JP4388143B2 - 抗真菌持続性外用剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、硝酸オキシコナゾールからなる抗真菌持続性外用剤に関し、更に詳しくは抗真菌効果を長時間保つ組成物または低刺激で使用感が良く配合溶解助剤の選択により着色防止を施したクリーム剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来から、硝酸オキシコナゾール、硝酸ミコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール等のイミダゾール系抗真菌薬を主剤とする抗真菌剤は、水虫、タムシ等の皮膚真菌症の治療を目的として検討され使用されている(「化学療法の領域」1991年2月号597〜603頁)。
【0003】
このうち、硝酸オキシコナゾール(以下、OCZと略す)は、強力な抗真菌作用と広範囲な抗菌スペクトルを有するとともにグラム陽性菌などの細菌に対しても抗菌作用を示す2’,4’−ジクロロ−2−イミダゾール−1−イルアセトフェノン(Z)−[O−(2,4−ジクロロベンジル)オキシド]硝酸塩(分子式:C18H13C14N3O・HNO3、分子量:492.15)である。現在、OCZ製剤として、液剤、クリーム剤が市販され皮膚真菌症の治療に優れた効果を上げている。
【0004】
更に、OCZと同様のイミダゾール系抗真菌薬物である硝酸ミコナゾール等について、抗真菌薬物の角質移行性を促進する物質と皮膚付着性高分子を配合し持続性を高める方法(特開平7−126164号公報)があるが、角質移行性を促進する物質としてあげられる一部の成分は、皮膚刺激性を有するものであったり、クリームの使用感及び質感に乏しくクリーム剤として不適当であること等の問題がある。
【0005】
また、OCZが水にも油相基剤にも不溶であることから製剤化が難しかったが、液剤の場合はエタノール及びマクロゴール400(日本薬局方第13局収載、以下PEG400と略す)を高率に配合し液剤化し(オキナゾール液:製造販売・東京田辺製薬(株))、またクリーム剤の場合は、単味製剤であるが微細な結晶をベースクリームに分散させて製剤化しており(オキナゾールクリーム:製造販売・東京田辺製薬(株))、皮膚への薬物移行性を増すべく工夫をしているが、吸収性が未だ充分でなく1日数回の投与が必要である。
【0006】
最近では特別にミリスチン酸イソプロピル等の常温において液状を呈する高級脂肪酸エステルを配合して患部への貯留性、吸収性を改善しているものもある(特許第2555555号、特開平9−208464号公報)。しかし、このOCZ製剤は1日1回投与製剤であるがミリスチン酸イソプロピルの配合が必須であり、刺激性のある低級アルコールの配合が好ましいものである。皮膚真菌症治療において長期使用しなければならない薬剤であるため日常生活において患者に負担がかかっている。患者への負担を減らし且つ充分な治療効果を上げるために、OCZの角質移行性、薬効持続性及び使用感、質感について改善したクリーム剤は知られていない。
【0007】
【解決しようとする課題】
OCZの液剤について、クロタミトンを結晶析出防止剤として配合することで、刺激性のあるエタノール並びに使用感及びOCZの皮膚への吸収性を損なう溶解助剤を減ずる方法(特開平8−40898号公報)があり、OCZの経時での安定性及びin vitroにおける代用皮膚(シリコーン膜)の透過性については優れた効果を示しているが、in vivoでの皮膚中OCZ濃度の長時間にわたる有効濃度維持に関しては何等言及されていない。また、親水性及び親油性成分の2成分系でエマルションとし系のバランスをとるクリーム剤に液剤の処方をそのまま使うのは困難である。
【0008】
前述のクリーム剤においてOCZは易吸収性を期待し微粒子として用いられるが結晶状態にあるため、これが溶液でありその状態を安定して保つならば更に角質移行性、持続性が期待される。更に低級アルコール等の刺激性物質を低減することにより使用感も改善される。
【0009】
そこで、本発明者らは、OCZ含有抗真菌外用剤において、充分な角質移行性、薬効の持続性、良好な使用感及び質感の確保を目的に鋭意研究を重ねた結果、クロタミトンと多価アルコールの特定の配合比率よりなる組成物を溶解助剤として用いてOCZを油性基剤中に溶解させた後、適当な乳化剤と水を用いて常法により乳化し製した製剤が上記目的を満たした。更に、油相基剤中の炭化水素系油相基剤に代表される低極性油相基剤と、高級アルコールに代表される比較的極性の高い油相基剤との配合比率を変化させ、OCZを混合する油相の極性を変化させることで、OCZの角質移行性を制御できることを知り、本発明を完成した。また、クロタミトンと1,3−ブチレングリコールよりなる溶解助剤を用いた場合、クロタミトンを単独で用いた場合に比べ、製造時の加熱等に伴う成分の着色を極めて軽度に押さえることが可能であることを併せ知り、本発明によるクリーム剤を完成した。
【0010】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、OCZ含有抗真菌持続性外用剤について鋭意研究を行ったところ、(a)クロタミトンと多価アルコールの配合比率が2:3〜4:1よりなる組成物を溶解助剤としてOCZを油相基剤へ溶解させ、(b)炭化水素系油相基剤及び高級アルコールを主成分とした油相基剤の配合比により極性を制御することによりOCZの角質移行を改善することができることを見いだし、本発明を完成した。
【0011】
また、添加される界面活性剤の種類、配合比率及び製剤の粘度等の物理化学的性質またはこれら要因の組み合わせにも何等影響を受けないことから、製剤の使用感及び安定性等を考慮し、クリーム剤、坐剤等の希望する剤形を得るために適当な界面活性剤、油相基剤、水溶性基剤を自由に選択することが可能である。
【0012】
本発明でOCZは全製剤重量中、0.1〜2重量%含有する。好ましくは0.2から1重量%含有する。
【0013】
溶解助剤はクロタミトン及び多価アルコールを用い、その組成重量比(クロタミトン:多価アルコール)は2:3から4:1で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し5から15倍量用いるものである。
【0014】
好ましくはクロタミトン及び多価アルコールの組成重量比(クロタミトン:多価アルコール)は1:1から2:1で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し5から10倍量用いるものである。
【0015】
更に好ましくはクロタミトン及び多価アルコールの組成重量比(クロタミトン:多価アルコール)は1:1から5:3で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し8から10倍量用いるものである。
【0016】
多価アルコールは1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール等が用いられる。
【0017】
油相成分としては炭化水素系油相基剤と高級アルコールを混合して用い、その2成分の組成重量比(炭化水素系油相基剤:高級アルコール)は4:9から2:1で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し15から45倍量用いるものである。
【0018】
好ましくは炭化水素系油相基剤と高級アルコールの2成分の組成重量比(炭化水素系油相基剤:高級アルコール)は1:1から8:5で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し20から30倍量用いるものである。
【0019】
更に好ましくは炭化水素系油相基剤と高級アルコールの2成分の組成重量比(炭化水素系油相基剤:高級アルコール)は1:1から3:2で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し20から26倍量用いるものである。
【0020】
炭化水素系油相基剤は白色ワセリン、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等を用い、高級アルコールはステアリルアルコール、セタノール等を用いることができる。
【0021】
本発明に添加できる界面活性剤は、ポリオキシエチレン(25)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(30)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(40)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(30)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(50)オレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(25EO)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(40EO)等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン(50)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油等の、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類が挙げられ、好ましくはポリオキシエチレンアルキルエーテル及びグリセリン脂肪酸エステルである。
【0022】
同じく、添加できるその他の油相基剤としては、ステアリン酸、パルミチン酸等の脂肪酸類、ミツロウ、ラノリン等の蝋類が挙げられる。
【0023】
更に、治療効果を高めるための各種配合剤の添加が容易であり、例えばリドカイン、ジブカインの局所麻酔剤、アクリノール、塩化ベンザルコニウム、イソプロピルメチルフェノール等の殺菌防腐剤、グリチルレチン酸、アラントイン等の抗炎症剤、l−メントール、d−カンフル等の清涼化剤、尿素、フタル酸ジエチル等の角質溶解剤、アルミニウムクロロヒドロキシド、酸化亜鉛等の収斂保護剤等を必要に応じ配合することができる。
【0024】
【効果】
本外用剤または実際に人に投与することを前提にしたものである製剤を経皮投与したときの皮膚中のOCZ濃度及びその経時変化による持続性、訓練されたパネラーの官能検査による使用感、更にクリーム剤を長期間保存した場合の性状、OCZ残存率変化による製剤安定性について示す。
【0025】
[ヘアレスラット皮膚中のOCZ濃度及び経時変化]
(方法)
雄性ヘアレスラット(8週齢)180匹を1群10匹の18群に分け、それぞれ、比較例1〜7または実施例1〜11の塗布群とし、ネンブタール麻酔下、ラット背部皮膚1cm2当たりOCZの塗布量が0.1mgとなるよう各製剤とも80mgを8cm2(2×4cm)に塗布した後、ラットが製剤塗布部位を舐めないように首かせをして8または24時間放置した。
【0026】
8または24時間経過した時点で、各群とも10匹中1/2の5匹ずつクロロホルムにて安楽死させ、製剤を塗布した皮膚表面に残存する製剤を、洗浄液(リン酸1%及びラウリル硫酸ナトリウム8%を含む70%エタノール水溶液)を含ませた脱脂綿で良く拭き取り(10回)、製剤を塗布した皮膚を摘出し、皮膚中に吸収されたOCZの量をHPLC法にて測定した。
【0027】
(HPLC前処理)
摘出したラット背部皮膚1gを量り、内部標準物質としてo−ターフェニルの酢酸エチル溶液(3.6μg/ml)を0.5ml、酢酸エチル10mlを加え、ガラス製ホモジナイザーにて摩砕し、超音波洗浄機(UT−104、シャープ(株)製)を用い2分間超音波照射した。更に1%水酸化カリウム水溶液2mlを加え激しく振り混ぜた後、遠心分離した。有機溶媒層を回収し濃縮乾固した後、乾固物にHPLC用メタノール0.5mlを加え溶解し、不溶物はポアサイズ0.45μmのメンブランフィルターで濾過して除き、HPLC検液を調製した。
【0028】
また、製剤を塗布しないヘアレスラット背部皮膚1gに、濃度既知のOCZ溶液を添加した後、同様に操作したものを標準液として分析して検量線を作成し、これを元に各製剤を塗布した動物皮膚中のOCZ濃度を算出した。
【0029】
(HPLC測定条件)
カラム :Wakosil 5C18(φ4.6mm×250mm)
カラム温度 :35℃
移動相 :0.1%酢酸及び0.2%酢酸アンモニウム含有80%メタノール水溶液
流速 :0.8ml/min
検出器 :紫外吸光光度計(測定波長242nm)
(結果)
本発明である実施例と比較例を経皮投与したときの皮膚内濃度(8時間後、24時間後)を表1及び図1に示した。
【0030】
【表1】
【0031】
【図1】
【0032】
表1及び図1に示したように、実施例1〜11のクリーム剤は、比較例1〜7に対し、極めて高い皮膚中OCZ濃度を示した。特に、いずれのクリーム剤も、塗布後24時間後の皮膚中OCZ濃度において、比較例の8時間後の濃度を上回る濃度を示しており、実施例は24時間後、いずれも高い濃度を維持していた。
【0033】
これにより本発明品の持続性が確認された。
【0034】
[使用感]
実施例と比較例について、その使用感に関する官能検査は、訓練されたパネラー10名により実施した。結果を表2に示す。
【0035】
使用感は、パネラー全員が良好と判断した場合を○で、7〜9名が良いと判断した場合を□で、4〜7名が良くないと判断した場合を△で、8名以上が良くないと判断した場合を×で示した。
【0036】
【表2】
【0037】
表2に示したように、実施例は良好な使用感であった。
【0038】
これにより本発明品は製剤として適していると思われる。
【0039】
[製剤安定性]
調製した製剤を密閉容器に入れ、40℃・75%RHの条件下で3ヶ月保存した。OCZ含量を経時的に前記HPLC測定条件に準じHPLC法で測定し、保存開始時を100%として残存率を調べた。また、製剤の性状の変化として変色(黄色)の有無を目視にて確認した。変色がみられない場合を−で、わずかに変色が認められた場合を±で、明らかな変色が認められた場合を+で示した。
【0040】
【表3】
【0041】
表3に示したように、本発明品は40℃・75%RH保存におけるOCZ含量の低下及び性状の変化が無く、極めて安定な製剤である。
【0042】
以上より、本発明品は長時間の薬効濃度を持続させることができ、また製剤の使用感及び安定性は良好であった。
【0043】
また、角質移行を促進するための単一の特殊な成分等の添加は必要なく、軟膏基剤として安全であり充分な使用実績を持つ成分の組み合わせのみで目的を達成可能である。更に本発明においてOCZは油相基剤中に存在するため、他の配合成分に由来するpHの変化の影響を受けにくく、実施例7〜11に示す通り、リドカイン等の有機塩基を配合し、製剤としてのpHが7以上を示す場合も40℃3ヶ月保存におけるOCZの含量低下は認められず、極めて安定な製剤を得ることができる。
【0044】
つまり、本発明品により、OCZの外用製剤においてOCZの充分な角質移行性と皮膚中濃度の持続性を達成した製剤を、使用感及び製剤安定性を確保しつつ提供することが可能となった。
【0045】
【実施例】
以下、本発明を製造例をもって示す。但し、これらは本発明を限定するものではない。併せて、比較例を示す。
【0046】
【表4】
【0047】
<実施例 1>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0048】
<実施例 2>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0049】
<実施例 3>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0050】
<実施例 4>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0051】
<実施例 5>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0052】
<実施例 6>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0053】
<実施例 7>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0054】
<実施例 8>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0055】
<実施例 9>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0056】
<実施例 10>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0057】
<実施例 11>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0058】
<比較例 1>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しベースクリームを調製した。30℃以下で、OCZを均一に懸濁した薬液を徐々に加えながら常法に従い撹拌混合しクリーム剤を得た。
【0059】
<比較例 2>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しベースクリームを調製した。30℃以下で、OCZ及びリドカインを均一に懸濁した薬液を徐々に加えながら常法に従い撹拌混合しクリーム剤を得た。
【0060】
<比較例 3>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0061】
<比較例 4>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0062】
<比較例 5>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0063】
<比較例 6>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【0064】
<比較例 7>
表4の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、80℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
Claims (8)
- 硝酸オキシコナゾール、(a)クロタミトンと多価アルコールとからなる溶解助剤、及び、(b)炭化水素系油相基剤と高級アルコールとからなる油相成分を含有する油相を含有し、
(a)は、クロタミトン:多価アルコールの組成重量比が2:3から4:1で混合された溶解助剤であって、
(b)は、炭化水素系油相基剤:高級アルコールの組成重量比が4:9から2:1で混合された油相成分であって、
(a)を硝酸オキシコナゾールの重量に対し5から15倍量、かつ、(b)を硝酸オキシコナゾールの重量に対し15から45倍量含有し、
(a)の多価アルコールが1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物である抗真菌持続性外用剤。 - 硝酸オキシコナゾール、(a)クロタミトンと多価アルコールとからなる溶解助剤、及び、b)炭化水素系油相基剤と高級アルコールとからなる油相成分を含有する油相を含有し、
(a)は、クロタミトン:多価アルコールの組成重量比が1:1から2:1で混合された溶解助剤であって、
(b)は、炭化水素系油相基剤と高級アルコールの組成重量比が1:1から8:5で混合された外用剤中の油相成分であって、
(a)を硝酸オキシコナゾールの重量に対し5から10倍量、かつ、(b)を硝酸オキシコナゾールの重量に対し20から30倍量含有し、
(a)の多価アルコールが1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物である抗真菌持続性外用剤。 - 炭化水素系油相基剤が白色ワセリン、流動パラフィン、スクワランから選ばれる1種または2種以上の混合物である請求項1または2に記載の抗真菌持続性外用剤。
- 高級アルコールがステアリルアルコール、セタノールまたはこれらの混合物である請求項1から3のいずれかに記載の抗真菌持続性外用剤。
- 硝酸オキシコナゾールを全製剤重量中、0.1から2重量%含有することを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載の抗真菌持続性外用剤。
- 全製剤重量中0.2〜1重量%の硝酸オキシコナゾール、
(a)クロタミトンと1,3−ブチレングリコールとからなり、その組成重量比(クロタミトン:1,3−ブチレングリコール)が1:1から5:3で混合された溶解助剤、及び、(b)炭化水素系油相基剤と高級アルコールからなり、その組成重量比(炭化水素系油相基剤:高級アルコール)が1:1から3:2で混合された油相成分を含有し、
硝酸オキシコナゾールの重量に対し8から10倍量の(a)を、硝酸オキシコナゾールの重量に対し20から26倍量の(b)に溶解し、製することを特徴とする抗真菌持続性外用剤。 - 請求項1から6のいずれかに記載の外用剤がクリーム剤である抗真菌持続性外用剤。
- クリームがO/W型エマルジョンよりなる請求項7記載の抗真菌持続性外用剤。
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