JPH09176046A - 外用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた経皮吸収性を具備するだけでなく、更に
経皮吸収型製剤の持つ皮膚刺激性を著しく緩和し、効率
的、持続的かつ安全に薬物の経皮吸収促進効果を達成し
得る外用医薬組成物を提供することにある。 【解決手段】生理活性物質とモノテルペン類とアルコ−
ル類と水とを含んだ組成物に、アルコ−ルに可溶で水に
難溶であり、且つ常温で固体又は半固体の界面活性作用
を持つ化合物を配合したことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な外用医薬組成
物に関するものである。更に詳しく述べれば、本発明は
経皮吸収促進助剤の吸収速度をコントロ−ルすることに
より、皮膚刺激性を抑え、所望の生理活性物質を効率的
かつ持続的に生体に供給することができる、有効かつ安
全な経皮吸収型外用医薬組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】経皮治療システム（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ
ａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ、 以下
ＴＴＳと称す）は、皮膚から薬物を吸収させることによ
り全身循環系への薬物送達を制御する新しい投与剤形と
して注目されており、我国でも今日までにフランドルテ
−プＳ（ト−アエイヨ−社・山之内製薬社製商品名）や
ニトロダ−ムＴＴＳ（日本チバガイギ−社製商品名）等
の製品が上市され、臨床の場で重用されている。

【０００３】ＴＴＳ製品の開発には、製剤面からは、薬
物の皮膚透過性と製剤の皮膚刺激性の両面よりの考慮が
肝要であり、これによって初めて安全で、かつ的確な薬
効を示す製品を提供することができる。ところで、皮膚
は本来異物に対する防御膜としての働きを有するため、
一般に薬物の透過性は低く、薬物のＴＴＳ化には限界が
ある。そこで、経皮吸収を促進する方法として、薬物の
プロドラッグ化、複合体形成、イオントフォレ−シス等
が試みられているが、最も多く行われている方法として
は経皮吸収促進剤の利用があり、エタノ−ル、ジメチル
スルホキシド、Ａｚｏｎｅ、ピロリドン類、テルペン類
等が検討されている。

【０００４】経皮吸収促進剤としてのテルペン類の利用
については、例えば、天然テルペン類、特にリモネンを
インドメタシン、ケトプロフェンのような難溶性抗炎症
薬と共に用いると経皮吸収促進効果のあることが報告さ
れており（Ｔ． Ｎａｇａｉｅｔ ａｌ， Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，４，３１３
（１９８９））、これに更にエタノ−ルを加えた系につ
いての報告もなされている（日本薬剤学会第６年会講演
要旨集 ４０頁（１９９０）。また、薬物をリモネン、
非イオン性界面活性剤と共にエマルジョンとして分散さ
せると経皮吸収が向上するという出願（特開平３−１２
７７４４公報）もある。更に、ｌ−メント−ル−エタノ
−ル−水の三溶媒系によるモルフィン等の皮膚透過性促
進と、そのメカニズムについての報告、出願（薬剤学，
５４，１（１９９４）；特開平６−４８９６２公報）も
なされている。しかし、これらの報告又は出願技術では
経皮吸収効果は認められるが、皮膚刺激が強く実用的で
ないという問題があった。

【０００５】最近、含水エタノ−ルに溶解又は一部溶解
する生理活性物質と、含水エタノ−ル難溶性のモノテル
ペン又はそれと含水エタノ−ル溶解性のモノテルペン
と、非イオン性界面活性剤と、含水エタノ−ルとを配合
することを特徴としたＯ／Ｗエマルジョン型の外用医薬
組成物に関する出願が国際公開されている（国際公開番
号：ＷＯ ９４／１６６８２）。この出願の明細書によ
れば、ミニブタを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試
験では皮膚透過性が良好であったこと、健常男子３名に
よるパッチテストではエタノ−ルに起因する皮膚刺激性
の少なさが記載されており、またモノテルペンとしては
リモネンのような植物精油類が、非イオン系界面活性剤
としては特にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類（ＨＣ
Ｏ−６０等）を使用することが有効であると記載されて
いるが、ＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ社製商品名、一
般名：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）を含有した対
照例では皮膚刺激が認められており、更に皮膚刺激性を
低下させるについての理論的裏付けが検討されておら
ず、ＨＣＯ−６０を配合して外用医薬品の工業的生産を
しても、皮膚刺激が緩和されないことから、安全性の面
で満足のゆくものではない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】前述のようにＴＴＳ製
剤の研究は着実に進歩しつつあるものの、皮膚刺激性の
改善を第一の念頭においた研究は未熟であり、経皮吸収
性に富みながら皮膚刺激性がなく、安心して持続的に使
用することができる有効なＴＴＳ製剤は未だ開発されて
いないのが実情である。

【０００７】外用製剤では皮膚刺激性の改善は極めて重
要な問題である。どのように経皮吸収性に優れていて
も、副作用の皮膚刺激性のため持続的適用ができなけれ
ば、充分な薬効は期待できない。そこで、モノテルペン
類−アルコ−ル類−水系の優れた経皮吸収促進効果をそ
のまま維持しながら、更に副作用である強い皮膚刺激性
を抑えた製剤の開発が強く望まれていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】かかる現況に鑑み、本発
明者らは、モノテルペン類とアルコ−ル類と水とを含ん
だ組成物の皮膚刺激がアルコ−ルの速い皮膚透過とモノ
テルペン類の相分離に起因していることに着目し、アル
コ−ル及びモノテルペン類に可溶で水に溶けにくく、か
つモノテルペン類の相分離を抑制する化合物をアルコ−
ルに溶解し、更に増粘させることによって基剤からのア
ルコ−ルの放出速度を抑え、尚かつモノテルペン類の相
分離を抑えることにより、強い皮膚刺激性を抑制できる
と考えて鋭意検討を進めた結果、アルコ−ルに可溶で水
に難溶であり、且つ常温にて固体又は半固体の界面活性
作用を持つ化合物、特に天然の界面活性剤であるリン脂
質や、ポリオキシエチレンアルキルエ−テルのような非
イオン性界面活性剤を配合することにより、優れた経皮
吸収促進効果はそのまま持続しながら、副作用である強
い皮膚刺激性を抑えられることを見出し、本発明を完成
した。

【０００９】即ち、本発明は、生理活性物質とモノテル
ペン類とアルコ−ル類と水を含んだ組成物に、アルコ−
ルに可溶で水に難溶であり、且つ常温で固体又は半固体
の界面活性作用を持つ化合物を配合し、皮膚刺激性を低
下せしめた外用医薬組成物に係るものである。

【００１０】本発明においては、経皮吸収促進剤とし
て、モノテルペン類を用いる。モノテルペン類として
は、ｌ−メント−ル、テルピネオ−ル、ボルネオ−ル等
のモノテルペンアルコ−ル、シトラ−ル等のモノテルペ
ンアルデヒド、又はこれらを含有するハッカ油、ペパ−
ミント油、ユ−カリ油のような精油又はこれらの組み合
わせなどを用いることができるが、特にｌ−メント−ル
の使用が好適である。

【００１１】また、アルコ−ル類は一般に経皮吸収促進
助剤として用いられるが、本発明では、例えばエタノ−
ル、メタノ−ル、プロピルアルコ−ル、イソプロピルア
ルコ−ル、ブチルアルコ−ル、ヘプチルアルコ−ル、オ
クチルアルコ−ル、カプリルアルコ−ル、ノニルアルコ
−ル、デシルアルコ−ル、ウンデシルアルコ−ル、ラウ
リルアルコ−ル、トリデシルアルコ−ル、ミリスチルア
ルコ−ル、ペンタデシルアルコ−ル、セチルアルコ−
ル、ヘキサデシルアルコ−ル、ヘプタデシルアルコ−
ル、ステアリルアルコ−ル、オレイルアルコ−ル、ノナ
デシルアルコ−ル、エイコシルアルコ−ル等の炭素数２
０以下の一価アルコ−ル類を用いるのが好ましく、特に
エチルアルコ−ル、オクチルアルコ−ル、ノニルアルコ
−ル、ラウリルアルコ−ル、オレイルアルコ−ルは好適
であり、更にエタノ−ルが最も好ましい。

【００１２】本発明では、アルコ−ルのほかに他の経皮
吸収促進助剤、例えばエチレングリコ−ル、プロピレン
グリコ−ル、１，３−ブタンジオ−ル、グリセリン等の
多価アルコ−ル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−オクチルピ
ロリドン等のアルキルピロリドン類を添加してもよい。

【００１３】配合量としては、経皮吸収促進剤のモノテ
ルペン類は好ましくは０．２〜５重量％を配合する。
０．２重量％以下では経皮吸収促進効果が弱く、５重量
％以上では皮膚刺激が強くなり好ましくない。また、経
皮吸収促進助剤としてのアルコ−ルは好ましくは５〜３
０重量％を配合する。５重量％以下ではその効果が弱
く、３０重量％以上では皮膚刺激が強くなる。

【００１４】界面活性作用を持つ化合物としては、アル
コ−ルに可溶で水に難溶であり、且つ常温にて固体又は
半固体のものを用いる。特にモノテルペン類に溶解する
ものが好ましい。化合物自身の皮膚刺激性等を考慮した
場合、天然界面活性物質であるリン脂質や非イオン性の
界面活性剤は好ましい化合物である。これらは、生理活
性物質の特性に合わせて単独又は組み合わせて用いるこ
とができる。

【００１５】リン脂質としては、例えば卵黄ホスファチ
ジルコリン（卵黄レシチン）、大豆ホスファチジルコリ
ン（大豆レシチン）、リゾホスファチジルコリン、ジパ
ルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホス
ファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリ
ン、ジオレオイルホスファチジルコリンから選択される
ホスファチジルコリン（レシチン）、スフィンゴミエリ
ン、ホスファチジルエタノ−ルアミン、ホスファチジル
セリン、ホスファチジルイノシト−ル、ホスファチジル
グリセロ−ル、ジホスファチジルグリセロ−ル等があげ
られ、本発明ではこれらを適宜選択して用いることがで
きるが、特に卵黄レシチンが好ましい。

【００１６】アルコ−ルに可溶で水に難溶であり、且つ
常温にて固体又は半固体の非イオン性界面活性剤として
は、例えばポリオキシエチレンアルキルエ−テル、グリ
セリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンラノリン誘導体等があげられるが、特
にポリオキシエチレンステアリルエ−テルを用いるのが
好適である。

【００１７】更に、本発明では、テルペン類、アルコ−
ル類を基剤中に安定に保持させるためにアルコ−ル可溶
性の水溶性高分子、例えばヒドロキシプロピルセルロ−
ス、ポリビニルピロリドン、メタアクリル酸コポリマ
−、メトキシエチレン無水マレイン酸共重体、ポリエチ
レングリコ−ル等や、アルコ−ルにより膨潤するか又は
アルコ−ルと相溶性の良いポリアクリル酸、ポリエチレ
ンオキサイド、シリコン樹脂等、更に軽質無水ケイ酸、
含水無晶形酸化ケイ素等の表面積の大きい粉体成分等の
相分離抑制助剤を配合すると、アルコ−ルの放出速度、
モノテルペン類の相分離を一層抑えることができ、より
皮膚刺激の少ない安定な製剤とすることができる。

【００１８】本発明に用いられる生理活性物質は、基剤
の含水アルコ−ルに溶解又は一部溶解する従来公知の生
理活性物質の中から任意のものを選択して用いることが
できる。このような生理活性物質としては、例えば、次
のものがあげられるが、これらに限定されるものではな
い。

【００１９】モルヒネ及びその塩（例えば塩酸モルヒ
ネ）、フェンタニ−ル、ブプレノルフィン、ジヒドロキ
シエトルフィン等の麻薬性鎮痛剤；インドメタシン、イ
ブプロフェン、イブフェナック、アクロフェナック、ジ
クロフェナック、メフェナム酸、ケトプロフェン、フェ
ニルブタゾン、サリチル酸メチル、ピロキシカム等の非
ステロイド系抗炎症剤；コルチゾン、ヒドロコルチゾ
ン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ジプロピオン酸
ベタメサゾン、吉草酸ベタメタゾン、トリアムシノロ
ン、フルオシロアセトニド等のステロイド系抗炎症剤；
ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチクロチア
ジド、トリクロルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチ
アジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド等の利尿
剤；

【００２０】エモナブリド、ジアゼパム、ニトラゼパ
ム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フル
ジアゼパム、クロナゼパム、クロルプロマジン、レセル
ピン、トリフルペリド−ル、ハロペリド−ル、モペロン
等の抗精神病剤；バルビタ−ル、チオペンタ−ル、フェ
ノバルビタ−ル、シクロバルビタ−ル等の催眠剤；エト
サクシミド、パルプロ酸ナトリウム、アセタソラミド、
メプロバメ−ト等の抗てんかん剤；

【００２１】クロルゾキサゾン、レボドパ等の抗パ−キ
ンソン剤；トクロプラミド、塩酸メトクロプラミド等の
制吐剤；インシュリン、テストステロン、メチルテスト
ステロン、プロゲステロン、エストラジオ−ル等のホル
モン剤；アスピリン、コデイン、アセトアニリド、アミ
ノピリン等の鎮痛剤；スルファミン、スルファモノメト
キシン、スルファメチゾ−ル等のサルファ剤； ニトロ
グリセリン、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリ
ト−ル；

【００２２】プロバニルニトレ−ト、ジピリダモ−ル、
塩酸パパベリン等の冠血管拡張剤；アジマリン、ピンド
ロ−ル、プロプラノロ−ル、キニジン等の抗不整脈治療
剤； カフェイン、ジゴキシン、ジギトキシン、アムリ
ノン、ミルリノン等の強心剤； 塩酸ニカルジピン、塩
酸ジルチアゼム、ニバジピン、ニフェジピン、ニトレジ
ピン、ニルジピン、ニモジピン、ニルジピン等のカルシ
ウム拮抗剤；塩酸ジフェンヒドラミン、カルビノキサミ
ン、ジフェニルピラリン、フェンベンズアミン、マレイ
ン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミ
ン、ジフェニルイミダゾ−ル、クレミゾ−ル等の抗ヒス
タミン剤；抗アレルギ−剤であるフマル酸ケトチフェ
ン；降圧剤であるクロニジン；等

【００２３】本発明の外用医薬組成物の製剤としての形
態は特に限定されず、軟膏剤、クリ−ム剤、液剤、ロ−
ション剤、リニメント剤、パッチ剤、ゲル剤、パップ剤
等の種々の形態にすることができる。

【００２４】

【実施例】以下に本発明を具体的な実施例に基づき説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。 〔実施例１〕ｌ−メント−ル５重量部、ＢＳ−２（日光
ケミカルズ社商品名、一般名：ポリオキシエチレンアル
キルエ−テル）３重量部を１，３−ブチレングリコ−ル
１９重量部、エタノ−ル２５重量部に溶解する。次に精
製水４．５重量部を加え混合した後、塩酸モルヒネ１重
量部、アエロジル（日本アエロジル社製、軽質無水ケイ
酸）８．５重量部を加えて撹拌し均一に分散する。つい
で撹拌しながら６０℃の温水１５重量部にヒドロキシプ
ロピルセルロ−ス（ＨＰＣ）３重量部を分散した液を加
え、更に冷水１６重量部を加えて充分撹拌し、ゲル軟膏
を調製した。調製途中揮発したエタノ−ルはその都度補
充した。

【００２５】〔実施例２〕界面活性剤としてＢＳ−２の
かわりに卵黄レシチン（キュ−ピ−社製、卵黄レシチン
ＰＬ−３０）を３重量部配合し、その他は実施例１と同
様にして外用製剤のゲル軟膏を調製した。

【００２６】〔実施例３〕ｌ−メント−ル５重量部、エ
タノ−ル４０重量部、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）
１重量部、精製水５０重量部を混合し透明な液を得、こ
の液に界面活性剤ＢＳ−２を３重量部加え溶解させた
後、塩酸モルヒネ１重量部を加えて混合し、均一な外用
液剤を調製した。

【００２７】〔実施例４〕界面活性剤としてＢＳ−２の
かわりに卵黄レシチンを３重量部配合し、その他は実施
例３と同様にして外用液剤を調製した。

【００２８】〔実施例５〕ｌ−メント−ル５重量部、エ
タノ−ル４０重量部、ＢＳ−２ ３重量部、インドメタ
シン１重量部を加え溶解する。ついで撹拌しつつＰＶＰ
１重量部を加え溶解した後、精製水５０重量部を加えて
混合し、均一な懸濁液を調製した。

【００２９】〔実施例６〕界面活性剤としてＢＳ−２の
かわりに卵黄レシチンを３重量部使用し、その他は実施
例５と同様にして懸濁液を調製した。 〔実施例７〕界面活性剤としてＢＳ−２を３重量部加え
るかわりに卵黄レシチン２重量部とＢＳ−２ １重量部
を加え、その他は実施例５と同様にして懸濁液を調製し
た。

【００３０】〔実施例８〕ｌ−メント−ル１重量部、Ｂ
Ｓ−２ ３重量部、１，３−ブチレングリコ−ル１９重
量部、エタノ−ル２５重量部を混合し、この溶液にイン
ドメタシン０．５重量部を加え溶解する。次に精製水５
重量部、アロエジル８．５重量部を加えて撹拌し、均一
に分散した。ついで、撹拌しながら６０℃の温水１７重
量部にヒドロキシプロピルセルロ−ス（ＨＰＣ）３重量
部を分散した液を加え、更に冷水１８重量部を加えて充
分撹拌し、ゲル軟膏を調製した。調整途中揮発したエタ
ノ−ルはその都度補充した。

【００３１】〔実施例９〕界面活性剤としてＢＳ−２の
かわりに卵黄レシチン３重量部を配合した以外は実施例
８と同様にしてゲル軟膏を調製した。

【００３２】実施例１〜７で得られた各製剤について薬
物の皮膚透過性を、また実施例８及び９で得られた各製
剤の皮膚刺激性を試験した。比較のため、以下の対照例
に示す製剤を調製し、同じように、対照例１〜６の各製
剤についても薬物の皮膚透過性を、対照例７及び８の製
剤についても皮膚刺激性を試験した。

【００３３】〔対照例１〕ＢＳ−２を配合せず、冷水を
１６重量部でなく１９重量部加えた以外は実施例１と同
様の操作を行いゲル軟膏を調製した。 〔対照例２〕ＢＳ−２を配合せず、精製水を５０重量部
でなく５３重量部加えた以外は実施例３と同様の操作を
行い外用液剤を調製した。 〔対照例３〕塩酸モルヒネ１重量部と精製水９９重量部
を混合し、透明な外用液剤を調製した。

【００３４】〔対照例４〕ＢＳ−２及びＰＶＰを配合せ
ず、精製水を５０重量部でなく５４重量部配合した以外
は実施例５と同様の操作を行い懸濁液を調製した。 〔対照例５〕ｌ−メント−ルを配合せず、精製水を５４
重量部でなく５９重量部加えた以外は対照例４と同様の
操作を行い懸濁液を調製した。 〔対照例６〕インドメタシン１重量部と精製水９９重量
部を混合し、懸濁液を調製した。

【００３５】〔対照例７〕ＢＳ−２を配合せず、そのか
わりに精製水を３重量部添加した以外は実施例８と同様
の操作を行いゲル軟膏を調製した。 〔対照例８〕界面活性剤としてＢＳ−２のかわりにＨＣ
Ｏ−６０を３重量部加えた以外は実施例８と同様に操作
してゲル軟膏を調製した。

【００３６】実施例１〜４及び対照例１〜３の各成分処
方を表１に、実施例５〜６及び対照例４〜５の各成分処
方を表２に、実施例８と９及び対照例７と８の各成分処
方を表３に、それぞれまとめて示す（単位は重量部）。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】

【表３】

【００４０】〔実験例１〕（皮膚透過試験） Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（７週齢）の腹部摘出皮膚
（摘出前日に除毛）を３７℃の水を循環させた縦型拡散
セルに挟みレシ−バ−（真皮）側に水を２０ｍ１入れ、
マグネティックスタ−ラ−により撹拌し、ドナ−（角
質）側に試料を１ｇ適用（適用面積３．１４ｃｍ² ）
し、密封状態で薬物の皮膚透過量実験を開始した。経時
的に採取したレシ−バ−溶液中の薬物濃度を高速液体ク
ロマトグラフィ−により測定し、皮膚を透過した薬物量
を測定した。試料として実施例１〜実施例７及び対照例
１〜対照例６で得た各製剤を用い、各試料につきｎ＝３
のデ−タを取り、平均値を求めた。測定の結果を図１、
図２及び図３に示す。

【００４１】図１において、実施例１及び２並びに対照
例１の各製剤と対照例３の製剤とを比較するとｌ−メン
ト−ル・エタノ−ルによる塩酸モルヒネの吸収促進効果
を確認できる。卵黄レシチンを含む実施例２は、それを
含まない対照例１とほぼ同じ皮膚透過性を示している。
ＢＳ−２を含む実施例１では、皮膚透過性はやや低くな
るものの対照例３に比べると明らかに経皮吸収促進効果
が認められる。

【００４２】図２において、ＢＳ−２を含む実施例３及
び卵黄レシチンを含む実施例４は、それを含まない対照
例２とほぼ同じ皮膚透過性を示している。２時間目まで
は全く同じ透過性を示し、その後はやや実施例３及び４
が良い皮膚透過性を示している。また、図３において、
ＢＳ−２、卵黄レシチン及びＰＶＰを含む実施例５、６
及び７は、それを含まない対照例４の約３倍良い皮膚透
過性を示し、更に対照例５及び６と比較すると格段に良
い皮膚透過性を示している。

【００４３】表４に実施例１〜４及び対照例１〜３の各
製剤に配合された塩酸モルヒネの累積透過量、透過率及
び透過速度を、また表５に実施例５〜７及び対照例４〜
６の各製剤に配合されたインドメタシンの累積透過量及
び透過速度を示す。

【００４４】

【表４】

【００４５】

【表５】

【００４６】〔実験例２〕（皮膚一次刺激性試験：ウサ
ギ） 試験前日にウサギの背部被毛を電気バリカンにて刈毛
し、ウサギの背部を６つの部分に分け、２．５ｃｍ×
２．５ｃｍの試料を各部分の所定の適用部位に貼付し、
不浸透性油紙（密封性）及び不織布粘着性包帯等を用い
被覆した。適用２４時間後に試料を除去し、３０分放置
後、適用部位の観察を行った。更に、適用４８時間後及
び７２時間後の紅斑、痂皮形成及び浮腫形成について観
察し、Ｄｒａｉｚｅ法により採点を行った（ｎ＝３）。
試料としては、実施例８及び９並びに対照例７及び８の
各ゲル軟膏を用い、これをそれぞれリント布（２．５ｃ
ｍ×２．５ｃｍ）に０．５ｇ薄くのばしたものを使用し
た。試験の結果である平均刺激スコア及び一次刺激指数
を表６に示す。

【００４７】

【表６】

【００４８】対照例７及び対照例８では、ほとんどのス
コア−で中程度の強い紅斑を示し、特に対照例７では軽
度の浮腫を示すものも観察された。また、対照例７では
経時的に刺激性が増す傾向を示し、７２時間目が最も大
きいスコアを示した。これに対し、実施例８、９では２
４時間目において、ごく軽度の紅斑が若干例観られる程
度で（実施例７及び８の各３例中それぞれ１例ずつ）、
７２時間目では全く認められなかった。また、実施例７
及び８では浮腫を示すものは観察されず、ほぼ正常の皮
膚状態を示した。

【００４９】〔実験例３〕（皮膚一次刺激試験：ヒト） 実験例２と同様に実施例８及び９と対照例７及び８の各
製剤を用い、これをバンドエイドに一定量（約１ｇ）づ
つ塗布した試料を各例とも３づつ作り、健常男子３名の
上腕部内側に密封状態で貼付し皮膚刺激性を官能的に評
価した。評価の結果を表７に示す。

【００５０】

【表７】

【００５１】対照例７では強い刺激性を示し、明らかな
紅斑が観察された。これに対し、実施例８及び９では刺
激性や紅斑がほとんど示されず、実験例２と同様の傾向
を示した。また、対照例８は対照例７とほぼ同じ刺激性
を示し、刺激緩和作用は観察されなかった。

【００５２】前記各実験の結果によれば、生理活性物質
として塩酸モルヒネを用いた実施例３及び実施例４の液
剤では、ＢＳ−２、卵黄レシチンの配合による薬物皮膚
透過性の低下は認められず、むしろ経時的に透過性が良
くなることが示された。実施例１及び実施例２のゲル軟
膏では卵黄レシチンを加えることによる薬物皮膚透過性
への影響はほとんど認められなかったが、ＢＳ−２を加
えることにより透過性は若干低下した。しかし後半の透
過速度を比較してみるとそれほど差がなく、経皮吸収製
剤として有用であることが確認された。

【００５３】また、生理活性物質としてインドメタシン
を用いた実施例５〜７の懸濁液では、ｌ−メント−ルと
エタノ−ル、精製水を含んだ組成物にＢＳ−２、卵黄レ
シチン又はそれらの混合物を加えることにより、対照例
４〜５に比して約３倍以上の経皮吸収促進効果が認めら
れた。

【００５４】一方、従来のｌ−メント−ルとエタノ−ル
による吸収促進系で問題のあった皮膚刺激性は、ＢＳ−
２，卵黄レシチンを加えることにより、これらを加えな
い対照例７及び８に比して著しく皮膚刺激が低下し、更
に、例えば塩酸モルヒネ又はインドメタシンを用いた実
施例３〜７は、同様に水基剤である対照例３及び６の２
５〜７０倍の皮膚透過性を示したにもかかわらず、皮膚
刺激は著しく抑制されていた。

【００５５】

【発明の効果】以上述べたように、本発明によれば、従
来の経皮吸収促進系であるテルペン類−アルコ−ル−水
系の組成物の問題点であった皮膚刺激性を極端に抑え、
更にこの系の優れた薬物皮膚透過促進作用を維持するこ
とができる。また、生理活性物質としての薬物を選択す
ることにより、従来のテルペン類−アルコ−ル−水系よ
りさらに優れた皮膚透過促進性を付与することができ
る。従って、本発明の組成物は、強い皮膚刺激を伴わな
いで安全、持続的に皮膚に適用することができ、それに
よって確実かつ効果的に薬物の経皮吸収を達成すること
ができると共に、生理活性物質たる薬物を適宜選択する
ことにより広い範囲の症状に利用できるという効果があ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１及び２並びに対照例１及び３の各製剤
をラット腹部摘出皮膚に適用した場合の塩酸モルヒネの
累積透過量を示すグラフ。

【図２】実施例３及び４並びに対照例２の各製剤をラッ
ト腹部摘出皮膚に適用した場合の塩酸モルヒネの累積透
過量を示すグラフ。

【図３】実施例５、６及び７並びに対照例４、５及び６
の各製剤をラット腹部摘出皮膚に適用した場合のインド
メタシンの累積透過量を示すグラフ。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生理活性物質とモノテルペン類とアルコ
   −ル類と水を含んだ組成物に、アルコ−ルに可溶で水に
   難溶であり、且つ常温で固体又は半固体の界面活性作用
   を持つ化合物を配合したことを特徴とする皮膚に対する
   低刺激性の外用医薬組成物。
2. 【請求項２】 モノテルペン類がｌ−メント−ルである
   請求項１記載の外用医薬組成物。
3. 【請求項３】 アルコ−ル類がエタノ−ルである請求項
   １記載の外用医薬組成物。
4. 【請求項４】 界面活性作用を持つ化合物がリン脂質及
   び／又は非イオン性界面活性剤である請求項１記載の外
   用医薬組成物。
5. 【請求項５】 リン脂質がレシチンである請求項４記載
   の外用医薬組成物。
6. 【請求項６】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチ
   レンステアリルエ−テルである請求項４記載の外用医薬
   組成物。