JPH0881493A - ヒトの癌阻害性ペンタペプタイドアミド及びエステル類 - Google Patents

ヒトの癌阻害性ペンタペプタイドアミド及びエステル類

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JPH0881493A
JPH0881493A JP7222446A JP22244695A JPH0881493A JP H0881493 A JPH0881493 A JP H0881493A JP 7222446 A JP7222446 A JP 7222446A JP 22244695 A JP22244695 A JP 22244695A JP H0881493 A JPH0881493 A JP H0881493A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なペンタペプタイドアミド及びエステル
類の単離、構造決定および合成的複製である。 【解決手段】 これらの化合物は次の一般構造をもって
いる。 【化５】 ただしここにＲ１及びＲ２は下記から選ばれる。 【化６】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は一般的に癌の化学
療法に関するものであり、さらに詳しくは化学療法に有
用な特異的な腫瘍阻害性のあるドラスタチン１０のペプ
タイドアミドおよびエステル誘導体の構造決定と合成に
関するものである。
【０００２】
【発明の背景と従来の技術】太古の海産の無脊椎動物種
であるＰｈｙｌａ Ｂｒｙｏｚｏａ，Ｍｏｌｌｕｓｋａ
及びＰｏｒｉｆｅｒａは十億年にわたって大洋の中に存
在してきた。そのような生物はその何兆回もの進化化学
の生合成反応の結果、現在の細胞組織、規則および防衛
のレベルに到達したのである。
【０００３】しかしながら海産の海綿動物は、過去５億
年にわたりその身体的特徴をごく僅かしか変化させなか
った。これはこの動物が、その期間における環境条件変
化に対応する進化に極めて効果的な化学的抵抗性を持っ
ていることを示唆する。医学的目的のためにこの生物学
的に活性な海産動物を利用する潜在力の認識は紀元前約
２７００年頃にエジプトで記録が残っており、そして紀
元前２００年までにはある種のアメフラシ（Ｓｅａ ｈ
ａｒｅ）の抽出物が治療効果ありとしてギリシャで用い
られていた。このことは、海産動物たとえば無脊椎動物
やサメ類はほとんど癌を生じないという観察と共に、海
産動物や植物の抗癌性化合物の系統的研究への道を開い
てきたのである。
【０００４】１９６８年までには、ある種の海産生物は
化学療法で有用な新規で抗新生物および／または細胞毒
剤を提供でき且つまたウイルス疾患の制御および／また
は治療に効果的な化合物へ導き得るというアメリカ合衆
国の国立癌研究所（ＮＣＩ）の実験的癌研究に基づい
て、十分な証拠が得られていた。
【０００５】またこれら海産生物は、医化学における他
の方法で発見されなかった予期されぬ構造の潜在的有用
な医薬候補を持っていると信じられていた。幸いにもこ
れらの期待は、たとえばブリオスタチン類、ドラスタチ
ン類およびセファロスタチン類の発見により現実のもの
となった。現在それらの多くは前臨床開発またはヒトで
の臨床研究が行われている。
【０００６】現在の医化学の研究者は、新規化合物の単
離とその上市の間の時間的ズレをよく知っている。これ
はしばしば何年もかかり、十年以上のこともあり得る。
その結果、合衆国政府と関連して産業界では二つの目的
をもつ試験基準システムを開発した。その一つは、テス
トの結果として続行が経済的に見合わないことがわかっ
た物質の撤収である。もう一つは、高い成功の可能性が
示された化合物を同定し従って引き続く研究と開発のメ
リットがあり、さらに究極の市場位置を制御する厳しい
法的要求に合致するに必要な所要経費を保証するに役立
つ、更に重要な目的である。
【０００７】新規な医薬化合物の法的市場化に要する必
要データを開発するための現在の費用は、化合物あたり
１千万ドルにもなる。経済学は、そのような巨大な投資
は合理的な回収の可能性のあるときにのみ成されるべき
であると命令する。その可能性のないときは投資は行わ
れず、そして投資がなければ、これらの潜在的な生命救
助化合物の発見のための研究に必要な要件は消滅する。
【０００８】合衆国における癌の制御の現在の研究は、
国立癌研究所（ＮＣＩ）で調整されている。ある物質が
抗癌性をもつかどうかの決定のために、ＮＣＩは系統的
なプロトコールを制定している。６０のヒトの腫瘍細胞
系を含む標準細胞系パネルに対する物質のテストを包含
するこのプロトコールは、科学的分野で実証され承認さ
れている。このプロトコール及び標準テストで得た結果
の分析のための確立した統計的手法は、文献に詳細に記
載されている。テストプロトコールの詳細な記載につい
ては次を参照せよ。Ｂｏｙｄ，Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ
Ｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＰＯ Ｕｐｄａｔｅｓ，Ｖ
ｏｌ．３，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９８９。統
計的分析方法については次を参照せよ。Ｐａｕｌｌ，
Ｋ．Ｄ．，“Ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉ
ｓ ｏｆ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎ
ｔｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ａｇ
ａｉｎｓｔ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉ
ｎｅｓ；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＭｅａｎＧｒ
ａｐｈ ａｎｄ ＣＯＭＰＡＲＥ Ａｌｇｏｒｉｔｈ
ｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔ
ｓ，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１４，Ｐａｇｅ １０８８，
Ｊｕｌｙ １４，１９８９。これら文献の何れもが、こ
の参照によってここに取り入れられる。
【０００９】顕著な抗新生物または腫瘍阻害特性を示す
数多くの物質が発見されてきた。上述のように、これら
の化合物の多くは、大きな困難はあったけれど海綿動物
やアメフラシのような海産動物から抽出されている。ひ
とたびこれら化合物が単離されテストされると、所望の
物質の商業的必要量をどのようにして生産するかという
実際的な問題がおこる。
【００１０】キナ植物の樹皮から実際的な量が得られる
キニーネは海産生物の抽出物である化合物とは異なるも
のである。これら後者の化合物の天然原料からの採集と
処理は、極めて非実用的ないしは全く不可能の範囲にあ
る。生態学的影響を無視すれば、これら生物の数ならび
に採集および抽出の経費は作業を不可能ならしめる。活
性化合物の人工的合成が唯一の可能な解決手段である。
【００１１】従ってこれらの抗新生物化合物の構造決定
が必須となる。構造が決定されれば、その次には合成手
段が決定されねばならない。これは、これら天然産の進
化的に修飾された化合物の特異的複雑性の故にしばしば
長くかつ困難なものである。加えて、目的の性質をもつ
最単純な構造に焦点をあてることが出来るように、天然
の化合物のどの部位が所望の性質を持っているかの研究
が必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】潜在的に有用な抗新生物ペプタイドの単
離、構造決定および合成的再生は、新しい抗癌剤への最
も有望なアプローチを提供する。これらの線に沿っての
継続的研究は、５種類の有効な新規抗癌ペプタイドの発
見と合成的再生をもたらした。これらペプタイドの合成
のおいては、天然の及び若干の修飾アミノ酸類が用いら
れた。ここに選ばれた修飾アミノ酸とは、顕著な抗新生
物活性をもつ構造的の明白なペプタイドであるところの
公知のドラスタチン１０及びドラスタチン１５の成分で
ある。現在、ドラスタチン１０はドラスタチン類の中で
最も重要なものであり、潜在的に有用な抗癌剤である。
一連のヒトの癌細胞系に対して顕著な活性をもつ新規な
化合物をここに記載する。これらの化合物の構造とそれ
らの参照番号、および合成チャートを以下に示す。
【００１３】
【化４】
【００１４】ここに開示の新規なペプタイドは、選択さ
れたアミノ酸と修飾されたアミノ酸の間へペプタイド結
合を導入し得られたジおよびトリペプタイドを結合させ
て極めて高い抗癌活性をもつ新規ペプタイドを得ること
によって構成される。便宜上これらの化合物には上記の
フローチャートに使用した参照番号で表すものとする。
この開示は５コの新規化合物、すなわち２コのペンタペ
プタイド（１２と１４）、２コのテトラペプタイドアル
キルエステル（１６ａ−ｂ）及び１コのテトラペプタイ
ドアミド（１６ｃ）の同定と合成を包含する。
【００１５】これらの５コの化合物の合成は特に次の方
法を用いて達成された。
【００１６】２コのペンタペプタイド（１２と１４）の
合成には共通のペプタイド（５）が必要である。トリペ
プタイド（５）は修飾アミノ酸であるドライソロイシン
（Ｄｉｌ）から出発して合成する。ドライソロイシン
を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、カップリ
ング剤としてＢｒＯＰを用いてＮ−ｃｂｚ−（Ｌ）−イ
ソロイシン（１）と結合させてジペプタイドＮ−Ｚ−Ｉ
ｌｅ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３）を得る。ジペプタイド
（３）のＮ−カルボベンジルオキシ保護基は次いでシロ
クヘキサン中で１０％Ｐｄ−Ｃで除去して遊離塩基と
し、これをジエチルシアノホスフェートをカップリング
剤として用いてドラバリン（Ｄｏｖ；修飾アミノ酸）と
結合させて所望のトリペプタイドであるＤｏｖ−Ｉｌｅ
−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（５）とする。類似のやりかたで、
異なる長さの三つのアルキル基、すなわちベンチル、オ
クチル及びヘキシル基をテトラペプタイドアルキルエス
テル／アミド（１６）の合成のために選択する。所望の
ｔ−ｂｏｃ−ドラプロインエステル（６；修飾アミノ
酸）は（乾燥ジメチルホルムアミドの中で）重炭酸ナト
リウムの存在下に、対応するアルキルアイオダイド（７
ａ及び７ｂ）と反応させて容易に合成される。ｔ−ｂｏ
ｃドラプロインアミド（８ｃ）は、ジエチルシアノホス
フェートとトリエチルアミンの存在下にｔ−ｂｏｃ−ド
ラプロインとヘキシルアミン（７ｃ）を反応させて製造
する。次いでトリペプタイド（５）やｔ−ｂｏｃ−ｄａ
ｐエステル／アミド（８ａ−ｃ）のｔ−ｂｏｃ保護基は
トリフルオロ酢酸で除去して対応するｔｆａ塩（９，１
０ａ−ｃ）とする。
【００１７】得られたトリペプタイド−ｔｆａ塩（９）
は２種類の公知の塩類、すなわちｔｆａ＊Ｄａｐ−Ｄｏ
ｅ（１１）およびｔｆａ＊Ｄａｐ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ（１
３）と結合さえる。これらの結合はＤＥＣＰと共に行わ
れ、ペンタペプタイド（１２及び１４）を好収量で得
る。同様にｄａｐ−エステル／アミド（１０ａ−ｃ）の
ｔｆａ塩を、ＥＤＣＰをカップリング剤としてトリペプ
タイド−ｔｆａ塩、ｔｆａ＊Ｄｏｖｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ
−ＣＯＯＨ（１５）と結合させて好収量でテトラペプタ
イドエステル／アミド（１６ａ−ｃ）を得る。
【００１８】これらの化合物は種々のヒトの癌やマウス
の白血病細胞系に投与したとき何れも優れた成長阻害作
用を示す。生物学的結果を後記の表１および２に開示す
る。
【００１９】従って本発明の第一の目的は、細胞成長活
性の顕著な阻害を示すドラスタチン１０の新規ペプタイ
ド誘導体の同定と合成である。本発明の他の目的は、種
々のヒトの癌やマウスの白血病細胞系で測定したときに
顕著な成長阻害を示す新規化合物を創製する他の構造に
付加できるドラスタチン１０誘導体の活性部位を単離す
ることである。
【００２０】これらの及び以下に示すようなそれ以外の
目的は、以下の例示的な実施態様の詳細な記載から容易
に認められるように極めて予期せぬ方法で本発明により
容易に満たされる。
【好ましい実施態様の説明】
【００２１】インビトロ試験は、癌の破壊と戦うために
用いる新規な化合物を見いだす企画を進行させるために
絶対的な必須因子である。そのようなスクリーニングが
ないと新規候補化合物を得る方法は、不可能ではないに
せよ極めて複雑で高価なものとなろう。この方法を理解
するために及びここに開示する幾つかの物質で示される
結果を認識するために、まず方法、命名、そして用いら
れたデータ分析を理解せねばならぬ。使用した用語を次
に簡単に説明する。
【００２２】ＥＤ５０（Ｐ３８８）およびＧＩ５０（Ｈ
ＴＣＬ）は、腫瘍／細胞成長を５０％減少させる薬物の
用量を表す。ＥＤ５０とＧＩ５０の間には数学的な差は
なく、両者ともに同一の式で計算される。唯一の相違は
歴史的な用法のみである。
【００２３】ＴＧＩはＴｏｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ（全成長阻害）の略であり、ゼロ％成
長（すなわち実験終了時に、実験開始時と全く同じ細胞
数があること）を達成するに必要な薬物の用量を表す。
生成した細胞と同じ数の細胞が死滅したか（平衡状態）
あるいは成長がなかったか（完全阻止）は区別できな
い。
【００２４】ＬＣ５０はＬｅｔｈａｌ Ｃｏｎｃｅｎｔ
ｒａｔｉｏｎ５０％（５０％致死濃度）の略であり、実
験開始時に存在した細胞を半分に減少させる薬物の濃度
を表す。
【００２５】各々の薬物は、１００−１０−１−０．１
−０．０１μｇ／ｍｌという５段階用量でテストする。
各々の用量について成長％を計算する。５０％成長以
上、以下（または近似）の成長値の２（または３）用量
を、線型回帰計算法を用いてのＥＤ５０／ＧＩ５０値の
計算に用いる。もし何れの用量も５０％以下の成長値を
示さないときは、その結果はＥＤ５０＞（最高値）とし
て表す。もし何れの用量も５０％成長より高くないとき
は、ＥＤ５０＜（最低値）として表す。類似の計算は、
０％成長でのＴＧＩおよび−５０％成長でのＬＣ５０に
対して行う。
【００２６】各々の実験を開始するとき、インビトロ細
胞培養からの細胞を、適当なチューブまたは微量定量プ
レートに移植する。対照のチューブ／プレートの一セッ
トを直ちにカウントし、実験開始時の細胞数を決める。
これは「基礎カウント」または「Ｔゼロカウント」であ
る。実験の終了時（４８時間後）、対照のチューブ／プ
レートの第２のセットを分析して「対照成長」値を決め
る。当初の細胞数に対する細胞の成長（または死滅）を
「成長百分率」の決定に用いる。
【００２７】 例 基礎線カウント ２０ 対照カウント ２００ （１０倍の成長） １００％成長＝対照成長 １００％成長＝２００ ５０％成長＝Ｔゼロ＋〔（対照−Ｔゼロ）〕／２ ５０％成長＝１１０ ０％成長＝Ｔゼロ ０％成長＝ ２０ −５０％成長＝Ｔゼロ／２ −５０％成長＝ １０
【００２８】適切な定義およびデータ分析技術を以上に
開示したので、この開示はここに開示する特定の化合物
に用いることができる。
【００２９】潜在的に有用なペプタイドの合成は、新し
いタイプの抗癌剤および免疫抑制剤への最も本質的かつ
有望なアプローチを提供する。前例のない鎖状および環
状の抗新生物および／または細胞毒性ペプタイド（イン
ド洋のアメフラシＤｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕＩ
ａｒｉａから得たもの）であるドラスタチン類は、合成
的修飾への優れた先導を提供する。極めて大量にあるア
メフラシは、優れた抗新生物活性をもつ多数の構造的に
特異的なペプタイドを生産している。鎖状のペンタペプ
タイドであるドラスタチン１０は現在最も重要なもので
あり潜在的に有用な抗新生物剤である。ドラスタチン１
０は、現在知られている種々の癌スクリーンに対し最良
の抗新生物活性プロファイルを示す。最近、この構造的
に特異で生物学的に活性なペプタイドの全合成と絶対配
置が見いだされた。この化合物はノンビポでテストさ
れ、以下に示すように顕著な活性をした。
【００３０】インピボ系でのネズミ科動物におけるドラ
スタチン１０の実験的抗癌性 （Ｔ／Ｃ；μｇ／ｋｇ） Ｐ３８８リンパ細胞白血病 毒性あり （１３．０） １５５および１７％治癒 （６．５） １４６および１７％治癒 （３．２５） １３７ （１．６３） Ｌ１２１０リンパ細胞白血病 １５２ （１３） １３５ （６．５） １３９ （３．２５） １２０ （１．６３） Ｂ１６メラノーマ ２３８および４０％治癒 （１１．１１） １８２ （６．６７） ２０５ （４．０） １７１ （３．４） １４２ （１．４４） Ｍ５０７６卵巣肉腫 毒性あり （２６） １６６ （１３） １４２ （６．５） １５１ （３．２５） ＬＯＸヒトメラノーマキセノグラフ（ヌードマウス） 毒性あり （５２） ３０１および６７％治癒 （２６） ３０１および５０％治癒 （１３） ２０６および３３％治癒 （６．５） １７０および１７％治癒 （３．２５） 別の実験でのＬＯＸ ３４０および５０％治癒 （４３） １８１および３０％治癒 （２６） １９２ （１５） １３８および１７％治癒 （９．０） ヒト***キセノグラフ（ヌードマウス） 毒性あり （２６） １３７ （１３） １７８ （６２５） ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣キセノブラフ（ヌードマウス） ３００ （４０） ＭＸ−１ヒト***キセノグラフ（腫瘍抑制） １４ （５２） ５０ （２６） ６１ （１３） ６９ （６．２５）
【００３１】ドラスタチン１０はまたＮＣＩ一次スクリ
ーンからのミニパネルに対してテストされた。その結果
は下記のようであり、下記の細胞系に対しＧＩ５０を得
るに必要なドラスタチン１０の量（μｇ／ｍｌ）を示
す。 ＯＶＣＲ−３（Ａ） ９．５×１０−７ ＳＦ ２９５（Ｂ） ７．６×１０−８ Ａ４９８（Ｃ） ２．６×１０−５ ＮＣｌ−Ｈ４６０（Ｄ） ３．４×１０−６ ＫＭ２０Ｌ２（Ｅ）４．７×１０−６ ＳＫ−ＭＥＬ−５（Ｆ） ７．４×１０−６ 同様に本発明の化合物１２，１４，１６ａ，１６ｂ及び
１６ｃもＮＣＩインビトロミニパネルでテストした。６
つの細胞系の各々についてＧＩ５０、ＴＧＩおよびＬＣ
５０を各々の化合物いついて計算した。各々の化合物は
またＰＳ−３８８細胞系についてテストし、ＥＤ５０を
計算した。ＮＣＩミニパネルのプロトコールは細胞系の
数以外は、Ｍ．Ｒ．Ｂｏｙｄ博士が創設し当業者に公知
のものである。ＰＳ−３８８白血病についてのテスト方
法は代わりのＮＣＩ−Ｐ−３８８スクリーニングテスト
におけるものと同じで、これまた当業者に公知のもので
ある。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】一般法Ａ Ｎ−Ｚ−Ｉｌｅ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３）の合成を次の
ように行う。氷浴温度（０−５℃）に冷却したジクロロ
メタン（１０ｍＬ）中の乾燥イソロイシンｔ−ブチルエ
ステル塩酸塩（２；１ｍＭ）とＮ−Ｚ−（Ｌ）−イソロ
イシン（１；１．１ｍＭ）溶液にジイソプロピルエチル
アミン（３ｍＭ）次いでＢｒＯＰ（２ｍＭ）を加え、得
られた溶液を同じ温度で２時間攪拌する。溶媒を減圧下
に除去し、残渣を１：３アセトン−ヘキサンを溶媒に使
いシリカゲルカラム上でクロマト処理して所望のジペプ
タイドを油状物質として得る（３；４０％）。Ｒｆ０．
３４（１：４アセトン−，ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−
７．５°（ｃ１．１９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）：３３９３，３３７４，３２９５，２９６７，２９
３４，２８７８，１７２４，１６３８，１５２８，１５
０１，１４５６，１４１２，１２８３，１３６８，１２
９６，１２５０，１２２９，１１５３，１０９９，１０
３８，１０２８，９８９０，９５９，８４５，７７７，
７３９，６９８及び６１９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．２５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ
Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），
４．９９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），４．６０（ｍ，１
Ｈ，ｄｉｌＮ−ＣＨ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８及
び９．５Ｈｚ，１Ｈ，ＩｌｅＣαＨ），３．７９（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．２４（ｓ，３Ｈ，ＯＭ
ｅ），２．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
ＣＨ−ＣＯ），２．２０（ｄｄ，Ｊ−９．３及び１５．
５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣＨ−ＣＯ），１．５０−０．９
（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ２，２×ＣＨ），１．３５（ｓ，
９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），０．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ３）、０．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ３），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ３）及び０．７３（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３；ＥＩＭＳ（ｍ／
ｚ）：５０６（Ｍ＋，０．１），４３３（０．８），３
９３（０．７），３４７（１２），２７９（２），２７
６（３），２４８（１），２３９（２），２３６
（１），２３０（１），２２０（６），１９０（４），
１８６（６），１７７（３），１７６（１８），１７２
（３），１７１（１），１５５（２），１５４（６），
１４６（９），１４３（３），１４１（１），１３０
（１），１２８（４），１０８（４），１０７（４），
１０３（６），１０１（１０），１００（１００），９
９（２），９８（２），９７（１），９６（１），９５
（１），９２（９），９１（７８）及び５７（１８
％）。
【００３６】一般法Ｂ Ｄｏｖ−Ｉｌｅ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（５）の合成は次の
ように行う。Ｚ−Ｉｌｅ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（３；０。
２ｍＭ）の溶液を無水メタノール（２ｍＬ）に溶かし、
シクロヘキサン（２ｍＬ）をアルゴン雰囲気中で加え
る。この溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０５ｇ）を加え、
混合物を１０−１５分間加熱還流する。触媒をセライト
層を通してろ過除去し、溶媒を減圧で除去し、残渣を高
真空下に２時間乾燥する。
【００３７】上記の遊離塩基とＮ，Ｎ−ジメチル−
（Ｌ）−バリン（４；０．２ｍＭ）の乾燥ジクロロメタ
ン（２ｍＬ）溶液にトリメチルアミン（０．８ｍＭ）
を、ついでＤＥＣＰ（０．２２ｍＭ）をアルゴン雰囲気
下に０〜５℃で加える。同じ温度で２時間攪拌したあと
溶媒を除去し、残渣を１：３アセトン−ヘキサンを溶媒
としてシリカゲルカラム上でクロマト処理して、所望の
トリペプタイドｔ−ブチルエステルを無色の固体として
得る（５；６５％）；融点６４〜６５℃；Ｒｆ０．２７
（１：４アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−４０°
（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３０
２，１９６７，２９３４，２８７８，１７３２，１６６
１，１６２２，１４８５，１４６２，１４５４，１４１
６，１３８３，１３６８，１３００，１２８３，１２５
８，１２００，１１５３，１１０１，１０３７及び６１
９ｃｍ−１；１Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）：６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），
４．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び９．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｉ
ｌｅＣα−Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ，ｄｉｌＣＨＮ），
３．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．３３（ｓ，
３Ｈ，ＯＭｅ），２．９９（ｓ，３Ｈ，ｄｉｌＮ−Ｍ
ｅ），２．２−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ），
２．２１（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２），２．０５（ｍ，１
Ｈ，ｄｏｖＣα−Ｈ），１．２−１．８（ｍ，７Ｈ，２
×ＣＨ２，３×ＣＨ），１．４３，１．５４（ｓ，９
Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７５−０．９９（ｍ，１８Ｈ，
６×ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４．９９（Ｍ＋，
０．３），４．５６（０．６），２４１（３），１８６
（１），１２８（１），１２５（１），１０３（２），
１０１（１０），１００（１００）．９９（１），９８
（１），９１（２），８６（２），８５（３），８４
（２）及び５７（８％）。
【００３８】一般法Ｃ ｔ−Ｂｏｃ−ドラプロインエステル／アミド類の合成は
次のように行う。乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）
中のｔ−Ｂｏｃ−ドラプロイン（６；１ｍＭ）溶液にア
ルキルアイオダイド（７；１．２ｍＭ）及び重炭酸ソー
ダ（２ｍＭ）を加え、得られた溶液を室温で２４時間攪
拌する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機層を
水洗（２×２５ｍＬ）し、そして乾燥する。減圧で溶媒
を除去した残渣を適当な溶媒系でシリカゲルラム上でク
ロマト処理して所望のエステルを得る。
【００３９】一般法Ｄ アルゴン雰囲気下で氷冷温度に冷却した乾燥ジクロロメ
タン（５ｍＬ）中のｔ−Ｂｏｃ−ドラプロイン（６；１
ｍＭ）及びアミン（７ｃ）の溶液にトリエチルアミン
（２ｍＭ）とジエチルシアノホスフェート（１．１ｍ
Ｍ）を加える。得た溶液を同じ温度で１．５時間攪拌す
る。溶媒を減圧で除去し、残渣を適当な溶媒系でシリカ
ゲルカラム上でクロマト処理して所望のアミドを得る。
【００４０】ｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐペンチルエステル（８
ａ）を次のように合成する。一般法Ｃに従ってｔ−Ｂｏ
ｃ−ドラプロイン（６）とペンチルアイオダイド（７
ａ）を反応させ、得た残渣を１：３アセトン−ヘキサン
を溶離液としてシリカゲルカラム上で生成し所望のオク
チルエステルを無色の液体（８ａ，５０％）として得
る。Ｒｆ０．５２（１：４アセトン−ヘキサン）；
〔α〕Ｄ ２５−４６．８°（ｃ０．３７，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５９，２９３２，２８
７６，１７３４，１６９７，１４６０，１３９７，１３
６６，１３４１，１２８３，１２５８，１１６７，１１
３６，１０９８及び７７２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：３．５−４．１（ｍ，４
Ｈ，Ｎ−Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ，ＯＣＨ２），３．４０
（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．２（ｍ，２Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ２），２．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯ），１．５５
−２．０（ｍ，４Ｈ，２×ｄａｐＣＨ２），１．４６，
１．５６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３２（ｍ，６
Ｈ，３×ＣＨ２），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ３）及び０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ，３Ｈ，
ＣＨ２−ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋
−ＭｅＯＨ，４），２８４（１），２２５（１），１７
１（３），１７０（２７），１６９（２），１６８
（１），１５８（１），１５４（１），１３８（５），
１３６（１），１２６（１），１１８（１），１１７
（１０），１１５（７），１１４（９５），１１３
（１），１１０（４），１０３（２），８６（２），８
５（４），８３（１），８２（３），７０（１００）及
び５７（６６％）。
【００４１】一般法Ｃに従ってｔ−Ｂｏｃ−ドラプロイ
ン（６）とオクチルアイオダイド（７ｂ）と反応させて
ｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐオクチルエステル（８ｂ）を合成
し、得た残渣を１：３アセトン−ヘキサンを溶離液とし
てシリカゲルカラム上で精製して所望のオクチルエステ
ルを無色液体として得る（８ｂ，６３％）。Ｒｆ０．５
６（１：４アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−３
９．５°（ｃ０．７６，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）：２９５７，２９３０，２８７４，２８５９，１７
３４，１６９８，１４５８，１３９５，１３６６，１３
４１，１２５６，１１６７，１１３６，１０９９及び７
７２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）：３．５−４．１（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ，ＣＨ−Ｏ
Ｍｅ，ＯＣＨ２），３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），
３．２１（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２），２．４５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ−ＣＯ），１．５５−２．０（ｍ，４Ｈ，２×
ｄａｐＣＨ２），１．４６，１．６０（ｓ，９Ｈ，ｔ−
Ｂｕ），１．２４（ｍ，１５Ｈ，６×ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ
３）及び０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２
−ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋−Ｍｅ
ＯＨ，４），３２６（２），２９８（１），２６７
（２），１７０（３３），１６９（２），１５８
（２），１５４（２），１３８（５），１３６（１），
１２６（２），１１８（１），１１７（８），１１６
（１０），１１５（８），１１４（１００），１１３
（２），１０３（２），８６（２），８５（４），８３
（２），８２（３），７０（７８）及び５７（５６
％）。
【００４２】一般法Ｄに従ってｔ−Ｂｏｃ−ドラプロイ
ン（６）とヘキシルアミン（７ｃ）を反応させてｔ−Ｂ
ｏｃ−Ｄａｐ−ヘキシルアミン（８ｃ）をつくり、得た
残渣を１：４アセトン−ヘキサンを溶離液としてシリカ
ゲルカラム上で精製して所望のヘキシルアミドを無色の
液体として得る（８ｃ；９０％）。Ｒ０．２５（１：４
アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−４７．１°（ｃ
０．２１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０
８，２９６５，２９３２，２８７４，１６９５，１６７
０，１６４９，１５４９，１４５６，１４００，１３６
６，１２８６，１２５６，１２２７，１１７１，１１０
５，１０６３，６６８，７７３及び７７５ｃｍ−１；１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：６．２６，
５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．３−３．９
（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．４１
（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．２０（ｍ，４Ｈ，２×Ｎ−
ＣＨ２），２．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯ），１．５
５−２．０（ｍ，４Ｈ，２×ｄａｐＣＨ２），１．４
６，１．６１（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１。２６（ｍ，
１１Ｈ，４×ＣＨ，ＣＨ−ＣＨ３）及び０．８５（ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ３）；ＥＩＭＳ
（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋−ＭｅＯＨ）；２９７，２６
９，２３８，２１０，２０１，１８６，１７０，１５
４，１３８，１１４，１１１，９１，７０（１００％）
及び５７。
【００４３】一般法Ｅ トリペプタイドトリフルオロアセテート塩（９）の合成
は次のように行う。氷浴温度に冷却したジクロロメタン
（２ｍＬ）中のトリペプタイドｔ−プチルエステル
（５；０．１ｍＭ）溶液にアルゴン雰囲気でトリフルオ
ロ酢酸（２ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を同じ温度で
１時間攪拌する。次いで溶媒を減圧下で除去し残渣をト
ルエンに溶解し、再び溶媒を減圧で除去する。残渣を真
空下に乾燥し淡黄色の粘着性の塊としてトリペプタイド
トリフルオロアセテート塩（１０）を得る。
【００４４】一般法Ｆ ＤＡＰエステル／アミドトリフルオロアセテート塩（１
０ａ−ｃ）の合成は次のように行う。氷浴温度に冷却し
たジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐエ
ステル／アミド（８ａ−ｃ；０．１ｍＭ）溶液にアルゴ
ン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、溶液
を同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をトルエンに溶かし、溶媒を再び減圧で除去する。
この残渣を真空下で乾燥し対応するＤａｐエステル／ア
ミドトリフルオロアセテート塩（１０ａ−ｃ）の淡黄色
の粘着性塊を得る。
【００４５】一般法Ｇ テトラペプタイドエステル／アミド（１２，１４，１６
ａ−ｃ）の合成は次のように行う。氷浴温度（０〜５
℃）に冷却して乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中にジペ
プタイドまたはＤａｐ−エステル／アミドｔｆａ塩（１
１，１３，１０ａ−ｃ；０．１ｍＭ）とトリペプタイド
ｔｆａ塩（９，１５；０．１ｍＭ）溶液にトリエチルア
ミン（４ｍＭ）次いでジエチルシアノホスフェート
（１．１ｍＭ）を加える。溶液を同じ温度で１〜２時間
攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を下記の溶媒を
用いてシリカゲルカラムでクロマイト処理して対応する
ペンタペプタイドまたはテトラペプタイドエステル／ア
ミド（１２，１４及び１６ａ−ｃ）を得る。
【００４６】化合物１２を次のように合成する。一般法
Ｇに従ってジペプタイドｔｆａ塩（１１）とトリペプタ
イドｔｆａ塩（９）と結合させ、３：２のアセトン−ヘ
キサンを溶離液としてシリカゲルカラム上で精製し無色
固体の対応するペンタペプタイド（１２；５５％）を得
る。融点１０３〜７℃；Ｒｆ０．５５（アセトン−ヘキ
サン３：２）；〔α〕Ｄ ２５−６７．５°（ｃ０．０
８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９５，２９６
５，２９３４，２８７８，１６２０，２５３５，１４９
９，１４５２，１４１８，１２８１，１２０２，１１３
６及び１０９９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７９８
（Ｍ＋，２），７５６（２），７５５（４），７０７
（１），４９６（１），４９５（５），４５９（１），
４５８（２），３０３（１），２４２（１），２４１
（８），２３１（１），２１４（１），２１３（３），
２０５（１），１９８（１），１９８（１），１８８
（１０），１８７（１），１８６（１０），１７０
（４），１６９（２），１６８（２），１５５（１），
１５４（６），１４０（２），１３８（３），１２８
（４），１１４（１），１１３（３），１１２（２），
１１０（１），１０２（２６）及び１０１（１００
％）。
【００４７】化合物１４を次のように合成する。一般法
Ｇに従ってジペプタイドｔｆａ塩（１３）とトリペプタ
イドｔｆａ塩（９）を結合させ、３：２のアセトン−ヘ
キサンを溶離液としてシリカゲルカラム上で精製し所望
のペンタペプタイドと無色の濃い液体として得る（１
４；８６％）。Ｒｆ０．５５（アセトン−ヘキサン３：
２）；〔α〕Ｄ ２５−４５℃（ｃ０．０６，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３１４，３３００，２９６
７，２９３４，１７４４，１６４０，１６２８，１５４
５，１４４１，１４１４，１３８１，１２７７，１２０
２，１１６７，１０９８，１０３８及び９８４ｃ
ｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７（Ｍ＋，１），７
１５（２），７１４（６），４９６（１），４９５
（５），４１７（１），２１４（４），２１３（１），
１８６（４），１７０（２），１５４（２），１３８
（１），１２８（２），１２７（２），１０２（１０）
及び１０１（１００％）。
【００４８】Ｄｏｖ−ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐペンチル
エステル（１６ａ）を次のように合成する。一般法Ｇに
従ってＤａｐペンチルエステルｔｆａ塩（１０ａ）をト
リペｔｆａ塩（１５）と結合させ、３：２のヘキサン−
アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム上でクロマト
処理して所望のテトラペプタイドエステルを無色の濃い
液体として得る（１６ａ；３０％）。Ｒｆ０．３９（ヘ
キサン−アセトン３：２）；〔α〕Ｄ ２５−６９．１°
（ｃ０．２３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３１
２，３２９５，２９６１，２９３４，２８７６，１７２
８，１６４０，１４５２，１４１２，１３８９，１２６
２，１２００，１１６９，１１３２，１０９８及び１０
３８ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８（Ｍ＋，
１），６２５（２），４８２（３），２２７（３），１
５４（２），１２８（２），１０２（９）及び１０１
（１００％）。
【００４９】Ｄｏｖ−ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐオクチル
エステル（１６ｂ）を次のように合成する。一般法Ｇに
従ってＤａｐペンチルエステルｔｆａ塩（１０ｂ）をト
リペプタイドｔｆａ塩（１５）と結合させ、１：１のヘ
キサン−アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム上で
精製して所望のテトラペプタイドエステルを無色の濃い
液体として得る（１６ｂ，９９％）。Ｒｆ０．２３（ヘ
キサン−アセトン３：１）；〔α〕Ｄ ２５−５１．３°
（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９
５，２９６１，２９３２，２８７６，２８３４，１７３
０，１６４３，１６２２，１５２６，１４５４，１４１
６，１３８５，１３４３，１３０４，１２６２，１２０
０，１１７３，１１３４，１０９９，１０３８及び７２
１ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０（Ｍ＋，０．
７），６６７（２），４８１（３），２２７（４），１
９９（１），１８６（４），１８４（０．９），１５５
（１），１５４（２），１２８（２），１１７（１），
１０２（１０）及び１０１（１００％）。
【００５０】化合物Ｄｏｖ−ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐヘ
キシルアミド（１６ｃ）を次のように合成する。一般法
Ｇに従ってＤａｐ−ヘキシルアミドｔｆａ塩（１０ｃ）
をトリペプタイドｔｆａ塩（１５）と結合させ、３：２
のヘキサン−アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム
上でクロマト処理して所望のテトラペプタイドアミドを
無色の濃い液体として得る（１６ｃ，６５％）。Ｒｆ
０．２３（３：２ヘキサン−アセトン）；〔α〕Ｄ ２５
−４８．８°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄
膜）：３３０８，３２９５，２９６１，２９３０，２８
７６，１６２０，１５４５，１４５２，１４１６，１３
８３，１２００，１１６７，１１３４及び１０９９ｃｍ
−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１（Ｍ＋），６６６，
６５０，６３８，５２５，４８１，４４９，４１２，３
５５，３４１，２６９，２５３，２２７，２１４，１９
９，１８６，１７０，１５４，１２８，１１４，１０２
及び１０１（１００％）。
【００５１】本発明の理解を助けるために、ただし限定
の意味ではなく、次に実施例を掲げる。
【００５２】実施例ＩＩＩ−ａ ｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐブチルエステル（８ａ） 一般法Ｃに従ってｔ−Ｂｏｃ−ドラブロイン（６）をペ
ンチルアイオダイド（７ａ）と反応させ、１：３のアセ
トン−ヘキサンを溶離液としてシリカゲルカラム上で精
製して所望のオクチルエステルを無色液体として得る
（８ａ，５０％）；Ｒｆ０．５２（１：４アセトン−ヘ
キサン）；〔α〕Ｄ ２５−４６．８°（ｃ０．３７，Ｃ
ＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５９，２９３２，
２８７６，１７３４，１６９７，１４６０，１３９７，
１３６６，１３４１，１２８３，１２５８，１１６７，
１３６，１０９８及び７７２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：３．５−４．１（ｍ，
４Ｈ，Ｎ−ＣＨ，ＣＨ−ＯＭｅ，ＯＣＨ２），３．４０
（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．２（ｍ，２Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ２），２．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯ），１．５５
−２．０（ｍ，４Ｈ，２×ｄａｐＣＨ２），１．４６，
１．５６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３２（ｍ，６
Ｈ，３×ＣＨ２），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３
Ｈ，Ｍｅ）及び０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，
ＣＨ２−ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋
−ＭｅＯＨ，４），２８４（１），２２５（１），１７
１（３），１７０（２７），１６９（２），１６８
（１），１５８（１），１５４（１），１３８（５），
１３６（１），１２６（１），１１８（１），１１７
（１０），１１５（７），１１４（９５），１１３
（１），１１０（４），１０３（２），８６（２），８
５（４），８３（１），８２（３），７０（１００）及
び５７（６６％）。
【００５３】実施例ＩＩＩ−ｂ ｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐオクチルエステル（８ｂ） 一般法Ｃに従ってｔ−Ｂｏｃ−ドラブロイン（６）とオ
クチルアイオダイド（７ｂ）を反応させ、得た残渣を
１：３アセトン−ヘキサンを溶離液としてシリカゲルカ
ラムで生成し所望のオクチルエステルを無色液体として
得る（８ｂ，６３％）；Ｒｆ０．５６（１：４アセトン
−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−３９．５°（ｃ０．７
６，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５７，２９
３０，２８７４，２８５９，１７３４，１６９８，１４
５８，１３９５，１３６６，１３４１，１２５６，１１
６７，１１３６，１０９９及び７７２ｃｍ−１；１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：３．５−４．１
（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ，ＣＨ−ＯＭｅ，ＯＣＨ２），
３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．２１（ｍ，２Ｈ，
Ｎ−ＣＨ２），２．４５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯ），
１．５５−２．０（ｍ，４Ｈ，２×ｄａｐＣＨ２），
１．４６，１．６０（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．２４
（ｍ，１５Ｈ，６×ＣＨ２，ＣＨ−ＣＨ３）及び０．８
５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ３）；Ｅ
ＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋−ＭｅＯＨ，４），３
２６（２），２９８（１），２６７（２），１７０（３
３），１６９（２），１５８（２），１５４（２），１
３８（５），１３６（１），１２６（２），１１８
（１），１１７（８），１１６（１０），１１５
（８），１１４（１００），１１３（２），１０３
（２），８６（２），８５（４），８３（２），８２
（３），７０（７８）及び５７（５６％）。
【００５４】実施例ＩＩＩ−ｃ ｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ヘキシルアミド（８ｃ） 一般法Ｄに従ってｔ−Ｂｏｃ−ドラブロイン（６）とヘ
キシルアミン（７ｃ）を反応させ、得た残渣を１：４ア
セトン−ヘキサンを溶離液としてシリカゲルカラム上で
生成し所望のヘキシルアミドを無色液体として得る（８
ｃ，８０％）。Ｒｆ０．２５（１：４アセトン−ヘキサ
ン）；〔α〕Ｄ ２５−４７．１°（ｃ０．２１，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０８，２９６５，２９
３２，２８７４，１６９５，１６７０，１６４９，１５
４９，１４５６，１４００，１３６６，１２８６，１２
５６，１２２７，１１７１，１１０５，１０６３，６６
８，７７３及び７２５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３，３００ＭＨｚ）：６．２６，５．６５（ｂｒｓ，
１Ｈ，ＮＨ），３．３−３．９（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−
ＣＨ−ＯＭｅ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．
２０（ｍ，４Ｈ，２×Ｎ−ＣＨ２），２．３５（ｍ，
１，ＣＨ−ＣＯ），１５５−２．０（ｍ，４Ｈ，２×ｄ
ａｐＣＨ２），１．４６，１．６１（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ），１．２６（ｍ，１１Ｈ，４×ＣＨ２，ＣＨ−ＣＨ
３）及び０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２
−ＣＨ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋−Ｍｅ
ＯＨ），２９７，２６９，２３８，２１０，２０１，１
８６，１７０，１５４，１２８，１１４，１１１，９
１，７０（１００％）及び５７。
【００５５】実施例ＶＩ Ｄｏｖ−Ｉｌｅ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｄｏｅ（１２） 一般法Ｇに従ってジペプタイドｔｆａ塩（１１）とトリ
ペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、アセトン−ヘキ
サン（３：２）を溶離液としてシリカゲルカラム上で生
成し所望のペンタペプタイドを無色の固体として得る
（１２；５５％）。融点１０３〜１０７℃；Ｒｆ０．５
５（アセトン−ヘキサン３：２）；〔α〕Ｄ ２５−６
７．５°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：
３２９５，２９６５，２９３４，２８７８，１６２０，
１５３５，１４９９，１５４２，１３８１，１２０２，
１１３６及び１０９９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：
７９８（Ｍ＋，２），７５６（２），７５５（４），７
０７（１），４９６（１），６９５（５），４５９
（１），４５８（２），３０３（１），２４２（１），
２４１（８），２３１（１），２１４（１），２１３
（３），２０５（１），１９８（１），１８８（１
０），１８７（１），１８６（１０），１７０（４），
１６９（２），１６８（２），１５５（１），１５４
（６），１４０（２），１３８（３），１２８（４），
１１４（１），１１３（３），１１２（２），１１０
（１），１０２（２６）及び１０１（１００％）。
【００５６】実施例ＶＩＩ Ｄｏｖ−Ｉｌｅ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ（１
４） 一般法Ｇに従ってジペプタイドｔｆａ塩（１３）とトリ
ペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、アセトン−ヘキ
サン（３：２）と溶離液としてシリカゲルカラム上で精
製し所望のペンタペプタイドを無色の濃い液体として得
る（１４；８６％）；Ｒｆ０．５５（アセトン−ヘキサ
ン３：２）；〔α〕Ｄ ２５−４５°（ｃ０．０６，ＣＨ
Ｃｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３１４，３３００，１９６
７，２９３４，１７４４，１６４４，１６４０，１６２
８，１５４５，１４４１，１４１４，１３８１，１２７
７，１２０２，１１６７，１０９８，１０３８及び９８
４ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７（Ｍ＋，
１），７１５（２），７１４（６），４９６（１），４
９５（５），４１７（１），２４１（４），２１３
（１），１８６（４），１７０（２），１５４（２），
１３８（１），１２８（２），１２７（２），１０２
（１０）及び１０１（１００％）。
【００５７】実施例ＶＩＩＩ−ａ Ｄｏｖ−ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐペンチルエステル（１
６ａ） 一般法Ｇに従ってＤａｐペンチルエステル（１０ａ）と
トリペプタイドｔｆａ塩（１５）を結合させ、ヘキサン
−アセトン（３：２）を溶離液としてシリカゲルカラム
上でクロマト処理し所望のテトラペプタイドエステルを
無色の濃い液体として得る（１６；３０％）；Ｒｆ０．
３９（ヘキサン−アセトン３：２）；〔α〕Ｄ ２５−６
９．１°（ｃ０．２３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：
３３１２，３２９５，２９６１，２９３４，２８７６，
１７２８，１６４０，１４５２，１４１２，１３８９，
１２６２，１２００，１１６９，１１３２，１０９８及
び１０３８ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８（Ｍ
＋，１），６２５（２），４８２（３），２２７
（３），１５４（２），１２８（２），１０２（９）及
び１０１（１００％）。
【００５８】実施例ＶＩＩＩ−ｂ Ｄｏｖ−ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐオクチルエステル（１
６ｂ） 一般法Ｇに従ってＤａｐペンチルエステルｔｆａ塩（１
０ｂ）とトリペプタイドｔｆａ塩（１５）を結合させ、
ヘキサン−アセトン（１：１）を溶離液として用いシリ
カゲルカラム上でクロマト処理して、無色の濃い液体と
して所望のテトラペプタイドエステルを得る（１６ｂ，
９９％）；Ｒｆ０．２３（ヘキサン−アセトン３：
１）；〔α〕Ｄ ２５−５１．３°（ｃ０．０８，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９５，２９６１，２９３
２，２８７６，２８３４，１７３０，１６４３，１６２
２，１５２６，１４５４，１４１６，１３８５，１３４
３，１２０４，１２６２，１２００，１１７３，１１３
４，１０９９，１０３８及び７２１ｃｍ−１；ＥＩＭＳ
（ｍ／ｚ）：７１０（Ｍ＋，０．７），６６７（２），
４８１（３），２２７（４），１９９（１），１８６
（４），１８４（０．９），１５５（１），１５４
（２），１２８（２），１１７（１），１０２（１０）
及び１０１（１００％）。
【００５９】実施例ＶＩＩＩ−ｃ Ｄｏｖ−ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐヘキシルアミド（１６
ｃ） 一般法Ｇに従ってＤａｐ−ヘキシルアミドｔｆａ塩（１
０ｃ）とトリペプタイドｔｆａ塩（１５）を結合させ、
ヘキサン−アセトン（３：２）を溶離液としてシリカゲ
ルカラム上でクロマト処理して無色の濃い液体として所
望のテトラペプタイドアミドを得る（１６ｃ，６５
％）；Ｒｆ０．２３（ヘキサン−アセトン３：２）；
〔α〕Ｄ ２５−４８．８°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（薄膜）：３３０８，３２９５，２９６１，２９３
０，２８７６，１６２０，１５４５，１５３５，１４５
２，１４１６，１３８３，１２００，１１６７，１１３
４及び１０９９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１
（Ｍ＋），６６６，６５０，６３８，５２５，４８１，
４４９，４１２，３５５，３４１，２６９，２５３，２
２７，２１４，１９９，１８６，１７０，１５４，１２
８，１１４，１０２及び１０１（１００％）。
【００６０】上記から本発明の有用な実施態様は顕著に
予期不能の態様の前述の目的のすべてを満足させるよう
に記載され説明されていることが明瞭である。この開示
で当業者が容易に遭遇するような修飾、変更及び変化は
特許請求の範囲によってのみ限定される記載の精神の範
囲中にあることは当然了解されるべきである。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般構造をもつ物質。 【化１】 ただしＲ１およびＲ２は下記の置換基から選ばれる。 【化２】
  2. 【請求項２】 Ｒ１とＲ２が下記のものである、請求項
    １の物質。 【化３】
  3. 【請求項３】 Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ
    ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１の物質。
  4. 【請求項４】 Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ
    ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であ
    る、請求項１の物質。
  5. 【請求項５】 Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が−ＮＨ−Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１
    の物質。
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