する。項目No.５を加え、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な打 錠機で適切なサイズに圧縮し、そして重量測定する。 実施例Ｂ 製造方法 項目No.１、２および３を適切なブレンダー内で10〜15分間混合する。項目No. ４を加え、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な２ピース硬質ゼラチンカ プセル中に適切なカプセル化機械を用いて充填する。 本発明が上記で説明する特定の実施形態と共に記載されるが、これらの多くの 改変、修正および変形は、当業者にとって自明である。このような改変、修正変 形は全て、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＤＺ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＤＺ 31/40 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/40 ＡＢＥ ＡＤＵ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 31/44 9454−4Ｃ 31/44 Ｃ０７Ｃ 45/44 Ｃ０７Ｃ 45/44 47/453 47/453 69/608 69/608 211/32 211/32 215/42 215/42 251/40 251/40 271/10 271/10 Ｃ０７Ｄ 207/16 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/16 209/08 9159−4Ｃ 209/08 213/89 9164−4Ｃ 213/89 295/02 9283−4Ｃ 295/02 Ｚ 9283−4Ｃ Ａ 313/12 9360−4Ｃ 313/12 405/06 ２０７ 9159−4Ｃ 405/06 ２０７ (72)発明者 フリアリー， リチャード ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター， クライム ロード 1252 (72)発明者 ビラーニ， フランク ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07004，フェアーフィールド， オークラ ンド テラス 22 (72)発明者 ピウィンスキー， ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュジャージー 08833, レバノン，サドル リッジ ドライブ ６ (72)発明者 リー， ジョー エフ. アメリカ合衆国 ニューヨーク 11204, ブルックリン，65 ストリート 1734 (72)発明者 セイル， ベラ エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07470，ウェイン，ハウェ アベニュー 46 (72)発明者 ジャクウェイ， ジェームズ ピー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター， クレアー ドライブ 67 (72)発明者 バシ， ディル ビー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08550， プリンストン ジャンクション, ケンブリッジ ウェイ 10

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒 和物： ここで、 ＴおよびＵの一方はＮを表し、そして他方は=ＣＨ-を表すか；または、Ｔおよ びＵの各々は、=ＣＨ-を表し； ＶおよびＷの一方は酸素を表し、そして他方は-ＣＨ2-を表すか；またはＶお よびＷの各々は、-ＣＨ2-を表し； Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラ ルキル、シクロアルキル、アシロキシメチル、アルコキシ、アルコキシメチル、 またはシクロアルキルで置換されたアルキルであり； Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、または-ＯＨであり； る場合、Ｚは-ＣＨ=、または-ＣＨ2Ｃ(Ｒ5)=を表し（ここでＲ5はＨまたは低級 アルキルである）；そしてＲ7およびＲ8は共にＯＲ9を表し； または-ＣＨ2Ｃ(Ｒ5)(Ｒ6)-を表し（ここでＲ5およびＲ6は独立して、Ｈまたは 低級アルキルである（ただし、Ｒ3が-ＣＨ3であり、Ｚが-(ＣＨ2)2-でない場合 ））；そしてＲ7およびＲ8は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アリール、アルカリール、アラルキル、シクロアルキル、-ＯＲ9；-Ｃ（Ｏ） ＯＲ10；-ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲ9；-Ｃ（Ｏ）Ｒ10；-ＳＯ2Ｒ10；-ＣＯ-４-ピリジ ル-Ｎ-オキシド；-（ＣＨ2）n-Ｎ（ＣＨ3）2（ここで、ｎは２〜４である）；- （ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）jＯＨ（ここで、ｍおよびｊは独立して、２または３であ る）； であるか；あるいは、Ｒ7およびＲ8は共に、必要に応じてＣＯＯＲ9で置換され る５員環または６員環のいずれか；ＮＲ10を含有する６員環；またはベンゼン環 と縮合した５員環を形成し； Ｒ9はＨまたは低級アルキルであり；そして Ｒ10はアルキルまたはアリールである。 ２．前記ＴおよびＵの各々が、=ＣＨ-を表す、請求項１に記載の化合物。 ３．腫瘍壊死因子-αの阻害を必要とする哺乳動物に投与するための組成物で あって、請求項１に記載の化合物の抗腫瘍壊死因子-αの有効量を包含する、組 成物。
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