JPH09500657A - 三環式誘導体および薬剤におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示する。式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物、腫瘍壊死因子−αの阻害方法、および敗血症性ショック、炎症、またはアレルギー性疾患の治療方法もまた、開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 三環式誘導体および薬剤におけるそれらの使用 発明の分野 本発明は、三環式誘導体、薬学的組成物、およびこのような誘導体の使用方法 に関する。本発明の化合物は、腫瘍壊死因子α（「TNF-α」）を阻害する。 発明の背景 腫瘍壊死因子α（「TNF-α」）は、インビボでの種々の炎症および代謝プロセ スを誘導する公知のポリペプチドサイトカインである。例えば、Ann．Rev.Immun ol.7:625(1989)を参照のこと。しかし、TNF-αの過剰生成または不適切な生成は 、敗血症性ショック、様々なアレルギー性疾患および炎症症状を包含するいくつ かの病理的症状に包含されることが示されている。例えば、Immunol Res.10:122 (1991)、Science 229:869(1985)およびProc．Natl.Acad.Sci．89:7375(1992)を 参照のこと。従って、TNF-αを阻害し得る化合物は、これらの症状の治療に特に 有用である。 TNF-αを阻害する薬剤における実質的重要性を考慮すると、抗TNF-α活性を有 する化合物を同定することは、当該分野にとって価値ある貢献である。本発明は 、抗TNF-α活性を有する新規化合物を提供することにより、このような貢献を提 供する。さらに、本発明はこのような化合物の使用方法を提供する。 発明の要旨 本発明者らは思いがけず、一般式Ｉ（以下参照）を有する化合物が、腫瘍壊死 因子α(TNF-α)のインヒビターとして驚くほど良好な活性を提供することを見い 出した。さらに明確には、本発明者らは、式Ｉの化合物がTNF-αの生合成を阻害 することにより、この活性を提供すると考えている。この驚くべき抗TNF-α活性 を考慮すると、式Ｉの化合物は、敗血症性ショック、アレルギー性疾患、および 炎症症状の軽減において有用であると考えられる。 式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物は、以 下の通りである： ここで、 ＴおよびＵの一方はＮを表し、そして他方は=ＣＨ-を表すか；または、Ｔおよ びＵの各々は、=ＣＨ-を表し； びＷの一方は酸素を表し、そして他方は-ＣＨ₂-を表すか；またはＶおよびＷの 各々は、-ＣＨ₂-を表し； Ｒ¹およびＲ²は独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され； Ｒ³は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アルカリール； アラルキル；シクロアルキル；アルコキシ；(CH₂)_nOR¹⁰；(CH₂)_nCOOR¹⁰であり、 ここで、ｎは１〜３であり、そしてＲ¹⁰は、Ｈ、または低級アルキル；あるいは S(O)_eR¹¹であり、ここでｅは、０または２であり、そしてＲ¹¹は、アルキルまた はアリールであり； Ｑは以下を表し： ただし、Ｒ³がＨの場合、Ｑは以下のどちらかに制限され： Ｒ¹²は低級アルキルであり； Ｒ¹⁶は、Ｈ；低級アルキル；アリール；アラルキル；アルカリール；COR¹⁷ま たはC(O)OR¹⁸であり、ここで、Ｒ¹⁷は、Ｈ、または低級アルキル、あるいはアリ ールであり、Ｒ¹⁸は、低級アルキル、またはアリールであり；そして Ｘはハロゲンを表す。 より好適な化合物は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ³は、アルキルである）を包 含する。Ｒ³がアルキルである場合、Ｒ³は好ましくは-CH₃以外のアルキル基であ り、より好ましくは２個〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてさ らにより好ましくはＲ³は、プロピルである。 より好適な化合物はまた、式Ｉの化合物（ここでＲ³は、アルケニルであり、 そしてより好ましくは、Ｒ³はアリルである）を包含する。 より好ましい化合物はまた、式Ｉの化合物（ここで、該ＴおよびＵの各々は、 =ＣＨ-を表す）を包含する。 さらに、好適な化合物はまた、式Ｉの化合物（ここで、Ｑは、以下である）を 包含する： ここでＲ¹⁶は、Ｈ、低級アルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリー ルである。 本発明の代表的な化合物は以下を包含するが、これらに限定されない： 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアーと共に、式Ｉの化合物の有効量 を含有する薬学的組成物を提供する。 さらに、本発明は、哺乳動物に、TNF-αを阻害するために式Ｉの化合物の有効 量を投与する工程を包含する、哺乳動物におけるTNF-αを阻害する方法を提供す る。 式Ｉの化合物の驚くべき抗TNF-α活性を考慮すると、本発明は以下の治療方法 を提供する： − 哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗炎症の有効量を投与する工程を包含する、 哺乳動物における炎症を治療する方法； − 哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗敗血症性ショックの有効量を投与する工程 を包含する、哺乳動物における敗血症性ショックを治療する方法；および − 哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗アレルギーの有効量を投与する工程を包含 する、哺乳動物におけるアレルギー反応を治療する方法。 驚くべきことに、以下の公知な化合物（本明細書において今後、化合物Ｋとす る）が抗TNF-α活性を有することもまた、見い出された： これまで、化合物Ｋは、心臓血管活性を有するとしてのみ開示された（Kingら 、米国特許第4,626,542号を参照のこと）。 従って、本発明はまた、TNF-αを阻害するために化合物Ｋの有効量を哺乳動物 に投与する工程を含有する、哺乳動物におけるTNF-αの阻害方法を提供する。 化合物Ｋの驚くべき抗TNF活性を考慮すると、本発明はまた、以下の治療方法 を提供する： − 化合物Ｋの抗炎症の有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する、哺乳動 物における炎症を治療する方法； − 化合物Ｋの抗敗血症性ショックの有効量を哺乳動物に投与する工程を包含 する、哺乳動物における敗血症性ショックを治療する方法；そして − 化合物Ｋの抗アレルギーの有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する、 哺乳動物におけるアレルギー反応を治療する方法。 本発明をいくつかの好ましい実施態様と共に以下で詳細に記載する。しかし、 本発明のさらなる実施態様は当業者にとって自明である。 発明の詳細な説明 本明細書中で用いられるように、以下の用語は別に指示されなければ、以下で 定義するように用いられる。 アルキル（アルコキシおよびシクロアルキルのアルキル部分を含む）は、直鎖 および分岐炭素鎖を表し、そして１個〜20個の炭素原子、好ましくは１個〜６個 の炭素原子を含有する； アルケニル（シクロアルケニルのアルケニル部分を含む）は、少なくとも１つ の炭素−炭素二重結合を有し、そして２個〜12個の炭素原子、好ましくは２個〜 ６個の炭素原子を含有する、直鎖および分岐炭素鎖を表す； アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして２個〜12 個の炭素原子、好ましくは２個〜６個の炭素原子を含有する、直鎖および分岐炭 素鎖を表す； アリールは、６個〜14個の炭素原子を含有し、そして少なくとも１つのフェニ ルまたは縮合フェニレン環を有する炭素環基（好ましくは、フェニルまたは置換 フェニル）を表し、ここでこの炭素環基の全ての有効で置換可能な炭素原子は、 結合の可能なポイントとして意図され、この炭素環基は、必要に応じて１または それ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、シアノ、シ クロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、-ＳＨ、-Ｓ（Ｏ）_eＲ¹² （ここで、ｅは１または２であり、そしてＲ¹²はアルキルまたはアリールである ）、-ＣＦ₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-ＣＯＯＲ¹²または- ＮＯ₂で置換される； アシル（アシルオキシのアシル部分を含む）は、-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ（Ｏ ）-アルケニル、-Ｃ（Ｏ）-アルキニル、-Ｃ（Ｏ）-シクロアルキル、-Ｃ（Ｏ） -シクロアルケニル、または-Ｃ（Ｏ）-シクロアルキニルを表す； アルカリールは、上記で定義したようなアルキル基が、アリール基の１つのＨ 原子を置換している、上記で定義したようなアリール基を表す； アルコキシは、酸素原子を介して分子に結合する、上記で定義したような、ア ルキル基（-Ｏ-アルキル基）を表す； アルコキシメチルは、メチレン基を介して分子に結合する、上記で定義したよ うなアルコキシ基を表す； アラルキルは、上記で定義したようなアリール基が、アルキル基の１つのＨ原 子を置換している、上記で定義したようなアルキル基を表す； そして、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表す。 本発明の特定の化合物は、異なった異性体形態（例えばエナンチオマーおよび ジアステレオ異性体）およびコンホメーション形態で存在し得る。本発明はラセ ミ混合物を含む単形態および混合形態の両方における、このような異性体の全て を包含する。互変異性体形態も含まれる。 式Ｉの化合物は、溶媒和していない形態および水和した形態（例えば、半水和 物）を含む溶媒和した形態で存在し得る。一般に、例えば水、エタノールなどの 薬学的に受容可能な溶媒で溶媒和された形態は、本発明の目的について、溶媒和 していない形態と等価である。 環系内に引かれた線は、指示された結合が任意の置換可能な環上炭素原子で起 こり得ることを示す。 本発明の特定の化合物は、酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノ ール性水酸基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形 成し得る。これらの塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アル ミニウム塩、金塩および銀塩を包含し得る。アンモニア、アルキルアミン、ヒド ロキシアルキルアミン、Ｎ-メチルグルカミンなどのような薬学的に受容可能な アミンによって形成される塩もまた、包含される。 本発明の特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加 塩）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得る。他方、ア ミノ基のような塩基性置換基を有する化合物はまた、比較的弱い酸と塩を形成す る。塩形成について、適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、 シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビ ン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者に周知の他の鉱酸およびカル ボン酸である。この塩は、従来方法で遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸に接 触させて塩を生成させることにより調製される。遊離の塩基形態は、希釈した水 酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水、および重炭酸ナト リウム水溶液のような適切な希釈塩基性水溶液で塩を処理することにより再生さ れ得る。遊離の塩基形態は、例えば極性溶媒に対する溶解度のような特定の物理 的性質において、それらの各々の塩形態とは幾分異なるが、酸性塩および塩基性 塩は、他の点においては、本発明の目的について、それらの各々の遊離の塩基形 態と等価である。 全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内では薬学的に受容可能な塩で あることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的につ いて対応する化合物の遊離の形態と等価であると考えられる。 本明細書中に開示される発明は、以下の調製例によって例証されるが、開示の 範囲を限定すると解釈されるべきでない。本発明の範囲内の他の合成経路および 類似の構造は、当業者に自明であり得る。さらに、当業者は、反応が、反応を適 切な速度で進行させて完了させる条件（例えば、温度）下で実施されることを認 識する。他に指示されなければ、本明細書中において今後既定される式に対する 置換基は、式Ｉの置換基と同一の定義を有する。 調製方法 および 反応スキーム 工程１：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、エ ーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン） のような不活性溶媒中で、適切にＮ置換された４-クロロ-Ｎ−メチル−ピペリジ ンのグリニャー試薬を添加することにより実施する。好ましい温度範囲は、０℃ と60℃との間である。 工程２：この工程は好ましくは、水中で25℃と100℃との間の温度で、強酸（ 例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸）を用いて実施する。 工程３：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、-7 8℃と０℃との間の温度で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド ロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中で、最初に強塩基（例えば 、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、またはジイソプロピルアミドリチウ ム）を添加することにより実施する。続いて、アルキル化剤Ｒ³Ｌ（ここでＬは 良好な脱離基（例えば、Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート(mes ylate)、トシレートであり得る））を添加する。 工程４：この工程は好ましくは、不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、 またはアセトニトリル）中で、適切なクロロホルメート(chloroformate)剤R¹⁴OC OClおよび弱塩基（例えば、ピリジンまたは炭酸カリウム）を用いて実施する。 好適な温度範囲は25℃と110℃との間である。 工程５：この工程は好ましくは、塩基性（例えば、エチレングリコール、メタ ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジグリムを有す る水中の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化バリウム）条件下、 または酸性（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジグリムを有す る酢酸または水中の塩酸、臭化水素酸、または亜鉛）条件下で実施する。任意の 適切な温度は、25℃と100℃との間の好適な温度で使用され得る。 工程６：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、ク ロロ化炭化水素のような不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエ タン、またはクロロホルム）中のアミン塩基（例えば、ピリジン、コリジン、ま たはトリエチルアミン）を、またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テト ラヒドロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒または極性非プロトン 性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセト アミド）中の強塩基（ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム 、ジイソプロピルアミドリチウム、またはビス（トリメチルシリル）アミドカリ ウム）を、三環式アミンに最初に加えることにより実施する。続いて、アルキル 化剤またはアシル化剤Ｒ⁷Ｌ（ここで、Ｌは、良好な脱離基（例えば、Ｌは、ク ロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート(mesylate)、またはトシレートであ り得る）を表す）を加える。任意の適切な温度は、-78℃と80℃との間で使用さ れ得る。 工程７：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、-7 8℃と０℃との間の温度で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド ロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中で、最初に強塩基（例えば 、 n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、またはジイソプロピルアミドリチウム ）を添加することにより実施する。続いて、プロトン源（例えば、メタノール、 エタノール、または酢酸）を加える。 工程８：この工程は好ましくは、25℃の不活性溶媒（例えば、メタノール、エ タノール、酢酸エチル、または酢酸）中で、触媒（例えば、炭素上パラジウムま たは酸化白金）を用いて水素化することにより実施する。 工程４：この工程は、スキーム１について上記される。 工程５：この工程は、スキーム１について上記される。 工程６：この工程は、スキーム１について上記される。 工程７ａ：この工程は、式ＩのＵまたはＴが窒素である場合に適用され、そし て好ましくは不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、25℃と75℃との温 度で強還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）を加えることにより実施 する。 工程９：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、エ ーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン） のような不活性溶媒中で３-クロロピリジンのリチウム剤を添加することにより 実施する。好ましい温度範囲は、-78℃と25℃との間である。 工程１０：この工程は好ましくは、100℃と130℃との間の温度において酢酸中 でヨウ化水素酸および塩酸を用いて行われる。さらに、アルコール部分は、適切 な還元剤により除去され得る良好な脱離基Ｌ（例えば、クロリド、ブロミド、メ シレート、またはトシレート）に変換され得る。 工程１１：この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、 -78℃と０℃との間の温度で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、またはジオキサン）またはアンモニアのような不活性溶媒中で、最 初に強塩基（例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、ナトリウムアミ ド、カリウムアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはジイソ プロピルアミドリチウム）を添加することにより実施する。続いて、アルキル化 剤Ｒ³Ｌ（ここでＬは良好な脱離基（例えば、Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダ イド、メシレート、トシレートであり得る）を表す）を添加する。 工程１２：この工程は好ましくは、25℃で、エタノール中のナトリウムで還元 することにより、または酸性溶媒（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、または塩 酸を有するメタノールまたはエタノール）中で、触媒（例えば、炭素上パラジウ ム（palladium on carbon）、酸化白金、または炭素上ロジウム（rhodium on ca rbon））で水素化することにより実施する。 工程６：この工程は、スキーム１について上記される。 一般的プロセス： 式Ｉの化合物の調製 Ａ． このプロセスは好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、不活性 溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンのよ うなエーテル）、または極性溶媒（例えば、アンモニア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中で、強塩基（例えば、n-ブ チルリチウム、sec-ブチルリチウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ジイ ソプロピルアミドリチウム、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド） を最初に三環式化合物に添加することにより実施する。続いて、アルキル化剤（ ここでＬは良好な脱離基（例えば、Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシ レート、トシレートであり得る）を表す）を添加する。任意の適切な温度は、-7 8℃と25℃との間の好適な温度で使用され得る。 Ｂ． このプロセスは好ましくは、水素雰囲気下、不活性溶媒（例えば、メタノール 、エタノール、または酢酸エチル）中、室温で三環式アルケンを触媒（例えば、 炭素上パラジウム、またはラネーニッケル）で処理することにより実施する。 Ｃ． このプロセスは好ましくは、水素雰囲気下、不活性溶媒（例えば、メタノール 、エタノール、酢酸エチル、または酢酸）中、室温で三環式アルケンを触媒（例 えば、炭素上パラジウム、または酸化白金）で処理することにより実施する。 Ｄ． このプロセスは好ましくは、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、三環式 アミンに塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、また はクロロホルム）のような不活性溶媒中で初めにアミン塩基（例えば、ピリジン 、コリジン、またはトリエチルアミン）を添加すること、あるいはエーテル（例 えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）のような不 活性溶媒、または極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド またはＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド）中で、初めに強塩基（n-ブチルリチウム、 水素化ナトリウム、水素化カリウム、ジイソプロピルアミドリチウム、またはビ ス（トリメチルシリル）アミドカリウム）を添加することによって実施する。続 いて、アルキル化剤またはアシル化剤Ｒ⁸Ｌ（ここで、Ｌは良好な脱離基（例え ばＬは、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート、またはトシレートであ り得る）を表す）を添加する。任意の適切な温度は、-78℃と80℃との間で用い られ得る。 Ｅ． このプロセスは、プロセスＤについて記載されたプロセスと同一である。 Ｆ． このプロセスは好ましくは、塩基性（例えば、エチレングリコール、メタノー ル、エタノール、テトラヒドロフラン、オキサン、ジグリムを有する水中の水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、または過酸化ナトリウム）条件下または、酸性 （例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジグリムを有する水中の塩 酸、硫酸、またはパラトルエンスルホン酸）条件下で、アミド化合物またはカル バミン酸塩化合物を処理することにより実施する。任意の適切な温度が、60℃と 150℃との間の好ましい温度で用いられ得る。 Ｇ． このプロセスは、プロセスＦについて記載されたプロセスと同一である。 Ｈ． このプロセスは、三環式アミンを、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エ タノール、イソプロパノール、またはブタノール）のような不活性溶媒中でメチ ル化剤CH₃X（ここで、Ｘは対アニオン（例えば、Ｘは、クロリド、ブロミド、ヨ ーダイド、スルフェート、またはトシレートであり得る）を表す）で処理するこ とにより実施する。任意の適切な温度は、25℃と100℃との間の好ましい温度で 使用され得る。 Ｉ． このプロセスは、プロセスＨについて記載されたプロセスと同一である。 特定の調製例 中間体の合成： 窒素雰囲気下、［３−（３−クロロフェニルエチル）−ピリジン−２−イル］ −（Ｎ−メチル−ピペリジン−２−イル）ケトン（50.0g、0.145mol）を580mlの 乾燥メタノールに溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（14.09g、0.370mol） を何回かに分けて加えた。48時間室温で撹拌した。容量を減少し、そして氷に注 いだ。ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。シリカゲルのフラッシュク ロマトグラフィー（90:9:0.25、次いで80:18:0.25、次いで75:24:0.5のCH₂Cl₂:M eOH:NH₄OHで溶出する）により粗生成物を精製した。適切な画分を一緒にし、そ してエバポレートして41.61g（収率56％）のα−［３−（３−クロロフェニルエ チル）−ピリジン−２−イル］−４−（Ｎ−メチル）−ピペリジン メタノール をオイルとして得た。 マススペクトル：（EI）m/e 344（M+） 中間体の合成： 窒素雰囲気下、α−［３−（３−クロロフェニルエチル）−ピリジン−２−イ ル］−４−（Ｎ−メチル）−ピペリジン メタノール（2.0g、5.8mmol）をポリリ ン酸（80g）中、170℃で37時間、加熱した。反応混合物を100℃まで冷却し、そ して氷に注いだ。注意して50重量％ NaOHを加え、pH10〜11とした。エーテルで 抽出した。一緒にした有機抽出液を水、次いて飽和NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥 し、濾過し、そしてエバポレートした。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフ ィー（90:9:0.25のCH₂Cl₂:MeOH:NH₄OHで溶出する）により粗生成物を精製した。 適切な画分を一緒にし、そしてエバポレートして0.56g（収率29％）の４−［８ −クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２ −ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピ リジンをオイルとして得た。生成物をアセトニトリルから結晶化した。 融点131.5℃〜133℃ マススペクトル：（EI）m/e 326（M+） 中間体の合成： シプロヘプダジン（22.2g、0.077mol）を150mLの氷酢酸および20mLのエタノー ルに溶解した。酸化白金触媒（1.0g）を加え、そしてPaarシェーカーで57psiの 水素圧下、５時間かけて水素化した。濾過し、そして濾液をエバポレートして固 体を得た。粗生成物をエーテル（ether-pet ether）から再結晶して21.0g（収率 94％）の４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ ン−５−イリデン）−１−メチルピペリジンを白色固体として得た。 融点108℃〜110℃ マススペクトル：（CI,CH₄）m/e 290（M+1） 化合物IBについて： ４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５ −イリデン）−１−メチルピペリジン（10g、34.6mmol）を200mLの乾燥THFに溶 解し、そして窒素雰囲気下で-78℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（2.5M ヘ キサン溶液の15.2mL、38.0mmol）を注射器を用いて滴下した。０℃まで加温し、 そして60分間撹拌した。-78℃まで再冷却し、そしてアリルブロミド（4.6g、3.3 mL、38.0mmol）を注射器を用いて滴下した。ゆっくりと室温まで加温し、そして ５時間撹拌した。飽和NH₄Clを加え、そしてエーテルで抽出した。一緒にした有 機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。シリカゲルのフ ラッシュクロマトグラフィー（5:95:0.1のMeOH:EtOAc:NH₄OHで溶出する）により 粗生成物を精製した。適切な画分を一緒にし、そしてエバポレートして8.0g（収 率70％）の４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベ ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１−メチル−１，２，５，６−テ トラヒドロピリジンをオイルとして得た。遊離の塩基をエーテル中に溶解し、そ して19重量％のHCl-EtOHを酸性になるまで加えた。さらなるエーテルを加え、そ して放置して塩酸塩を沈殿させた。塩をアセトニトリル−エーテルから再結晶し た。 融点180℃〜181℃ マススペクトル：（CI,CH₄）m/e 330（M+1） 以下の化合物は、同様の方法に従って得た： 化合物IMについて： ４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１−メチル-１，２，５，６−テトラヒド ロピリジン（0.50g、1.5mmol）を30mLの無水エタノールに溶解し、そして１mLの ヨードメタンを加えた。１時間還流した。室温まで冷却し、そして固体までエバ ポレートした。エーテルを用いて粉砕し、次いでジクロロメタン−エーテルから 再結晶して0.47g（収率66％）の４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロ ペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１，１−ジ メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンヨウ化物を黄色固体として得た 。 融点150℃〜160℃ マススペクトル：（FAB）m/e 344（M-ヨウ化物） 同様の方法に従って、以下の化合物を得た： 融点150℃〜160℃ マススペクトル（FAB）m/e 318（M-ヨウ化物） 化合物IFについて： ４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド ロピリジン（0.39g、1.2mmol）を50mLの無水エタノールに溶解し、そして茶さじ １杯のラネーニッケルペーストを加えた。Paarシェーカーを用いて17psiの水素 圧下、16時間かけて水素化した。濾過して触媒を除去し、そして濾液を固体まで エバポレートした。粗生成物をヘキサンから再結晶して0.20g（収率50％）の４ −［１０，１１−ジヒドロ−５−プロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ プテン−５−イル］−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを白 色固体として得た。 融点122℃〜124℃ マススペクトル:（CI,CH₄）m/e 332（M+1） 化合物IJについて： ４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド ロピリジン（0.33g、1.0mmol）を50mLの無水エタノールに溶解し、そして0.15g の10％炭素上パラジウム触媒を加えた。Paarシェーカーを用いて60psiの水素圧 下、24時間かけて水素化した。触媒を濾過し、そして濾液をエバポレートした。 生成物をジクロロメタン−エーテルから結晶化して26mg（収率8％）の４−［１ ０，１１−ジヒドロ−５−プロピル-５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン −５−イル］−１−メチルピペリジンを黄褐色固体として得た。 融点180℃〜185℃ マススペクトル:（CI,CH₄）m/e 334（M+1） 中間体の合成（スキーム１の工程４）： ４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド ロピリジン（3.3g、10.0mmol）を50mLのベンゼンに溶解し、そして２，２，２− トリクロロエチルクロロホルメート（3.0mL、4.6g、21.8mmol）を加えた。窒素 雰 囲気下、20時間還流した。室温まで冷却し、そして水を加えた。エーテルで抽出 した。一緒にした有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンで 溶出する）により精製した。適切な画分を一緒にし、そしてエバポレートして3. 7g（収率75％）の２，２，２−トリクロロエチル４−［１０，１１−ジヒドロ− ５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル ］−１，２，５，６−テトラヒドローピリジンカルボキシレートをオイルとして 得た。 マススペクトル:（FAB）m/e 490（M+1） 以下の化合物は同様の方法に従って得た： 化合物IEについて： ２，２，２−トリクロロエチル４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロ ペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１，２，５ ，６−テトラヒドロピリジンカルボキシレート（2.6g、 5.3mmol）を70mLの氷酢 酸に溶解し、そして亜鉛粉末（1.49g、22.8mmol）を何回かに分けて加えた。窒 素雰囲気下、75℃で３時間加熱した。濾過し、そして濾液をエバポレートした。 10％ HClを加え、そしてエーテルで洗浄した。水溶液を濃 NH₄OHで塩基性にし、 そしてジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾 過し、そしてエバポレートして1.12g（収率67％）の４−［１０，１１−ジヒド ロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５− イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ（１Ｈ）−ピリジンをオイルとして得た 。遊離の塩基をエーテルに溶解し、そして19重量％ HCl-エタノールて酸性にし た。さらなるエーテルを加えて塩酸塩を沈殿させた。 融点130℃〜140℃ マススペクトル:（FAB）m/e 316（M+1） 化合物INについて： ４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ（１Ｈ）− ピリジン（0.85g、2.7mmol）を20mLの無水エタノールに溶解した。重炭酸ナトリ ウム（0.28g、3.3mmol）および塩化ベンジル（0.34g、2.7mmol）を加えた。室温 で48時間撹拌した。濾過し、そして濾液をエバポレートした。粗生成物をシリカ ゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出する）により精製した 。適切な画分を一緒にし、そしてエバポレートして0.60g（収率55％）の４−［ １０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ クロヘプテン−５−イル］−１−（フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１Ｈ−ピリジンをオイルとして得た。遊離の塩基を酢酸エチルに溶解し 、そして酢酸エチルに溶解した１当量のマレイン酸を加えた。エーテルを加え、 そして０℃まで冷却してマレイン酸塩を沈殿させた。酢酸エチルから再結晶した 。 融点112℃〜115℃ マススペクトル:（FAB）m/e 406（M+1） 化合物IPについて： ４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ（１Ｈ）− ピリジン（0.68g、2.15mmol）を６mLのメタノールに溶解した。アセトン（4.57g 、81.7mmol）、アルミニウム箔（0.36g、13mmol）、および塩化水銀触媒（0.015 g、0.06mmol）を加えた。室温で48時間撹拌した。セライト濾過し、そして濾液 をエバポレートした。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ 酢酸 エチルで溶出する）により精製した。適切な画分を一緒にし、そしてエバポレー トして0.20g（収率26％）のオイルとして得た。遊離の塩基を酢酸エチルに溶解 し、そして酢酸エチルに溶解した１当量のマレイン酸を加えた。エーテルを加え 、そして放置してマレイン酸塩を沈殿させた。 融点135℃〜137℃ マススペクトル:（FAB）m/e 358（M+1） 化合物IGについて： ４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ（１Ｈ）− ピリジン（0.55g、1.74mmol）を15mLのジクロロメタンに溶解した。２mLの無水 酢酸を加え、そして１時間還流した。室温まで冷却し、そしてエバポレートした 。水を加え、そしてエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出液をMgSO₄で乾燥 し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロ マトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）により精製した。適 切な画分を一緒にし、そしてエバポレートして0.080g（収率13％）の１−アセチ ル−４−［１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ− ピリジンを白色ガラス状固体として得た。 融点98℃〜105℃ マススペクトル:（CI,CH₄）m/e 358（M+1） 同様の方法に従って、以下の化合物を得た： 化合物IZについて： エチル３−［８−クロロ−１１−（１−アセチル−１，２，５，６−テトラヒ ドロ−４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロ ペンタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−プロピオン酸（1.6g、3.53mmol ）を30mLのエタノールに溶解し、そして水酸化カリウム（0.34g（85％）、5.2mm ol）を加えた。室温で16時間撹拌した。エバポレートし、そして酢酸エチルを加 えた。有機溶液を３回水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー トして0.75g（収率46％）の回収出発物質を得た。一緒にした水性抽出液を濃 HC lでpH４まで酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出 液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして0.30g（収率20％）の３− ［８−クロロ−１１−（１−アセチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピ リジニル）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロペンタ［１， ２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−プロピオン酸をフォームとして得た。 マススペクトル:（FAB）m/e 425（M+1） 化合物IAAについて： １−アセチル−４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１−メチルチオ−５ １１−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）− １，２，５，６−テトラヒドロピリジン（0.40g、1.0mmol）を10mLのジクロロメ タンに溶解した。窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（0. 7g（80％〜85％）、3.3mmol）を加えた。０℃で15分間、そして室温で30分間撹 拌した。飽和 NaHCO₃を加え、そして室温で30分間撹拌した。層を分離し、そし てジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し、濾過し、そして エバポレートした。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１ ％ Et₃N-EtOAc、次いで３％のEt₃N-EtOAcで溶出する）により精製した。適切な 画分を一緒にし、そしてエバポレートして0.12g（収率28％）の１−アセチル− ４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１−メチルスルホニル−１１Ｈ−ベン ゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１，２，５ ，６−テトラヒドロピリジンを白色固体として得た。 融点163℃〜165℃ マススペクトル:（FAB）m/e 415（M+1） 化合物IBBについて： １−アセチル−４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１−（２−プロペニ ル）−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１ −イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（1.0g、2.5mmol）を50mLの 乾燥THFに溶解し、そして窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。９−ボラビシクロ −［３．３．１］ノナン（12.5mL（0.5M）、6.25mmol）を注射器を用いて加えた 。ゆっくりと室温に加温し、そして４時間撹拌した。25重量％のNaOH（7.8mL、2 0m mol）および30重量％の過酸化水素（4.9mL、17.5mmol）を加え、そして室温で16 時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、そして飽和 NaHSO₃、水、そして次いで 飽和 NaClで洗浄した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（10％ MeOH-EtOA cで溶出する）により精製した。適切な画分を一緒にし、そしてエバポレートし て0.16g（収率16％）の１−アセチル−４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ− １１−（３−ヒドロキシプロピル）−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［ １，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン をオイルとして得た。 元素分析：C=69.96％、H=6.79％、N=6.45％ 化合物ILについて： ４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５ −イリデン）−１−メチルピペリジン（12g、0.042mol）を250mLの乾燥THFに溶 解した。窒素雰囲気下、-78℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（2.5M ヘキサ ン溶液の18mL）を滴下漏斗を用いて滴下した。１時間０℃に温度を保持し、次い で-78℃まで再冷却した。21mLの乾燥メタノールを加え、そして室温まで加温し た。飽和 NH₄Clを加え、そしてTHFで抽出した。一緒にした有機抽出液をMgSO₄で 乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして11.3g（収率94％）の４−（１０，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−メ チル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを白色固体として得た。 融点96℃〜98℃ マススペクトル:（FAB）m/e 290（M+1） 同様の方法に従って、以下の化合物を得た： 化合物Ｋについて： ４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５ −イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（10.5g、0.036 mol）を100mLの氷酢酸および60mLの無水エタノールに溶解した。酸化白金触媒（ 1.5g）を加えた。Paarシェーカーを用いて60psiの水素圧下、24時間振とうした 。濾過し、そして触媒をエタノールで洗浄した。濾液をエバポレートした。粗生 成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（17％ MeOH-EtOAcで溶出す る）により精製した。適切な画分を一緒にし、そしてエバポレートして5.7g（収 率54％）の白色固体として得た。 融点88℃〜89℃ マススペクトル：（FAB）m/e 292（M+1） 化合物IYについて： ４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５ −イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（0.80g、2.8mm ol）を25mLのメタノールに溶解し、そして１mLのヨードメタンを加えた。１時間 還流した。室温まで冷却し、そしてエバポレートした。固体を１：２のアセトニ トリル：エーテルを用いて粉砕し、1.1g（収率92％）の４−（１０，１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１，１−ジメチ ル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンヨウ化物をクリーム状固体として得 た。 融点＞300℃ マススペクトル：（CI,CH₄）m/e 290（遊離の塩基に対するM+1） 同様の方法に従って、以下の化合物を得た： 融点＞300℃ マススペクトル（FAB）m/e 306（M-ヨウ化物） 化合物IDDについて： ４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプ タ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−Ｎ−メチル−１，２，５，６−テト ラヒドロピリジン（1.24g、3.82mmol）を100mLの乾燥トルエンに溶解し、そして クロロギ酸エチル（0.91mL、9.54mmol）を注射器を用いて加えた。窒素雰囲気下 、80℃で46時間加熱した。室温まで冷却し、そして1N NH₄OHを加えた。エーテル で抽出した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（10％ EtO Ac-CH₂Cl₂で溶出する）により精製した。適切な画分を一緒にし、そしてエバポ レートして0.39g（収率27％）のエチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ− １１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル） −１，２，５，６−テトラヒドロピリジンカルボキシレートをオイルとして得た 。 マススペクトル：（CI,CH₄）m/e 383（M+1） 化合物IEEについて： エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シク ロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１，２，５，６−テトラヒ ドロピリジンカルボキシレート（0.35g、0.91mmol）を７mLのエタノールおよび ３mLの水に溶解した。水酸化カリウム（0.40g、7.1mmol）を加え、そして18時間 還流した。氷および濃HClを加えた。酢酸エチルで洗浄した。水で酢酸エチル洗 浄物を抽出した。全ての水溶液を一緒にし、そして濃NH₄OHで塩基性にした。塩 基性水溶液をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出液をMg SO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして0.23gのオイルを得た。オイルを 10mLのジクロロメタンに溶解し、そして無水酢酸（0.5g）を加えた。２時間還流 した。氷を加え、そして濃NH₄OHで塩基性にした。ジクロロメタンで抽出した。 一緒にした有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗 生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２％のMeOH-EtOAcで溶出 する）により精製した。適切な画分を一緒にし、そしてエバポレートして130mg （収率40％）の１−アセチル-４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ− ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１，２ ，５，６−テトラヒドロピリジンをフォームとして得た。 マススペクトル：（CI,CH₄）m/e 353（M+1） 化合物IWについて： １０，１１−ジヒドロ−５−（３−ピリジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］ シクロヘプテン−５−オール（0.47g、1.6mmol）を1.5mLの氷酢酸、0.5mLの濃 H Cl、および2.5mLの57％ヨウ化水素酸中、還流しながら３時間加熱した。室温ま で冷却し、そして10mLのアセトン、15mLの７％亜硫酸ナトリウム、および８mLの 40％ NaOHを順次加えた。沈殿物を濾過し、そしてヘキサンから再結晶して0.28 （収率63％）の３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ ヘプテン−５−イル）−ピリジンを白色固体として得た。 融点119℃〜120℃ マススペクトル：（CI,CH₄）m/e 272（M+1） 化合物IDについて： ３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５ −イル）−ピリジン（0.95g、3.5mmol）を50mLの氷酢酸に溶解した。酸化白金触 媒（0.2g）を加え、そしてPaarシェーカーを用いて59psiの水素圧下、24時間振 とうした。濾過し、そして濾液をエバポレートした。生成物をエーテルから結晶 化して1.14g（収率100％）の３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ピペリジン酢酸を白色固体として得た。 融点110℃〜111℃ マススペクトル：（CI,CH₄）m/e 278（遊離塩基に対するM+1） 化合物IRについて： ３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５ −イル）−ピペリジン（0.75g、2.7mmol）を1.1mLのギ酸および1.5mLの37％水性 ホルムアルデヒドに溶解した。90℃〜95℃の油浴中で20時間加熱した。室温まで 冷却し、そして５％ NaOHで塩基性にした。エーテルで抽出した。一緒にした有 機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。生成物をヘキサ ンから結晶化して0.60g（収率76％）の３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−メチル−ピペリジンを白色 固体として得た。遊離の塩基をエーテル中に溶解し、そして19重量％の HCl-EtO Hを加えて塩酸塩を沈殿させた。 融点311℃〜312℃ マススペクトル：（CI,CH₄）m/e 292（遊離塩基に対するM+1） 上述のように、式Ｉの化合物は良好な抗TNF-α活性を示す。従って、本発明の 化合物は、TNF-α活性が、敗血症性ショックおよび多くのアレルギー性疾患およ び炎症症状の場合のような、所定の疾患または障害におけるファクターである場 合に有用である。 本発明の化合物の抗TNF-α特性は、下記のような標準的なインビトロでの薬理 学的試験方法の使用により実証され得る。この試験方法は、抗TNF-α活性を測定 し、そしてTNF-αの生物学的な効果を相殺することに対する、この化合物の有用 性を評価するために用いられる標準的試験である。 １．インビトロ研究：マウス細胞株 WEHI-265由来の LPS-誘導されたTNF-α産生の阻害 １）細胞（≦10⁶細胞/mlを含有する細胞培養物由来）を、0.2×10⁶細胞/mlで、 完全培地(10％FCS、10^-5M 2-ME、２mM グルタミンおよび10mM HEPES緩衝液を含 むRPMI1640)に懸濁し、CoStar 24ウェルプレートにプレートする(1.0ml/ウェル) 。 ２）化合物を試験濃度の400倍の濃度で適切なビヒクル中に溶解し、そして５μl の化合物をウェルに加える。 ３）LPS（E.coli 0111:B4由来）を６μg/mlに希釈し、そして1.0mlをウェルに加 える。 ４）プレートを20〜24時間、37°ＣＯ₂インキューベーターでインキュベートす る。 ５）上清液を採取し、そしてJ.Immunol.,142:3884に記載のようにTNF含量を分析 する。 この方法の結果を以下の表１に示す。 上記のインビトロ試験に加え、以下のインビボ試験もまた、いくつかの本発明 の化合物について行った。個々に報告された値は広範囲の誤差を有し得るが、総 体的に、インビボのデータは、本発明の化合物が哺乳動物におけるTNF-αのイン ヒビターであることを示す。 ２．インビボ研究： LPS-誘導された血清TNFの阻害 １）マウス（C57BI/6J 雄、６〜８週齢）に指示された化合物（CMC懸濁ビヒクル 中に溶解する；化合物はLPS抗原投与１時間前に経口投与または腹腔内投与され る）を投与する。 ２）マウスはLPS(E．coli 0111:B4由来；50μg腹腔内)で抗原投与される。 ３）マウスはLPS抗原投与された90分後に採血される。 ４）血清をJ.Immunol.142:3884に記載のように、ELISAによりTNF含量を分析する 。 結果を以下の表２に示す。 本発明の化合物の、敗血症性ショックに対する効果は、以下に記載されるよう な標準的薬理学的試験方法を使用することにより実証され得る。この試験方法は 、敗血症性ショックに対する活性を測定するために用いられる標準的な試験であ る。 ３．インビボ研究：LPS/ガラクトサミン-誘導された致死率の阻害 １）マウス（C57BI/6J 雄、６〜８週齢）に指示された化合物（CMC懸濁ビヒクル 中に溶解する；化合物はLPSおよびd-ガラクトサミンでの抗原投与１時間前に経 口投与または腹腔内投与される）を投与する。 ２）マウスはLPS(E．coli 0111:B4由来;100ng)およびd-ガラクトサミン(8mg)の 混合物で腹腔内に抗原投与される。 ３）抗原投与の24時間後の生存を測定する。J.Exp.Med.165:657(1987)に掲載さ れている方法を参照のこと。 結果を以下の表３に示す。 本発明により記載された化合物からの薬学的組成物の調製について、不活性で 、薬学的に受容可能なキャリアーは固体または液体のいずれかであり得る。固体 形 態の製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤を 包含する。散剤および錠剤は、約５％〜約70％の活性成分を含有し得る。適切な 固体キャリアーは当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリ ン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤、および カプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として用いられ得る。 坐剤の調製について、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような 低融点のワックスをまず融解し、そして活性成分を撹拌することによりワックス 中に均一に分散する。次いで、融解した均一な混合物を、便利なサイズの型に注 ぎ、冷却し、そしてこれによって固体化させる。 液体形態の製剤は、水剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。例えば、非経口注 入のための水または水-プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。 液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与のための水剤を含有し得る。 吸入に好適なエアロゾール製剤は、薬学的に受容可能なキャリアー（例えば、 不活性圧縮ガス）と組み合わされ得る溶液および散剤形態の固体を包含し得る。 経口または非経口投与のどちらかのために、使用の少し前に、液体形態の製剤 に転化することが意図される固体形態の製剤もまた、包含される。このような液 体形態は、水剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮用組成物は、クリ ーム、ローション、エアロゾール、および／または乳剤の形態をとり得、そして この目的に対しては当該分野では慣例的な、マトリックスタイプまたはレザバー タイプの経皮用パッチ中に含有され得る。 好ましくは、化合物は経口投与される。 好ましくは、薬学的製剤は、単位投与形態である。このような形態では、製剤 は活性成分の適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有す る単位用量に細分される。 製剤の単位用量中の活性成分の量を、特定の用途に応じて、約0.1mg〜1000mg 、より好ましくは約１mg〜300mgで、変化させ得るか、または調節し得る。 実際に用いられる投与量は、患者の要求度および治療される症状の重篤度に依 存して変化し得る。特殊な場合に対する適切な投与量の決定は、当業者の技術範 囲内である。一般に、化合物の最適な用量を超えない、比較的少ない投与量で治 療を開始する。その後、投与量をこの条件下の最良の効果が達成されるまで、少 量ずつ増量する。便宜的に、１日当たりの全投与量を分割し、そして所望であれ ば、１日の間に何度かに分けて投与し得る。 本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の投与の量および投与の 頻度は、患者の年齢、症状、および体の大きさ、ならびに治療される徴候の重篤 度のようなファクターを考慮して、主治医の判断に応じて調節される。典型的な 、推奨される投与量レジメは、徴候の軽減を達成するために２〜４に分割された 用量で、10mg/日〜2000mg/日、好ましくは10mg/日〜1000mg/日の経口投与である 。 投与形態 以下は本発明の化合物を含有する薬学的投与形態の例である。本明細書中で用 いられるような、用語「活性化合物」は、以下の化合物を示すために用いられる ： 薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供される実施例により制限さ れない。なぜなら、式Ｉの任意の他の化合物は、薬学的組成物の例に置き換え得 るからである。 薬学的投与形態の実施例 実施例Ａ 錠剤 製造方法 項目No.１および２を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。混合物を項目N o.３とともに顆粒化する。必要であれば、湿った顆粒を粗いスクリーン（例えば １／４インチ、0.63cm）を通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥する。必要であれ ば、乾燥した顆粒をスクリーンし、そして項目No.４と一緒にし、そして10〜15 分間混合する。項目No.５を加え、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な 打錠機で適切なサイズに圧縮し、そして重量測定する。 実施例Ｂ カプセル剤 製造方法 項目No.１、２および３を適切なブレンダー内で10〜15分間混合する。項目No. ４を加え、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な２ピース硬質ゼラチンカ プセル中に適切なカプセル化機械を用いて充填する。 本発明が上記で説明する特定の実施形態と共に記載されるが、これらの多くの 改変、修正および変形は、当業者にとって自明である。このような改変、修正変 形は全て、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１３ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１３ (72)発明者 トム， ウィング シー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07009， セダー グローブ，セダー グ ローブ パークウェイ 133 (72)発明者 ホワイト， スティーブン ケイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129, サンディエゴ，サリックス プレイス 7665 (72)発明者 カミンスキー， ジェームズ ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07853， ロング バレー，フレミング コート ３ (72)発明者 ウォン， シン−チュン シー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07083， ユニオン，ピーチ トゥリー ロード 903 (72)発明者 カルサース， ニコラス アイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07060， ノース プレインフィールド, ウェスト エンド アベニュー 358

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和 物： ここで、 ＴおよびＵの一方はＮを表し、そして他方は=ＣＨ-を表すか；またはＴおよび Ｕの各々は、=ＣＨ-を表し； よびＷの一方は酸素を表し、そして他方は-ＣＨ₂-を表すか；またはＶおよびＷ の各々は、-ＣＨ₂-を表し； Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され； Ｒ³は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アルカリール； アラルキル；シクロアルキル；アルコキシ；（ＣＨ₂）_nＯＲ¹⁰；（ＣＨ₂）_nＣＯ ＯＲ¹⁰であり、ここでｎは、１〜３であり、そしてＲ¹⁰は、Ｈ、または低級アル キル；あるいはＳ（Ｏ）_eＲ¹¹であり、ここでｅは、０または２であり、そして Ｒ¹¹は、アルキルまたはアリールであり； Ｑは以下を表し： し、ただしＲ³がＨである場合、Ｑは以下のどちらかに制限され： Ｒ¹²は低級アルキルであり； Ｒ¹⁶は、Ｈ；低級アルキル；アリール；アラルキル；アルカリール；ＣＯＲ¹⁷ またはＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁸であり、ここで、Ｒ¹⁷は、Ｈ、または低級アルキル、ある いはアリールであり、Ｒ¹⁸は、低級アルキル、またはアリールであり；そして Ｘはハロゲンを表す。 ２．前記ＴおよびＵの各々が=ＣＨ-を表す、請求項１に記載の化合物。 ３．腫瘍壊死因子-αの阻害を必要とする哺乳動物に投与するための組成物であ って、以下の式Ｋを有する化合物の抗腫瘍壊死因子の有効量を含有する組成物：