JP3839043B2 - 置換２−アミノテトラリン - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は一般的に置換２−アミノテトラリン、かかる化合物の調製方法、および哺乳動物において所望の生理的応答をひき起こすのに有効な量で、かかる化合物の組成物を投与する方法に関する。さらに具体的には本発明は、特に中枢神経、内分泌腺および眼の疾患の治療における上記化合物の治療学的用途に関するものである。本発明の化合物はパーキンソン症候群、緑内障、過プロラクチン血症の軽減、および哺乳動物における体重低減の促進に有用である。
発明の背景
次の一般式：
Figure 0003839043
［式中、Ｒ1およびＲ2は飽和アルキル基であり、ｎは１または２である］
にて表わされる各種のヒドロキシル化２−アミノテトラリンはドーパミンレセプター作用薬であることは公知である［McDermedらのJ. Med. Chem. 18, 362 (1975) ;McDermedらのJ. Med. Chem. 19, 547 (1976); HacksellらのJ. Med. Chem. 22, 1469 (1979) ］。
ｎが１、Ｒ1が飽和アルキル基、Ｒ2が各種の官能化アルキル基である場合の化合物は、ドーパミンレセプター作用薬であることが判明したことも知られている［Seilerらの米国特許第４，４１０，５１９号公報；SeilerらのJ. Med. Chem. 29, 912 (1986) ］。
Hornによる米国特許第４，５６４，６２８号公報中にはアラルキル置換を有する各種のヒドロキシル化２−アミノテトラリンが、パーキンソン病および関連疾患、高血圧および過プロラクチン血症に当てはまるような中枢神経系疾患の処置用ドパミンおよびＤ−２レセプター作用薬として有用であることが開示されている。
さらに米国特許第４，７２２，９３３号公報には、ある種のアラルキル置換２−アミノテトラリンは哺乳動物に関して眼内圧の低減に有用であり、かつ緑内障の症状の軽減に有益でありうることを開示している。
サンタンジェロ（Santangelo）による欧州特許出願第０３２１９６８号は、アリールオキシアルキル置換基を有する、ある種のアミノテトラリンが心臓血管活性を有していることを開示している。
ヒトおよび他の動物に関して、中枢神経、眼および内分泌腺疾患の治療に一層有用で一層優れた薬物が必要とされている。特に、治療的用量における好ましからぬ副作用が最小限であり、長期投与に際しても患者において寛容（tolerance）を示さない薬物であって、なおかつ好ましからぬ生理的応答を起こさないドーパミンレセプター部位に有利に影響しうるような薬物の出現が必要とされている。
発明の要約
本発明において、ドーパミン作用活性を有し、かつ次の構造式：
Figure 0003839043
［式中、Ｒ2はＯＡであり、Ｒ3はＨおよびＯＡから成る群から選択され；この場合のＡはＨであるか、または炭素原子１および３の間のヒドロカルビル基、ならびに
Figure 0003839043
から成る群から選択され、但しＲ2とＲ3の両方がＯＡである場合のＲ2とＲ3は互いに結合して
Figure 0003839043
を形成しうる；
Ｒ4は炭素原子１ないし２０、好ましくは１ないし１２のアルキルおよび芳香族残基から成る群、例えば芳香族残基で任意に置換されたアルキル、およびアルキル基で任意に置換された芳香族残基から成る群から選択され；ｎは１ないし４の整数であり；Ｒ5は炭素原子１ないし３の分岐していないアルキル鎖またはシクロプロピルメチル基であり；Ｒ1はアルコキシ、シクロアルコキシおよび次式：
Figure 0003839043
（式中、ｍは３ないし５の整数、但しＲ1がアルコキシである場合のＲ3はＨではない）
の環状エーテルである］
にて表わされる、特定の新規化合物を見い出した。
本発明の化合物は、例えばヒトにおいてドーパミンＤ−２レセプターへの結合に対する実質的な親和性と選択性とを有する光学活性化合物またはそれらのラセミ混合物であることが必須である。
好ましい態様の説明
アルキルなる用語は、炭素原子１ないし２０の直鎖型または分岐型の炭化水素アルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、およびエイコシル（eicosyl）が包含され；
アルコキシなる用語は、炭素原子１ないし５の直鎖型または分岐型の炭化水素アルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、３級ブトキシ、ペンチルオキシ、およびイソペンチルオキシを包含し；
シクロアルコキシなる用語は、そのシクロアルキル部分が炭素原子３ないし５の環状アルキル基であることを意味し；
芳香族残基なる用語は、フエニルもしくはナフチルまたは置換フエニルもしくは置換ナフチルを意味し、これらの置換フエニルまたはナフチルはハロゲン（塩素、臭素、フッ素またはヨウ素）、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、およびアルキルから成る群から選択された少なくとも一種の置換基により置換されていることを意味する。
”ヒドロカルビル”なる用語中には、上記定義のアルキルと芳香族残基の両方が包含される点に留意を要する。
なお、本発明の化合物を表わす構造式中に示した−（ＣＨ2）n−基の中には、直鎖型および分岐型の部分の両方が包含される。
本発明中で使用される化合物は、次式：
Figure 0003839043
［式中、Ｒ2はＯＡであり、Ｒ3はＨおよびＯＡから成る群から選択され；この場合のＡはＨであるか、または炭素原子１および３の間のヒドロカルビル基、ならびに
Figure 0003839043
から成る群から選択され、但しＲ3がＯＡである場合のＲ2とＲ3は互いに結合して
Figure 0003839043
を形成しうる；
Ｒ4は炭素原子１ないし２０、好ましくは１ないし１２のアルキルおよび芳香族残基から成る群、例えば芳香族残基で任意に置換されたアルキル、およびアルキル基で任意に置換された芳香族残基から成る群から選択され；ｎは１ないし４の整数であり；Ｒ5は炭素原子１ないし３の分岐していないアルキル鎖またはシクロプロピルメチル基であり；Ｒ1はアルコキシ、シクロアルコキシおよび次式：
Figure 0003839043
（式中、ｍは３ないし５の整数、但しＲ1がアルコキシである場合のＲ3はＨではない）
の環状エーテルである］
にて表わされる、ドーパミン作用活性を有する化合物および薬剤的に許容されるそれらの塩の立体異性体またはそれらの混合物の群から選択される。
好ましくは、Ｒ3はＯＡでＡはＨであり、一層好ましくはＲ4はアルキルまたはアリール基、例えばメチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ノニル、ウンデシル、またはフエニルである。
Ｒ1により示される一層好ましい基はエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソ−ブトキシおよびｔ−ブトキシである。
本発明に使用する一層好ましい化合物に関して、ｎは２または３であり、およびＲ3はＯＡであり；最も好ましくはＡはＨであり、Ｒ5はプロピルであり、および窒素をもったテトラリン環中の炭素原子の立体化学配置はＳである。
ここに記載の化合物は、例えばヒトにおいてドーパミンＤ−２レセプターと選択的に結合しうる、光学活性またはラセミ混合物であることが必須である。特に、（Ｓ）−６−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２−ナフタレンジオールは、ドーパミンＤ−２レセプターにおける高度の親和性、選択性、特異性および機能的効力の点、ならびにin vivoでの高度の機能効力の点で特に好ましい化合物である。これらの薬理学的プロフイルのために、ここに記載の化合物は中枢神経、眼および内分泌腺疾患の治療用に有用であると信じられる。特に、ここに記載の化合物はパーキンソン症候群、高い眼内圧のようなヒトに関する状態の治療に有用であり、またヒトおよび他の哺乳動物の体重低減の促進にも有用であると信じられる。
特に好ましい化合物は次のようである：（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオール、（Ｓ）−６−［［２−（エトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２−ナフタレンジオール、（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（プロポキシ）エチル］プロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオール、
（Ｓ）−６−［［２−（ブトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２−ナフタレンジオール、（Ｓ）−６−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２−ナフタレンジオール、
（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［テトラヒドロ−３−フラニル）メチル］プロピルアミノ］−１−ナフタレノール、（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−Ｎ−プロピルナフト［１，２−ｄ］−１，３−ジオキソル−７−アミン、（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（１−メチルエオキシ）エチル］プロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオールジアセテート、（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオールジヘキサノエート、（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオール環状カーボネート、および（Ｓ）−６−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２−ナフタレンジオールジアセテート。
本発明の化合物のＳ−鏡像異性体の調製方法は、米国特許第４，９６８，８３７号公報中に開示のＳ−５−メトキシ−２−ｎ−プロピルアミノテトラリンまたはMcDermedらによるJ. Med. Chem. 19(4), 547-9 (1976)に記載のＳ−５−メトキシ−２−アミノテトラリンを採用し、これらは本明細書に包含される。
本発明の諸目的に対して、Ｓ−鏡像異性体なる用語はＳ−鏡像異性体がＲ−鏡像異性体よりも過剰に存在することを意味する。好ましくは、この混合物中のＳ−鏡像異性体は９０モル％より大きい。最も好ましい場合、Ｓ−鏡像異性体は実質的に純粋、すなわち９９モル％より大きい。
この発明は、治療的に有効量の上記化合物の一種を患者に投与してＤ−２レセプターにおける応答をひき起こさせることから成る治療方法を提供する。一般的には、薬理学的有効日量は０．００１ｍｇ．／ｋｇ．／日ないし１００ｍｇ．／ｋｇ．／日、好ましくは約０．００５ｍｇ．／ｋｇ．／日ないし１０ｍｇ．／ｋｇ．／日であるが、全ての特定ケースにおける適切な用量の選択に際しては、患者の体重、一般的健康状態、代謝、年齢、および上記薬物に対する応答に影響する他の因子を念頭に置くことは勿論である。特に好ましい用量は１日当り０．００５ｍｇ．／ｋｇ．（皮下）である。
本発明の他の一つの態様は、上記式の化合物の０．０５ないし５００ｍｇ．を含む用量単位形態の医薬組成物の提供にある。
この薬剤組成物は例えば錠剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤等の、経口投与に適する形態でありうる。経口使用の組成物は医薬組成物製造用の任意の公知方法に準拠して調製可能であり、かかる組成物は薬剤的に洗練されて味がよい製剤提供の目的で、甘味料、フレーバー剤、着色剤、酸化防止剤、および保存料から成る群から選択された一種または二種以上の添加剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤製造に適した無毒で薬剤的に容認しうる賦形剤との混合物で上記有効成分を含んでいる。これらの賦形剤としては、例えば、不活性希釈薬例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤例えばトウモロコシ澱粉もしくはアルギン酸；結合剤例えば澱粉、ゼラチン、またアラビアゴム（acacia）；および滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクがある。この錠剤は未被覆の場合と、公知手法で被覆して胃腸管における崩壊と吸収を遅延させ、これにより長期に作用を維持させる場合とがある。
経口投与配合物は硬質ゼラチンカプセルとしても提供でき、この場合の有効成分は不活性固形希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカプセルとしても提供でき、この場合の活性成分は油性媒体例えば落花生油、流動パラフイン、もしくはオリーブ油と混合される。
水性懸濁液中の上記活性化合物は、水性懸濁液製造用に適する賦形剤と混合されて含まれる。かかる賦形剤は、懸濁剤例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム；分散剤もしくは湿潤剤例えばレシチン等の天然ホスフアチド、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物例えばheptadecethyleneoxcycetanol、または脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物例えばポリオキシエチンソルビトールモノオレエート、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物例えばポリオキシエチンソルビタンモノオレエートである。上記水性懸濁液中には１種もしくは２種以上の保存剤例えばエチル−、ｎ−プロピル−、またはｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、一種もしくは二種以上の着色料、一種もしくは二種以上のフレーバー剤、一種もしくは二種以上の甘味剤例えばスクロース、サッカリン、またはナトリウムもしくはカルシウムシクラメートも含有できる。
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒中の上記有効成分は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および一種もしは二種以上の保存剤と混合されて提供される。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤については上記化合物により例示できる。追加的賦形剤例えば甘味剤、フレーバー剤および着色料も含有できる。
シロップおよびエリキシル剤も甘味剤例えばグリセール、ソルビトールもしくはスクロースと共に処方できる。かかる配合物も粘滑剤、保存料、フレーバー剤もしくは着色料を含有できる。上記薬剤組成物は滅菌注射用水性懸濁液の形態にもなしうる。この懸濁液の処方は上記の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知方法に準拠して処方できる。この滅菌注射用調剤も、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液等の無毒で非経口的に容認される希釈薬もしくは溶剤中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液の形態になしうる。
上記医薬組成物は、組成物１００重量部当り上記活性成分が５および９５重量部の間で含まれるように錠剤化もしくは処方される。投薬量単位形態には通常約０．０５ｍｇ．および約１００ｍｇ．の間で上記式中に記載の活性成分が含まれている。
上記処方についての論議から判るように、本発明の組成物は経口もしくは非経口投与が可能である。ここで用いられる非経口的なる用語中には、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、または胸骨内注射もしくは溶融法（fusion techniques）が包含される。この組成物は当分野で周知の貼布、局所クリーム、または溶液等各種の処方において（商標名）
「Azone」（米国特許第４，４０５，６１６号公報）等の経皮吸収透過増進剤を任意に用いて経皮投与することも可能である。
本発明の実施するための態様を説明するために、次に実施例を述べる。これらの実施例は説明目的のものであり、ここに記載の特定材料もしくは条件に制約されるものではないことは理解されよう。
実施例
Ｒ2およびＲ3が両方共にＯＨ（一般式１）である場合の本発明化合物は次に記載（方法Ａ）のように調製できる。この方法の詳細は実施例＃１に記載がある。次の全ての方法に於いて、必要なトリフレート（triflates）［Ｒ6ＯＳＯ2ＣＦ3、式中Ｒ6はＲ1−（ＣＨ2）n−と定義する］は市販アルコールもしくは公知文献に記載の方法により調製したアルコールから、in situで調製される。
Figure 0003839043
方法Ａ−詳細な実施例
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオール．塩酸塩の調製（実施例１）
Ａ． （Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフタレノール．臭化水素（hydrobromide）。
ＨＣｌ塩、または対応の遊離塩基としての（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−２−ナフタレンアミン（１０．０ｇ、０．０３９１ｍｏｌ）の混合物を４８％臭化水素酸（１５０ｍｌ）中で還流下、２ないし３時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、得られた固形物を濾過して補集した。高度減圧下、６０℃で乾燥したところ、生成物（収率９６％）１０．７ｇが得られた。
Ｂ． （Ｓ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル。
（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレノール（７．３４ｇ、０．０２５７ｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）中懸濁物を撹拌しながら氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム（８．４９ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を１５分間撹拌し、次いでベンジルクロロホルメート（４．５０ｇ、０．０２６４ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１５分間撹拌後、室温に戻した。エーテル（１００ｍｌ）を加えた後、この混合物を一昼夜撹拌した。各層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。併合有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回、水で１回、希ＨＣｌで２回、水で１回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮したところ、黄色固体としての生成物が７．０９ｇ（収率８１％）得られた。
Ｃ． （Ｓ）−Ｎ−（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル。
（Ｓ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル（７．０９ｇ、０．０２０９ｍｏｌ）の乾燥トルエン（４００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌し、エチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍエーテル溶液７．３ｍＬ、０．０２１９ｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を１５分間撹拌後、溶剤（５０ｍｌ）の部分を蒸留により除去した。この懸濁物を室温に冷却後、パラホルムアルデヒド（１．５７ｇ、０．０５２３ｍｏｌ）を加え、次いでヘキサメチルホスホルアミド（３．７５ｇ、０．０２０９ｍｏｌ）を添加した。この溶液を３時間、還流下で加熱し、撹拌しながら１Ｎ−ＨＣｌ水溶液（８００ｍｌ）中に注いだ。エーテルを添加後、各層を分離した。水性層を再びエーテルで抽出した。併合有機抽出物を水で３回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（１：４）を用いて溶離したところ、生成物（収率９１％）６．９６ｇが得られた。
Ｄ． （Ｓ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル。
（Ｓ）−Ｎ−（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル（６．９６ｇ、０．０１９０ｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液を室温で撹拌し、次いでＮａＯＨ（１Ｎ−水溶液１９．０ｍｌ、０．０１９０ｍｏｌ）および水（２５ｍｌ）を添加した。この溶液中に窒素流を３０分間、バブルさせた。過酸化水素（３０％水溶液２．１２ｍｌ、０．０２０６ｍｏｌ）を滴下し、この混合物を９０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。水性１Ｎ−ＨＣｌ（１６ｍｌ）およびエーテルを添加した。各層を分離後、水性層をエーテルで抽出した。併合有機層を水で２回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／軽質石油エーテルで再結晶したところ、白色固体としての生成物が５．２９ｇ（収率７８％）得られた。
Ｅ． （Ｓ）−Ｎ−［５−［ジメチルエチル）シリルオキシ］−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−Ｎ−プロピルカルバミン酸および（Ｓ）−Ｎ−［６−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオキシ］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステルの混合物。
（Ｓ）−Ｎ−（５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル（１．５ｇ、０．００４２２ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌後、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルクロライド（１．４０ｇ、０．００９２９ｍｏｌ）を添加し、次いでイミダゾール（１．４４ｇ、０．０２１２ｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を室温で一昼夜撹拌した。水およびエーテルを添加後、各層を分離した。水性層をエーテルで２回抽出し、併合有機層を水で１回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。油性残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（１：９）で溶離したところ、無色油としての混合生成物が１．５４ｇ（収率７８％）得られた。
Ｆ． （Ｓ）−２−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオキシ］−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレノールおよび（Ｓ）−１−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオキシ］−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノールの混合物。
（Ｓ）−Ｎ−［５−［ジメチルエチル）シリルオキシ］−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−Ｎ−プロピルカルバミン酸および（Ｓ）−Ｎ−［６−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオキシ］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル（１．５４ｇ、０．００３２８ｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を５％パラジウム（炭素上）の存在下、４０ｐｓｉで２時間水素添加した。この触媒をセライトのパッドを通して濾過し、除去した。濾液を減圧下で濃縮したところ、油状混合生成物が得られ、このものはさらに精製することなく使用に供した。
Ｇ． （Ｓ）−２−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオキシ］−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレノールおよび（Ｓ）−１−［ジメチル（（１，１−ジメチルエチル）シリルオキシ］−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノールの混合物。
２−（１−メチルエトキシ）エタノール（０．４９ｇ、０．００４７１ｍｏｌ）のメチレンクロライド（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、氷−アセトン浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、０．００９２８ｍｏｌ）を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３３ｇ、０．００４７１ｍｏｌ）を添加後、この溶液を１０分間撹拌した。
（Ｓ）−２−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオキシ］−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレノールおよび
（Ｓ）−１−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオキシ］−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノールの混合物のメチレンクロライド（１５ｍｌ）溶液を滴下した。この溶液を室温に戻し、一昼夜撹拌した。水およびエーテルを添加後、各層を分離した。水性層をエーテルで抽出し、併合有機層を水で１回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（１：９）で溶離したところ、無色油としての上記混合生成物が０．５６ｇ（収率４０％）得られた。
Ｈ． （Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］ープロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオール．塩酸塩。
（Ｓ）−２−［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオキシ］−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレノールおよび（Ｓ）−１−［ジメチル（（１，１−ジメチルエチル）シリルオキシ］−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール（０．５６ｇ、０．００１３３ｍｏｌ）の油状混合物を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解し、この溶液を撹拌しながら２０分間、窒素気流をバブルさせた。テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液３．９２ｍＬ、０．００３９２ｍｏｌ）を添加し、窒素をバブルさせながら上記溶液を室温で４５分間、撹拌した。水およびエーテルを添加後、各層を分離した。水性層をエーテルで抽出し、併合有機層を水で２回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（１：１）で溶離したところ、油状の遊離塩基としての上記生成物が得られた。この物質をエーテル中に溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理した。分離した無定形固形物から母液をデカンテーションで除き、固形物をエーテルでさらに２回洗浄した。高度減圧下、４０℃で一昼夜乾燥したところ、上記生成物０．２１６３ｇ（収率４７％）が得られた。
方法Ａにより調製した、本発明の実施例化合物を表Ｉ中に要約する。ここでＲ2およびＲ3は共にＯＨであり、Ｒ5は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である：
Figure 0003839043
Figure 0003839043
Figure 0003839043
Ｒ3がＨであり、Ｒ2がＯＨ（一般式２）の場合の本発明の化合物の調製には類似の手順が使用できる。この方法を図式的に表わすと次のようであり（方法Ｂ）、詳細は実施例＃２１中に記載がある。
Figure 0003839043
方法Ｂ−詳細な実施例
（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル］プロピルアミノ］−１−ナフタレノール．塩酸塩の調製（実施例２１）
Ａ． （Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフタレノール。
（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレノール．臭化水素（３．５ｇ、０．０１２２ｍｏｌ）（実施例１、Ａ部に記載のように調製）を濃水酸化アンモニウムとエーテルとの間で分配した。各層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。併合有機層を水で２回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮したところ、白色固形物としての上記遊離塩基２．１０ｇ（収率８４％）が得られた。
Ｂ． （６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル］プロピルアミノ］−１−ナフタレノール．塩酸塩。
テトラヒドロ−３−フランメタノール（０．３７ｇ、０．００３６２ｍｏｌ）のメチレンクロライド（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気中で撹拌しながら氷−アセトン浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｇ、０．００７２７ｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０３ｇ、０．００３６５ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１−ナフタレノール（０．７５ｇ、０．００３６６ｍｏｌ）のメチレンクロライド（１５ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を室温で一昼夜撹拌した。水およびエーテルを添加し、各層を分離した。エーテル層を水で２回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（１：４）で溶離したところ、油状遊離塩基の生成物が得られた。この油状物をエーテル中に溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理した。分離した無定形固体から母液をデカンテーションで分離（別法とし上記固形物は濾過により補集可能）し、この固形物を減圧下、５０℃で乾燥したところ、生成物０．４３ｇ（収率３６％）が得られた。
Ｒ2がＯＨであり、Ｒ3がＨの場合の、方法Ｂにより調製した、本発明の実施例化合物を表ＩＩに要約する：
Figure 0003839043
Figure 0003839043
Figure 0003839043
Ｒ2およびＲ3が互いに結合して一般構造（３）を形成している場合の、本発明の化合物は、次に示す（方法Ｃ）ように調製できる。この方法の詳細は実施例＃２６中に記載がある。
Figure 0003839043
（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−Ｎ−プロピルナフト［１，２−ｄ］−１，３−ジオキソル−７−アミン．塩酸塩の調製（実施例２６）
Ａ． （Ｓ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］−１，３−ジオキソル−７−イル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル。
水酸化カリウム（０．６８ｇ、０．０１２１ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）撹拌懸濁物中に、窒素雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル）−Ｎ−プロピルカバミン酸．フエニルメチルエステル（１．５ｇ、０．００４２２ｍｏｌ）（実施例１、Ｄ部のように調製）のジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を８０℃に加熱し、ジブロモメタン（０．７４ｇ、０．００４２６ｍｏｌ）を添加した。８０℃で一昼夜加熱を継続し、次いでこの混合物を希釈水性ＨＣｌ（６００ｍｌ）中に注いだ。得られた懸濁物をエーテルで２回抽出した。併合エーテル抽出層を水で２回、水性５％水酸化ナトリウムで２回、水で再び２回、および飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（１：９）で溶離したところ、白色固体としての生成物１．１４ｇ（収率７４％）が得られた。
Ｂ． （Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−プロピルナフト［１，２−ｄ］−１，３−ジオキソル−７−アミン。
（Ｓ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］−１，３−ジオキソル−７−イル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル（１．１４ｇ、０．００３１１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を水素の初圧４０ｐｓｉ下で５％パラジウム（カーボン上）で１時間震盪した。混合物を濾過して触媒を除き、濾液を濃縮した。この油性生成残渣は、さらに精製することなく使用した。
Ｃ． （Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−Ｎ−プロピルナフト［１，２−ｄ］−１，３−ジオキソル−７−アミン．塩酸塩。
２−（１−メチルエトキシ）エタノール（０．３２ｇ、０．００３０７ｍｏｌ）のメチレンクロライド（１０ｍｌ）溶液を撹拌しながら窒素雰囲気下、氷−アセトン浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｇ、０．００６１９ｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８８ｇ、０．００３１２ｍｏｌ）を添加し、この溶液を５分間撹拌した。（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−プロピルナフト［１，２−ｄ］−１，３−ジオキソル−７−アミン（０．００３１１ｍｏｌ）のメチレンクロライド（２０ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を室温で一昼夜撹拌した。水およびエーテルを添加し、各層を分離した。有機層を水で２回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（１：９）で溶離したところ、無色油として生成物の遊離塩基が得られた。この油分をエーテル中に溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理した。溶剤を減圧下に蒸留して除き（任意にデカンテーションまたは濾過により）、残部を高度減圧下、４０℃で乾燥したところ、生成物０．２９ｇ（収率２６％）が得られた。
方法Ｃにより調製した、本発明の実施例化合物を表ＩＩＩに要約する。この場合のＲ2およびＲ3は互いに結合して次の構造を形成している：
Figure 0003839043
Figure 0003839043
Ａが
Figure 0003839043
（一般式４および５）の場合の本発明の化合物は、塩基の存在下、次のようにフエノール化合物をアシルクロライドと反応させることにより調製できる（方法Ｄ）。この方法の詳細は実施例＃３０（Ｒ2およびＲ3＝ＯＡ）および＃３７（Ｒ2＝ＯＡ、Ｒ3＝Ｈ）中に記載がある。
Figure 0003839043
方法Ｄ−詳細な実施例
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−プロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオール．ジアセテートの調製（実施例３０）
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオール（０．３８ｇ、０．００１２２ｍｏｌ）（実施例１のように調製した遊離塩基）を窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌しながらメチレンクロライド（２０ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．２８ｇ、０．００２７７ｍｏｌ）およびアセチルクロライド（０．２０ｇ、０．００２５５ｍｏｌ）を連続して添加した。この混合物を室温で３日間、撹拌した。水およびエーテルを添加し、各層を分離した。有機層を水で１回、飽和水性炭酸水素ナトリウムで１回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（２：３）で溶離したところ、生成物０．１７ｇ（収率３５％）が得られた。
方法Ｄにより調製した、本発明の実施例化合物を表ＩＶ中に要約する。この場合のＲ2およびＲ3はＯＡであり、Ａは
Figure 0003839043
である：
Figure 0003839043
Figure 0003839043
Figure 0003839043
方法Ｄ−詳細な実施例
（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（テトラヒドロ−２−フラニル）エチル］プロピルアミノ］−１−ナフタレノール．デカノエートの調製（実施例３７）
（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（テトラヒドロ−２−フラニル）エチル］プロピルアミノ］−１−ナフタレノール（０．４ｇ、０．００１３２ｍｏｌ）（実施例３０のように調製した遊離塩基）およびトリエチルアミン（０．１５ｇ、０．００１４８ｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液を窒素雰囲気下で撹拌した。デカノイルクロライド（０．２８ｇ、０．００１４７ｍｏｌ）を添加し、この混合物を一昼夜室温で撹拌した。水およびエーテルを添加し、各層を分離した。水性層をエーテルで３回抽出し、併合有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（３：７）で溶離したところ、生成物０．１８０ｇ（収率３０％）が得られた。
方法Ｄにより調製した、本発明の実施例を表Ｖ中に要約する。この場合のＲ2はＯＡ、Ｒ3はＨであり、ここでＡは
Figure 0003839043
である：
Figure 0003839043
Figure 0003839043
Ｒ2およびＲ3が互いに結合して一般構造（６）を形成している場合の本発明の化合物は、次に示すように調製できる（方法Ｅ）。この方法の詳細は実施例＃３８中に記載がある。
Figure 0003839043
方法Ｅ−詳細な実施例
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（１−メチルエトキシ）−エチル］プロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオール．環状カーボネート．塩酸塩の調製（実施例＃３８）
Ａ． （Ｓ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２−オキソナフト［１，２−ｄ］−１，３−ジオキソル−７−イル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル。
（Ｓ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル（２．０ｇ、０．００５６３ｍｏｌ）、ホスゲン（２０％トルエン溶液２．７９ｇ、０．００５５８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７０ｇ、０．０１６８ｍｏｌ）のメチレンクロライド（１００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、一昼夜撹拌した。この混合物を還流下、１時間加熱後、室温に冷却し、次いで水およびエーテルを添加した。各層を分離し、有機層を水で２回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、炭で処理後、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（１：４）で溶離したところ、生成物１．０４ｇ（収率４９％）が得られた。
Ｂ． （Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１，２−ナフタレンジオール．環状カーボネート。
（Ｓ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２−オキソナフト［１，２−ｄ］−１，３−ジオキソル−７−イル）−Ｎ−プロピルカルバミン酸．フエニルメチルエステル（１．１４ｇ、０．００３１１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を水素初圧４０ｐｓｉ下、５％パラジウム（カーボン上）で３時間震盪した。この混合物を濾過して触媒を除き、濾液を濃縮した。この油状残渣生成物は、さらに精製することなく使用した。
Ｃ． （Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−プロピルアミノ］−１，２−ナフタレンジオール．環状カーボネート．塩酸塩。
２−（１−メチルエトキシ）エタノール（０．２７ｇ、０．００２５９ｍｏｌ）のメチレンクロライド（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、氷−アセトン浴中で撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｇ、０．００５２６ｍｏｌ）に続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７４ｇ、０．００２６２ｍｏｌ）を添加した。この溶液を１０分環撹拌後、（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−プロピルアミノ−１，２−ナフタレンジオール．環状カーボネート（０．００２６２ｍｏｌ）のメチレンクロライド（１０ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を室温で一昼夜撹拌した。次いで水およびエーテルを添加して各層を分離した。有機層を水で１回、飽和水性ＮａＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過および濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフイーに処し、酢酸エチル／軽質石油エーテル（１：４）で溶離したところ、遊離塩基生成物が油状で得られた。この油状物をエーテル中に溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理後、溶剤を減圧下で除いた。残りのガラスをエーテルで２回洗浄し、洗液をデカンテーションした。高度減圧下、５０℃で一昼夜乾燥したところ、生成物０．２３ｇ（収率２４％）が得られた。
方法Ｅにより調製した本発明の実施例を表ＶＩに要約する。この場合のＲ2およびＲ3は互いに結合して次の構造：
Figure 0003839043
を形成する。
Figure 0003839043
実施例化合物の薬理学試験
薬理学的試験方法を次に述べる。本発明の化合物のドーパミン作用活性を試験し、結果を付随の表中に要約した。
これらのデータはドーパミンＤ2レセプターに対する上記化合物の選択性（Ｄ2／Ｄ1）、ドパミンＤ2レセプター機能効力（in vitro)および特異性（Ｄ2／α2）、ならびにドパミンＤ2レセプター機能効力（in vivo）の尺度を提供するために生じた。先行技術（McDermedらのJ. Med. Chem., 19, 547 (1976) ;McDermedらのJ. Med. Chem., 18, 362 (1975); SilerらのJ. Med. Chem.,29, 912(1986)参照）の比較例の試験結果を参考の為に含めてある［実施例３９：５−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピル）アミノテトラリン、実施例４０：（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピル）アミノテトラリン、実施例４１：（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［（３−メトキシプロピル）プロピルアミノ］−１−ナフタレノール］。
１． レセプター親和性実験（放射性リガンド結合）
ブリンクマン・ポリトロン（Brinkmann Polytron）を用いてメンブランを調製し、遠心分離で捕集した。メンブラン源はウシ尾状（Ｄ2、Ｄ1）またはラット皮質（α2）であった。上記メンブランを洗浄し、再懸濁させ、アデノシンデアミナーゼ１Ｕ／ｍｌの存在下（ラット皮質）または０．１Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼの不存在下（ウシ尾状）のいずれかで、３７℃で３０分間、インキュベートした。メンブランを遠心分離し、１回洗浄し、使用まで−７０℃に冷凍した。使用直前に、上記メンブランを解凍し、１回洗浄し、最終濃度０．５−２ｍｇ／ｍｌに再懸濁した。メンブランの添加により検定を開始した。Ｄ2およびＤ1検定に対する、上記放射性リガンドおよび使用条件はそれぞれ3Ｈ−Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ （ＲＴ、７５分）および3Ｈ−ＳＣＨ２３３９０（３７℃、１５分）であった。α2検定に対しては、3Ｈ−ＰＡＣ（ＲＴ、３０分）を採用した。０．１％ポリエチレンイミンで予備処理したワットマンＧＦ／Ｂフイルター（Whatman GF/B filters）上でブランデル（Brandel）細胞収集器を用いて濾過し、検定（複数）を終了させた。これらのフイルターをベックマン（Beckman）ＬＳ３８０１またはＴＤ５０００シンチレーション計数器のいずれかで計数した。リガンド・プログラム［Munson, P.およびRodbard, D.によるAnalytical Biochemistry, 107, 220-239 (1980)］を使用してデータを解析した。結果を次表ＶＩＩ中に示す：
Figure 0003839043
これらのデータは本発明の化合物により達成された高度のドーパミンＤ2レセプター親和性および選択性を示している。
２． ドーパミン−Ｄ2機能試験（in vitro）
重量約３０ｇの雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウスから精管を切除し、酸素９５％およびＣＯ2 ５％を通気し３７℃に維持した、改変クレブス・ヘンゼライト（Henseleit）溶液（Ｍｇを含まない）含有の単離器官浴中にこれを配設した。組織を静止張力０．５ｇ下でセットし、これを６０ボルト、０．１Hzおよび１msecの時間電気的に刺激して一連のけいれん応答を起こさせた。試験化合物の添加に先立って、β−アドレナリン受容体（adrenoceptors）の遮断のためにプロプラノロール（１μＭ）で、α2−アドレナリン受容体レセプターの遮断のためにイダゾキサン（idazoxan）（３μＭ）で、かつアスコルビン酸（１００μＭ）で６０分間、組織を予備処理した。試験化合物の効力は、最高のけいれん阻害の５０％を示す濃度として表わした。これらの結果を下記の表ＶＩＩＩに要約する。
３． アドレナリン作用性−α2機能試験（in vitro）
重量１５０ｇないし２５０ｇの雄性Sprague-Dawleyラット（rats）から精管を切除し、静止張力１ｇ下でクレブス・ヘンゼライト溶液含有の単離器官浴中に、これを配設した。他の全ての設定条件はマウス精管に対して採用した条件と同一であった。試験化合物の添加に先立ちプロプラノロール（１μＭ）、アスコルビン酸（１００μＭ）およびα1−アドレナリン作用性拮抗薬プラゾシン（０．３または１μＭ）を用いて６０分間、組織を前処理した。試験化合物の効力は最高のけいれん阻害の５０％を示す濃度として表わした。これらの結果を下記の表ＶＩＩＩに示す。
Figure 0003839043
これらのデータは高度のドーパミンＤ2レセプター機能活性（in vitro）および特異性（Ｄ2 vs. α2）を示している。米国特許第５，０６８，３２５号公報中には高度のＤ2 vs. α2特異性の重要性が記載されているので参照されたい。
４． 機能試験（in vivo）
ドーパミン作用薬はラット（rats）に関して対側性旋回反応（circling behavior）を起こし、この場合６−ヒドロキシドーパミンを予め注射すると黒質の片側性病変が作られる。この旋回反応は脱神経超過敏性シナプス後部ドーパミンレセプターの刺激により媒介されるものと考えられる［マーシャルおよびウンゲルシュテット（Marshall and Ungerstedt)による1977, Eur. J. Pharmacol., 41:361-367］。フアン・デル・ベルフ（Van der Werf）らの方法（Eur. J. Pharmacol., 102:387-399）を用いた。結果を下記の表ＩＸに要約する。
Figure 0003839043
これらのデータは本発明の化合物により達せられた、高度のドーパミンＤ2レセプター機能効力を示すものである。

Claims (24)

  1. 次式：
    Figure 0003839043
    ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルコキシおよび次式
    Figure 0003839043
    （式中、ｍは３と５との間の整数）
    で表わされる環状エーテルから成る群から選択され；
    Ｒ2はＯＡであり；
    Ｒ3はＨおよびＯＡから成る群から選択され；この場合のＡはＨであるか、または炭素原子１ないし３のヒドロカルビル基、
    Figure 0003839043
    から成る群から選択され、但しＲ1がアルコキシである場合のＲ3はＨではなく、またＲ2とＲ3の両方がＯＡである場合のＲ2とＲ3は互いに結合して
    Figure 0003839043
    を形成しうる；
    Ｒ4は炭素原子１ないし２０のヒドロカルビル基から成る群から選択され；
    ｎは１ないし４の整数；および
    Ｒ5は炭素原子１ないし３の分岐していないアルキル鎖またはシクロプロピルメチル基を表す］
    により表わされる光学活性またはラセミ化合物。
  2. ＡがＨである、請求項１記載の化合物。
  3. Ａが炭素原子１ないし３のヒドロカルビル基から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
  4. Ａが
    Figure 0003839043
    から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ4がアルキル基から成る群から選択される、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ1がエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびテトラヒドロ−３−フラニルから成る群から選択される、請求項２記載の化合物。
  7. Ｒ3がＨである、請求項２記載の化合物。
  8. Ｒ3がＯＡである、請求項２記載の化合物。
  9. ＡがＨ、
    Figure 0003839043
    から成る群から選択される、請求項８記載の化合物。
  10. Ｒ2とＲ3がいっしょになって
    Figure 0003839043
    を形成する、請求項８記載の化合物。
  11. ｎが２である、請求項６記載の化合物。
  12. Ｒ3がＯＡである、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ1がイソプロポキシおよびｔ−ブトキシから成る群から選択される、請求項１２記載の化合物。
  14. 光学活性化合物がＳ−鏡像異性体である、請求項１３記載の化合物。
  15. （Ｓ）−６−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２−ナフタレンジオールである、請求項１記載の化合物。
  16. 次式：
    Figure 0003839043
    ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルコキシおよび次式
    Figure 0003839043
    （式中、ｍは３と５との間の整数）
    で表わされる環状エーテルから成る群から選択され；
    Ｒ2はＯＡであり；
    Ｒ3はＨおよびＯＡから成る群から選択され；ここでＡはＨであるか、または炭素原子１ないし３のヒドロカルビル基、
    Figure 0003839043
    から成る群から選択され、但しＲ1がアルコキシである場合のＲ3はＨではなく、またＲ2とＲ3の両方がＯＡである場合のＲ2とＲ3は互いに結合して
    Figure 0003839043
    を形成しうる；
    Ｒ4は炭素原子１ないし２０のヒドロカルビル基から成る群から選択され；
    ｎは１ないし４の整数；および
    Ｒ5は炭素原子１ないし３の分岐していないアルキル鎖またはシクロプロピルメチル基を示す］
    により表わされる化合物から成る群から選択される化合物を含むことを特徴とする、哺乳動物におけるドーパミン作用性応答の誘発剤。
  17. Ｒ3がＨである、請求項１６記載の誘発剤。
  18. Ｒ3がＯＡであり、Ａが
    Figure 0003839043
    から成る群から選択される、請求項１６記載の誘発剤。
  19. Ｒ4がアルキル基の群から選択される、請求項１８記載の誘発剤。
  20. Ｒ1がアルコキシ、シクロアルコキシ、および次式：
    Figure 0003839043
    ［式中、ｍは３ないし５の整数を示す］
    の環状エーテルから成る群から選択される、請求項１８記載の誘発剤。
  21. ｎが２である、請求項２０記載の誘発剤。
  22. Ｒ1がイソプロポキシおよびｔ−ブトキシから群から選択される、請求項２１記載の誘発剤。
  23. 光学活性化合物がＳ−鏡像異性体である、請求項２２記載の誘発剤。
  24. 化合物が（Ｓ）−６−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル］プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２−ナフタレンジオールである、請求項１６記載の誘発剤。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646188A (en) * 1995-07-05 1997-07-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polyamine derivatives of 1-aminoindan
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
PL202805B1 (pl) * 1999-11-23 2009-07-31 Aderis Pharmaceuticals Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
ES2239196T3 (es) * 2002-12-02 2005-09-16 Schwarz Pharma Ag Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
EP1620083A2 (en) * 2003-04-18 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Company LLC Combination therapies
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) * 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
MX2010005925A (es) * 2007-11-28 2010-08-02 Ucb Pharma Gmbh Nueva forma polimorfico de rotigotina y proceso para la produccion.
IT1392387B1 (it) * 2008-09-26 2012-03-02 Solmag S P A Ora Fidia Farmaceutici S P A Processo per la preparazione di rotigotina
EP2281559A1 (en) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
CN102010400B (zh) 2009-09-07 2015-02-04 药源药物化学（上海）有限公司 S-5-取代-n-2'-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀
US9925150B2 (en) 2009-12-22 2018-03-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
WO2011161255A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ucb Pharma Gmbh Novel process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives
US8809590B2 (en) 2011-06-27 2014-08-19 Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Method for industrially preparing nitrogen substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthol
CN114890978B (zh) * 2022-04-19 2023-07-25 宿迁医美科技有限公司 酚类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL298071A (ja) * 1963-06-04
US3991207A (en) * 1971-03-18 1976-11-09 Pfizer Inc. Combination therapy for Parkinson's disease
CA1017359A (en) * 1972-07-03 1977-09-13 Frederic P. Hauck Substituted cyclic polymethylene phenols
US3930022A (en) * 1972-07-03 1975-12-30 Squibb & Sons Inc Certain tetrahydronaphthalenes used in the treatment of cardiac arrhythmia
US4267373A (en) * 1972-07-03 1981-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalene hypotensive agents
US4057582A (en) * 1973-09-26 1977-11-08 Abbott Laboratories Aminotetralins and use in inducing anesthesia
JPS5826332B2 (ja) * 1974-04-25 1983-06-02 武田薬品工業株式会社 テトラロ−ルカゴウブツ ノ セイゾウホウ
DK254975A (da) * 1974-06-12 1975-12-13 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser
EP0026848B1 (de) * 1979-09-14 1983-05-04 Sandoz Ag Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
US4722933A (en) * 1985-12-20 1988-02-02 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
US4564628A (en) * 1983-01-03 1986-01-14 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
IT1224405B (it) * 1987-12-23 1990-10-04 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare
DE3820775A1 (de) * 1988-06-20 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Neue 4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo(5,4,-d)azepine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0463119A4 (en) * 1989-07-05 1992-01-22 Whitby Research Incorporated Substituted 2-aminotetralins

Also Published As

Publication number Publication date
EP0717620A4 (en) 1997-05-28
EP0717620A1 (en) 1996-06-26
EP0717620B1 (en) 2001-10-31
DE69428903D1 (de) 2001-12-06
CA2168097A1 (en) 1995-02-16
ES2166379T3 (es) 2002-04-16
DK0717620T3 (da) 2001-11-26
ATE207745T1 (de) 2001-11-15
WO1995004532A1 (en) 1995-02-16
JPH09501434A (ja) 1997-02-10
CA2168097C (en) 2005-06-28
AU7520794A (en) 1995-02-28
AU682388B2 (en) 1997-10-02
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