JPH08512046A - 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）のジアリール化合物、及び医学的治療へのそれらの使用、特に、ＡＣＡＴ抑制剤が必要とされる高脂血症やアテローム性動脈硬化症のような臨床的症状の予防もしくは治療への使用に関する。本発明はまた、医薬組成物、及び本発明の化合物の製造法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物 本発明はジアリール化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物、及 びそれらの薬剤への使用、特にアテローム性動脈硬化症の予防及び治療へのそれ らの使用に関する。 アテローム性動脈硬化病巣におけるコレステロール及びコレステリルエステル の沈着は、アテローム発生の主な病理学的プロセスの一つである。酸素であるア シルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）は、コレス テリルエステルの合成を触媒し、また細胞内コレステロール代謝の調節において 重要な役割を果たすものと考えられる。従って、ＡＣＡＴを抑制することにより 、病巣内のコレステリルエステル量が減少し、また病巣が血栓を生じる可能性が 少なくなると思われる。病巣中のＡＣＡＴを抑制するためには、適当な化合物が 、全身的に生物学的利用性のあるものであることが必要なのは明らかである。 ＡＣＡＴはまた、（ａ）リンパ中に現れるコレステロールの９０％より多くが エステル化される、（ｂ）ＡＣＡＴの実質的な作用が、或る種の動物の腸粘膜細 胞中で観察されている、（ｃ）腸内でＡＣＡＴが最も大きく作用する部位は、コ レステロール吸収の大半が起きる空腸である、（ｄ）空腸におけるＡＣＡＴの作 用は、食事中のコレステロールの増加に対応する、ということから、コレステロ ールの胃腸内吸収においても重要な役割を演じるであろう。腸におけるコレステ ロール吸収を抑制した場合、結果として起こり得るのは、血漿中のコレステロー ル濃度の減少である。全身的に有効なＡＣＡＴ抑制剤は、肝臓による非常に比重 の小さいリポ蛋白の分泌を減らすことにより、血漿中のコレステロールを低下さ せるという証拠もある。ＡＣＡＴ抑制剤は、動物のモデルの範囲においては、腸 からのコレステロールの吸収を減少させ、また血漿中の全コレステロール濃度を 低下させるということが知られている。 ヨーロッパ特許明細書第０３７０７４０号には、非全身的なＡＣＡＴ抑制作用 を有するジアリール化合物が開示されている。 今般、生物学的に利用可能であり、またＡＣＡＴ抑制試験において、以下に示 すようなＡＣＡＴ抑制作用を有する、別の種類のアリール化合物を発見した。こ のＡＣＡＴ抑制試験において、本発明の代表的な化合物が抑制作用を示すことが 分かった。従って、本発明の化合物は、動脈壁中のコレステロール及びコレステ ロールエステルの定常状態濃度を低下させ、それにより血中の脂肪を減らすのと 同時に、アテローム性動脈硬化病巣の増大を遅らせ、及び／又は逆転させるのに 特に有用であろう。 従って、本発明によれば、医学的治療に用いるための、特に、高脂血症もしく はアテローム性動脈硬化症のようなＡＣＡＴ抑制剤が必要とされるヒトのような 哺乳類における臨床的症状の予防もしくは治療に用いるための式（Ｉ）の化合物 又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘 導体が提供される。 （上記式中、 Ｗは水素、又は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_{1- 4} ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシ及びＲＣ（Ｏ）−（ここでＲは、水素、 Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4ハロアルキル、及びＣ_1-4 ハロアルコキシから選ばれる）から独立して選ばれる１個以上の基で置換されて いてもよいＣ_1ー12ヒドロカルビル基であり、 Ｘは−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ²−（ここでＲ¹とＲ²は、水素、Ｃ_1-4 アルキル、及びＣ_1-4ハロアルキルから独立して選ばれる）であり、 Ｙは結合、Ｃ_2-4アルキニレン、Ｃ_2-4アルケニレン（シス又はトランス）、Ｃ_1-4 アルキレン、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、又は−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ ）_q−（ＣＨ₂）_p−（ここでｎとｐは０、１、２、３及び４から独立して選ばれ る整数であるが、但し、ｎ＋ｐは４より大きくなく、またｑは０、１及び２から 選ばれる整数である）であり、またＹは、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロ アルキルから独立して選ばれる１個以上の基により置換されていてもよく、 Ｅは結合、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_r−Ｏ−（ＣＨ₂）_s−、−（ＣＨ₂）_r −Ｓ（Ｏ）_t−（ＣＨ₂）_s−、−（ＣＨ₂）_r−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−（ここで ｒ及びｓは０、１、２、３及び４から独立して選ばれる整数であるが、但し、ｒ ＋ｓは４より大きくなく、またｔは０、１及び２から選ばれる整数である）、− ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ³）−、−（Ｒ³）ＮＳ（Ｏ ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−、−（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、又は−（Ｒ³ ）ＮＣ（Ｏ）−（ここでＲ³及びＲ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロ アルキルから独立して選ばれる）であり、 Ｚは脂肪族環系、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、又は アリールであり、またＺは、ハロ、シアノ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −ＮＲ⁶Ｒ⁷（ここでＲ⁶及びＲ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロアルキ ルから独立して選ばれる）、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ヒドロキシ、及びＣ_2-8ポリエーテル から独立して選ばれる１個以上の基により置換されていてもよく、 フェニル環Ａ及びＢは、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ア ルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｒ⁸Ｒ⁹ＮＣ（Ｏ）−、 Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及びＲ⁸Ｃ（Ｏ）−ここでＲ⁸及び Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロアルキルから独立して選ばれる） から独立して選ばれる１個以上の基により置換されていてもよく、 但し、Ｙがメチレン、エチレンもしくはｎ−プロピレン、又は−ＣＨ＝ＣＨ− （シス又はトランス）である場合には、−Ｅ−Ｚ基は、独立して選ばれた１個以 上の極性基により置換されていてもよいＣ_1-6アルキルではない） あるいは、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物（上で定義した通り ）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のあ る誘導体を哺乳類に投与することからなる、高脂血症もしくはアテローム性動脈 硬化症のような、ＡＣＡＴ抑制剤が必要とされるヒトのような哺乳類における臨 床的症状を予防もしくは治療する方法を提供する。 「ハロ」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨードを意味する 。 「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキレン」、「アルケニル」、「アルケ ニレン」、「アルキニル」、及び「アルキニレン」という語は、当業者に理解さ れるような意味を持ち、また直鎖、及び分枝鎖を含む。 「ハロアルキル」、及び「ハロアルコキシ」という語は、１個以上の水素原子 が上で定義したようなハロ基により置換されていて、好ましくは、フルオロ及び クロロから選ばれるハロ基を１個、２個、又は３個含んでいる、上で定義したよ うなアルキル基又はアルコキシ基をそれぞれ意味する。このような基の例には、 クロロメチル、トリフルオロメチル、クロロメトキシ、及びトリフルオロメトキ シがある。 「Ｃ_1-12ヒドロカルビル基」という語は、二重結合及び／又は三重結合を１〜 ４個含む、炭素原子が１〜１２個の直鎖、もしくは分枝鎖の炭化水素鎖、又は二 重結合及び／又は三重結合を１〜４個含む、飽和もしくは不飽和のＣ_3-8環状炭 化水素を意味する。例としては、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12ア ルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ₈シクロアルキニ ル、及びＣ_7-10アラルキルが挙げられる。 Ｚの定義において、「アリール」という語は、炭素原子からなる単環、又は二 つの縮合環と、任意成分として、窒素、イオウ及び酸素から選ばれるヘテロ原子 １〜４個とから誘導される一価の芳香族基を意味する。Ｚの定義において、アリ ールがフェニル、及び１−もしくは２−ナフチルのような炭素環アリールを意味 するのが好ましい。 「脂肪族環系」という語は、炭素原子を合計３〜１０個含む縮合環、１個又は ２個からなる非芳香族系を意味する。この系は、二重結合及び／又は三重結合を １個又は２個含んでおり、また−Ｎ（Ｒ⁵）−（ここでＲ⁵は、水素、Ｃ_1-4アル キル、及びＣ_1-4ハロアルキルから選ばれる）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ− 、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）₂−から選ばれる基を１個、２個、又は３個含 んでいてもよい。適当な例としては、Ｃ_4-7シクロアルキル（例えば、シクロペ ンチルもしくはシクロヘキシル）、又はオキセタン、テトラヒドロフラン、テト ラヒドロピラン、１，３−もしくは１，４−ジオキサン、１，３−もしくは１， ４−ジオキシン、モルホリン、２−オキソ−ピロリジン、２，６−ジオキソ−ピ ペリジン、テトラヒドロチオピラン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン、８-オキサ−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、又は３−オキソ− ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン基が挙げられる。脂肪族環系が、単一 の５員環もしくは６員環であるのが好ましい。 「Ｃ_2-8ポリエーテル」という語は、１個〜４個の隣接していない−ＣＨ₂− 基が、−Ｏ−により置換されているＣ_2-8アルキル基を意味する。 本発明はまた、以下の条件を満たす、上で定義した式（Ｉ）の化合物、並びに その塩、溶媒和物、及び生理学的に機能性のある誘導体を提供する。 （ｉ）Ｙが−Ｓ−であり、Ｘが−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ¹は、水素又はＣ_1-3 アルキルである）であり、そしてＷが水素もしくはＣ_1-3アルキルである場合 に、−Ｅ−Ｚがメトキシではない。 （ｉｉ）Ｙが−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｗが水 素であり、環Ａが未置換であるか、又はＣ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシ から選ばれる置換基を１個有し、そして環Ｂが未置換であるか、もしくはハロゲ ン及びアルキルから選ばれる置換基を１個〜３個有する場合に、−Ｅ−Ｚが、置 換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン又はアルキルメルカプトではない 。 （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−２〔２−（４−メトキシフェニル）エテニル〕ベンズアミ ド、 ビス〔２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）フェニル〕スルフィド、 ビス〔２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）フェニル〕スルホキシド、 ビス〔２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）フェニル〕スルホン、 ２，２’−チオビス〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルプロピル）ベンズアミド〕、 又は ２，２’−チオビス（Ｎ−ブチルベンズアミド） ではない。 Ｗの好ましい例には、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ-ヘプチル、ヒ ドロキシカルボニルエチル、及びエトキシカルボニルエチルのような、置換され ていてもよいＣ_3-7アルキルがあり、より好ましくは、ＷはＣ_3-5アルキルであ り、最も好ましくは、Ｗはｔｅｒｔ−ブチルである。 Ｘの好ましい例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ¹ Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−（ここでＲ¹とＲ²は式（Ｉ）で定義した通りであり、例えば、 水素及びメチルから独立して選ばれるものである）があり、最も好ましくは、Ｘ は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。 Ｙの好ましい例には、エチレン、エテニレン、エチニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、 −ＣＨ₂Ｏ−、及び−ＯＣＨ₂−があり、より好ましくは、Ｙはエチレン、エテニ レン、エチニレンもしくは−Ｏ−であり、最も好ましくは、Ｙはエチニレンもし くは−Ｏ−である。 適当なＥは結合、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_r−Ｏ−（ＣＨ₂）_s−、−（ ＣＨ₂）_r−Ｓ（Ｏ）_t−（ＣＨ₂）_s−、−（ＣＨ₂）_r−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_s− （ここでｒとｓは０、１、２、３及び４から独立して選ばれる整数であるが、但 し、ｒ＋ｓは４より大きくなく、またｔは０、１及び２から選ばれる整数である ）、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ³）−、−（Ｒ³）ＮＳ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³） −、−（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、又は−（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）−（ここでＲ³ とＲ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロアルキルから独立して選ばれる ）である。Ｅの好ましい例には、−Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、結合、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−、−（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（ Ｏ）₂−、−（Ｒ³）ＮＳ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ³）−、−（Ｒ³）ＮＣ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、及び−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ³及びＲ⁴は式（Ｉ）で定義した 通りであり、例えば水素である）があり、最も好ましくは、Ｅは−Ｏ−、又は結 合である。 Ｚが脂肪族環系、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはア リールであるのが適当であり、また上記のように置換されていてもよい。好まし くは、Ｚは−Ｎ（Ｒ⁵）−（ここでＲ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及び Ｃ_1-4ハロアルキルから選ばれる）、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｏ−から選ばれる基 を１個、２個、もしくは３個含んでいてもよい飽和５員環もしくは６員環である か、又はＺはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはアリールで あって、上記のように置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｚは−Ｎ（Ｒ⁵ ）−（ここでＲ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロアルキルから選ばれ る）、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｏ−から選ばれる基を１個、２個、もしくは３個含 んでいてもよい飽和５員環もしくは６員環であるか、又はＺはＣ_1-4アルキルも しくはＣ_1-4アルコキシであって、上記のように置換されていてもよい。 Ｚの置換基は、ハロ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷（ここでＲ⁶及びＲ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキ ル、及びＣ_1-4ハロアルキルから独立して選ばれる）、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハ ロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ヒドロキシ、及びＣ_2-8 ポリエーテルから選ばれるのが適当である。Ｚの置換基が、ハロ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、及びＣ_1-4アルコキシ（ここでＲ⁶とＲ⁷は上で定義した通 りである）から選ばれるのが好ましい。 環Ａ及びＢはそれぞれ置換されていないか、もしくは上記の置換基から選ばれ た１〜４個の置換基で置換されているのが適当である。環Ａ及びＢがそれぞれ置 換されていないか、又は上記の置換基から選ばれた１個もしくは２個の置換基で 置換されているのが好ましく、ハロで置換されているのが最も好ましい。 −Ｅ−Ｚ基は、Ｙ基に関してメタ又はパラの位置で環Ｂと結合しているのが好 ましく、パラ位で結合しているのが最も好ましい。 Ｗが上記のように置換されていてもよいＣ_3-7アルキルであり、 Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−（ ここでＲ¹とＲ²は式（Ｉ）で定義した通りである）であり、 Ｙがエチレン、エテニレン、エチニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂Ｏ−、又 は−ＯＣＨ₂−であり、 Ｅが−Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−、− （Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂ −、−（Ｒ³）Ｎ Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ³）−、−（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、又 は−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ³とＲ⁴は式（I）で定義した通りである）であり、そ して Ｚが−Ｎ（Ｒ⁵）−（ここでＲ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロアル キルから選ばれる）、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｏ−から選ばれる基を１個、２個、 もしくは３個含んでいてもよい飽和５員環もしくは６員環であるか、又はＺがＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはアリールであって、式（Ｉ ）で述べたように置換されていてもよい、 式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能性のある誘導 体が好ましい。 ＷがＣ_3-5アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルであり、 Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、 Ｙがエチニレン、又は−Ｏ−であり、 Ｅが−Ｏ−、又は結合であり、 Ｚが−Ｎ（Ｒ⁵）−（ここでＲ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロアル キルから選ばれる）、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｏ−から選ばれる基を１個、２個、 もしくは３個含んでいてもよい飽和５員環もしくは６員環であるか、又はＺがＣ_1-4 アルキル、もしくはＣ_1-4アルコキシであって、式（Ｉ）で述べたように置換 されていてもよく、そして −Ｅ−Ｚ基が、Ｙ基に関してパラ位で環Ｂと結合している、 式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能性のある誘導 体が特に好ましい。 式（Ｉ）の範囲に入る化合物として特に好ましいのは、 Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−〔４−（１−カルバモイル−１−メチルエチ ル）フェノキシ〕フェニル｝ピバルアミド、 Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−〔４−（２，６−ジオキソ−４−ピペリジニ ル）フェニルエチニル〕フェニル｝ピバルアミド、 Ｎ−〔２−フルオロ−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル 〕ピバルアミド、 Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−〔４−（４−メトキシテトラヒドロピラン− ４−イル）フェニルエチニル〕フェニル｝ピバルアミド、 Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−〔４−（２，６−ジオキソ−４−ピペリジニ ル）フェノキシ〕フェニル｝ピバルアミド、 Ｎ−｛６−〔４−（１−カルバモイル−１−メチルエトキシ）フェニルエチニ ル〕−２，４−ジフルオロフェニル｝ピバルアミド、 Ｎ−｛６−〔４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）フェニルエチニル 〕−２，４−ジフルオロフェニル｝ピバルアミド、 １−〔４−（３−フルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニル〕シクロ ペンタン−１−カルボン酸、及び １−〔４−（３−フルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニル〕シクロ ペンタン−１−カルボキサミド、 又はそれらの塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体である。 薬剤に用いるのに適当な化合物の塩は、薬学的に許容されるものである。しか しながら、本発明の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、 及び生理学的に機能性のある誘導体の製造における中間体として使用する薬学的 に許容されない塩も、本発明の範囲に入る。 本発明の塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカ リ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエ タノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラ ジン及びモルホリンのような有機塩基との塩、並びにアルギニンやリシンのよう なアミノ酸との塩がある。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水 素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような鉱酸から誘導されるもの、並 びに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマール酸 、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸及び、例えばｐ−トルエンス ルホン酸のようなメタンスルホン酸やアリールスルホン酸のような有機酸から誘 導されるものがある。 「生理学的に機能性のある誘導体」という語は、例えば身体中で式（Ｉ）の遊 離化合物に転化可能であるために、遊離化合物と同じ生理学的機能を有する、式 （Ｉ）の化合物の化学的誘導体を意味する。本発明によれば、生理学的に機能性 のある誘導体の例には、エステル、例えば、カルボン酸もしくはヒドロキシル基 がエステルとしての機能を付与された式（Ｉ）の化合物がある。適当なエステル には、アルキルエステル、シクロアルキルエステル、アルコキシアルキルエステ ル、置換されていてもよいアリールエステル、及び置換されていてもよいアラル キルエステルのようなカルボン酸エステル、スルホネートエステル、アミノ酸エ ステル、並びにモノ−、ジ−又はトリ−ホスフェートエステルがある。このよう なエステルにおいては、いずれのアルキル部も炭素原子を１〜６個、好ましくは １〜４個含んでいるのが有利であり、いずれのシクロアルキル部も炭素原子を３ 〜６個含んでいるのが有利であり、またいずれのアリール部もフェニル基を含ん でいるの有利である。 所望の治療効果を得るのに必要とされる式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に 許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体の量は、勿論 、さまざまな因子、例えば、選んだ具体的な化合物、その用途、投与形態、及び 受 容者の臨床的症状により異なる。通常、毎日の投与量は、１日に体重１キログラ ムにつき１μｇ〜１００ｍｇ、一般的には５０μｇ〜５０ｍｇの範囲内であり、 例えば０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。単位用量中には、例えば、有効化合 物を７０ｐｇ〜１ｇ含有させることができる。従って、錠剤やカプセルのような 経口投与可能な単位用量製剤には、有効化合物が、例えば３．５ｍｇ〜５００ｍ ｇ、通常７ｍｇ〜５００ｍｇ含まれる。薬学的に許容される塩の場合、上記の重 量は、塩から誘導されるジアリールイオンの重量を指す。 本発明はまた、高脂血症やアテローム性動脈硬化症のような、ＡＣＡＴ抑制剤 が必要とされる臨床的症状の予防もしくは治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機 能性のある誘導体の使用も提供する。 式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは 生理学的に機能性のある誘導体を単独で投与することは可能であるが、それらを 医薬組成物の形態とするのが好ましい。 従って、本発明は更に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、 溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体と、薬学的に許容されるキャ リアーもしくは賦形剤とからなる医薬組成物を提供する。 キャリアー又は賦形剤は、勿論、製剤の他の成分と相溶性があるという意味で 許容されるものでなければならず、また受容者に対して有害であってはならない 。キャリアーもしくは賦形剤は、固体もしくは液体、又はその両方であってよく 、化合物と共に配合して、有効成分を０．０５〜９５重量％含む、例えば錠剤の ような単位投与量製剤とするのが好ましい。式（Ｉ）の他の化合物、並びにそれ らの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び生理学的に機能性のある誘導体を含 む、その他の薬理学的に活性な物質も存在する。本発明の製剤は、本質的に成分 を混合することからなる、良く知られている調剤技術のいずれによっても調製す るこ とができる。 どのような場合も、最も適当な経路は、治療しようとする状態の性質や重度、 及び使用している式（Ｉ）の特定の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶 媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体の性質に依存するが、本発明の 製剤には、経口、直腸、局所、経頬（例えば舌下）、及び非経口（例えば皮下、 筋肉内、皮内もしくは静脈内）投与に適当なものが含まれる。 以下において、有効成分という語は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許 容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体を意味する。 経口投与に適当な製剤は、有効成分を所定の量含有するカプセル、カシェ剤、 ロゼンジもしくは錠剤、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性の液体を用いた 溶液もしくは懸濁液、又は水中油型もしくは油中水型のエマルジョンのような、 分散単位の形態とすることができる。上記のように、このような製剤は、有効成 分とキャリアー又は賦形剤（一つ、もしくはそれ以上の付属成分を形成すること がある）とを会合させる工程を含む、適当な調剤方法のいずれによっても調製す ることができる。通常、製剤は、有効成分を、液体もしくは微粉固体のキャリア ー、又はその両方と均一、且つ均質に混合し、その後、もし必要ならば、生成物 を付形することにより得られる。例えば、有効成分の粉末もしくは顆粒を、任意 の成分として一種、もしくはそれ以上の付属成分と共に圧縮、もしくは成形する ことにより、錠剤を調製することができる。圧縮錠剤は、バインダー、滑剤、不 活性希釈剤、及び／又は表面活性／分散剤と混合されていてもよい、粉末又は顆 粒のような自由流動形態の有効成分を、適当な機械で圧縮することにより調製で きる。成形錠剤は、不活性希釈剤で湿らせた粉末の有効成分を、適当な機械で成 形することにより調製できる。 経頬（舌下）投与に適当な製剤には、通常ショ糖とアラビアゴム又はトラガカ ントである着香したベース中に有効成分を含むロゼンジ、及びゼラチンとグリセ リン又はショ糖とアラビアゴムのような不活性ベース中に化合物を含む香錠があ る。 非経口投与に適当な本発明の製剤は、好ましくは予定されている受容者の血液 と等圧である、有効成分の無菌水性調製剤からなるのが便利である。このような 調製剤は、皮下、筋肉内又は皮内注射により投与することもできるが、静脈内投 与するのが好ましい。このような調製剤は、有効成分と水とを混合して、得られ る溶液を無菌とし、また血液と等圧にすることにより、都合よく得られる。本発 明の注射可能な組成物は、通常、有効成分を０．１〜５％ｗ／ｗ含む。 直腸投与に適当な製剤は、単位投与用の座薬の形態とするのが好ましい。これ らは、有効成分と、一種又はそれ以上の通常の固体キャリアー、例えばココアバ ターとを混合し、その後、得られる混合物を付形することにより調製することが できる。 皮膚への局所塗布に適当な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、 ジェル、スプレイ、エアロゾル、又はオイルの形態をとるのが好ましい。使用す ることのできるキャリアー及び賦形剤には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレン グリコール、アルコール、及びそれらのうちの二種以上を組み合わせたものがあ る。有効成分の量は、通常、組成物の０．１〜１５％ｗ／ｗの濃度、例えば０． ５〜２％である。 別の面によれば、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩、溶媒和 物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体の製造法を提供する。この方法には 、例えば、以下のような当業者に良く知られている方法が含まれる。 通常、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、及び生理学的に機能 性のある誘導体は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物 （上記式中、 Ｙ’とＹ”は、一緒に反応して所望の結合Ｙ（式（Ｉ）で定義した通り）を形 成することのできる、以下で述べるような基であり、 （ＷＸ）’−は、以下で述べるような、Ｗ−Ｘ−基（ここでＷとＸは式（Ｉ） で定義した通りである）、その保護された形態、又は該Ｗ−Ｘ−基の前駆体のい ずれかであり、 −（ＥＺ）’は、以下で述べるような、−Ｅ−Ｚ基（ここでＥとＺは式（Ｉ） で定義した通りである）、その保護された形態、又は該−Ｅ−Ｚ基の前駆体のい ずれかであり、そして 環Ａ及びＢは、式（Ｉ）で述べたように置換されていてもよい） をカップリングして式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＶ）の化合物 （上記式中、Ｙは式（Ｉ）で定義した通りであり、（ＷＸ）’−と−（ＥＺ）’ はそれぞれ式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）で定義した通りであり（式（Ｉ）の化合物 を与える（ＷＸ）’−と−（ＥＺ）’との組み合わせは除く）、そして環Ａ及び Ｂは、式（Ｉ）で述べたように置換されていてもよい） のいずれかを得、その後、 （ｉ）式（ＩＶ）の化合物において（ＷＸ）’−がＷ−Ｘ−基の前駆体である 場合には、以下で述べるようなＷ−Ｘ−基（ここでＷとＸは式（Ｉ）で定義した 通りである）を形成し、及び／又は （ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物において−（ＥＺ）’が−Ｅ−Ｚ基の前駆体であ る場合には、以下で述べるような−Ｅ−Ｚ基（ここでＥとＺは式（Ｉ）で定義し た通りである）を形成し、及び／又は （ｉｉｉ）あらゆる保護基を除去し、及び／又は （ｉｖ）任意の工程として、以下で述べるような、得られる式（Ｉ）の化合物 の塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体を形成し、又は式（Ｉ ）の別の化合物へ転化する ことにより、調製することができる。 式（Ｉ）の化合物においてＹが結合となる場合、Ｙ’とＹ”は、一緒に反応し て、式（ＩＩ）の化合物の環Ａと式（ＩＩＩ）の化合物の環Ｂとの間に直接的な 結合をもたらすことのできる基である。Ｙ’とＹ”のうち一つが−Ｂ（ＯＨ）₂ であり、もう一つが離脱基、例えばハロ基（一般的に、ブロモもしくはヨード） 、又はアルキルスホネート（通常メチルスルホネート）、アリールスルホネート （通常トリルスルホネート）もしくはハロアルキルスホネート（通常トリフルオ ロメタンスルホネート）のようなスルホネートであるのが適当である。この場合 、カップリングは、Tetrahedron Lett.，1987，28, 5093に記載されている条件 下、例えば、適当な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム （０）、及び無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、５０〜１５０℃のよう な高温でおこなうことができる。あるいは、Ｙ’とＹ”のうち一つが有機金属基 、例えば−ＭｇＸ’又は−ＺｎＸ’（ここでＸ’はハロゲンである）であり、も う一つが離脱基（上で定義した通り）である場合、カップリングは、Tetrahedro n Lett.，1980，21, 845、Chem Lett.，1975，133、及びSynth Commun.，1991，21, 481に教示されているのと同じように、例えば、ＴＨＦのような不活性溶媒 中で、１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタンパラジウム（０）ジクロラ イド、酢酸パラジウム、又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０ ）のような触媒の存在下、０〜６０℃のような非極温でおこなうことができる。 式（Ｉ）の化合物においてＹが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−もしくは−（ ＣＨ₂）_n−Ｓ−（ＣＨ₂）_p−（ここでｎとｐは、式（Ｉ）で定義した通りである ）となる場合、Ｙ’とＹ”は、一緒に反応して、式（ＩＩ）の化合物の環Ａと式 （ＩＩＩ）の化合物の環Ｂとの間にこのような結合をもたらすことのできる基で ある。Ｙ’とＹ”のうち一つが−（ＣＨ₂）_n−Ｌ（ここでｎは式（Ｉ）で定義し た通りであり、またＬは上で定義した離脱基である）であり、もう一つが−（Ｃ Ｈ₂）_p−ＯＨ基もしくは−（ＣＨ₂）_p−ＳＨ基（ここでｐは式（Ｉ）で定義した 通りである）であるのが適当である。このような反応は、非プロトン性溶媒、例 えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、−１０℃〜５０℃のような非極温で、 ヒンダード塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドのような塩基、又は水素化金属 、例えば水素化ナトリウムで処理することによりおこなうことができる。 式（Ｉ）の化合物においてＹが−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−又は− （ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）₂−（ＣＨ₂）_p−（ここでｎとｐは、式（Ｉ）で定義した 通りである）となる場合、方法は、Ｙが−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−（ＣＨ₂）_pの場合の 上記の方法と同じであってよく、その後、不活性溶媒、例えばジクロ ロメタン中で、−５０℃〜５０℃のような低温で、過酸素化合物、例えばｍ−ク ロロ過安息香酸で処理して結合イオウの酸化をおこなう。 式（Ｉ）の化合物においてＹがＣ_1-4アルキニレンとなる場合、Ｙ’とＹ”は 、一緒に反応して、式（ＩＩ）の化合物の環Ａと式（ＩＩＩ）の化合物の環Ｂと の間にこのような結合を形成することのできる基である。例えば、式（Ｉ）の化 合物中のＹが−Ｃ＝Ｃ−となる場合、Ｙ’とＹ”のうち一つが−Ｃ＝ＣＨであり 、もう一つが離脱基（上で定義した通り）である。この場合、カップリングは、 触媒系、例えばパラジウム（０）テトラ（トリフェニルホスフィン）／ヨウ化銅 （Ｉ）／トリフェニルホスフィンの存在下、ピペリジン、もしくはトリアルキル アミン、例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、−１０℃〜５０℃ のような非極温でおこなうことができる。その他のアルキニレン結合は、当業者 にとって明らかなように、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の適当な化合物を用いて形 成することができる。 式（Ｉ）の化合物においてＹがＣ_1-4アルケニレン又はＣ_1-4アルキレンとなる 場合、方法は、ＹがＣ_1-4アルキニレンの場合の上記の方法と同じであってよく 、その後、例えば、非プロトン溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で遷移金属 触媒、例えばパラジウムジベンジルアジンアセトン（Ｐｄ（ｄｂａ）₂）で処理 するか、又は不活性溶媒、及び水素化触媒、例えば木炭上に担持されたパラジウ ムの存在下、−１０℃〜５０℃のような非極温でＨ₂で処理するといった化学的 な、又は触媒を用いた水素化のような、適当な条件下で還元をおこなう。 転化（ｉ）は、式（Ｉ）の化合物中のＸ基の性質により、さまざまな方法によ りおこなうことができる。 （ａ）Ｘが−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−（ここでＲ¹とＲ²は式（Ｉ）で定義した通 りである）となる場合、式（ＩＩ）の化合物における（ＷＸ）’−基は、イソシ アネート（Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−）基であるのが適当である。適当な式（ＩＩＩ）の 化合物との反応の後に形成された式（ＩＶ）の化合物を、その後、通常、非極性 溶媒、例えばテトラヒドロフランもしくはベンゼン中で、有機塩基、例えばＮ， Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、中程度の温度、例えば１０ ℃〜５０℃の範囲（周囲温度が適当）で、式Ｗ−ＮＨＲ¹（ここでＷとＲ¹は式（ Ｉ）で定義した通りである）の化合物により処理することができる。得られる尿 素基を従来からの方法によりＮ−アルキル化して、所望のＷ-ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）ＮＲ² −基（ここでＷ、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で定義した通りである）を得てもよい 。 （ｂ）Ｘが−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−（ここでＲ¹とＲ²は式（ Ｉ）で定義した通りである）となる場合、式（ＩＩ）の化合物における（ＷＸ） ’−基はカルボン酸の誘導体、すなわちＬＣ（Ｏ）−（ここでＬは上で定義した 離脱基である）、又はアミン、すなわちＨＮＲ²−（ここでＲ²は式（Ｉ）で定義 した通りである）であるのが適当である。適当な式（ＩＩＩ）の化合物との反応 の後に形成された式（ＩＶ）の化合物を、その後、通常、非極性溶媒、例えばジ クロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、エーテル、又はアセトニトリル中で 、有機塩基、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、又はトリエチルアミンのようなトリア ルキルアミンの存在下、中程度の温度又は低温、例えば−３０℃〜５０℃の範囲 （周囲温度以下が適当）で、それぞれ式Ｗ−ＮＲ¹ＨもしくはＷ−Ｃ（Ｏ）Ｌ（ ここでＷとＲ¹は式（Ｉ）で定義した通りであり、またＬは上で定義した離脱基 である）の化合物により処理することができる。 （ｃ）Ｘが−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ²−（ここでＲ¹とＲ²は 式（Ｉ）で定義した通りである）となる場合、式（ＩＩ）の化合物における（Ｗ Ｘ）’−基は、それぞれヒドロキシル基もしくはイソシアネート基であるのが適 当である。適当な式（ＩＩＩ）の化合物との反応の後に形成された式（ＩＶ）の 化合物を、その後、通常、上の（ａ）に記載した条件下で、それぞれ式Ｗ−Ｎ ＝Ｃ＝Ｏ又はＷ−ＯＨ（ここでＷは式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物に より処理することができる。得られるウレタン基を従来からの方法によりＮ−ア ルキル化して、所望のＷ−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、又はＷ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ²−基 （ここでＷ、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で定義した通りである）を得てもよい。 転化（ｉｉ）は、式（Ｉ）の化合物中のＥ基の性質により、さまざまな方法に よりおこなうことができる。 （ｄ）Ｅが結合又はＣ_1-4アルキレンとなる場合、式（ＩＩＩ）の化合物にお ける−（ＥＺ）’基はハロゲンであるのが適当である。適当な式（ＩＩ）の化合 物との反応の後に形成された式（ＩＶ）の化合物を、その後、非極性溶媒、例え ばテトラヒドロフラン中で、低温、例えば−９０℃〜−５０℃で、ブチルリチウ ムのような強塩基により処理して、環Ｂ上にアニオンを形成することができる。 その後、このアニオンをin situで、ケトンのような、求電子性中心を含む化合 物で処理することができる。アニオンとのこの反応により、所望の−Ｅ−Ｚ基（ 式（Ｉ）で定義した通り）が形成される。例えば、−Ｅ−Ｚ基が４−ヒドロキシ テトラヒドロピラン−４−イルとなる場合、環Ｂ上のアニオンは、テトラヒドロ フランのような非極性溶媒中で、低温、例えば−９０℃〜−５０℃で、テトラヒ ドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンと反応させることができる。 （ｅ）Ｅが−（ＣＨ₂）_r−Ｏ−（ＣＨ₂）_s−又は−（ＣＨ₂）_r−Ｓ−（ＣＨ₂ ）_s−（ここでｒ及びｓは式（Ｉ）で定義した通りである）となる場合、式（Ｉ ＩＩ）の化合物における−（ＥＺ）’基は、−（ＣＨ₂）_r−ＯＨもしくは−（Ｃ Ｈ₂）_r−ＳＨ（ここでｒは上で定義した通りである）、又はそれらの保護された 形態であるのが適当である。適当な式（ＩＩ）の化合物との反応の後に形成され た式（ＩＶ）の化合物を、その後、式Ｌ−（ＣＨ₂）_s−Ｚ（ここでＬは上で定義 した離脱基であり、またｓとＺは式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物で処 理することができる。この反応は、Ｙが−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ Ｈ₂）_p−又は−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−（ＣＨ₂）_p−（ここでＹ、ｎ、及びｐは式（Ｉ ）で定義した通りである）となる場合のＹ結合の形成に関して上で述べたのと同 じような条件下でおこなうことができる。 （ｆ）Ｅが−（ＣＨ₂）_r−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−又は−（ＣＨ₂）_r−Ｓ（Ｏ ）₂−（ＣＨ₂）_s−（ここでｒ及びｓは式（Ｉ）で定義した通りである）となる 場合、方法は、Ｅが−（ＣＨ₂）_r−Ｓ−（ＣＨ₂）_s−である場合に関して上で述 べたのと同じ方法であってよく、その後、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中 で過酸素化合物、例えばｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより、結合イオ ウの酸化をおこなう。 （ｇ）Ｅが−（ＣＨ₂）_r−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−（ここでｒとｓは、式（Ｉ ）で定義した通りである）となる場合、式（ＩＩＩ）の化合物における−（ＥＺ ）’基は−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｌ（ここでｒは式（Ｉ）で定義した通りであり、 またＬは上で定義したように離脱基である）であるのが適当である。適当な式（ ＩＩ）の化合物との反応の後に形成された式（ＩＶ）の化合物を、その後、通常 、対応する有機ハロゲン化物をブチルリチルムのような強塩基と反応させてアニ オンを形成した後、in situで、非極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、 低温、例えば−９０℃〜−５０℃で、式−（ＣＨ₂）_s−Ｚ（ここでｓとＺは式（ Ｉ）で定義した通りである）のアニオンと反応させることができる。 （ｈ）Ｅが−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ³）−又は−（Ｒ³）ＮＳ（Ｏ）₂−（ここでＲ³ は式（Ｉ）で定義した通りである）となる場合、式（ＩＩＩ）の化合物における −（ＥＺ）’基は、それぞれ−Ｓ（Ｏ）₂Ｌもしくは−Ｎ（Ｒ³）Ｈ（ここでＬは 上で定義した離脱基であり、またＲ³は式（Ｉ）で定義した通りである）、又は それらの保護された形態であるのが適当である。適当な式（ＩＩ）の化合物との 反応の後に形成された式（ＩＶ）の化合物を、その後、通常、ハロゲン化炭化水 素、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、トリアルキルアミン、 例えばトリエチルアミンのような強塩基の存在下、中程度の温度もしくは低温、 例えば−３０℃〜５０℃の範囲（周囲温度以下が適当）で、それぞれ式ＨＮ（Ｒ³ ）−Ｚ又はＬ−Ｓ（Ｏ）₂Ｚ（ここでＬは上で定義した離脱基であり、またＲ³ とＺは式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物により処理することができる。 （ｉ）Ｅが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−又は−（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）−（ここでＲ³は 式（Ｉ）で定義した通りである）となる場合、式（ＩＩＩ）の化合物における− （ＥＺ）’基は、それぞれ、上で定義したカルボン酸の誘導体又はアミンである のが適当である。適当な式（ＩＩ）の化合物との反応の後に形成された式（ＩＶ ）の化合物を、その後、通常、上の転化（ｉ）（ｂ）で述べた条件下で、それぞ れ式Ｚ−ＮＲ³Ｈ又はＺ−Ｃ（Ｏ）Ｌ（ここでＺとＲ³は式（Ｉ）で定義した通り であり、またＬは上で定義した離脱基である）の化合物で処理することができる 。例えば、Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−となる場合、式（ＩＩＩ）の化合物における− （ＥＺ）’基は−ＣＯＣｌであるのが適当であり、また式Ｚ−ＮＨ₂（ここでＺ は式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物と反応させることができる。 （ｊ）Ｅが−（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−（ここでＲ³とＲ⁴は式（Ｉ）で定 義した通りである）となる場合、式（ＩＩＩ）の化合物における−（ＥＺ）’基 は、イソシアネート基又は−Ｎ（Ｒ³）Ｈ基であるのが適当である。適当な式（ ＩＩ）の化合物との反応の後に形成された式（ＩＶ）の化合物を、その後、通常 、上の転化（ｉ）（ａ）で述べた条件下で、それぞれ式Ｚ−ＮＨＲ⁴もしくはＺ −ＮＣＯ（ここでＺとＲ⁴は、式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物で処理 することができる。得られる尿素基を従来からの方法によりＮ−アルキル化して 、所望の−（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）Ｚ基（ここでＺ、Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ｉ ）で定義した通りである）を得てもよい。 任意におこなうことのできる転化（ｉｖ）は、以下のように実施できる。 式（Ｉ）の化合物の対応する塩への転化は、適当な酸もしくは塩基との反応に よりおこなうことができる。エステルのような生理学的に機能性のある誘導体へ の転化は、当業者に良く知られているか、もしくは化学文献から容易に得られる 方法によりおこなうことができる。 あるいは、式（ＩＩ）の化合物の（ＷＸ）’−基、及び／又は式（ＩＩＩ）の 化合物の−（ＥＺ）’基を、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を一緒 に反応させて式（ＩＶ）の化合物（式（Ｉ）で定義した通り）を形成する前に、 それぞれＷ−Ｘ−基もしくは−Ｅ−Ｚ基（式（Ｉ）で定義した通り）、又はその 保護された形態に転化することができる。このような転化は、上の（ａ）〜（ｊ ）で述べた反応と類似の反応をおこなうことにより、実施することができる。 （ＷＸ）’−がＷ−Ｘ−基（上で述べた通り）の前駆体、例えばイソシアネー ト、カルボン酸誘導体、アミン又はヒドロキシル基である式（ＩＩ）の化合物は 、市場で入手可能であるか、又は当業者に良く知られている方法、もしくは化学 文献から容易に得られる方法により調製することができる。例えば、必要とされ る式（ＩＩ）の化合物が置換されたアニリンである場合、それは市場で入手可能 であるか、又は、市場で入手可能な対応するニトロ化合物を、例えば、不活性溶 媒中で、例えば木炭上に担持されたパラジウムの存在下で接触水素添加をおこな って還元するか、又は例えば亜鉛末を用いて化学的に還元することにより得られ る。 −（ＥＺ）’が−Ｅ−Ｚ基（上で定義した通り）の前駆体、例えばハロゲン、 ヒドロキシアルキル、チオアルキル、カルボン酸誘導体、スルホン酸誘導体、ア ミン又はイソシアネート基である式（ＩＩＩ）の化合物は、市場で入手可能であ るか、又は当業者に良く知られている方法、もしくは化学文献から容易に得られ る方法により調製することができる。 （ＷＸ）’−及び−（ＥＺ）’をそれぞれＷ−Ｘ−及び−Ｅ−Ｚに転化する（ 上記の通り）のに用いる試薬は、全て市場で入手可能であるか、又は当業者に良 く知られている方法、もしくは化学文献から得られる方法により調製すること ができる。 このような方法のいずれの段階においても、或る官能基が、分子上の別の官能 基における化学反応中に変性するのを防ぐために、当業者に良く知られているよ うに、それらを化学的に保護することができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物の （ＷＸ）’−がアミンである場合、それを保護し（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルのようなアルコキシカルボニル基により）、その後いずれかの適当な 方法により脱保護する（例えば、酸加水分解により）のが好ましい。その他の保 護、及び脱保護のこのような方法は、当業者に良く知られている。 本発明はまた、上で定義した式（ＩＩ）の新規中間体、特に Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル）ピバルアミド、 Ｎ−〔２，４−ジフルオロ−６−（トリメチルシリルエチニル）フェニル〕ピ バルアミド、 Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−エチニルフェニル）ピバルアミド、及び Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル）ピバルアミド から選ばれる化合物を提供する。 本発明はまた、上で定義した式（ＩＩＩ）の新規中間体、特に ３−（４−ベンジルオキシフェニル）グルタル酸、 ４−（４−ベンジルオキシフェニル）グルタルイミド、 ４−（４−ヒドロキシフェニル）グルタルイミド、 ２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル、 ３−（４−ブロモフェニル）グルタル酸、 ４−（４−ブロモフェニル）グルタルイミド、 ４−（４−ヨードフェニル）グルタルイミド、 ４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン、 ４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン、 ４−（４−トリメチルシリルエチニルフェニル）−４−メトキシテトラヒドロ ピラン、 ４−（４−エチニルフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン、 ２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル、 （４−ブロモフェニル）酢酸エチル、 ２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル、及び ２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル から選ばれる化合物を提供する。 本発明はまた、上で定義した式（ＩＶ）の新規中間体、特に ２，４−ジフルオロ−６−〔４−（２，６−ジオキソ−４−ピペリジニル）フ ェノキシ〕−５−ニトロベンゼン、 ２，４−ジフルオロ−６−〔４−（２，６−ジオキソ−４−ピペリジニル）フ ェノキシ〕−５−アミノベンゼン、 ２−フルオロ−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）アニリン、 ２−｛４−〔３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ〕フェニル｝−２− メチルプロパン酸メチル、及び ２−｛４−〔２−アミノ−３，５−ジフルオロフェノキシ〕フェニル｝−２− メチルプロパン酸メチル から選ばれる化合物を提供する。 式（Ｉ）の或る化合物、例えば、 ２−〔４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニル〕 −２−メチルプロパン酸メチル、 ２−〔４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニル〕 −２−メチルプロパン酸、 ２−〔４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェニルエチニル）フェ ノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチル、 ２−〔４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェニルエチニル）フェ ノキシ〕−２−メチルプロパン酸、 ２−〔４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェニルエチニル）フェ ニル〕−２−メチルプロパン酸エチル、及び ２−〔４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェニルエチニル）フェ ニル〕−２−メチルプロパン酸から選ばれる化合物は、式（Ｉ）の他の化合物を 調製する際の中間体としても有用である。 本発明のより良い理解のために、以下の実施例を説明のために示す。全ての最 終生成物を正確に分析したところ、その理論構造と一致したＮＭＲスペクトルが 得られた。合成実施例１ Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（２，６−ジオキソ−４−ピペリジニル ）フェノキシ］フェニル｝ピバルアミドの製造 （ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）グルタル酸 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５０．０ｇ、アルドリッチ）、アセト 酢酸エチル（６１．３１ｇ、アルドリッチ）及びピペリジン（４．０１ｇ）を共 に一晩、反応させた。得られた混合物をエタノール（４００ｍｌ）及びナトリウ ムメトキシド（６３．６３ｇ）と共に３−４時間還流した。 真空中で溶媒を除去した後、残留物をジエチルエーテルで２回洗浄し、濾過し た。固体を水（５００ｍｌ）に取り、濾過し、そして濾液を濃ＨＣｌで酸性にし て、黄色沈殿物を得た。酢酸エチルからの再結晶で表題生成物を得た。 微量分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｏ₅ ％実験値（理論値） Ｃ ６９．５９（６８．７９）、Ｈ ５．８１（５．７７）、Ｎ ０．０５（ ０．００）。 （ｂ） ４−（４−ベンジルオキシフェニル）グルタルイミド 実施例１（ａ）の生成物（１０．０ｇ）を０．８８アンモニア溶液に溶解し、 次いで真空中で乾燥した。ＮＨ₃の発生が止み、反応が完了するまで、残留物を ２００−２１０℃で１−４時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルから 再結晶して、表題生成物をベージュ色の固体として得た。 微量分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯ₃ Ｃ ７３．８２（７３．２０）、Ｈ ６．２２（５．８０）、Ｎ ４．６８（ ４．７４）。 （ｃ） ４−（４−ヒドロキシフェニル）グルタルイミド 実施例１（ｂ）の生成物（２．７６ｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と混合し 、パラジウム担持炭（５００ｍｇ）を加えた。ガスの取り込みが止み、反応が完 了するまで、混合物を大気圧にてＨ₂で処理した。反応混合物をハイフロー（商 標名）に通して濾過し、溶媒を真空中で濾液から除去して、表題の粗生成物を白 色固体として得た。次いで、これをエタノールから再結晶した。 薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン／エタノール １９：１） ：Ｒｆ ０．３３ （ｄ） ２，４−ジフルオロ−６−［４−（２，６−ジオキソ−４−ピペリジニ ル）フェノキシ］−５−ニトロベンゼン 実施例１（ｃ）の生成物（１．０ｇ）の溶液を、洗浄した水素化ナトリウム（ １１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液に徐々に加えた。反応が完 了したら、得られた懸濁液を半分の体積に濃縮し、２，４，６−トリフルオロニ トロベンゼン（１．２９ｇ、アルドリッチ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ＤＭＦ）溶液に徐々に加えた。室温で３０分後、反応混合物を水で急冷し、酢 酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し 、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、表題の粗製化合物を淡黄色の固体と して得た。これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢 酸エチル／メタノール（９９：１）で溶離した。 （ｅ） ２，４−ジフルオロ−６−［４−（２，６−ジオキソ−４−ピペリジニ ル）フェノキシ］−５−アミノベンゼン 実施例１（ｄ）の生成物（６２０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）混合物に、パラ ジウム担持炭（６０ｍｇ）及び３０％水性次亜リン酸ナトリウム（３０ｍｌ）を 加えた。反応混合物を２−３時間撹拌し、次ぎにハイフローに通して濾過し、水 に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄で乾 燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して白色固体を得た。シリカ上でのフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１９：１） で溶離して表題生成物を得た。 （ｆ） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（２，６−ジオキソ−４−ピペ リジニル）フェノキシ］フェニル｝ピバルアミド 実施例１（ｅ）の生成物（３４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、トリエ チルアミン（１２４ｍｇ）及び塩化ピバロイル（１４８ｍｇ、アルドリッチ）を 加えた。水分を除きながら、反応混合物を一晩室温で撹拌した。ハイフローに通 して濾過した後、濾液を真空中で蒸発させて油状物を得た。油状物を酢酸エチル に溶解し、水（×２）、飽和ＮａＨＣＯ₃（×２）、次いで水（×２）で連続し て洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。 酢酸エチル／エーテルと共に粉砕し、溶媒を真空中で除去した後、表題の粗生成 物を白色固体として得た。シリカ上での調整用ＨＰＬＣによって精製し、ヘキサ ン／エタノール（９：１）で溶離して、融点１７２℃の純粋な表題生成物を得た 。合成実施例２ Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］ ピバルアミドの製造 （ａ） ２−フルオロ−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニトロベ ンゼン トリフルオロメトキシフェノール（３５．０ｇ、ランカスター）のメタノール 溶液に、カリウム−ｔ−ブトキシド（２２．４８ｇ）のメタノール溶液を加えた （溶媒の全容量は１５０ｍｌ）。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に溶媒 を真空中で除去して、フェノレートをオフホワイト色の固体として得た。 フェノレートをＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、２，６−ジフルオロニトロベ ンゼン（３４．３９ｇ、アルドリッチ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液にゆっくり と加えた。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を希ＮａＯＨに注ぎ、ジエチルエ ーテルで３回抽出した。一緒にしたエーテルフラクションを希ＮａＯＨ（×２） 、次に水（×２）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で除去して 表題生成物を得た。 （ｂ） ２−フルオロ−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）アニリン 実施例２ａの生成物（３０．０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、１０％パ ラジウム担持炭（５００ｍｇ）、次いでナトリウムホスフィネート（１００ｇ） を含む水（２００ｍｌ）を加えた。冷却して反応を制御した。１時間後、反応混 合物をハイフローに通して濾過し、濾液を水に注ぎ、次いでジクロロメタンで２ 回抽出した。一緒にした有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し 、溶媒を真空中で除去して淡黄色油を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグ ラフィーで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して、表題化合物を 得た。 薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ヘキサン／酢酸エチル ４：１）：Ｒｆ０ ．４８ （ｃ） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フ ェニル］ピバルアミド 実施例２（ｂ）（２０．０ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液に、ト リエチルアミン（８．４６ｇ）、次いで塩化ピバロイル（１０．０８ｇ、アルド リッチ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で 一晩撹拌し、次に濾過した。濾液を水で２回、飽和ＮａＨＣＯ₃で２回、そして 水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去 して粗生成物を淡い黄褐色の固体としてを得た。ヘキサン／酢酸エチル（９：１ ）から再結晶して、表題化合物を白色固体として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：８．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３５（ｄ ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２０（ｔｄ，１Ｈ，Ａ ｒＨ），７．０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）及び１． ０（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）合成実施例３ Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル ）フェノキシ］フェニル｝ピバルアミドの製造 （ａ） ２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル 窒素下の、水素化ナトリウム（２２．４ｇ）のエチレングリコールジメチルエ ーテル（２５０ｍｌ）撹拌スラリーに、４−メトキシフェニル酢酸メチル（２５ ｇ、アルドリッチ）及びヨウ化メチル（３５ｍｌ、アルドリッチ）のエチレング リコールジメチルエーテル（５０ｍｌ）溶液を約１５分にわたって加えた。還流 を一晩続けて、ほとんどの溶媒を減圧蒸留によって除去した。得られた固体を氷 浴中で冷却し、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加えた。撹拌した後、水（１ ５０ｍl）をゆっくり加え、２つの層を分離した。エーテル層を水（２×１５０ ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で除去してオレンジ色の 油状物を得た。蒸留によって精製して、表題化合物を無色の油状物（１９．５ｇ ）として得た；０．１２ｍｍ／Ｈｇでの沸点７４℃。 （ｂ） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸 実施例３（ａ）の生成物（１０．０ｇ）を−７０℃のジクロロメタン（１００ ｍｌ）に溶解した。三臭化硼素の溶液（ＤＣＭ中の１Ｍ；８２ｍｌ、アルドリッ チ）を空気冷却器に通して滴加した。次に、塩化カルシウム管を取り付け、反応 混合物を一晩撹拌し続けて室温にした。この混合物から褐色溶液を得、水（１５ ０ｍｌ）と共に振盪することによって加水分解した。次に、ジエチルエーテル（ ５００ｍｌ）を加え、オレンジ色の層を分離した。オレンジ色の層を２Ｍ Ｎａ ＯＨ（２５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を２Ｍ ＨＣｌで中和した。一緒にしたこ の層をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒 を真空中で除去して表題化合物を粗製褐色油（７．７３ｇ）として得た。 （ｃ） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル 実施例３（ｂ）の生成物（７．７２ｇ）をメタノールに室温で溶解した。これ に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２５ｇ）を加え、反応混合物を一晩加熱還流 した。その後、メタノールを蒸留によって除去し、残留物をジエチルエーテル（ ２００ｍｌ）に取った。ジエチルエーテル層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥 し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で除去して淡褐色固体を得た。シリカ（メルク ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ジエチルエーテル（９５： ５）で溶離して、表題化合物を白色固体（４．３２ｇ）として得た。 （ｄ） ２−｛４−［３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ］フェニル｝ −２−メチルプロピオン酸メチル 実施例３（ｃ）の生成物（４．００ｇ）をカリウムメトキシド（１．４７ｇ） を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８０ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹 拌した。これに、２，４，６−トリフルオロニトロベンゼン（３．７２ｇ、アル ドリッチ）を加え、反応混合物を一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物を水（ ８００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機相 を一緒にし、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）した。濾過した 後、溶媒を真空中で除去して黄色油状物を得た。シリカ（メルク）上でのクロマ トグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル：４０／６０ガソリン（１：２） で溶離して、２種の主成分、すなわちオルト及びパラ置換生成物を得た。所望の 表題のオルト化合物はこのようにして得た（２．２ｇ）。 （ｅ） ２−｛４−［２−アミノ−３，５−ジフルオロフェノキシ］フェニル｝ −２−メチルプロピオン酸メチル 実施例３（ｄ）の生成物（２．０２ｇ）を激しく撹拌しながらテトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）（７０ｍｌ）に溶解した。これに、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．２ ｇ）、次いでＮａＨ₂ＰＯ₂・ｘＨ₂Ｏ溶液（３０％水溶液、８０ｍｌ）を加え、 反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物をハイフローに通して 濾過し、水（１５０ｍｌ）を加えた。この水性層をジエチルエーテル（２×１５ ０ｍｌ）で抽出し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で除去して、表題 化合物を暗褐色油状物（１．３１ｇ）として得た。 （ｆ） ２−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェ ニル］−２−メチルプロピオン酸メチル 実施例３（ｅ）の生成物をＤＣＭ（３０ｍｌ）に氷浴中で溶解した。これに、 ４−ジメチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５０ｍｇ、アルドリッチ）及びピ リジン（０．４ｇ）を加え、氷浴を除き、反応混合物を室温に温めた。塩化ピバ ロイル（０．６ｇ、アルドリッチ）を含むＤＣＭ（３０ｍｌ）を滴加し、反応混 合物を一晩Ｎ₂下で撹拌し続けた。その後、混合物をジエチルエーテル（２００ ｍｌ）に加え８％のクエン酸（２×１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、 次に乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して、褐色油 状物を得た。シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル ４０／６０ガソリン（１：１）で溶離して固体を得た。これを、熱４０／６０ガ ソリンから再結晶して、表題化合物を白色固体（０．６０ｇ）として得た；融点 １０３−１０４℃。 （ｇ） ２−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェ ニル］−２−メチルプロピオン酸 実施例３（ｆ）の生成物（０．５ｇ）を激しく撹拌しながら室温でメタノール （８ｍｌ）に溶解した。これに、水酸化ナトリウム（６０．５ｍｇ）を含む水（ ８ｍｌ）を加え、反応混合物を４時間還流した。その後、混合物を冷却し、メタ ノールを蒸留によって除去した。得られた水性層を２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ１ の酸性にした。白色固体を濾過し、水で十分に洗浄して表題生成物（０．４５ｇ ）を得た：融点１６８−１７０℃。 （ｈ） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（１−カルバモイル−１−メチ ルエチル）フェノキシ］フェニル｝ピバルアミド 実施例３（ｇ）の生成物（０．３２ｇ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍｌ ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）に氷浴中で混合した。これに、 メチルクロロホルメート（０．０８ｇ、アルドリッチ）を撹拌し続けながら素早 く加えた。１時間後、無水ＮＨ₃ガスを約５分間反応混合物に通した。次に、混 合物を氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌し、そして一晩放置した。その後、 トリエチルアミン及びＴＨＦを真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（１５ ０ｍｌ）に取り、８％のクエン酸（１００ｍｌ）で洗浄した。酸層をＤＣＭで抽 出し、有機層を一緒にし、ＮａＨＣＯ₃ （１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で 洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過後、溶媒を真空中で除去して無色の油状 物を得た。４０／６０ガソリン及び微量のジエチルエーテルと共に粉砕すること によって精製して、表題化合物を白色固体（０．２５ｇ）として得た；融点１６ ９ −１７０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．２０（ｑ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８０（ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．７０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ，Ａ ｒ−Ｈ），５．２５（ワイドｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），１．６０（ｓ，６Ｈ，２×メ チル），１．２０（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）。合成実施例４ １−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニル］シ クロペンタン−１−ニトリルの製造 （ａ） １−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸 １−（ｐ−メトキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸（５ｇ、アル ドリッチ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍｌ）溶液を−７８℃に冷 却し、窒素下、乾燥ＤＣＭ中の三臭化硼素（１００ｍｌ）で処理した（滴下して ）。混合物を３０分間−７８℃で、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷 にゆっくり注ぎ、ＤＣＭを分離し、水性相をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した 。有機抽出物を一緒にし、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、真空中で蒸発させて、フェノールを白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １．５−１．８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂）；２．４−２．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）；６．７（ｄｄ ，２Ｈ，アリール）；７．１（ｄｄ，２Ｈ，アリール）；９．３（ブロード一重 項（ｓｉｎｇｌｅｔ），１Ｈ，ＯＨ）；１２．０（ブロード一重項，１Ｈ，ＣＯ ＯＨ）。 （ｂ） １−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボキサミド １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６８ｇ、アルドリッチ）、塩酸１− エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５．２８ｇ、シ グマ）及びＮ−メチルモルホリン（２．７８ｇ、アルドリッチ）を窒素下、実施 例４（ａ）の生成物（５．０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）撹拌溶液 へ加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、そして液体アンモニア（過剰）へ−６ ０℃でゆっくりと加えた。１時間後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。 ＴＨＦを蒸発させ、残留物を水（Ｈ₂Ｏ）と酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）との間 で分配した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）に抽出した。抽出物を一緒に し、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、Ｈ₂Ｏで１回、１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）で１回 、Ｈ₂Ｏで１回、そして半飽和塩水で１回洗浄した。Ｎａ₂Ｓｏ₄で乾燥した後、 濾過し、濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を白色固体として得た。シクロヘキ サン及びＤＣＭから再結晶して純粋なアミドを白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １．５−１．７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂）；２．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）；６．６−６．７（ｍ， ３Ｈ，２アリール，１ＮＨ）；６．８（ブロード一重現 １Ｈ，ＮＨ）；７．１ （ｄｄ，２Ｈ，アリール）；９．２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。 （ｃ） １−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）フェニル］ シクロペンタン−１−カルボキサミド及び１−［４−（３，５−ジフルオロ−４ −ニトロフェノキシ）フェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミド 実施例４（ｂ）の生成物（０．５５ｇ）を含む乾燥アセトニトリル（ＡＣＮ） （１０ｍｌ）を０℃で窒素下、水素下ナトリウムで処理した。１５分後、混合物 を室温に温め、さらに撹拌した。生じた白色沈殿物を少量のジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ）に取り、０℃でトリフルオロニトロベンゼン（０．５２ｇ、アルド リッチ）へゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で２時間、次いで室温で一 晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＨ₂Ｏと石油エーテル（４０− ６０）との間で分配した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ ）で抽出した。これを一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 し、真空中で蒸発させて粗生成物を淡黄色の油状物として得た。溶離剤としてＥ ｔＯ Ａｃ／シクロヘキサン（１：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製して 、表題生成物を黄色固体として得た。 生成物を２種の異性体混合物として得た。 （ｄ） １−［４−（３，５−ジフルオロ−２−アミノフェノキシ）フェニル］ シクロペンタン−１−カルボキサミド及び１−［４−（３，５−ジフルオロ−４ −アミノフェノキシ）フェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミド エタノール（ＥｔＯＨ）（２５ｍｌ）中の実施例４（ｃ）の付加物（０．５２ ｇ）を、１０％パラジウム担持活性炭（０．０６ｇ）で処理し、この懸濁液を室 温及び大気圧で３時間水素添加した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中 で蒸発させて淡褐色の油状物を得た。 生成物を２種の異性体混合物として得た。 （ｅ） １−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェ ニル］シクロペンタン−１−ニトリル 実施例４（ｄ）の生成物（０．５１ｇ）及びトリエチルアミン（０．１７ｇ、 アルドリッチ）のＤＣＭ溶液を、塩化ピバロイルで０℃にて窒素下、滴加処理し た。反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で一晩撹拌した。 ＤＣＭを蒸発させ、残留物を水に取り、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し た。有機抽出物を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、Ｈ₂Ｏで１回、そ して半飽和塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下 で蒸発させて粗生成物を淡褐色の油として得た。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１ ：３を溶離剤として用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）による精製によって 、生成物を油状物として得た。これを水及びメタノールから結晶化して表題生成 物を白色固体として得た；融点１０３−５℃。合成例５ Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（２，６−ジオキソ−４−ピペリジニル ） フェニルエチニル］フェニル｝ピバルアミドの製造 （ａ） Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル）ピバルアミド ２−ブロモ−４，６−ジフルオロアニリン（５０ｇ、アルドリッチ）を含む乾 燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）を、塩化ピバロイル（３４．７ ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（２９．１３ｇ、アルドリッチ）及びジメチルアミ ノピリジン（１．４２ｇ、アルドリッチ）で０℃にて窒素下、処理した。混合物 を室温に温め、一晩撹拌し続けた。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残留物を水に取 り、酢酸エチルで３回洗浄した。抽出物を一緒にし、１Ｎ ＨＣｌで１回、水で １回、そして塩水で１回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、濾液を真空中で蒸発させてアミドを白色固体として得た。酢酸エチル／シクロ ヘキサンから再結晶して生成物を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３５（Ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃）；６．９ −７．０（ｍ，２Ｈ，ＮＨ及びＰｈ）；７．２−７．３（ｍ，１Ｈ，アリール） 。 （ｂ） Ｎ−［２，４−ジフルオロ−６−（トリメチルシリルエチニル）フェニ ル］ピバルアミド 実施例５（ａ）の生成物（２４．２ｇ）及び（トリメチルシリル）アセチレン （８３ｍｌ、アルドリッチ）のトリメチルアミン（ＴＥＡ）（４０ｍｌ）溶液を ガス抜きし、窒素雰囲気下に置いた。この溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４ｇ 、アルドリッチ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０． ８１ｇ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を６０−７０℃で５ 時間加熱した。冷却後、ＴＥＡを減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（ ＤＣＭ）と水との間で分配した。ＤＣＭを分離し、水性相をＤＣＭで２回抽出し た。有機抽出物を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 そして真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ） によって精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１で溶離した。溶媒を蒸発さ せた後、生成物を淡褐色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ０．３（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ₃）₃）；１． ３５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃）；６．８−７．０（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ）；７．１ （ブロードｓ，１Ｈ，ＮＨ）。 （ｃ） Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−エチニルフェニル）ピバルアミド 実施例５（ｂ）の生成物（２０ｇ）を含む乾燥ＴＨＦを、ＴＨＦ（６２ｍｌ、 アルドリッチ）中の弗化テトラブチルアンモニウム溶液１Ｍで窒素下にて処理し た。混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残留物を水と ＤＣＭとの間で分配し、有機相を分離し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。有機 抽出物を一緒にし、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液 を真空中で蒸発させて粗生成物を得た。ＤＣＭを溶離剤として用いてシリカゲル に通し濾過して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃）；３．４ （ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ）；６．８−７．０５（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ）；７．１（ブロー ドｓ，１Ｈ，ＮＨ）。 （ｄ） ３−（４−ブロモフェニル）グルタル酸 ４−ブロモベンズアルデヒド（５０．０ｇ、アルドリッチ）、アセト酢酸エチ ル（７０．３ｇ、アルドリッチ）及びピペリジン（４．６ｇ、フィソンズ）を共 に一晩撹拌した。得られた混合物をエタノール（５００ｍｌ）及びナトリウムメ トキシド（７３．９ｇ）の存在下で３−４時間還流した。冷却後、溶媒を真空中 で濃縮し、ナトリウム塩である黄／オレンジ色の固体を濾過し、ジエチルエーテ ルで２回洗浄し、水に取った。濃ＨＣｌで酸性にして淡黄色固体を得た。これを 酢酸エチルから再結晶して、表題生成物をオフホワイト色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．４−２．７（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ₂ＣＨ）； ３．２−３．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ）；７．２−７．５（ｄｄ，４Ｈ，アリ ール）；１２．１（ブロードｓ，２Ｈ，２×ＯＨ）。 （ｅ） ４−（４−ブロモフェニル）グルタルイミド 実施例５（ｄ）の生成物（２０ｇ）を０．８８アンモニア溶液に取り、次に、 全てのアンモニア溶液が蒸発するまで１００℃で加熱した。得られた残留物をＮ Ｈ₃の発生が止むまで２００−２１０℃で２−４時間加熱した（ｐＨ５）。冷却 後、反応混合物を熱酢酸エチルに取り、生成物を結晶化させた。これを濾過して 除き、母液を真空中で濃縮し、第２の回収物（薄層クロマトグラフィーにより不 純である）を得た。これを濾過し、０．８８アンモニア溶液に溶解し、反応を上 記のように繰り返して、純粋な表題生成物を褐色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ２．６−２．９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ₂ＣＨ） ；３．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ）；７．３−７．６（ｄｄ，４Ｈ，アリール） ；１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。 （ｆ） ４−（４−ヨードフェニル）グルタルイミド 実施例５（ｅ）の生成物（１．９ｇ）を含む１，３−ジメチル−３，４，５， ６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）ピリミジオン（５０ｍｌ、アルドリッチ）を、 窒素下、ヨウ化銅（６．８ｇ、アルドリッチ）及びヨウ化カリウム（１７．７ｇ ）で処理した。混合物を約１６０−１８０℃で６−８時間加熱した。冷却後、反 応混合物を希ＨＣｌで急冷した。水性相をデカントし、水で希釈した。暗褐色の スラッジを廃棄し、水性相をジエチルエーテルで３回洗浄した。エーテル抽出物 を一緒にし、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空 中で濃縮した。シクロヘキサンの下で粉砕してヨウ化物をオフホワイト色の固体 として得た。 薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル／シクロヘキサン １：１）： Ｒｆ ０．２６。 （ｇ） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（２，６−ジオキソ−４−ピペ リジニル）フェニルエチニル］フェニル｝ピバルアミド 実施例５（ｆ）のヨウ化物（０．６３ｇ）及び実施例５（ｃ）のアルキン（０ ．５３ｇ）を含むピペリジン（８ｍｌ、フィソンズ）をガス抜きし、窒素下、室 温で撹拌し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ ｇ、アルドリッチ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、飽和塩化アンモニ ウム溶液で急冷した。生じた黄色固体を濾過し、酢酸エチルに取り、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル／シクロヘキサン １ ：１を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により精 製して生成物をオフホワイト色の固体として得た。水及びメタノールからの再結 晶で生成物を融点１１４−８℃の白色固体として得た。 微量分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃ 計算値： Ｃ ６７．９１；Ｈ ５．２２；Ｎ ６．６ 実験値： Ｃ ６７．４５；Ｈ ５．２０；Ｎ ６．５４合成実施例６ Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４ −イル）フェニルエチニル］フェニル｝ピバルアミドの製造 （ａ） ４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン １，４−ジブロモベンゼン（１１７．９６ｇ、アルドリッチ）を含むテトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍｌ）を窒素下で−７０℃に冷却し、ブチルリチ ウム（１７５ｍｌ）を滴加した。混合物を１５分間撹拌した後、テトラヒドロ− ４Ｈ−ピラン−４−オン（２５ｇ、アルドリッチ）を含むＴＨＦ（３００ｍｌ） を加えた。反応混合物を２時間放置し、その後、室温に温めた。反応混合物を５ ％クエン酸（８００ｍｌ）と共に振盪し、次に、ジエチルエーテル（３×６００ ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を濾液から除去して、粗生成物をオフホワイト色の固体として 得た。 （ｂ） ４−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン 実施例６（ａ）の生成物（６４．２８ｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ）（４００ｍｌ）をエーテル洗浄水素化ナトリウム（６０％分散液、 １０．４ｇ）へ加え、反応混合物を窒素下で１時間撹拌した。次に、ヨウ化メチ ル（３０．９ｍｌ）を含むＤＭＦを滴加し、一晩撹拌し続けた。その後、反応混 合物を水（３０００ｍｌ）で急冷し、エーテル（３×１０００ｍｌ）で抽出した 。一緒にした有機抽出物を２Ｍ ＨＣｌ（１０００ｍｌ）及び水（１０００ｍｌ ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を濾液から除去して、表題の粗生成物 を赤／オレンジ色の油状物として得た。これは放置すると結晶化した。シリカ上 でのクロマトグラフィーによる精製を行い、４０−６０°石油エーテル／ジエチ ルエーテル（２：１）で溶離して、表題生成物を白色結晶質固体（３０．１８ｇ ）として得た。 （ｃ） ４−（４−トリメチルシリルエチニルフェニル）−４−メトキシテトラ ヒドロピラン 実施例６（ｂ）の生成物（３０ｇ）、（トリメチルシリル）アセチレン（１２ ．８ｇ）及びピペリジン（１００ｍｌ）を窒素下で１０分間混合した。光を当て ずに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．１８ｇ ）を、次にパラジウム（０）テトラ（トリフェニルホスフィン）（３×０．１１ ｇ）を加えた。光を当てずに、反応混合物を１０５℃で４時間加熱した。その後 、混合物をｎ-ペンタン（５００ｍｌ）に注ぎ、そして水（４００ｍｌ）と混合 した。分離した水性層をｎ−ペンタン（５００ｍｌ）で抽出し直し、一緒にした 有機層を、２Ｍ ＨＣｌ/飽和ＮＨ₄Ｃｌ（４００ｍｌ：２００ｍｌ）の混合物で 洗浄した。洗浄した有機相を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２００ｍｌ）、水（４００ｍｌ） 及び 塩水（６００ｍｌ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空中で濾液 から除去して、表題の粗生成物を黄色／オレンジ色の油（３１．５２ｇ）として 得た。 （ｄ） ４−（４−エチニルフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン 実施例６（ｃ）の生成物（３１．５ｇ）をジエチルエーテルに溶解し、窒素下 、０℃で撹拌した。これに弗化テトラブチルアンモニウム担持シリカ（１．１ｍ ｍｏｌ Ｆ~／ｇゲル、フルカ）（１００ｇ）を加え、反応混合物を２時間０℃ で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、ゲルを過剰のジエチルエーテルで洗 浄した。溶媒を濾液から除去して、表題の粗生成物をオレンジ油状物／ゴムとし て得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製を行い、ジクロロメタ ン／ジエチルエーテル（９５：５）で溶離して、表題精製物を淡黄色固体（１８ ．０１ｇ）として得た。 （ｅ） Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル）ピバルアミド ２−ブロモ−４，６−ジフルオロアニリン（１０．４ｇ、アルドリッチ）をジ クロロメタン（７５ｍｌ）に溶解し、氷浴中でピリジン（４．６３ｇ）で処理し た。次に、４−ジメチルアミノピリジン（０．６１ｇ）を加え、混合物を室温に 温めた。塩化ピバロイル（７．２３ｇ、ＢＤＨ）を滴加した後、反応混合物を５ 時間撹拌した。その後、混合物をジエチルエール（２５０ｍｌ）に加え、２ＭＨ Ｃｌ（２５０ｍｌ）で２回洗浄し、得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×２ ５０ｍｌ）で処理した。有機層を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥 した。溶媒を濾液から除去して、表題の粗生成物を白色固体（１３．４０ｇ）と して得た。 （ｆ） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（４−メトキシテトラヒドロピ ラン−４−イル）フェニルエチニル］フェニル｝ピバルアミド 実施例６（ｄ）の生成物（１５ｇ）及び実施例３（ｅ）の生成物をＤＭＦ（２ ５０ｍｌ）とトリエチルアミン（３００ｍｌ）とに溶解し、２０分間Ｎ₂下で撹 拌した。この溶液にパラジウム（０）テトラ（トリフェニルホスフィン）（０． ７６ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２９ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２ １ｇ）を加え、２０分間撹拌し続けた。次に、反応混合物を１００℃に８時間加 熱した。その後、反応混合物を水（３０００ｍｌ）に注ぎ、ヘキサン（２×６０ ０ｍｌ）、次にジエチルエーテル（６００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を ヘキサンで処理して溶解したパラジウム塩を除去し、そして有機相を一緒にし、 水性クエン酸で洗浄し、１／２モル当量のトリエチルアミンで処理した。有機層 を分離し、水（１０００ｍｌ）及び塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を真空中で濾液から除去して、表題の粗生成物を赤／褐色油状 物として得た。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製を行い、ジエチルエ ーテル／４０−６０°石油エーテルで溶離して、表題生成物を融点７７−７９℃ の白色固体として得た。合成実施例７ Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルチオ） フェニルエチニル］フェニル｝ピバルアミドの製造 （ａ） ４−（テトラヒドロピラン−４−イルチオ）ブロモベンゼン ４−ブロモチオフェノール（１５．７ｇ、ランカスター）を炭酸カリウム（２ ２．９ｇ）を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍｌ）で処理した。 これを室温で１時間撹拌した。これに４−クロロピラン（１０ｇ、アルドリッチ ）を滴加し、次にヨウ化カリウム（約２ｇ）を加えた。得られた混合物を−７０ ℃に加熱し、一晩撹拌し続けた。 反応混合物を水（２０００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３００ｍｌ ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥 した（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、溶媒を真空中で除去した後、褐色の油状物が得ら れ た。これをシリカ（メルク）上で精製し、ジエチルエーテル：４０／６０ガソリ ン（１：１）で溶離して、表題生成物を黄色結晶質固体（１８．９１ｇ）として 得た。 （ｂ） ４−（テトラヒドロピラン−４−イルチオ）フェニルアセチレン 実施例７（ａ）の生成物（４．０ｇ）をトリメチルシリルアセチレン（１．７ ６ｇ、アルドリッチ）及びピペリジン（１２ｍｌ）と窒素下で１０分間混合した 。これに触媒のヨウ化銅（１７ｍｇ、アルドリッチ）、トリフェニルホスフィン （２３ｍｇ、アルドリッチ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム （０）（１５ｍｇ、アルドリッチ）を加えた。さらに後者の２つの触媒を２０分 間隔で加えた（２×１５ｍｇ）。このような添加及び反応は全て光を当てずに行 った。反応混合物を１０５℃に５時間加熱した。その後、反応混合物をジエチル エーテル（１５０ｍｌ）に注ぎ、水（２００ｍｌ）と混合した。有機相を除き、 水性相をジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、 ２Ｍ ＨＣｌ／ＮＨ₄Ｃｌ（１００：５０ｍｌ）の２：１混合物で洗浄し、分離 した。次に有機相を水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した （ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去して褐色の油状物を得た。 この油（４．３５ｇ）を乾燥ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）に溶解し、無水 Ｎ₂下、０℃で撹拌した。これに弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）担 持シリカゲル（１３．３ｇ、フルカ）を加え、反応混合物をこの温度で２時間撹 拌した。その後、ＴＢＡＦを濾過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を真 空中で濃縮してオレンジ色の油状物を得た。シリカ上でクロマトグラフィーを行 い、ジエチルエーテル：４０／６０ガソリン（１：２）で溶離することによって 精製して、表題化合物を淡黄色固体（２．５ｇ）を得た。 微量分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＯＳ ％実験値（理論値）Ｃ ７７．８８（７９．１９）、 Ｈ ６．６３（６．８９）。 （ｃ） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イ ルチオ）フェニルエチニル｝フェニル｝ピバルアミド 実施例６（ｅ）の生成物（１．２７ｇ）及び実施例７（ｂ）の生成物（１．０ ｇ）をＮＥｔ₃（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）と混合し、Ｎ₂下で撹拌した 。これに触媒のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５０ｍｇ 、アルドリッチ）、トリフェニルホスフィン（１７．５ｍｇ）及びヨウ化銅（１ ３．１ｍｇ）を加え、溶液を２０分間撹拌した。つぎに、反応混合物を１００℃ に２時間加熱した。その後、混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテ ル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、水性クエン酸（ＮＥｔ₃ の０．５モル当量）で洗浄した。有機層を取り出し、水（１００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空中で除去して褐色の油状物を得た 。シリカ上でクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテル：４０／６０ガソリ ン（１：２）で溶離することによって精製して、表題化合物を黄色固体（３５０ ｍｇ）を得た；融点１４８−１４９℃。合成実施例８ Ｎ−｛６−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエトキシ）フェニルエチニル ］−２，４−ジフルオロフェニル｝ピバルアミドの製造 （ａ） ２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル ナトリウム金属（０．６３ｇ）を無水エタノール（６０ｍｌ）に室温で溶解す ることによってナトリウムエトキシドを製造した。この溶液に４−ヨードフェノ ール（６．０ｇ、アルドリッチ）及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチ ル（５．６ｇ、アルドリッチ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。 その後、混合物を水（１００ｍｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）及び酢酸 エチル（２００ｍｌ）に注いだ。有機層を素早く取り出し、２Ｍ ＨＣｌ（１５ ０ｍｌ）で、次いで炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で 洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過後、溶媒を真空中で除去して黄色の油状 物を得た。これをシリカ上でクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテル：４ ０／６０ガソリン（１：２）で溶離して、表題化合物を無色の油状物（５．６０ ｇ）として得た。 （ｂ） ２−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェニルエチニル ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル 実施例５（ｃ）の生成物（０．４０ｇ）及び実施例８（ａ）の生成物（０．５ ６ｇ）をトリエチルアミン（１０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ ）と共にＮ₂下、室温で一晩撹拌した。フラスコに光を全く当てず、触媒のＣｕ Ｉ（３ｍｇ、アルドリッチ）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（ＩＩ）（２４ｍｇ、アルドリッチ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌 した。 その後、トリエチルアミンを真空中で除去し、残留物をジエチルエーテル（２ ００ｍｇ）に取り、水（２００ｍｌ）で洗浄し、２つの層を分離し、水性層を酢 酸エチル（１５０ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機相を５％クエン酸（１５ ０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空 中で除去して褐色の油性固体を得た。これをシリカ上で精製して、ジエチルエー テル：４０／６０ガソリン（１：１）で溶離して、表題化合物を黄色の油状物（ ０．６２ｇ）として得た。 （ｃ） ２−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェニルエチニル ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 実施例８（ｂ）の生成物（前のバッチの量と共に）（合計０．９２ｇ）を室温 で撹拌しながらメタノールに溶解した。これに水（１５ｍｌ）にＮａＯＨ（１０ ０ｍｇ）を加えたものを滴加した。次に、反応混合物を５時間還流した。 その後、溶媒を真空中で除去し、水性層を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にした 。 得られた固体をエーテル（１００ｍｌ）に抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。ま だ残っている不純物を除去するために、固体を１Ｍ ＮａＯＨに抽出し、ジエチ ルエーテル（１５０ｍｌ）で洗浄した。この塩基性抽出物を２Ｍ ＨＣｌで再び 酸性にし、生成物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に抽出し、乾燥した（Ｍｇ ＳＯ₄）。濾過後、溶媒を真空中で除去して表題生成物を黄色の油状物（０．８ ４ｇ）として得た。 （ｄ） Ｎ−｛６−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエトキシ）フェニル エチニル］−２，４−ジフルオロフェニル｝ピバルアミド 実施例８（ｃ）の生成物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）及びトリエチルア ミン（０．２８ｍｌ、アルドリッチ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。これ に撹拌し続けながらメチルクロロホルメート（０．２ｇ、アルドリッチ）を素早 く加えた。１時間後、無水ＮＨ₃を溶液に約５分間通した。次に、混合物を冷却 浴から取り出し、室温で１時間撹拌し、そして一晩放置した。 その後、テトラヒドロフラン及びトリエチルアミンを真空中で除去し、残留物 をジクロロメタン（２００ｍｌ）に取った。これを５％クエン酸（１５０ｍｌ） で洗浄し、次にこの層をジクロロメタン（２００ｍｌ）で再抽出した。一緒にし た有機相を炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）及び水（（１００ｍｌ）で続いて 洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去して淡黄色の油状物を得 た。これを４０／６０石油エーテルと共に粉砕して淡黄色固体を得た。精製をシ リカゲル６０（メルク）上で行ってジエチルエーテルで溶離して、表題化合物を 白色固体（０．６２ｇ）として得た；融点８９−９０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．４５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１５（ｓ ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ ）、６．５０＆５．４０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）、１．６０（ｓ，６Ｈ，メチル− Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）。合成実施例９ Ｎ−｛６−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）フェニルエチニル］ −２，４−ジフルオロフェニル｝ピバルアミドの製造 （ａ） （４−ブロモフェニル）酢酸エチル ４−ブロモフェニル酢酸（４５ｇ、アルドリッチ）をｐ−トルエンスルホン酸 （０．７５ｇ）と共に室温でエタノールに溶解した。次に反応混合物を一晩撹拌 した。 エタノールを真空中で除去し、残留物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に取 った。次にジエチルエーテル層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、水性層をジエチル エーテル（２００ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、真空中で溶媒を除去して表題生成物を淡黄色の油状物（５０．２７ ｇ）として得た。 （ｂ） ２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル ＮａＨ（鉱油の６０％分散液）（３３．１２ｇ、アルドリッチ）を乾燥ジエチ ルエーテルで洗浄し、エチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍｌ）でス ラリーにした。これに、実施例９（ａ）の生成物（５０．２５ｇ）及びヨウ化メ チル（５１．５ｍｌ、アルドリッチ）を含むエチレングリコールジメチルエーテ ル（１５０ｍｌ）を滴加した。次いで、これをＮ₂下で一晩還流した。 次に、エチレングリコールジメチルエーテルを減圧蒸留により除去した。得ら れた固体を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）を加えた。撹拌し た後、水（３００ｍｌ）を加え、再び撹拌し、２つの層を分離した。ジエチルエ ーテル層を水（２×３００ｍｌ）で抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過後、 真空中で溶媒を除去して黄色の油状物を得た。これを蒸留により精製して、表題 生成物を無色の油状物（３５．５ｇ）として得た；０．２ｍｍ／Ｈｇでの融点８ ４−８６℃。 （ｃ） ２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル 実施例９（ｂ）の生成物（３５．５ｇ）、臭化ニッケル（０．８１ｇ、アルド リッチ）及びヨウ化カリウム（１０９ｇ）を共にＮ₂下、ジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）（２５０ｍｌ）中で撹拌し、トリブチルホスフィン（３．３ｍｌ、ア ルドリッチ）を室温で加えた。次に、反応混合物を１８時間、加熱還流した。反 応混合物を室温に冷却し、水（１２００ｍｌ）に加え、その後、酢酸エチル（５ ００ｍｌ）に抽出した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で 再抽出した。有機相を一緒にし、２Ｍ ＨＣｌ（４００ｍｌ）及び飽和亜硫酸ナ トリウム（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過後、真空中で 溶媒を除去して、表題生成物を淡黄色の油（４０．１０ｇ）として得た。 （ｄ） ２−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェニルエチニル ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸エチル 実施例５（ｃ）の生成物（１２．１ｇ）及び実施例９（ｃ）の生成物（１２． ０ｇ）を共にＮ₂下、トリエチルアミン（１２０ｍｌ、アルドリッチ）及びジメ チルホルムアミド（２５ｍｌ）中で撹拌した（フィーザー溶液を通すことによっ てＯ₂は含まない）。全ての固体が溶解するまで、Ｎ₂を溶液に泡立てながら、混 合物を室温で撹拌した。反応フラスコに全く光を当てず、塩化ビス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７６％、アルドリッチ）及びヨウ化銅 （０．３６％、アルドリッチ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。 その後、トリエチルアミンを真空中で除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム （３５０ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）との間で分配した。有機相を分離し 、２Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）、２０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ） 及び塩水（２５０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾 過し、真空中で溶媒を除去して、褐色の油状物を得た。これをシリカゲル上で精 製し、ジエチルエーテル：４０／６０ガソリン（１：１）で溶離して、表題化合 物 を黄色固体（１０．１０ｇ）として得た。 （ｅ） ２−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェニルエチニル ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸 実施例９（ｄ）の生成物（１０．１ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に室温で 溶解した。これに、ＮａＯＨ（１．１０ｇ）を含む水（１００ｍｌ）を急速撹拌 しながら滴加した。次に、反応混合物を５時間還流し、室温で一晩撹拌した。 反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、得られた水性層をまずジエチルエ ーテル（２５０ｍｌ）で洗浄し、次に２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にした。固化 した生成物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、次に濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、表題の粗生成物を淡黄色固体（ ７．８ｇ）として得た。 （ｆ） Ｎ−｛６−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）フェニルエ チニル］−２，４−ジフルオロフェニル｝ピバルアミド 実施例９（ｅ）の生成物をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）及びトリエチル アミン（２．８ｍｌ、アルドリッチ）に溶解し、次に氷浴中で冷却した。撹拌を 続けながらこれにメチルクロロホルメート（１．８９ｇ、アルドリッチ）を素早 く加えた。１時間後、無水ＮＨ₃を約１５分間溶液に通した。混合物を冷却浴か ら取り出し、室温で１時間撹拌し、一晩放置した。 その後、テトエラヒドロフラン及びトリエチルアミンを真空中で除去し、残留 物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）に取った。これを５％クエン酸（２５０ｍｌ）、 炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）で続けて洗浄し、乾燥 した（ＮａＳＯ₄）。濾過後、溶媒を真空中で除去して淡黄色の油状物を得た。 これを酢酸エチル及び４０／６０石油エーテルから再結晶して、表題化合物を白 色固体（４．５１ｇ）として得た；融点１７０−１７２℃。合成実施例１０ トランス−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−｛２−［４−（４−メトキシテトラ ヒドロピラン−４−イル）フェニル］エテニル｝フェニル）ピバルアミドの製造 実施例６の生成物（３．０ｇ）をジメチルスルホキシドに溶解し、Ｐｄ（ｄｂ ａ）₂（２００ｍｇ）を加えた。混合物をガスの取り込みが止むまで大気圧にて Ｈ₂で処理した。その後、反応混合物を水（５００ｍｌ）に加え、酢酸エチル（ ２×４００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２×３００ｍｌ）で 洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。溶媒を真空中で除去して黄色の油状物 を得た。これをジエチルエーテルに溶解し、炭で処理し、次にハイフローに通し て濾過した。濾液から溶媒を除去して表題の粗生成物を得た。酢酸エチル／４０ −６０°石油エーテルからの沈殿で表題生成物を白色固体として得た；融点１５ ０−１５１℃。合成実施例１１ Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−｛２−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラ ン−４−イル）フェニル］エチル｝フェニル）ピバルアミドの製造 実施例６の生成物（３．０ｇ）のエタノール溶液に、１０％パラジウム担持炭 （３００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ₂の取り込みが止むまで大気圧にてＨ₂ で処理した。その後、反応混合物を濾過し、真空中で溶媒を濾液から除去して緑 色の油状物を得た。残りの少量の触媒を濾過により除去して黄色の油状物を得た 。油状物を酢酸エチル／４０−６０°石油エーテルから沈殿させて表題化合物を 白色固体として得た；融点１４７−１４８℃。合成実施例１２−６９ 式（Ｉ）の次の化合物を合成実施例１−４と同様な方法で製造した。 １２） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−トランス−シクロヘキシルスルファモ イルフェノキシ）フェニル］ピバルアミド、融点１７６−１７８℃； １３） Ｎ−［２−フルオロ−６−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フ ェニル］ピバルアミド、融点８４−８５℃； １４） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（４−メトキシテトラヒドロピ ラン−４−イル）フェノキシ］フェニル｝ピバルアミド、融点１４５−１４６℃ ； １５） ２−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェ ニル］−２−メチルプロピオン酸、融点１６８−１７０℃； １６） ２−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェ ニル］−２−メチルプロピオン酸メチル、融点１０３−４℃； １７） １−［４−（３−フルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニル］ シクロペンタン−１−カルボン酸、融点１５２−４℃； １８） １−［４−（３−フルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニル］ シクロペンタン−１−カルボキサミド、融点１７５−６℃； １９） Ｎ−［２，４−ジフルオロ−６−（４−ピペリジニルカルボニルフェノ キシ）フェニルピバルアミド０．５水和物、融点５５−６℃； ２０） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［（４−フェニルスルファモイル）フェノキ シ］フェニル｝ピバルアミド、融点１７９−１８１℃； ２１） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル）フ ェノキシ］フェニル｝ピバルアミド、融点１９７−１９９℃； ２２） ２，４−ジフルオロ−６−［４−（４−モルホリノカルボニル）フェノ キシ］フェニルピバルアミド、融点６３−６５℃； ２３） ２，２−ジメチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（２，６− ジオキソピペリジン−４−イルフェノキシ］フェニル｝ブタンアミド、０．８水 和物、融点１８０−１℃； ２４） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−（１−イミダゾリル）フェノキシ］フ ェニル｝ピバルアミド、融点２０７−９℃； ２５） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［３−フルオロ−５−（４−メトキシ −４−ピラニル）フェノキシ］フェニル｝ピバルアミド、融点１０２−１０３℃ ； ２６） Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−６−フルオロフェニル］ピバル アミド、融点１４５−６℃； ２７） Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジエトキシエトキシ）フェノキシ］−６− フルオロフェニル］ピバルアミド、融点６３−５℃； ２８） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−（２，２−ジメトキシエトキシ）フェ ノキシ］フェニル｝ピバルアミド、融点８６−７℃； ２９） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）フ ェノキシ］フェニル｝ピバルアミド、微量分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＦＮＯ₅：Ｃ ６４． ５６（６４．４５）、Ｈ ６．８４（６．６５）、Ｎ ３．４１（３．５８）； ３０） ４−（３−フルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニル−１−メ チルエタンスルホネート、融点１３０−２℃； ３１） ４−（３−フルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニルピバレー ト、融点１２１−１２３℃； ３２） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−メチルフェノキシ）フェニル］ピバル アミド、融点１１５−６℃； ３３） Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−６−フルオロフェニル］シクロ ペンタンカルボキサミド、融点１３０−１℃； ３４） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］ピバ ルアミド； ３５） ［４−（３，５−ジフルオロ−４−ピバルアミドフェノキシ）フェニル ］ピペリジン−２，６−ジオン、融点１７７−１７８℃； ３６） ４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）安息香酸エ チル、融点１１０−１１２℃； ３７） Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−｛４−［（２−ピバルアミド）−３−フルオロ フェノキシ］フェニル｝尿素、融点１７６−１７８℃； ３８） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−（２，６−ジメチルオキシベンゾイル アミノ）フェノキシ］フェニル｝ピバルアミド、融点１９４−１９６℃； ３９） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−ピバルアミドフェノキシ）フェニル］ ピバルアミド、融点１８７−１８９℃； ４０） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−フェニルスルホニルアミノフェノキシ ）フェニル］ピバルアミド、融点２３７−２４０℃； ４１） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−ベンズアミドフェノキシ］フェニル｝ ピバルアミド、融点２６４−２６７℃； ４２） Ｎ−｛２−［４−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ］−６−フル オロフェニル｝ピバルアミド、融点１５３−１５４℃； ４３） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−（イソプロピルスルフィニル）フェノ キシ］フェニル｝ピバルアミド、融点１５５−１５６℃； ４４） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノ キシ）］ピバルアミド、融点２０９−２１４℃； ４５） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−トリフルオロフェノキシ）フェニル］ ピバルアミド、融点１５５℃； ４６） Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルオキシエチル）フェノキシ］−３ −トリフルオロメチルフェニル｝ピバルアミド； ４７） ３−［１−（４−クロロフェノキシ）−６−フルオロフェニル］−１， １−ジメチル尿素、融点１４３−４℃； ４８） Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］ピバルアミド、融点９ ０−１℃； 式（Ｉ）の次の化合物を合成実施例５−９と同様な方法で製造した。 ４９） Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−｛［３−クロロ−４−（２，６−ジオ キソ−４−ピペリジル）フェニル］エチニル｝フェニル）ピバルアミド、融点１ ７８−１８０℃； ５０） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（３−メトキシ−８−オキサ− ［３．２．１］−ビシクロオクタン−３−イル）フェニルエチニル］フェニル｝ ピバルアミド、融点６４−６８℃； ５１） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ ピラン−４−イル）フェニルエチニル］フェニル｝ピバルアミド、融点８５−９ １℃； ５２） １−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェニルエチニル ）フェニル］シクロペンタン−１−カルボキサミド水和物、融点１９５−７℃； ５３） ２−｛４−［３，５−ジフルオロ−２−（２，２−ジメチルプロパンア ミド）フェニル］エチニル｝フェニル−２−メチルプロピオン酸メチル、融点７ １−３℃； ５４） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イ ルスルホニル）フェニルエチニル］フェニル｝ピバルアミド、融点２５５−６℃ ； ５５） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イ ル）フェニルエチニル］フェニル｝プロパンアミド、融点１７３−５℃； ５６） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（４−メトキシエトキシメトキ シテトラドロピラン−４−イル）フェニルエチニル］フェニル｝ピバルアミド、 融点９６−９７℃； ５７） ２，４−ジフルオロ−６−｛［３−（４−メトキシテトラヒドロピラン −４−イル）フェニル］エチニル｝フェニルピバルアミド； ５８） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［４−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ ラン−４−イル）フェニルエチニル］フェニル｝ピバルアミド、融点１６５−１ ６７℃； ５９） ４，６−ジフルオロ−２−［４−（１，３，６−トリオキサヘプチル） フェニルエチニル］フェニルピバルアミド、融点８６−８℃； ６０） ３−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピバルアミドフェニルエチニル ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ペンタメチレンペンタジアミド０．５水和物、融点９０ ℃（軟化）； ６１） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ メチルフェニル）エチル］フェニル｝イソブチルアミド、融点１４０−１４１℃ ； ６２） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［２−（４−イソプロピルスルホニル オキシ）エチル］フェニル｝イソブチルアミド、融点１１１−２℃； ６３） Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ メチルフェニル）エチル］フェニル｝イソブチルアミド、融点１８７−１８８℃ ； ６４） ２−｛４−［３，５−ジフルオロ−２−（２，２−ジメチルプロパンア ミド）フェニル］エチニル｝フェニル−２−メチルプロピオン酸、融点１１０− １１１℃； 式（Ｉ）の次の化合物を上記の方法を用いて製造した。 ６５） Ｎ−［２−（４−クロロベンジルオキシ）−４，６−ジフルオロフェニ ル］ピバルアミド、融点９８−９℃； ６６） （＋−）−Ｎ−｛２−フルオロ−６−［１−（４−クロロフェニル）エ トキシ］フェニル｝ピバルアミド、融点１１０−１１１℃； ６７） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−（２，２−ジメトキシエトキシ）フェ ニルチオ］フェニル］ピバルアミド； ６８） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−メトキシフェニルスルホニル）フェニ ル］ピバルアミド、融点１７９−１８１℃； ６９） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−メトキシフェニルチオ）フェニル］ピ バルアミド、融点１０１−１０３℃；薬剤実施例 以下の実施例において、”有効成分”とは本明細書で定義した化合物、好まし くは合成実施例１−６９の化合物のうちの１つである。錠剤 錠剤１つ当たり 有効成分（ｓｕｂ ２５０μｍ） ５．０ｍｇ ラクトース ８２．０ｍｇ スターチ １０．０ｍｇ ポビドン ２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 有効成分、ラクトース及びスターチを混合する。粉末をポビドンの精製水溶液 を用いて粒状化する。粒体を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮し て１００ｍｇの錠剤にする。調整放出錠剤 錠剤１つ当たり 有効成分（ｓｕｂ ２５０μｍ） ５００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１２ｍｇ （メトセル Ｋ４Ｍ プレミアム） ラクトース Ｂ．Ｐ． ５３ｍｇ ポビドン Ｂ．Ｐ．Ｃ． ２８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ ７００ｍｇ 製剤は、最初の３成分をポビドンの溶液を用いて湿式粒状化し、ステアリン酸 マグネシウムを加え、圧縮することよって製造しうる。カプセル剤 カプセル１つ当たり 有効成分（ｓｕｂ ２５０μｍ） ２５０ｍｇ ラクトース Ｂ．Ｐ． １４３ｍｇ ナトリウムスターチグリコレート ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ４２０ｍｇ カプセル剤は、処方成分を混合し、２つの部分からなるハードゼラチンカプセ ルに得られた混合物を詰めることによって製造しうる。調整放出カプセル剤 カプセル１つ当たり 有効成分 ２５０ｍｇ 微晶質セルロース １２５ｍｇ ラクトース ＢＰ １２５ｍｇ エチルセルロース １３ｍｇ ５１３ｍｇ 調整放出カプセル剤は、最初の３成分の混合物を押し出し、球状にし、そして 押し出し物を乾燥することによって製造しうる。乾燥ペレットを調整放出膜とし てのエチルセルロースで被覆し、２つの部分からなるハードゼラチンカプセルに 詰める。吸入用粉末カプセル剤 カプセル１つ当たり 有効成分（０．５−５．０μｍ粉末） ４．０ｍｇ ラクトース（３０−９０μｍ粉末） ４６．０ｍｇ 粉末は均一になるまで混合し、適当な大きさのハードゼラチンカプセルに詰め た（１カプセル当たり５０ｍｇ）。注射溶液 有効成分 １０．０ｍｇ 注射Ｂ．Ｐ．用水 全体を１．０ｍｌとする 有効成分を注射用水の半分に溶解し、残りを加え、濾過による殺菌を行った。 得られた溶液を無菌条件下でアンプルに分配した。筋肉内注射剤 有効成分 ０．２０ｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ グリコフロール７５ １．４５ｇ 注射用水 全体を３．００ｍｌとする 有効成分をグリコフロールに溶解する。ベンジルアルコールを加え、溶解し、 次に水を加えて３ｍｌにする。溶液を殺菌微孔質フィルターに通して濾過し、殺 菌した３ｍｌガラスビンにシールする。吸入用エーロゾル剤 有効成分（０．５−５．０μｍ粉末） ２００ｍｇ ソルビタントリオレート １００ｍｇ サッカリンナトリウム（０．５−７．０μｍ粉末） ５ｍｇ メントール ２ｍｇ トリクロロフルオロメタン ４．２ｇ ジクロロジフルオロメタン 全体を１０．０ｍｌにする ソルビタントリオレート及びメントールをトリクロロフルオロメタンに溶解し た。サッカリンナトリウム及び有効成分を混合物に分散し、これを適当なエーロ ゾル用缶に移し、ジクロロフルオロメタンをバルブを通して注入した。この組成 物、各１００μｌ中の有効成分は２ｍｇである。シロップ剤 有効成分 ０．２５ｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール １．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５０ｇ 香味料 ０．０１２５ｍｌ 精製水 全体を５．０ｍｌにする 安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を加える。有 効成分を加え、溶解する。得られた溶液をグリセロールと混合し、精製水で必要 な体積にする。座剤 座剤１つ当たり 有効成分（６３μｍ）＊ ２５０ｍｇ 硬質脂肪、ＢＰ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５−Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌ） １７７０ｍｇ ２０２０ｍｇ ＊ 有効成分は、少なくとも９０％の粒子の直径が６３μｍ以下の粉末とし て用いる Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の１／５を最高温度４５℃にてスチームジャケット パン中で溶融する。有効成分を２００μｍふるいに通してふるい分け、溶融基剤 に加え、切断ヘッドを取り付けたシルバーソンを使用して滑らかな分散物が得ら れるまで混合する。混合物を４５℃に維持し、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５ を懸濁物に加え、均一になるまで撹拌する。全ての懸濁物を２５０μｍステンレ ス鋼ふるいに通し、撹拌を続け、４０℃に冷却する。３８−４０℃の温度で、混 合物のアリコート２．０ｇを適当なプラスチック型に満たし、そして座剤を室温 に冷却する。ペッサリー ペッサリー１つ当たり 有効成分（６３μｍ） ２５０ｍｇ 無水デキストロース ３８０ｍｇ ジャガイモデンプン ３６３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ １０００ｍｇ 成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することによってペッサリーを製造 する。生物学的分析 ＡＣＡＴの試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）抑制 ＡＣＡＴ及び試験化合物の存在下でのコレステロールの試験管内エステル化を 、基質として［¹⁴Ｃ］オレオイルＣｏＡを用いて線量による分析を行った： ［¹⁴Ｃ］オレオイルＣｏＡ ＋ コレステロール → ［¹⁴Ｃ］オレオイルコレステロール ＋ ＣｏＡＳＨ 酵素は試験管内で膜に結合する。従って、ミクロソームタンパク質をＡＣＡＴ 及びコレステロール源として使用する。本発明の化合物を、ヒト胎児４０７腸上 皮細胞株から誘導した酵素に対して試験した。 ［¹⁴Ｃ］オレオイルＣｏＡを様々な濃度の試験化合物の存在下、３７℃、ｐＨ ７．０でミクロソームタンパク質と共にインキュベートした。４分後、［¹⁴Ｃ］ 生成物の減少を補う既知量の［³Ｈ］オレオイルコレステロールを含有する氷冷 クロロホルム／メタノールを加えることによって反応を停止した。反応からの脂 質物質を含む、既知容量の得られたより下方の相を乾燥し、非標識オレオイルコ レステロール（ＴＬＣマーカー）を含むヘキサンに再溶解し、定量ＴＬＣプレー ト（シリカゲル）にかけた。オレオイルコレステロールスポットを可視化し（ヨ ウ素蒸気）、ＴＬＣプレートから取り出し、シンチレーション計数によりその放 射能を測定した。 ＡＣＡＴ抑制活性対濃度のプロットを、測定した各試験化合物についてつくり 、相当するＩＣ₅₀を判定した。合成実施例１−６９の化合物は全てＡＣＡＴを有 意に抑制することが分かった。例えば、実施例１−１０の化合物は全てＩＣ₅₀が １０μＭ未満であることが分かった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年５月３１日 【補正内容】 ３７） Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−｛４−［（２−ピバルアミド）−３−フルオロ フェノキシ］フェニル｝尿素、融点１７６−１７８℃； ３８） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−（２，６−ジメチルオキシベンゾイル アミノ）フェノキシ］フェニル｝ピバルアミド、融点１９４−１９６℃； ３９） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−ピバルアミドフェノキシ）フェニル］ ピバルアミド、融点１８７−１８９℃； ４０） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−フェニルスルホニルアミノフェノキシ ）フェニル］ピバルアミド、融点２３７−２４０℃； ４１） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−ベンズアミドフェノキシ］フェニル｝ ピバルアミド、融点２６４−２６７℃； ４２） Ｎ−｛２−［４−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ］−６−フル オロフェニル｝ピバルアミド、融点１５３−１５４℃； ４３） Ｎ−｛２−フルオロ−６−［４−（イソプロピルスルフィニル）フェノ キシ］フェニル｝ピバルアミド、融点１５５−１５６℃； ４４） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノ キシ）］ピバルアミド、融点２０９−２１４℃； ４５） Ｎ−［２−フルオロ−６−（４−トリフルオロフェノキシ）フェニル］ ピバルアミド、融点１５５℃； ４６） Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジメチルオキシエチル）フェノキシ］−３ −トリフルオロメチルフェニル｝ピバルアミド； ４７） ３−［２−（４−クロロフェノキシ）−６−フルオロフェニル］−１， １−ジメチル尿素、融点１４３−４℃； ４８） Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］ピバルアミド、融点９ ０−１℃； 式（Ｉ）の次の化合物を合成実施例５−９と同様な方法で製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＸ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＸ 31/445 ＡＤＰ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＤＰ 31/535 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 235/06 235/06 235/54 235/54 237/22 237/22 255/45 255/45 275/36 9451−4Ｈ 275/36 309/15 7419−4Ｈ 309/15 311/21 7419−4Ｈ 311/21 Ｃ０７Ｄ 211/88 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/88 233/60 １０１ 7019−4Ｃ 233/60 １０１ 295/18 9283−4Ｃ 295/18 Ｚ 309/10 7329−4Ｃ 309/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ， ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＶ，ＭＷ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 フランツマン，カール ビートルト イギリス国ケント、ベックナム、ラングリ ー、コート（番地なし) (72)発明者 ホッジソン，シモン ティーンバイ イギリス国ケント、ベックナム、ラングリ ー、コート（番地なし) (72)発明者 ウォーテス，ピーター ジョン イギリス国ケント、ベックナム、ラングリ ー、コート（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 医学的治療に用いるための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体。 （上記式中、 Ｗは水素、又は、ハロ、Ｃ_1ー4アルキル、Ｃ_1ー4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_{1ー 4} ハロアルキル、Ｃ_1ー4ハロアルコキシ及びＲＣ（Ｏ）−（ここでＲは、水素、Ｃ_1ー4 アルキル、Ｃ_1ー4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1ー4ハロアルキル、及びＣ_1ー4ハ ロアルコキシから選ばれる）から独立して選ばれる１個以上の基で置換されてい てもよいＣ_1-12ヒドロカルビル基であり、 Ｘは−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ²−（ここでＲ¹及びＲ²は、水素、Ｃ_{1- 4} アルキル、及びＣ_1ー4ハロアルキルから独立して選ばれる）であり、 Ｙは結合、Ｃ_2ー4アルキニレン、Ｃ_2ー4アルケニレン（シスもしくはトランス） 、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、又は−（ＣＨ₂）_n−Ｓ （Ｏ）_q−（ＣＨ₂）_p−（ここでｎとｐは０、１、２、３及び４から独立して選 ばれる整数であるが、但し、ｎ＋ｐは４より大きくなく、またｑは０、１及び２ から選ばれる整数である）であり、またＹは、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4 ハロアルキルから独立して選ばれる１個以上の基により置換されていてもよく、 Ｅは結合、Ｃ_1ー4アルキレン、−（ＣＨ₂）_r−Ｏ−（ＣＨ₂）_s−、−（Ｃ Ｈ₂）_r−Ｓ（Ｏ）_t−（ＣＨ₂）_s−、−（ＣＨ₂）_r−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−（ ここでｒ及びｓは０、１、２、３及び４から抽立して選ばれる整数であるが、但 し、ｒ＋ｓは４より大きくなく、またｔは０、１及び２から選ばれる整数である ）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ³）−、−（Ｒ³）Ｎ Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−、−（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、又は −（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）−（ここでＲ³とＲ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4 ハロアルキルから独立して選ばれる）であり、 Ｚは脂肪族環系、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、又は アリールであり、またＺは、ハロ、シアノ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −ＮＲ⁶Ｒ⁷（ここでＲ⁶及びＲ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロアルキ ルから独立して選ばれる）、Ｃ_1ー4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコ キシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ヒドロキシ、及びＣ_2-8ポリエーテルから独立して 選ばれる１個以上の基により置換されていてもよく、 フェニル環Ａ及びＢは、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ア ルコキシ、C_1-4ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｒ⁸Ｒ⁹ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及びＲ⁸Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ⁸及び Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロアルキルから独立して選ばれる） から独立して選ばれる１個以上の基により置換されていてもよく、 但し、Ｙがメチレン、エチレンもしくはｎ−プロピレン、又は−ＣＨ＝ＣＨ− （シスもしくはトランス）である場合には、−Ｅ−Ｚ基は、独立して選ばれた１ 個以上の極性基により置換されていてもよいＣ_1ー6アルキルではない） ２． 治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物（請求項１で定義した通り）、又は その薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体 を哺乳類に投与することからなる、ＡＣＡＴ抑制剤が必要とされるヒトのような 哺乳類における臨床的症状の予防もしくは治療方法。 ３． 以下の条件を満たす、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその 塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体。 （ｉ）Ｙが−Ｓ−であり、Ｘが−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ¹は、水素もしく はＣ_1ー3アルキルである）であり、そしてＷが水素もしくはＣ_1ー3アルキルである 場合に、−Ｅ−Ｚがメトキシではない。 （ｉｉ）Ｙが−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｗが水 素であり、環Ａが未置換であるか、又はC_1ー4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシ から選ばれる置換基を１個有し、そして環Ｂが未置換であるか、又はハロゲン及 びアルキルから選ばれる置換基を１個〜３個有する場合に、−Ｅ−Ｚが、置換さ れていてもよいシクロアルキル、ハロゲン又はアルキルメルカプトではない。 （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−２〔２−（４−メトキシフェニル）エテニル〕ベンズアミ ド、 ビス〔２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）フェニル〕スルフィド、 ビス〔２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）フェニル〕スルホキシド、 ビス〔２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）フェニル〕スルホン、 ２，２’−チオビス〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルプロピル）ベンズアミド〕、 又は ２，２’−チオビス（Ｎ−ブチルベンズアミド） ではない。 ４． Ｗが請求項１に記載のように置換されていてもよいＣ_3-7アルキルであ り、 Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ¹Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−（ ここでＲ¹及びＲ²は請求項１で定義した通りである）であり、 Ｙがエチレン、エテニレン、エチニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂Ｏ−、又 は−ＯＣＨ₂−であり、 Ｅが−Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−、− （Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−（Ｒ³）ＮＳ （Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ³）−、−（Ｒ³）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、又は −Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ³及びＲ⁴は請求項１で定義した通りである）であり、そ して Ｚが−Ｎ（Ｒ⁵）−（ここでＲ⁵は、水素、Ｃ_1ー4アルキル、及びＣ_1ー4ハロアル キルから選ばれる）、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｏ−から選ばれる基を１個、２個、 もしくは３個含んでいてもよい飽和５員環もしくは６員環であるか、又はＺがＣ_1ー4 アルキル、Ｃ_1ー4アルコキシ、ヒドロキシもしくはアリールであって、またＺ が請求項１に記載のように置換されていてもよい、 請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的 に機能性のある誘導体。 ５． ＷがＣ_3-5アルキルであり、 Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、 Ｙがエチニレン、又は−Ｏ−であり、 Ｅが−Ｏ−、又は結合であり、 Ｚが−Ｎ（Ｒ⁵）−（ここでＲ⁵は、水素、Ｃ_1ー4アルキル、及びＣ_1ー4ハロアル キルから選ばれる）、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｏ−から選ばれる基を１個、２個、 もしくは３個含んでいてもよい飽和５員環もしくは６員環であるか、又はＺがＣ_1ー4 アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシであって、またＺが請求項１で記載のよう に置換されていてもよく、そして −Ｅ−Ｚ基が、Ｙ基に関してパラ位で環Ｂと結合している、 請求項３もしくは４に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしく は生理学的に機能性のある誘導体。 ６． Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−〔４−（１−カルバモイル−１−メチ ルエチル）フェノキシ〕フェニル｝ピバルアミド、 Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−〔４−（２，６−ジオキソ−４−ピペリジニ ル）フェニルエチニル〕フェニル｝ピバルアミド、 Ｎ−〔２−フルオロ−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル 〕ピバルアミド、 Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−〔４−（４−メトキシテトラヒドロピラン− ４−イル）フェニルエチニル〕フェニル｝ピバルアミド、 Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−６−〔４−（２，６−ジオキソ−４−ピペリジニ ル）フェノキシ〕フェニル｝ピバルアミド、 Ｎ−｛６−〔４−（１−カルバモイル−１−メチルエトキシ）フェニルエチニ ル〕−２，４−ジフルオロフェニル｝ピバルアミド、 Ｎ−｛６−〔４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）フェニルエチニル 〕−２，４−ジフルオロフェニル｝ピバルアミド、 １−〔４−（３−フルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニル〕シクロ ペンタン−１−カルボン酸、及び １−〔４−（３−フルオロ−２−ピバルアミドフェノキシ）フェニル〕シクロ ペンタン−１−カルボキサミドから選ばれる請求項３〜５のいずれか１項に記載 の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある 誘導体。 ７． ＡＣＡＴ抑制剤が必要とされる臨床的症状の予防又は治療用の薬剤の製 造における、式（Ｉ）の化合物（請求項１で定義した通り）、又はその薬学的に 許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体の使用。 ８． 式（Ｉ）の化合物（請求項１で定義した通り）、又はその薬学的に許容 される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体と、薬学的に許容 されるキャリアーもしくは賦形剤とからなる医薬組成物。 ９． 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物 （上記式中、 Ｙ’とＹ”は、一緒に反応して所望の結合Ｙ（式（Ｉ）で定義した通り）を形 成することのできる基であり、 （ＷＸ）’−は、Ｗ−Ｘ−基（ここでＷとＸは式（Ｉ）で定義した通りである ）、その保護された形態、又は該Ｗ−Ｘ−基の前駆体のいずれかであり、 −（ＥＺ）’は、−Ｅ−Ｚ基（ここでＥとＺは式（Ｉ）で定義した通りである ）、その保護された形態、又は該−Ｅ−Ｚ基の前駆体のいずれかであり、 また環Ａ及びＢは、式（Ｉ）で述べたように置換されていてもよい） とをカップリングして式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＶ）の化合物 （上記式中、Ｙは式（Ｉ）で定義した通りであり、（ＷＸ）’−と−（ＥＺ）’ はそれぞれ式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）で定義した通りであり（式（Ｉ）の化合物 となる（ＷＸ）’−と−（ＥＺ）’との組み合わせは除く）、また環Ａ及びＢは 、式（Ｉ）で述べたように置換されていてもよい） を得、その後、 （ｉ）式（ＩＩ）の化合物において（ＷＸ）’−がＷ−Ｘ−基の前駆体である 場合にはＷ−Ｘ−基を形成し、及び／又は （ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物において−（ＥＺ）’が−Ｅ−Ｚ基の前駆体で ある場合には−Ｅ−Ｚ基を形成し、及び／又は （ｉｉｉ）あらゆる保護基を除去し、及び／又は （ｉｖ）任意の工程として、以下で述べるような、得られる式（Ｉ）の化合物 の塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体を形成し、又は式（Ｉ ）の別の化合物へ転化する ことからなる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそ の塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性のある誘導体の製造法。