JP2682563B2 - 消炎鎮痛クリーム剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は有効成分として、ケ
トプロフェンを含有する消炎鎮痛クリーム剤に関するも
のであり、ケトプロフェンの吸収性を向上させ、更にク
リームの安定性、使用感、安全性に優れる製剤に関する
ものである。 【０００２】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ケトプ
ロフェンは優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有する非ス
テロイド性消炎鎮痛剤であって、特に変形性関節症、腱
・腱鞘炎・筋肉痛・外傷ならびに手術後の腫張・疼痛等
の治療に汎用されている薬物であり、内服薬のみなら
ず、坐剤、外用剤として使用されている。外用剤として
は、実用化されているものとしてゲル剤があげられる。
クリーム剤としては特許にいくつかみられるものの、吸
収効果は何れも満足できるものではなく、しかも、クリ
ームの安定性、使用感、安全性を満足する製剤は極めて
少ない。たとえばケトプロフェンの溶解性を高め、ひい
ては吸収性を高めるために低級アルコール類を添加する
と、低級アルコール類に由来する刺激性が発現する等、
それぞれをともに満足することが難しいのが現状であっ
た。 【０００３】 【課題を解決するための手段】本発明者等は上記要望を
満足する消炎鎮痛クリーム剤を求めて鋭意研究を重ねた
結果、ケトプロフェンの吸収性に優れ、クリームの安定
性、使用感、安全性に優れるケトプロプェン製剤を見い
出し、本発明を完成させたものである。本発明は、必須
構成成分として、（ｉ）ケトプロフェン、（ii）モノ脂
肪酸グリセリン及び／又はジ脂肪酸グリセリン、（ii
i）多価アルコール、（iv）カルボキシビニル重合体、
（ｖ）水溶性塩基物質、（vi）乳化剤及び（vii）水を
含むことを特徴とし、該乳化剤が、ポリオキシエチレン
高級アルコールエーテルリン酸エステル及び／又はその
塩である消炎鎮痛クリーム剤である。又、所望により吸
収促進剤、防腐剤、紫外線吸収剤、香料、着色料等を配
合することより、本発明の消炎鎮痛クリーム剤はこれら
構成成分を最適配合することで、さらに高い効果を発現
させ得る。 【０００４】 【発明の実施の形態】つまり、（ｉ）ケトプロフェンの
配合量は全量１００重量部に対し、０．１〜５重量部の
配合が好しい。ケトプロフェンは、０．１重量部未満の
配合量では薬理効果が少なく、５重量部以上の配合量に
おいてはケトプロフェン自体の刺激性等の問題が生じ
る。 【０００５】（ii) モノ脂肪酸グリセリン及び／又はジ
脂肪酸グリセリンの該当脂肪酸は炭素数が６〜２２の脂
肪酸が好ましく、さらに好ましくは該当脂肪酸の炭素原
子数が１４〜２２の脂肪酸が好ましい。さらに好ましく
は該当脂肪酸がステアリン酸及び／又はイソステアリン
酸の場合であり、さらに好ましくは該当脂肪酸がイソス
テアリン酸の場合である。モノ脂肪酸グリセリンとジ脂
肪酸グリセリンの重量比は明確な決まりはないが、ジ脂
肪酸グリセリンを配合することにより、クリーム剤の硬
度を増すことが可能であり、クリーム剤として必要な使
用感により決定される。配合量は全量１００重量部に対
し、１〜１０重量部の配合量が好ましく、さらに好まし
くは１〜６重量部、さらに好ましくは２〜５重量部の配
合量が好ましい。１重量部未満の配合量では、ケトプロ
フェンの吸収性が不足し、１０重量部以上の配合では硬
度が高くなり、クリームの伸びが不足する。更に、界面
活性剤としての作用もあり、良好な皮膚界面作用を示
す。 【０００６】（iii）多価アルコールの例としては、グ
リセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ポ
リプロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエ
チレングリコール、１，３−ブチレングリコール等を挙
げることができる。配合量は全量１００重量部に対し、
１〜３０重量部の配合量が好ましく、さらに好ましくは
２〜２０重量部、さらに好ましくは３〜１５重量部の配
合量が好ましい。１重量部未満の配合量ではケトプロフ
ェンの溶解性不足を招き、皮膚からの吸収性が悪くな
る。３０重量部以上の配合量ではクリーム剤がベタつ
き、使用感が悪くなる。なお、この範囲では刺激性が極
めて少ない。 【０００７】（iv）カルボキシビニル重合体は分子内に
カルボキシル基を有する水溶性ビニルポリマーでたとえ
ば和光純薬工業（株）製のハイビスワコー１０３，１０
４及び１０５やグッドリッチケミカル社製のカーボポー
ル９３４，９４０及び９４１等が挙げられる。カルボキ
シビニル重合体の配合量は全量１００重量部に対して、
０．２〜５重量部、好ましくは０．５〜３重量部、さら
に好ましくは０．５〜３重量部とすることができる。 【０００８】（ｖ）水溶性塩基物質としては、たとえば
トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等
が挙げられ、ｐＨを４．５〜６．５になる様に中和する
量を添加できる。添加量は全量１００重量部に対し、
０．５〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部が好まし
い。 【０００９】（vi）乳化剤はアニオン性界面活性剤及び
／又はノニオン性界面活性剤が好ましい。特にこの両者
を併用すると安定性が増大することが見い出された。ア
ニオン界面活性剤としては、タイプ別に、カルボン酸塩
タイプ、スルホン酸塩タイプ、硫酸エステル塩タイプ、
燐酸エステル塩タイプがあり；ノニオン性界面活性剤と
してはエーテルタイプ、エーテルエステルタイプ、エス
テルタイプ、エーテルとエステルのブロックコポリマー
タイプ等が挙げられる。中でも好ましい例としてはポリ
オキシエチレン高級アルコールエーテルリン酸エステル
及び／又はその塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル等があげられる。乳化剤の配合量は全量１０
０重量部に対し、１〜１０重量部、好ましくは２〜８重
量部、さらに好ましくは３〜６重量部とすることができ
る。しかもこのクリーム剤の系でこれら乳化剤を使用す
ることで、皮膚刺激性が少ないことが見い出された。 【００１０】（vii）水は上記（ｉ）〜（vi）の配合成
分及び所望により添加配合することのできる下記組成成
分に加えて全量が１００重量部になる様に加える。ケト
プロフェンの吸収性を向上させるためにはモノ脂肪酸グ
リセリン及び／又はジ脂肪酸グリセリン、多価アルコー
ル、カルボキシビニル重合体の３成分が必須であり、こ
れらのどの成分が欠けた場合も吸収性が低下してしま
う。かつ、水溶性塩基物質及び選択された乳化剤を配合
することによりクリームの安定性、使用感に優れるクリ
ーム剤となることを見い出したものである。つまり上記
（ｉ）〜（vii）の構成成分を最適配合することにより
はじめて本発明を完成しえたものである。又、所望によ
り配合することができる（イ）吸収促進剤としてはたと
えば南江堂「薬物作用と生体膜」藤井、寺田、野村共著
の２２４ページに記載されているアジピン酸イソプロピ
ル、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられ、配合量は
全量１００重量部に対し０〜１０重量部が好ましい。 （ロ）防腐剤としてはたとえば安息香酸及びそのナトリ
ウム塩、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ブチルパラベン、ソルビタン酸及びそのナトリ
ウム塩等、又はこれらの混合物が挙げられ、配合量は全
量１００重量部に対し０〜３重量部が好ましい。 （ハ）紫外線吸収剤としてはｐ−アミノ安息香酸誘導
体、ベンゾフェノン誘導体等が挙げられる。 【００１１】本発明の消炎鎮痛クリーム剤はたとえば以
下の様に製造可能である。７０〜８０℃に加熱した容器
にケトプロフェン、グリセリン脂肪酸エステル、乳化剤
及びその他配合剤を加え均一溶液とし、次いでカルボキ
シビニル重合体を加え分散させる。次いで、多価アルコ
ールを７０〜８０℃の熱水に溶解させ、その混合物を前
記分散混合物に加え、ホモミキサーで均一に乳化させる
ことにより得られる。尚、配合手順、配合条件等を変更
しても本発明のクリーム剤は得られる。 【００１２】 【発明の効果】以上の様に得られた本発明の消炎鎮痛ク
リーム剤は、皮膚に塗布して使用する場合、吸収性が優
れ、消炎鎮痛効果が優れるのみならず、クリーム剤の長
期保存安定性、使用感、安全性の面からも満足できる製
剤である。以下に製剤の抗炎症作用を薬理試験にて；安
全性をパッチ刺激テストにて；使用感を官能検査にて；
安定性を促進安定性テストにて示す。 【００１３】 【実施例】 （参考例） 脂肪酸グリセリンの合成法 ジイソステアリン酸グリセリン（又はジステアリン酸グ
リセリン）の合成 検水管付コンデンサーをつけたフラスコにグリセリン１
モル、イソステアリン酸（又はステアリン酸）２モルを
入れ、水酸化カリウムを０．８ｇ加え、２２０〜２３０
℃に加熱し、１０時間反応させてジイソステアリン酸グ
リセリン（又はジステアリン酸グリセリン）を得た。 【００１４】試験方法１ 摘出皮膚を用いた薬物透過実験 ヘアレスラット（埼玉実験動物から購入）の腹部除毛皮
膚を用い、フランツ型セルで実施した。摘出皮膚角質層
側を上部としセルに固定した後、各サンプルを塗布す
る。摘出皮膚真皮側が、レシーバー容器に満たした生理
食塩水と密着するように固定した後、摘出皮膚を透過
し、レシーバ側生理食塩液中へ移動したケトプロフェン
量を高速液体クロマトグラフィーで１時間毎６時間にわ
たり測定した。２時間及び６時間後の透過量を表−１に
示した。 【００１５】試験方法２ カラゲニン−ラット足浮腫での外用浮腫抑制作用実験 体重１３０ｇ前後のウィスター系雄ラット（静動協から
購入）を１群、８匹とし、非絶食下に使用した。ラット
の左後足容積を測定した後に、左後足にサンプル１００
ｍｇを塗布した。４時間後未吸収の残存サンプルを微温
湯を含む脱脂綿で拭き取り、同部足蹠皮下に１％カラゲ
ニン（起炎剤）生理食塩水溶液０．１ｍＬを注射し、浮
腫を惹起した。起炎剤処置３時間後に左足容積を測定し
起炎剤処理前の足容積から浮腫率を算出した。結果を表
−１に示した。なお、浮腫抑制率はサンプル塗布未処理
群の浮腫率からサンプル塗布群の浮腫率を差し引いた値
を、サンプル塗布未処理群の浮腫率で除して、百分率に
て表した。なお、塗布期間中は、サンプルが経口摂取さ
れるのを防ぐ目的で、塗布期間中は動物に首枷を施し個
別ケージに収容した。 【００１６】試験方法３ カラゲニン炎症足疼痛閾値上昇率の測定 １３０ｇ前後のウィスター系雄ラット（静動協から購
入）を１群７匹用い、サンプル１００ｍｇを左後足に塗
布した。４時間後未吸収の被検物質を微温湯を含む脱脂
綿で拭き取り、同部足蹠下に１０％カオリン含有１％カ
ラゲニン生理食塩水溶液０．１ｍＬを注射した。起炎剤
注射３時間後に天秤式加圧装置を用い左後足に圧刺激を
加えて、足の撤去反射を指標として疼痛閾値を測定し
た。疼痛閾値上昇率は、サンプル塗布後の閾値から、サ
ンプル未処理群の閾値を差し引いた値をサンプル未処理
群の閾値で除して百分率として表した。疼痛閾値上昇率
を表−１に示した。 【００１７】試験方法４ クリームの安定性の検討 ５０℃の恒温槽に１ケ月間連続で保温し、クリームの外
観変化を調べた。表示法は、「安定……◎；分離……×
（分離した日数）」にした。−１０℃に１ケ月間連続
し、クリーム中のケトプロフェン結晶の有無を調べた。
表示法は、「結晶の析出なし……◎ 結晶の析出あり…
…×（析出しはじめた日数）」にした。結果を表−１に
示した。 【００１８】試験方法５ 使用感とクリーム物性の検
討のび ……（株）離合社製スプレッドメータ（ガラス板重
量１１５ｇ）を用いて、２３℃５０％ＲＨの恒温室中で
測定した。試料を一定量とり試料上にガラス板を落と
し、同心円方向に展延させ、時間ごとに展延距離を測定
した。ガラス板落下後１０００秒の展延距離から１０秒
の展延距離を差し引いてのびの目安とした。差が大きい
程のびが大きいといえる。硬度 ……ペネトロメータを用いて、ＪＩＳ Ｋ ２２２
０に準拠して測定した。測定温度２３℃にて、１／２円
すい（重量２２５ｇ）が５秒間に針入する距離をｍｍ単
位で表示した。数値が大きい程やわらかいといえる。ベタツキ ……サンプル約０．５ｇを皮膚上にとり、１０
ｍｍ×５０ｍｍの面積になる様、１０回往復して人差指
ですり込んだ。指で軽く触れ、タック性を調べ（フィン
ガータック）、以下の様に判定した。 ◎……さっぱり感 △……ややベタツキ感 ×……強いベタツキ感 【００１９】次に、各薬剤の内容を示した。 【００２０】実施例１ カーボポール９４０ １部、ミリスチン酸イソプロピル
３部、アジピン酸ジイソプロピル３部、グリセリンジス
テアレート４部、ポリオキシエチレンソルビタンモノス
テアレート１．５部、ポリオキシエチレンステアリルエ
ーテルリン酸１部、ポリオキシエチレンオレイルエーテ
ルリン酸ナトリウム２．５部、ケトプロフェン３部及び
パラオキシ安息香酸プロピル０．２部を８０℃にて加熱
溶解し、プロピレングリコール５部を加え、１０分間攪
拌した。水７３．３部を強攪拌下で加え乳化させ１時間
攪拌した後、４０℃に冷却し、トリエタノールアミン
２．５部を加えｐＨを調節した。ｐＨ値が６．０の白色
均一のケトプロフェン含有クリーム剤を得た。 【００２１】比較例１ 実施例１で調製したクリーム剤の中からグリセリンジス
テアレートを除いて実施例１と同様にクリーム剤を調製
した。 【００２２】比較例２、３ 比較例１と同様、実施例１で調製したクリーム剤の中か
らそれぞれ、プロピレングリコール又はカーボポール９
４０を除いて実施例１と同様にクリーム剤を調製し、比
較例２、３とした。 【００２３】実施例２ カーボポール９４１ １部、アジピン酸ジイソプロピル
３部、グリセリンジイソステアレート４部、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノステアレート２．５部、ポリオ
キシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム２．５
部、ケトプロフェン３部、パラオキシ安息香酸メチル
０．１部、パラオキシ安息香酸プロピル０．１部及びプ
ロピレングリコール４部を加え８０℃にて加熱溶解し
た。水７７．４部を強攪拌下で加え乳化させ、１時間攪
拌後４０℃に冷却し、トリイソプロパノールアミン２．
４部を加えｐＨを調節した。ｐＨ値が６．１の白色均一
のケトプロフェン含有クリーム剤を得た。 【００２４】比較例４ 実施例２で調製したクリーム剤中のプロピレングリコー
ルに替えて、エタノールを５部加えて、実施例２と同様
にクリーム剤を調製した。 【００２５】実施例３ カーボポール９４０ １．５部、グリセリンジステアレ
ート２部、ミリスチン酸イソプロピル３部、グリセリン
モノカプリレート２部、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレート２部、ポリオキシエチレンステアリルエー
テルリン酸ナトリウム２．５部、ケトプロフェン３部、
パラオキシ安息香酸プロピル０．２部及び１，３−ブチ
レングリコール５部を加え、加熱攪拌した。水７６．１
部を強攪拌下で加え、乳化させ１時間攪拌した後４０℃
に冷却し、トリエタノールアミン２．３部、ハッカ油
０．２部を加えた。ｐＨ値が６．２の白色均一のケトプ
ロフェン含有クリームを得た。 【００２６】比較例５ 実施例３で調製したクリーム剤の中のグリセリンジステ
アレートの量を１０部に替え水の量を６６．１部に替え
た以外は実施例３と全て同一にして、クリーム剤を製造
した。 【００２７】比較例６ 実施例３において、乳化剤ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレート２部及びポリオキシエチレンステアリル
リン酸ナトリウム２．５部の替りにポリオキシエチレン
ステアリルエーテル４．５部を用いた他は実施例３と同
一にクリーム剤を製造したが、乳化不良にて均一なクリ
ームは得られなかった。 【００２８】実施例４ カーボポール９４１ ０．５部、アジピン酸ジイソプロ
ピル３部、グリセリンジステアレート１部、グリセリン
モノカプロン酸４部、ポリグリセリン１０部、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレート２．５部、ポリ
オキシエチレンステアリルエーテルリン酸ナトリウム
２．５部、ケトプロフェン３部、パラオキシ安息香酸プ
ロピル０．２部を加え加熱攪拌した。水７０．４部を強
攪拌下で加え、乳化させ、１時間攪拌した後、４０℃に
冷却し、トリイソプロパノールアミン２．５部、ｌ−メ
ントール０．２部を加えた。ｐＨ値が６．０の白色均一
のケトプロフェン含有クリーム得た。 【００２９】試験方法６ 皮膚刺激試験 実施例１、実施例２、比較例４、日局ワセリンの４種を
用い、健康人男子２５名の上背部にミニパッチにて４８
時間貼付した。剥離後２時間及び２４時間後の各々の皮
膚かぶれ具合を判定した。結果は表−２に示し、その判
定基準は表−２の下に示した。 【００３０】 【表１】【００３１】 【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/24 Ａ６１Ｋ 47/24 Ｎ ＡＤＡ ＡＤＡＨ 47/32 47/32 Ｎ (56)参考文献 特開 昭61−238723（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．ケトプロフェン、モノ脂肪酸グリセリン及び／又は
   ジ脂肪酸グリセリン、多価アルコール、カルボキシビニ
   ル重合体、水溶性塩基物質、乳化剤及び水を含むことを
   特徴とする消炎鎮痛クリーム剤であって、該乳化剤が、
   ポリオキシエチレン高級アルコールエーテルリン酸エス
   テル及び／又はその塩である消炎鎮痛クリーム剤。