JPH08325257A - 新規なピペラジン、ピペリジン及び1,2,5,6−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規なピペラジン、ピペリジン及び1,2,5,6−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物Info
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- JPH08325257A JPH08325257A JP8135195A JP13519596A JPH08325257A JP H08325257 A JPH08325257 A JP H08325257A JP 8135195 A JP8135195 A JP 8135195A JP 13519596 A JP13519596 A JP 13519596A JP H08325257 A JPH08325257 A JP H08325257A
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- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ドーパミン受容体のうち、D2 受容体よりも
D4 受容体に高い選択性を有するために、D2 リガンド
に見られる副作用の少ない、ドーパミン作用系の機能不
全の治療に有効な新規化合物、その製法及びそれを含有
する医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式(I): 【化52】 (式中、A−Bは、CH2 −CH、CH=C又はCH2
−N;nはゼロ又は1−6の整数;Dは、置換又は非置
換のベンゾシクロブタニル、ベンゾシクロペンタニル、
ナフチルなど;Eは、2,2−ジヒドロベンゾフラン−
6−イル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシ
ン−6−イルなどである)で示される化合物、その製法
及びそれを含有する医薬組成物。
D4 受容体に高い選択性を有するために、D2 リガンド
に見られる副作用の少ない、ドーパミン作用系の機能不
全の治療に有効な新規化合物、その製法及びそれを含有
する医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式(I): 【化52】 (式中、A−Bは、CH2 −CH、CH=C又はCH2
−N;nはゼロ又は1−6の整数;Dは、置換又は非置
換のベンゾシクロブタニル、ベンゾシクロペンタニル、
ナフチルなど;Eは、2,2−ジヒドロベンゾフラン−
6−イル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシ
ン−6−イルなどである)で示される化合物、その製法
及びそれを含有する医薬組成物。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピペラジ
ン、ピペリジン及び1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組
成物に関する。
ン、ピペリジン及び1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組
成物に関する。
【0002】
【課題を解決するための手段】本発明はより詳しくは、
式(I):
式(I):
【0003】
【化9】
【0004】〔式中、A−Bは、CH2 −CH、CH=
C又はCH2 −Nを表し;nは、ゼロ又は1〜6の整数
を表し;Dは、下記式:
C又はCH2 −Nを表し;nは、ゼロ又は1〜6の整数
を表し;Dは、下記式:
【0005】
【化10】
【0006】(式中、R1 及びR2 は、同一か又は異な
り、各々水素若しくはハロゲン原子、1〜5個の炭素原
子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル若しくはアルコ
キシ基、又はヒドロキシ基を表す)で示される二環系の
1つを表し;そしてEは、下記式:
り、各々水素若しくはハロゲン原子、1〜5個の炭素原
子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル若しくはアルコ
キシ基、又はヒドロキシ基を表す)で示される二環系の
1つを表し;そしてEは、下記式:
【0007】
【化11】
【0008】で示される複素環の1つを表すが、Dが、
下記式:
下記式:
【0009】
【化12】
【0010】を表すとき、Eは、下記式:
【0011】
【化13】
【0012】を表すことはない〕で示される化合物に関
する。
する。
【0013】不斉炭素原子の存在は、本発明の分子がラ
セミ混合物又はラセミ化合物及び光学異性体又はエナン
チオマーの形で存在することを意味し、これらも本発明
に含まれる。更に、本発明の化合物は、薬学的に許容し
うる酸と共に、鉱酸塩又は有機酸塩を形成してもよく、
本発明はこれらにも関連する。
セミ混合物又はラセミ化合物及び光学異性体又はエナン
チオマーの形で存在することを意味し、これらも本発明
に含まれる。更に、本発明の化合物は、薬学的に許容し
うる酸と共に、鉱酸塩又は有機酸塩を形成してもよく、
本発明はこれらにも関連する。
【0014】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ドーパ
ミン作用系は、この系の活動亢進(例えば、精神***症
など)又は活動低下(例えば、パーキンソン病など)の
いずれかに関連する多くの中枢神経系の疾患に関連す
る。抑鬱、衝動障害及び記憶障害も、その病因において
ドーパミンの果す役割が証明されている病気に属する。
今日まで、これらの病気の治療は、D2 ドーパミン作用
遮断薬(活動亢進に関連した疾患に対して)及びD2 ド
ーパミン作用賦活剤(活動低下に関連した疾患に対し
て)により確実になされてきた。しかし、D2 ドーパミ
ン受容体遮断薬である従来の神経弛緩薬は多くの副作用
(遅発性ジスキネジア、悪性神経弛緩症候群、高プロラ
クチン血症及び無月経)を有する。更に、D2 ドーパミ
ン受容体刺激薬は、悪心及びやっかいな運動及び心血管
系の副作用を引き起こす。最近、既に公知のD1 及びD
2 受容体に加えて、3つの他のドーパミン受容体が発見
された:即ちD3 (P. Sokoloff ら, Nature, 1990, 34
7, 147)、D4 (Van Tol ら, Nature, 1991, 350, 61
0)及びD5(Sunhara ら, Nature, 1991, 350, 614)で
ある。本発明はより詳しくは、他のドーパミン受容体、
特にD2 受容体よりもD4 受容体に高い選択性を有する
(したがって、下垂体や大脳核構造(basal ganglia st
ructure)にはD4 受容体が相対的に少ないため、及び同
時にD2 リガンドの公知のような副作用がないため、こ
れらの生成物は治療上有用である)、D4 受容体作用性
又は拮抗性リガンドに関する。
ミン作用系は、この系の活動亢進(例えば、精神***症
など)又は活動低下(例えば、パーキンソン病など)の
いずれかに関連する多くの中枢神経系の疾患に関連す
る。抑鬱、衝動障害及び記憶障害も、その病因において
ドーパミンの果す役割が証明されている病気に属する。
今日まで、これらの病気の治療は、D2 ドーパミン作用
遮断薬(活動亢進に関連した疾患に対して)及びD2 ド
ーパミン作用賦活剤(活動低下に関連した疾患に対し
て)により確実になされてきた。しかし、D2 ドーパミ
ン受容体遮断薬である従来の神経弛緩薬は多くの副作用
(遅発性ジスキネジア、悪性神経弛緩症候群、高プロラ
クチン血症及び無月経)を有する。更に、D2 ドーパミ
ン受容体刺激薬は、悪心及びやっかいな運動及び心血管
系の副作用を引き起こす。最近、既に公知のD1 及びD
2 受容体に加えて、3つの他のドーパミン受容体が発見
された:即ちD3 (P. Sokoloff ら, Nature, 1990, 34
7, 147)、D4 (Van Tol ら, Nature, 1991, 350, 61
0)及びD5(Sunhara ら, Nature, 1991, 350, 614)で
ある。本発明はより詳しくは、他のドーパミン受容体、
特にD2 受容体よりもD4 受容体に高い選択性を有する
(したがって、下垂体や大脳核構造(basal ganglia st
ructure)にはD4 受容体が相対的に少ないため、及び同
時にD2 リガンドの公知のような副作用がないため、こ
れらの生成物は治療上有用である)、D4 受容体作用性
又は拮抗性リガンドに関する。
【0015】大脳皮質のドーパミン作用性伝達の増加が
精神***症の脱落症状の治療に重要な役割を担うことに
も言及しなければならない。本発明に最も近い先行技術
は、1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−6−イル)ピペラジン化合物に関するもので、米国
特許明細書第5 242 925 号(セロトニン作用薬/拮抗
薬)、EP特許 0 300 908(抗不整脈薬)、EP特許 0 072
960及びEP特許 0 072 961(抗アレルギー薬)に記載さ
れている。これらの特許明細書は、本発明の目的を達成
する化合物をどこにも含んでおらず、また示唆してもい
ない。したがって、これらは本出願の特許性に影響を与
えることはない。
精神***症の脱落症状の治療に重要な役割を担うことに
も言及しなければならない。本発明に最も近い先行技術
は、1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−6−イル)ピペラジン化合物に関するもので、米国
特許明細書第5 242 925 号(セロトニン作用薬/拮抗
薬)、EP特許 0 300 908(抗不整脈薬)、EP特許 0 072
960及びEP特許 0 072 961(抗アレルギー薬)に記載さ
れている。これらの特許明細書は、本発明の目的を達成
する化合物をどこにも含んでおらず、また示唆してもい
ない。したがって、これらは本出願の特許性に影響を与
えることはない。
【0016】即ち本発明の化合物は、化学構造のみでな
く、薬理学的及び治療活性の点においても、先行技術の
化合物とは異なる。これらの活性は以下の試験により証
明された:
く、薬理学的及び治療活性の点においても、先行技術の
化合物とは異なる。これらの活性は以下の試験により証
明された:
【0017】インビトロ(試験管内) クローン化したヒトD2 及びD4 受容体結合試験及びイ
ンビボ(生体内) a)薬理学的モデルを使用して:下記組織におけるドー
パミン合成(代謝回転)試験:前頭皮質(メソ皮質性経
路(mesocortical pathway))、側坐核及び嗅結節(メ
ソ辺縁性経路(mesolimbic pathway))、線条体(黒線
条体性経路(nigrostriatal pathway))。機能的ドーパ
ミン作用拮抗物質は、これらの組織におけるドーパミン
の合成を上昇させる。 上述の組織における透析試験:この試験において、本発
明の化合物は、ドーパミン作用性、ノルアドレナリン作
用性又はセロトニン作用性活性に及ぼすこれらの効果の
関数として特徴付けられる。側坐核や線条体に比較して
前頭皮質におけるドーパミンの放出が選択的に上昇する
ことにより、抗抑鬱、抗精神病及び向記憶型(pro-mnes
ic type)の治療効果の予測が可能になる。上記活性は確
認された。 b)治療モデルを使用して:及び特に以下の試験を用い
て: マウスにおいてアポモルヒネにより誘発した垂直化(ve
rticalisation)の阻害(抗精神病性) 隔離したマウスにおける攻撃性の阻害(抗衝動性及び抗
不安性)。
ンビボ(生体内) a)薬理学的モデルを使用して:下記組織におけるドー
パミン合成(代謝回転)試験:前頭皮質(メソ皮質性経
路(mesocortical pathway))、側坐核及び嗅結節(メ
ソ辺縁性経路(mesolimbic pathway))、線条体(黒線
条体性経路(nigrostriatal pathway))。機能的ドーパ
ミン作用拮抗物質は、これらの組織におけるドーパミン
の合成を上昇させる。 上述の組織における透析試験:この試験において、本発
明の化合物は、ドーパミン作用性、ノルアドレナリン作
用性又はセロトニン作用性活性に及ぼすこれらの効果の
関数として特徴付けられる。側坐核や線条体に比較して
前頭皮質におけるドーパミンの放出が選択的に上昇する
ことにより、抗抑鬱、抗精神病及び向記憶型(pro-mnes
ic type)の治療効果の予測が可能になる。上記活性は確
認された。 b)治療モデルを使用して:及び特に以下の試験を用い
て: マウスにおいてアポモルヒネにより誘発した垂直化(ve
rticalisation)の阻害(抗精神病性) 隔離したマウスにおける攻撃性の阻害(抗衝動性及び抗
不安性)。
【0018】他方では、副作用のないことが、特に、ラ
ットにおける強直症誘発試験において作用がないことに
より証明された。
ットにおける強直症誘発試験において作用がないことに
より証明された。
【0019】このようにD4 受容体の選択的リガンドと
してのこれらの活性において、本発明の化合物は、ドー
パミン作用系の機能不全の予防、又はこれに関連した疾
患において使用することができる。より詳しくは、衝動
障害及び記憶障害の治療における抗精神病薬及び抗抑鬱
薬、及び抗不安薬としてのこれらの有用性が、上述の試
験におけるこれらの活性に関して特許請求されている。
してのこれらの活性において、本発明の化合物は、ドー
パミン作用系の機能不全の予防、又はこれに関連した疾
患において使用することができる。より詳しくは、衝動
障害及び記憶障害の治療における抗精神病薬及び抗抑鬱
薬、及び抗不安薬としてのこれらの有用性が、上述の試
験におけるこれらの活性に関して特許請求されている。
【0020】本発明はまた、式(I)の化合物の製造方
法に関し、この方法は、式(II):
法に関し、この方法は、式(II):
【0021】
【化14】
【0022】(式中、A−B及びEは、上記に定義した
とおりである)で示される化合物を、式(III): D−(CH2)n −X (III) (式中、n及びDは、上記に定義したとおりであり;そ
してXは、ハロゲン原子又はメシルオキシ若しくはトシ
ルオキシ基を表す)で示される化合物と縮合させること
を特徴とする。
とおりである)で示される化合物を、式(III): D−(CH2)n −X (III) (式中、n及びDは、上記に定義したとおりであり;そ
してXは、ハロゲン原子又はメシルオキシ若しくはトシ
ルオキシ基を表す)で示される化合物と縮合させること
を特徴とする。
【0023】この縮合は、例えば、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド又はジメチルアセトアミドのような適切な溶媒
中で、反応中に生成する酸の受容体の存在下で、20〜
150℃の温度で特に適切に行われる。受容体として
は、例えば、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、又はトリエチルアミンのような三級アミンを使用す
ることができる。
ン、メチルイソブチルケトン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド又はジメチルアセトアミドのような適切な溶媒
中で、反応中に生成する酸の受容体の存在下で、20〜
150℃の温度で特に適切に行われる。受容体として
は、例えば、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、又はトリエチルアミンのような三級アミンを使用す
ることができる。
【0024】更に、nがゼロ以外の意味を有する式
(I)の化合物、即ちより正確には式(I′):
(I)の化合物、即ちより正確には式(I′):
【0025】
【化15】
【0026】(式中、A−B、D及びEは、上記に定義
したとおりであり;そしてn′は、1〜6の整数を表
す)に対応する化合物もまた、上記方法の変法により製
造され、この方法は、上記と同義の式(II)の化合物
を、式(IV): D−(CH2)n'-1−CO2 H (IV) (式中、D及びn′は、上記に定義したとおりである)
で示される化合物と縮合させ、得られた式(V):
したとおりであり;そしてn′は、1〜6の整数を表
す)に対応する化合物もまた、上記方法の変法により製
造され、この方法は、上記と同義の式(II)の化合物
を、式(IV): D−(CH2)n'-1−CO2 H (IV) (式中、D及びn′は、上記に定義したとおりである)
で示される化合物と縮合させ、得られた式(V):
【0027】
【化16】
【0028】(式中、A−B、D、E及びn′は、上記
に定義したとおりである)で示されるアミドを還元する
ことを特徴とする。
に定義したとおりである)で示されるアミドを還元する
ことを特徴とする。
【0029】化合物(II)と(IV)の縮合は、例えば、
塩化メチレンのような適切な溶媒中で、カルボニルジイ
ミダゾールの存在下で特に適切に行われる。
塩化メチレンのような適切な溶媒中で、カルボニルジイ
ミダゾールの存在下で特に適切に行われる。
【0030】アミド(V)の還元は、エーテル又はテト
ラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリドによ
り、あるいはテトラヒドロフラン中のボラン−ジメチル
スルフィドか、又はレッドAl(Red Al)(登録商標)
のようなトルエン中のナトリウムアルコキシアルミノヒ
ドリドにより、有利に行われる。
ラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリドによ
り、あるいはテトラヒドロフラン中のボラン−ジメチル
スルフィドか、又はレッドAl(Red Al)(登録商標)
のようなトルエン中のナトリウムアルコキシアルミノヒ
ドリドにより、有利に行われる。
【0031】化合物(I′)の製造方法もまた、本発明
に含まれる。
に含まれる。
【0032】更に、式(V)のアミドは、新規な中間体
化合物であり、これ自体本発明の一部を形成する。
化合物であり、これ自体本発明の一部を形成する。
【0033】式(II)、(III)及び(IV)の出発物質
は、公知の化合物であるか、又は以下の実施例に具体的
に示されるような公知の方法により公知の化合物から調
製される化合物である。
は、公知の化合物であるか、又は以下の実施例に具体的
に示されるような公知の方法により公知の化合物から調
製される化合物である。
【0034】式(I)の化合物は、薬学的に許容しうる
酸との塩を生成する。これらの塩も本発明に含まれる。
酸との塩を生成する。これらの塩も本発明に含まれる。
【0035】本発明はまた、適切な薬学的賦形剤(例え
ば、グルコース、ラクトース、タルク、エチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム又はココアバターなど)
と混合した、又はこれらと一緒にした、一般式(I)の
化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として
含む医薬組成物に関する。こうして得られた医薬組成物
は、一般に、投薬形態として提供され、0.1〜100
mgの活性成分を含有することができる。これらは、例え
ば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、注射用又は飲
用液剤の形で、問題の症例に依存して、経口、直腸内又
は非経口経路により、0.1〜100mgの活性成分の用
量を1日に1〜3回投与することができる。
ば、グルコース、ラクトース、タルク、エチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム又はココアバターなど)
と混合した、又はこれらと一緒にした、一般式(I)の
化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として
含む医薬組成物に関する。こうして得られた医薬組成物
は、一般に、投薬形態として提供され、0.1〜100
mgの活性成分を含有することができる。これらは、例え
ば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、注射用又は飲
用液剤の形で、問題の症例に依存して、経口、直腸内又
は非経口経路により、0.1〜100mgの活性成分の用
量を1日に1〜3回投与することができる。
【0036】以下の実施例は、本発明を例示するもので
あり、融点はコフラー(Kofler)ホットプレートで測定
し(K)、必要な場合は顕微鏡下で行った(M.
K.)。
あり、融点はコフラー(Kofler)ホットプレートで測定
し(K)、必要な場合は顕微鏡下で行った(M.
K.)。
【0037】実施例1 1−(ベンゾシクロブタン−1−イルメチル)−4−
(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−
イル)ピペラジン
(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−
イル)ピペラジン
【0038】
【化17】
【0039】1−ヒドロキシメチルベンゾシクロブタン
トシレート2.26g(7.8×10-3mol)、4−
(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−
イル)ピペラジン1.7g(7.8×10-3mol)及びK
2 CO3 2.16g(15.6×10-3mol)をメチルイ
ソブチルケトン50ml中で混合した。混合物を100℃
で8時間加熱し、次に冷却した。混合物を濃縮して、残
渣を水と酢酸エチル中にとった。分離を行い、次に有機
相を1N のHClで抽出した。水相を1N のNaOHで
塩基性にして、次に塩化メチレンで抽出してMgSO4
で乾燥した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラ
フィー(溶離液:CH2 Cl2 /CH3 OH:95/
5)により精製した。標題化合物に相当する油状物1g
(収率=38%)を得て、アセトニトリル中で二塩酸塩
を調製した。融点242〜245℃。
トシレート2.26g(7.8×10-3mol)、4−
(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−
イル)ピペラジン1.7g(7.8×10-3mol)及びK
2 CO3 2.16g(15.6×10-3mol)をメチルイ
ソブチルケトン50ml中で混合した。混合物を100℃
で8時間加熱し、次に冷却した。混合物を濃縮して、残
渣を水と酢酸エチル中にとった。分離を行い、次に有機
相を1N のHClで抽出した。水相を1N のNaOHで
塩基性にして、次に塩化メチレンで抽出してMgSO4
で乾燥した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラ
フィー(溶離液:CH2 Cl2 /CH3 OH:95/
5)により精製した。標題化合物に相当する油状物1g
(収率=38%)を得て、アセトニトリル中で二塩酸塩
を調製した。融点242〜245℃。
【0040】実施例2 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)−1−(インダン−2−イル)ピペラジン
6−イル)−1−(インダン−2−イル)ピペラジン
【0041】
【化18】
【0042】1−ヒドロキシメチルベンゾシクロブタン
トシレートの代わりにインダン−2−オールトシレート
を使用した他は、実施例1と同じ方法で調製した。得ら
れた標題化合物は183〜185℃で融解した。
トシレートの代わりにインダン−2−オールトシレート
を使用した他は、実施例1と同じ方法で調製した。得ら
れた標題化合物は183〜185℃で融解した。
【0043】実施例3 1−〔2−(ベンゾシクロブタン−1−イル)エチル〕
−4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
−6−イル)ピペラジン
−4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
−6−イル)ピペラジン
【0044】
【化19】
【0045】メチルイソブチルケトン33ml中の4−
(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−
イル)ピペラジン(調製例1)2.21g(8.2mmo
l)、2−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−1−ブ
ロモエタン1.72g(8.2mmol)及び炭酸ナトリウ
ム3.48g(32.8mmol)を還流しながら14時間
加熱した。全体を蒸発乾固し、酢酸エチル200mlと1
N 水酸化ナトリウム溶液100ml中にとり、デカント
し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄し
た。MgSO4 で乾燥して溶媒を留去後、得られた残渣
をシリカのクロマトグラフィー(溶離液:CH2 Cl2
/CH3 OH:98/2)に付して、目的生成物2.1
gを得た。エタノール中の2%フマル酸溶液を添加する
ことにより、標題化合物のフマル酸塩1.7gを得た。
融点193〜194℃。
(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−
イル)ピペラジン(調製例1)2.21g(8.2mmo
l)、2−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−1−ブ
ロモエタン1.72g(8.2mmol)及び炭酸ナトリウ
ム3.48g(32.8mmol)を還流しながら14時間
加熱した。全体を蒸発乾固し、酢酸エチル200mlと1
N 水酸化ナトリウム溶液100ml中にとり、デカント
し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄し
た。MgSO4 で乾燥して溶媒を留去後、得られた残渣
をシリカのクロマトグラフィー(溶離液:CH2 Cl2
/CH3 OH:98/2)に付して、目的生成物2.1
gを得た。エタノール中の2%フマル酸溶液を添加する
ことにより、標題化合物のフマル酸塩1.7gを得た。
融点193〜194℃。
【0046】実施例4 1−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)−4−〔2−(ナフタ−1−イル)エチル〕
ピペラジン
6−イル)−4−〔2−(ナフタ−1−イル)エチル〕
ピペラジン
【0047】
【化20】
【0048】2−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−
1−ブロモエタンの代わりに2−(ナフタ−1−イル)
−1−ブロモエタンを使用した他は、実施例3の生成物
と同じ方法で調製した。生じた標題化合物のフマル酸塩
は、エタノールから再結晶後177〜179℃で融解し
た。
1−ブロモエタンの代わりに2−(ナフタ−1−イル)
−1−ブロモエタンを使用した他は、実施例3の生成物
と同じ方法で調製した。生じた標題化合物のフマル酸塩
は、エタノールから再結晶後177〜179℃で融解し
た。
【0049】実施例5 4−〔2−(ベンゾシクロヘプタン−1−イル)エチ
ル〕−1−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフ
ラン−6−イル)ピペラジン
ル〕−1−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフ
ラン−6−イル)ピペラジン
【0050】
【化21】
【0051】2−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−
1−ブロモエタンの代わりに2−(ベンゾシクロヘプタ
ン−1−イル)エタノールメシレートを使用した他は、
実施例3の生成物と同じ方法で調製した。生じた標題化
合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後225〜
227℃で融解した。
1−ブロモエタンの代わりに2−(ベンゾシクロヘプタ
ン−1−イル)エタノールメシレートを使用した他は、
実施例3の生成物と同じ方法で調製した。生じた標題化
合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後225〜
227℃で融解した。
【0052】実施例6 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)−1−(インダン−2−イルメチル)ピペラ
ジン
6−イル)−1−(インダン−2−イルメチル)ピペラ
ジン
【0053】
【化22】
【0054】工程1:「アミド」 カルボニルジイミダゾール4.9g(29.5mmol)
を、塩化メチレン50mlに溶解したインダン−2−イル
カルボン酸4.9g(29.5mmol)に一度に添加し
た。この反応物を、ガス発生の停止後1時間放置して接
触させ、次に塩化メチレン50mlに溶解した4−(2,
3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)
ピペラジン6.4g(29.5mmol)を急速に滴下し
た。この反応物を一晩放置して接触させ、分液ロートに
移し、1N のHClで抽出した。酸性相を塩基性にして
冷却し、酢酸エチルで抽出した。目的のアミド8.3g
(収率=69%)を得て、これを精製することなく使用
した。
を、塩化メチレン50mlに溶解したインダン−2−イル
カルボン酸4.9g(29.5mmol)に一度に添加し
た。この反応物を、ガス発生の停止後1時間放置して接
触させ、次に塩化メチレン50mlに溶解した4−(2,
3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)
ピペラジン6.4g(29.5mmol)を急速に滴下し
た。この反応物を一晩放置して接触させ、分液ロートに
移し、1N のHClで抽出した。酸性相を塩基性にして
冷却し、酢酸エチルで抽出した。目的のアミド8.3g
(収率=69%)を得て、これを精製することなく使用
した。
【0055】工程2:標題化合物 THF100ml中の上記で得られたアミド8g(21.
9mmol)の溶液を、THF30mlに懸濁したLiAlH
4 0.8g中に注ぎ入れた。この反応物を一晩放置して
接触させ、混合物を、H2 O(0.54ml)、20%N
aOH(0.44ml)及びH2 O(2ml)で連続的に分
解した。沈殿物を濾過し、THFで洗浄し、溶媒を留去
して、目的生成物に相当する油状物を得た。アセトニト
リルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっく
り添加することにより、標題化合物の二塩酸塩1.5g
を得た。融点:220〜222℃。
9mmol)の溶液を、THF30mlに懸濁したLiAlH
4 0.8g中に注ぎ入れた。この反応物を一晩放置して
接触させ、混合物を、H2 O(0.54ml)、20%N
aOH(0.44ml)及びH2 O(2ml)で連続的に分
解した。沈殿物を濾過し、THFで洗浄し、溶媒を留去
して、目的生成物に相当する油状物を得た。アセトニト
リルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっく
り添加することにより、標題化合物の二塩酸塩1.5g
を得た。融点:220〜222℃。
【0056】実施例7 1−(インダン−2−イルメチル)−4−(2,3−ジ
ヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−イル)ピペラ
ジン
ヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−イル)ピペラ
ジン
【0057】
【化23】
【0058】工程1で、4−(2,3−ジヒドロベンゾ
−1,4−ジオキシン−6−イル)ピペラジンの代わり
に4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
−6−イル)ピペラジン(調製例1)を使用した他は、
実施例6の生成物と同じ方法で、標題化合物を得た。エ
ーテルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっ
くり添加することにより得られた標題化合物の塩酸塩
は、201〜204℃で融解した。
−1,4−ジオキシン−6−イル)ピペラジンの代わり
に4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
−6−イル)ピペラジン(調製例1)を使用した他は、
実施例6の生成物と同じ方法で、標題化合物を得た。エ
ーテルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっ
くり添加することにより得られた標題化合物の塩酸塩
は、201〜204℃で融解した。
【0059】実施例8 4−〔2−(ベンゾシクロヘプタ−1−エン−1−イ
ル)エチル〕−1−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシ
ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン
ル)エチル〕−1−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシ
ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン
【0060】
【化24】
【0061】工程1で、4−(2,3−ジヒドロベンゾ
−1,4−ジオキシン−6−イル)ピペラジンの代わり
に4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
−6−イル)ピペラジンを使用し、インダン−2−イル
カルボン酸の代わりに2−(ベンゾシクロヘプタ−1−
エン−1−イル)酢酸を使用した他は、実施例6の生成
物と同じ方法で得た。標題化合物のフマル酸塩は、エタ
ノールから再結晶後207〜209℃で融解した。
−1,4−ジオキシン−6−イル)ピペラジンの代わり
に4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
−6−イル)ピペラジンを使用し、インダン−2−イル
カルボン酸の代わりに2−(ベンゾシクロヘプタ−1−
エン−1−イル)酢酸を使用した他は、実施例6の生成
物と同じ方法で得た。標題化合物のフマル酸塩は、エタ
ノールから再結晶後207〜209℃で融解した。
【0062】実施例9 1−〔2−(ベンゾシクロブタン−1−イル)エチル〕
−4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン
−6−イル)ピペラジン
−4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン
−6−イル)ピペラジン
【0063】
【化25】
【0064】工程1:「アミド」 インダン−2−イルカルボン酸の代わりにベンゾシクロ
ブタン−1−イル酢酸を使用した他は、実施例6の工程
1と同様に行った。
ブタン−1−イル酢酸を使用した他は、実施例6の工程
1と同様に行った。
【0065】工程2:標題化合物 ボラン−硫化ジメチル7.92ml(79.2mmol)を、
無水THF150ml中の上記で得られたアミド7.9mm
olに滴下した。全体を還流しながら6時間加熱した。室
温に戻した後、メタノール16mlを滴下し、次に還流し
ながら3時間加熱することにより、混合物を分解した。
溶媒の留去後、標題化合物に相当する油状物(収率=9
3%)を得た。塩酸塩は200〜204℃で融解した。
無水THF150ml中の上記で得られたアミド7.9mm
olに滴下した。全体を還流しながら6時間加熱した。室
温に戻した後、メタノール16mlを滴下し、次に還流し
ながら3時間加熱することにより、混合物を分解した。
溶媒の留去後、標題化合物に相当する油状物(収率=9
3%)を得た。塩酸塩は200〜204℃で融解した。
【0066】実施例10 1−〔3−(ベンゾシクロブタン−1−イル)プロピ
ル〕−4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキ
シン−6−イル)ピペラジン
ル〕−4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキ
シン−6−イル)ピペラジン
【0067】
【化26】
【0068】インダン−2−イルカルボン酸の代わりに
3−(ベンゾシクロブタン−1−イル)プロピオン酸を
用いた他は、実施例6の工程1の方法を使用し、実施例
9の標題化合物と同じ方法でアミドを調製した(収率=
79%)。二塩酸塩は196〜199℃で融解した。
3−(ベンゾシクロブタン−1−イル)プロピオン酸を
用いた他は、実施例6の工程1の方法を使用し、実施例
9の標題化合物と同じ方法でアミドを調製した(収率=
79%)。二塩酸塩は196〜199℃で融解した。
【0069】実施例11 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)−1−(インダン−2−イルメチル)ピペリ
ジン
6−イル)−1−(インダン−2−イルメチル)ピペリ
ジン
【0070】
【化27】
【0071】工程1:「アミド」 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)ピペラジンの代わりに4−(2,3−ジヒド
ロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)ピペリジン
(調製例2)を使用した他は、実施例6の工程1と同様
に行った。CH2 Cl2 /CH3 COOC2 H5 (95
/5)混合物よりなる溶離液によるシリカのフラッシュ
クロマトグラフィー後、目的のアミドを収率61%で得
た。
6−イル)ピペラジンの代わりに4−(2,3−ジヒド
ロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)ピペリジン
(調製例2)を使用した他は、実施例6の工程1と同様
に行った。CH2 Cl2 /CH3 COOC2 H5 (95
/5)混合物よりなる溶離液によるシリカのフラッシュ
クロマトグラフィー後、目的のアミドを収率61%で得
た。
【0072】工程2:標題化合物 実施例9の工程2と同様に行った。標題化合物の二塩酸
塩は218〜220℃で融解した(収率=42%)。
塩は218〜220℃で融解した(収率=42%)。
【0073】実施例12 1−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)−4−〔2−(1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−1−イル)エチル〕ピペラジン
6−イル)−4−〔2−(1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−1−イル)エチル〕ピペラジン
【0074】
【化28】
【0075】1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−1−イル酢酸と4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキ
シベンゾフラン−6−イル)ピペラジンから出発して、
実施例9に記載したように調製した。標題化合物のフマ
ル酸塩は、エタノールから再結晶後219〜220℃で
融解した。
−1−イル酢酸と4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキ
シベンゾフラン−6−イル)ピペラジンから出発して、
実施例9に記載したように調製した。標題化合物のフマ
ル酸塩は、エタノールから再結晶後219〜220℃で
融解した。
【0076】実施例13 1−(2,3−ジヒドロ−5−エトキシベンゾフラン−
6−イル)−4−(インダン−2−イルメチル)ピペラ
ジン
6−イル)−4−(インダン−2−イルメチル)ピペラ
ジン
【0077】
【化29】
【0078】4−(2,3−ジヒドロ−5−エトキシベ
ンゾフラン−6−イル)ピペラジン(調製例4)から出
発して、実施例9に記載したように調製した。標題化合
物のフマル酸塩は183〜185℃で融解した(エタノ
ール)。
ンゾフラン−6−イル)ピペラジン(調製例4)から出
発して、実施例9に記載したように調製した。標題化合
物のフマル酸塩は183〜185℃で融解した(エタノ
ール)。
【0079】実施例14 1−〔3−(ベンゾシクロブタン−1−イル)プロピ
ル〕−4−(ベンゾ−1,5−ジオキセピン−7−イ
ル)ピペラジン
ル〕−4−(ベンゾ−1,5−ジオキセピン−7−イ
ル)ピペラジン
【0080】
【化30】
【0081】3−(ベンゾシクロブタン−1−イル)プ
ロピオン酸と4−(ベンゾ−1,5−ジオキセピン−7
−イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載した
ように調製した。標題化合物のフマル酸塩は168〜1
70℃で融解した(エタノール)。
ロピオン酸と4−(ベンゾ−1,5−ジオキセピン−7
−イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載した
ように調製した。標題化合物のフマル酸塩は168〜1
70℃で融解した(エタノール)。
【0082】実施例15 4−(ベンゾ−1,5−ジオキセピン−7−イル)−1
−(インダン−2−イルメチル)ピペラジン
−(インダン−2−イルメチル)ピペラジン
【0083】
【化31】
【0084】4−(ベンゾ−1,5−ジオキセピン−7
−イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載した
ように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は179〜
181℃で融解した(エタノール)。
−イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載した
ように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は179〜
181℃で融解した(エタノール)。
【0085】実施例16 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イルメチル)−1−(インダン−2−イルメチル)
ピペラジン
6−イルメチル)−1−(インダン−2−イルメチル)
ピペラジン
【0086】
【化32】
【0087】4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−
ジオキシン−6−イルメチル)ピペラジンから出発し
て、実施例9に記載したように調製した。標題化合物の
二フマル酸塩は217〜220℃で融解した(エタノー
ル)。
ジオキシン−6−イルメチル)ピペラジンから出発し
て、実施例9に記載したように調製した。標題化合物の
二フマル酸塩は217〜220℃で融解した(エタノー
ル)。
【0088】実施例17 4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロベン
ゾ〔b〕チエン−5−イルメチル)ピペラジン
6−イル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロベン
ゾ〔b〕チエン−5−イルメチル)ピペラジン
【0089】
【化33】
【0090】4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ
〔b〕チエン−5−イルカルボン酸と4−(2,3−ジ
ヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−イル)ピペラ
ジンから出発して、実施例9に記載したように調製し
た。標題化合物のフマル酸塩は198〜200℃で融解
した(エタノール)。
〔b〕チエン−5−イルカルボン酸と4−(2,3−ジ
ヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−イル)ピペラ
ジンから出発して、実施例9に記載したように調製し
た。標題化合物のフマル酸塩は198〜200℃で融解
した(エタノール)。
【0091】実施例18 1−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)−4−〔2−(ナフタ−1−イル)エチル〕
ピペラジン
6−イル)−4−〔2−(ナフタ−1−イル)エチル〕
ピペラジン
【0092】
【化34】
【0093】ナフタ−1−イル酢酸から出発して、実施
例9に記載したように調製した。標題化合物の二塩酸塩
は223〜232℃で融解した(メタノール)。
例9に記載したように調製した。標題化合物の二塩酸塩
は223〜232℃で融解した(メタノール)。
【0094】実施例19 1−(シクロペンタ〔b〕チエン−5−イルメチル)−
4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)ピペラジン
4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)ピペラジン
【0095】
【化35】
【0096】(シクロペンタ〔b〕チエン−5−イル)
カルボン酸(調製例8)と4−(2,3−ジヒドロ−5
−メトキシベンゾフラン−6−イル)ピペラジンから出
発して、実施例9に記載したように調製した。標題化合
物のフマル酸塩は186〜190℃で融解した(エタノ
ール)。
カルボン酸(調製例8)と4−(2,3−ジヒドロ−5
−メトキシベンゾフラン−6−イル)ピペラジンから出
発して、実施例9に記載したように調製した。標題化合
物のフマル酸塩は186〜190℃で融解した(エタノ
ール)。
【0097】実施例20 1−(シクロペンタ〔c〕チエン−5−イルメチル)−
4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)ピペラジン
4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)ピペラジン
【0098】
【化36】
【0099】(シクロペンタ〔c〕チエン−5−イル)
カルボン酸(調製例7)と4−(2,3−ジヒドロ−5
−メトキシベンゾフラン−6−イル)ピペラジンから出
発して、実施例9に記載したように調製した。標題化合
物は156〜158℃で融解した。
カルボン酸(調製例7)と4−(2,3−ジヒドロ−5
−メトキシベンゾフラン−6−イル)ピペラジンから出
発して、実施例9に記載したように調製した。標題化合
物は156〜158℃で融解した。
【0100】実施例21 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)−1−〔2−(ナフタ−1−イル)エチル〕
ピペリジン
6−イル)−1−〔2−(ナフタ−1−イル)エチル〕
ピペリジン
【0101】
【化37】
【0102】工程1でインダン−2−イルカルボン酸の
代わりにナフタ−1−イル酢酸を使用した他は、実施例
11に記載したように調製した。標題化合物の塩酸塩は
220〜223℃で融解した(シアン化メチル)。
代わりにナフタ−1−イル酢酸を使用した他は、実施例
11に記載したように調製した。標題化合物の塩酸塩は
220〜223℃で融解した(シアン化メチル)。
【0103】実施例22 1−(アセナフテン−1−イルメチル)−4−(2,3
−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−イル)ピ
ペラジン
−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−イル)ピ
ペラジン
【0104】
【化38】
【0105】アセナフテン−1−イルカルボン酸と4−
(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−
イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載したよ
うに調製した。標題化合物のフマル酸塩は226〜22
8℃で融解した(エタノール)。
(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−
イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載したよ
うに調製した。標題化合物のフマル酸塩は226〜22
8℃で融解した(エタノール)。
【0106】実施例23 4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾ−1,4
−ジオキシン−6−イル)−1−(インダン−2−イル
メチル)ピペラジン
−ジオキシン−6−イル)−1−(インダン−2−イル
メチル)ピペラジン
【0107】
【化39】
【0108】4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベ
ンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)ピペラジン(調
製例5)から出発して、実施例9に記載したように調製
した。標題化合物のフマル酸塩は176〜178℃で融
解した(エタノール)。
ンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)ピペラジン(調
製例5)から出発して、実施例9に記載したように調製
した。標題化合物のフマル酸塩は176〜178℃で融
解した(エタノール)。
【0109】実施例24 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タ−2−イルメチル)ピペラジン
6−イル)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タ−2−イルメチル)ピペラジン
【0110】
【化40】
【0111】1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−2
−イルカルボン酸から出発して、実施例9に記載したよ
うに調製した。標題化合物の塩酸塩は226〜229℃
で融解した(メタノール)。
−イルカルボン酸から出発して、実施例9に記載したよ
うに調製した。標題化合物の塩酸塩は226〜229℃
で融解した(メタノール)。
【0112】実施例25 4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タ−2−イルメチル)ピペラジン
6−イル)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タ−2−イルメチル)ピペラジン
【0113】
【化41】
【0114】1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−2
−イルカルボン酸と4−(2,3−ジヒドロ−5−メト
キシベンゾフラン−6−イル)ピペラジンから出発し
て、実施例9に記載したように調製した。標題化合物の
フマル酸塩は219〜221℃で融解した(エタノー
ル)。
−イルカルボン酸と4−(2,3−ジヒドロ−5−メト
キシベンゾフラン−6−イル)ピペラジンから出発し
て、実施例9に記載したように調製した。標題化合物の
フマル酸塩は219〜221℃で融解した(エタノー
ル)。
【0115】実施例26 1−(アセナフテン−1−イルメチル)−4−(2,3
−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)ピ
ペラジン
−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)ピ
ペラジン
【0116】
【化42】
【0117】アセナフテン−1−イルカルボン酸から出
発して、実施例9に記載したように調製した。標題化合
物の塩酸塩は192〜196℃で融解した(エーテ
ル)。
発して、実施例9に記載したように調製した。標題化合
物の塩酸塩は192〜196℃で融解した(エーテ
ル)。
【0118】実施例27: 1−(インダン−2−イルメチル)−4−(8−メトキ
シベンゾ−1,5−ジオキセピン−7−イル)ピペラジ
ン
シベンゾ−1,5−ジオキセピン−7−イル)ピペラジ
ン
【0119】
【化43】
【0120】4−(8−メトキシベンゾ−1,5−ジオ
キセピン−7−イル)ピペラジン(調製6)から出発し
て、実施例9に記載したように調製した。標題化合物は
120〜122℃で融解した(エタノール)。
キセピン−7−イル)ピペラジン(調製6)から出発し
て、実施例9に記載したように調製した。標題化合物は
120〜122℃で融解した(エタノール)。
【0121】実施例28: 4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−1
−(インダン−2−イルメチル)ピペラジン
−(インダン−2−イルメチル)ピペラジン
【0122】
【化44】
【0123】4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5
−イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載した
ように調製した。標題化合物のフマル酸塩は180〜1
82℃で融解した(エタノール)。
−イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載した
ように調製した。標題化合物のフマル酸塩は180〜1
82℃で融解した(エタノール)。
【0124】実施例29: 4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)−1−(インダン−1−イルメチル)ピペラ
ジン
6−イル)−1−(インダン−1−イルメチル)ピペラ
ジン
【0125】
【化45】
【0126】インダン−1−イルカルボン酸と4−
(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−
イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載したよ
うに調製した。標題化合物のフマル酸塩は195〜19
7℃で融解した(エタノール)。
(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6−
イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載したよ
うに調製した。標題化合物のフマル酸塩は195〜19
7℃で融解した(エタノール)。
【0127】実施例30: 4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−1
−(インダン−2−イルメチル)ピペラジン
−(インダン−2−イルメチル)ピペラジン
【0128】
【化46】
【0129】4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6
−イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載した
ように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は171〜
173℃で融解した(エタノール)。
−イル)ピペラジンから出発して、実施例9に記載した
ように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は171〜
173℃で融解した(エタノール)。
【0130】実施例31: 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)−1−(インダン−2−イルメチル)−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン
6−イル)−1−(インダン−2−イルメチル)−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン
【0131】
【化47】
【0132】工程1:「アミド」 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)ピペラジンの代わりに4−(2,3−ジヒド
ロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン(調製例3)を使用した
他は、実施例6の工程1と同様に実施した。
6−イル)ピペラジンの代わりに4−(2,3−ジヒド
ロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン(調製例3)を使用した
他は、実施例6の工程1と同様に実施した。
【0133】工程2:標題化合物 トルエン中の3.5M のレッドAl(Red-Al)(登録商
標)4.4ml(15.8mmol)を、トルエン60ml中の
上記で調製したアミド1.9g(5.2mmol)の溶液中
に滴下した。全体を50℃で2時間加熱して、次に室温
で一晩撹拌した。次いで全体を氷浴で冷却し、エタノー
ル2.2mlと水2.6mlで連続的に加水分解した。アル
ミニウム塩を濾過し、瀘液を蒸発乾固した。油状物1.
4gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。標題化合物のフマル酸塩は160〜167
℃で融解した(エタノール)。 収率:25%
標)4.4ml(15.8mmol)を、トルエン60ml中の
上記で調製したアミド1.9g(5.2mmol)の溶液中
に滴下した。全体を50℃で2時間加熱して、次に室温
で一晩撹拌した。次いで全体を氷浴で冷却し、エタノー
ル2.2mlと水2.6mlで連続的に加水分解した。アル
ミニウム塩を濾過し、瀘液を蒸発乾固した。油状物1.
4gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。標題化合物のフマル酸塩は160〜167
℃で融解した(エタノール)。 収率:25%
【0134】実施例32: 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)−1−〔2−(ナフタ−1−イル)エチル〕
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
6−イル)−1−〔2−(ナフタ−1−イル)エチル〕
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
【0135】
【化48】
【0136】工程1でインダン−2−イルカルボン酸の
代わりにナフタ−1−イル酢酸を使用した他は、実施例
28に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸
塩は170〜180℃で融解した(エタノール)。
代わりにナフタ−1−イル酢酸を使用した他は、実施例
28に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸
塩は170〜180℃で融解した(エタノール)。
【0137】実施例33: 4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)−1−(1,2−ジヒドロナフタレン−3−
イルメチル)ピペラジン
6−イル)−1−(1,2−ジヒドロナフタレン−3−
イルメチル)ピペラジン
【0138】
【化49】
【0139】工程1で1,2−ジヒドロナフタレン−3
−イルカルボン酸と4−(2,3−ジヒドロ−5−メト
キシベンゾフラン−6−イル)ピペラジンを使用した他
は、実施例31に記載したように調製した。標題化合物
のフマル酸塩は180〜184℃で融解した(エタノー
ル)。
−イルカルボン酸と4−(2,3−ジヒドロ−5−メト
キシベンゾフラン−6−イル)ピペラジンを使用した他
は、実施例31に記載したように調製した。標題化合物
のフマル酸塩は180〜184℃で融解した(エタノー
ル)。
【0140】実施例34: 1−(インダン−2−イルメチル)−4−(5−メトキ
シベンゾフラン−6−イル)ピペラジン
シベンゾフラン−6−イル)ピペラジン
【0141】
【化50】
【0142】工程1で4−(5−メトキシベンゾフラン
−6−イル)ピペラジンを使用した他は、実施例31に
記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は1
88〜192℃で融解した(エタノール)。
−6−イル)ピペラジンを使用した他は、実施例31に
記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は1
88〜192℃で融解した(エタノール)。
【0143】実施例35: 4−(ベンゾフラン−6−イル)−1−(インダン−2
−イルメチル)ピペラジン
−イルメチル)ピペラジン
【0144】
【化51】
【0145】工程1で4−(ベンゾフラン−6−イル)
ピペラジンを使用した他は、実施例31に記載したよう
に調製した。標題化合物の二フマル酸塩は168〜17
0℃で融解した(エタノール)。
ピペラジンを使用した他は、実施例31に記載したよう
に調製した。標題化合物の二フマル酸塩は168〜17
0℃で融解した(エタノール)。
【0146】新規な出発物質の調製 調製例1 4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−
6−イル)ピペラジン 工程1:2,3−ジヒドロ−5−メトキシ−6−ニトロ
ベンゾフラン 氷酢酸15mlに溶解した2,3−ジヒドロ−5−メトキ
シベンゾフラン15g(100mmol)を、0℃で15分
かけて、水37.5ml中の発煙硝酸18.7mlに滴下し
た。全体を0℃で1時間、次に室温で1時間30分間撹
拌した。この反応混合物を水125mlに注ぎ入れて、生
じた固体を濾過し、水で充分に洗浄した。乾燥後、目的
生成物16.9gを得た(収率=87%)。融点=10
8〜109℃。
6−イル)ピペラジン 工程1:2,3−ジヒドロ−5−メトキシ−6−ニトロ
ベンゾフラン 氷酢酸15mlに溶解した2,3−ジヒドロ−5−メトキ
シベンゾフラン15g(100mmol)を、0℃で15分
かけて、水37.5ml中の発煙硝酸18.7mlに滴下し
た。全体を0℃で1時間、次に室温で1時間30分間撹
拌した。この反応混合物を水125mlに注ぎ入れて、生
じた固体を濾過し、水で充分に洗浄した。乾燥後、目的
生成物16.9gを得た(収率=87%)。融点=10
8〜109℃。
【0147】工程2:6−アミノ−2,3−ジヒドロ−
5−メトキシベンゾフラン 酸化白金100mgを含有するメタノール100ml中の前
工程で得られた化合物7.1g(36.4mmol)を、室
温と常圧で3時間水素化した。触媒を濾過して溶媒を留
去後、油状物の形で目的のアミン5.85gを得た(収
率=97%)。
5−メトキシベンゾフラン 酸化白金100mgを含有するメタノール100ml中の前
工程で得られた化合物7.1g(36.4mmol)を、室
温と常圧で3時間水素化した。触媒を濾過して溶媒を留
去後、油状物の形で目的のアミン5.85gを得た(収
率=97%)。
【0148】工程3:標題化合物 クロロベンゼン90mlに溶解した、上記で得られたアミ
ン5.75g(34.8mmol)、ビス(2−クロロエチ
ル)アミン塩酸塩6.2g(34.8mmol)及び炭酸カ
リウム4.81g(34.8mmol)を還流しながら22
時間加熱した。全体を水中に注ぎ入れて、クロロベンゼ
ンをデカントした。水相を濃水酸化ナトリウム溶液12
mlで塩基性にして、各回酢酸エチル250mlで2回抽出
した。有機相を飽和NaCl溶液250mlで洗浄した。
乾燥後、塩酸塩の形で精製された目的生成物5.95g
を得た。融点>260℃。
ン5.75g(34.8mmol)、ビス(2−クロロエチ
ル)アミン塩酸塩6.2g(34.8mmol)及び炭酸カ
リウム4.81g(34.8mmol)を還流しながら22
時間加熱した。全体を水中に注ぎ入れて、クロロベンゼ
ンをデカントした。水相を濃水酸化ナトリウム溶液12
mlで塩基性にして、各回酢酸エチル250mlで2回抽出
した。有機相を飽和NaCl溶液250mlで洗浄した。
乾燥後、塩酸塩の形で精製された目的生成物5.95g
を得た。融点>260℃。
【0149】調製例2 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)ピペリジン 工程1:6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ−1,4
−ジオキシンのマグネシウム化合物 THF100mlに溶解した6−ブロモ−2,3−ジヒド
ロベンゾ−1,4−ジオキシン10g(46mmol)を、
THF20ml中のマグネシウム1.1g(0.046グ
ラム原子)の懸濁液に急速に添加した。ヨウ素結晶とヨ
ウ化メチル数滴の存在下で加熱することにより反応を開
始した。添加終了後(約15分)、全体を還流しながら
1時間加熱した。完全に清澄な溶液を得た。
6−イル)ピペリジン 工程1:6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ−1,4
−ジオキシンのマグネシウム化合物 THF100mlに溶解した6−ブロモ−2,3−ジヒド
ロベンゾ−1,4−ジオキシン10g(46mmol)を、
THF20ml中のマグネシウム1.1g(0.046グ
ラム原子)の懸濁液に急速に添加した。ヨウ素結晶とヨ
ウ化メチル数滴の存在下で加熱することにより反応を開
始した。添加終了後(約15分)、全体を還流しながら
1時間加熱した。完全に清澄な溶液を得た。
【0150】工程2:1−ベンジル−4−(2,3−ジ
ヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)−4−
ヒドロキシピペリジン THF80mlに溶解したN−ベンジルピペリド−4−オ
ン6.9g(37mmol)を0℃で、上記で得られたグリ
ニャール試薬の溶液に添加した。添加終了後、全体を室
温で2時間撹拌して、次に飽和NH4 Cl溶液で加水分
解した。全体を乾固するまで濃縮し、次に残渣をエーテ
ルにとり、1N のHClで抽出した。この酸性の相を1
N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、次にエーテル
で抽出した。このエーテル相を乾燥し、次に蒸発乾固し
た。目的生成物8g(収率=67%)を得た。融点=1
54〜156℃。
ヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)−4−
ヒドロキシピペリジン THF80mlに溶解したN−ベンジルピペリド−4−オ
ン6.9g(37mmol)を0℃で、上記で得られたグリ
ニャール試薬の溶液に添加した。添加終了後、全体を室
温で2時間撹拌して、次に飽和NH4 Cl溶液で加水分
解した。全体を乾固するまで濃縮し、次に残渣をエーテ
ルにとり、1N のHClで抽出した。この酸性の相を1
N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、次にエーテル
で抽出した。このエーテル相を乾燥し、次に蒸発乾固し
た。目的生成物8g(収率=67%)を得た。融点=1
54〜156℃。
【0151】工程3:1−ベンジル−4−(2,3−ジ
ヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン 工程2で得られた生成物4g(12.3mmol)をトリフ
ルオロ酢酸50mlに添加した。全体を60℃で30分間
加熱し、冷却して、35%水酸化ナトリウム溶液で中和
した。エーテルで抽出を行い、抽出物を水で洗浄し、M
gSO4 で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。得られた残
渣を、シリカのクロマトグラフィー(溶離液:CH2 C
l2 /CH3 OH:95/5)により精製した。油状物
の形で目的生成物1.5gを得た(収率=40%)。
ヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イル)−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン 工程2で得られた生成物4g(12.3mmol)をトリフ
ルオロ酢酸50mlに添加した。全体を60℃で30分間
加熱し、冷却して、35%水酸化ナトリウム溶液で中和
した。エーテルで抽出を行い、抽出物を水で洗浄し、M
gSO4 で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。得られた残
渣を、シリカのクロマトグラフィー(溶離液:CH2 C
l2 /CH3 OH:95/5)により精製した。油状物
の形で目的生成物1.5gを得た(収率=40%)。
【0152】工程4:標題化合物 工程3で得られた生成物3.2g(10.4mmol)をエ
タノール150mlに溶解した。20%Pd(OH)2担持
活性炭1.5gを添加して、全体を室温で24時間、4
×105 Paの圧力下で水素化した。触媒を濾過し、瀘液
を蒸発乾固した。油状物の形で目的生成物1.7gを得
た(収率=77%)。
タノール150mlに溶解した。20%Pd(OH)2担持
活性炭1.5gを添加して、全体を室温で24時間、4
×105 Paの圧力下で水素化した。触媒を濾過し、瀘液
を蒸発乾固した。油状物の形で目的生成物1.7gを得
た(収率=77%)。
【0153】調製例3 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−
6−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン 調製2の工程3で得られた化合物2g(6.5mmol)を
1,2−ジクロロエタン30mlに溶解した。クロロギ酸
エチル1.2ml(13mmol)を添加して、次に全体を還
流しながら2時間加熱し、冷却して蒸発乾固した。残渣
をエタノール30mlと水酸化カリウム0.7g(13mm
ol)にとり、次に還流しながら一晩加熱した。全体を冷
却し、水20mlと更に水酸化カリウム1.05g(1
9.5mmol)を添加し、全体を再度還流しながら2日間
加熱した。エタノールの留去後、混合物を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出し、MgSO4 で乾燥し、濾過、蒸発
乾固して、標題化合物1.4gを得た(収率:100
%)。
6−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン 調製2の工程3で得られた化合物2g(6.5mmol)を
1,2−ジクロロエタン30mlに溶解した。クロロギ酸
エチル1.2ml(13mmol)を添加して、次に全体を還
流しながら2時間加熱し、冷却して蒸発乾固した。残渣
をエタノール30mlと水酸化カリウム0.7g(13mm
ol)にとり、次に還流しながら一晩加熱した。全体を冷
却し、水20mlと更に水酸化カリウム1.05g(1
9.5mmol)を添加し、全体を再度還流しながら2日間
加熱した。エタノールの留去後、混合物を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出し、MgSO4 で乾燥し、濾過、蒸発
乾固して、標題化合物1.4gを得た(収率:100
%)。
【0154】調製例4 4−(2,3−ジヒドロ−5−エトキシベンゾフラン−
6−イル)ピペラジン 工程1で2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
の代わりに2,3−ジヒドロ−5−エトキシベンゾフラ
ンを使用した他は、調製例1の生成物と同じ方法で得
た。栗色の固体(融点=68〜69℃)
6−イル)ピペラジン 工程1で2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
の代わりに2,3−ジヒドロ−5−エトキシベンゾフラ
ンを使用した他は、調製例1の生成物と同じ方法で得
た。栗色の固体(融点=68〜69℃)
【0155】調製例5 4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾ−1,4
−ジオキシン−6−イル)ピペラジン 工程1で2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
の代わりに2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾ−
1,4−ジオキシンを使用した他は、調製例1の生成物
と同じ方法で得た。標題化合物の塩酸塩は180〜18
2℃で融解した。
−ジオキシン−6−イル)ピペラジン 工程1で2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
の代わりに2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾ−
1,4−ジオキシンを使用した他は、調製例1の生成物
と同じ方法で得た。標題化合物の塩酸塩は180〜18
2℃で融解した。
【0156】調製例6 4−(8−メトキシベンゾ−1,5−ジオキセピン−7
−イル)ピペラジン 工程1で2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
の代わりに8−メトキシベンゾ−1,5−ジオキセピン
を使用した他は、調製例1の生成物と同じ方法で得た。
標題化合物の塩酸塩は187〜189℃で融解した。
−イル)ピペラジン 工程1で2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン
の代わりに8−メトキシベンゾ−1,5−ジオキセピン
を使用した他は、調製例1の生成物と同じ方法で得た。
標題化合物の塩酸塩は187〜189℃で融解した。
【0157】調製例7 シクロペンタ〔c〕チエン−5−イルカルボン酸 工程1:シクロペンタ〔c〕チオフェン−5,5−ジカ
ルボン酸ジエチルエステル 室温で、3,4−ビス−(ブロモメチル)チオフェン
(これの合成は、J. Prakt. Chem. 1972, 314(2), 334-
352 に記載されている)4.5g(15.0mmol)、マ
ロン酸ジエチル2.3ml(15.0mmol)、炭酸カリウ
ム4.3g(31.0mmol)及びメチルエチルケトン7
5mlを、混合した。全体を還流しながら20時間加熱
し、次に蒸発乾固し、ジクロロメタン200mlにとり、
各回水50mlで2回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、次に溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフ
ィー(溶離液:ジクロロメタン)に付して、目的化合物
1.8gを得た(収率:45%)。
ルボン酸ジエチルエステル 室温で、3,4−ビス−(ブロモメチル)チオフェン
(これの合成は、J. Prakt. Chem. 1972, 314(2), 334-
352 に記載されている)4.5g(15.0mmol)、マ
ロン酸ジエチル2.3ml(15.0mmol)、炭酸カリウ
ム4.3g(31.0mmol)及びメチルエチルケトン7
5mlを、混合した。全体を還流しながら20時間加熱
し、次に蒸発乾固し、ジクロロメタン200mlにとり、
各回水50mlで2回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、次に溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフ
ィー(溶離液:ジクロロメタン)に付して、目的化合物
1.8gを得た(収率:45%)。
【0158】工程2:シクロペンタ〔c〕チオフェン−
5,5−ジカルボン酸 水2.2ml中の水酸化カリウム2.2g(38.8mmo
l)の溶液を、エタノール5ml中の上記化合物2.6g
(9.7mmol)に一度に添加した。全体を還流しながら
6時間加熱し、次に蒸発乾固した。残渣を1N 塩酸50
mlにとり、各回エーテル80mlで3回抽出した。合わせ
たエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮
して、目的化合物1.85gを得た(収率:88%)。
5,5−ジカルボン酸 水2.2ml中の水酸化カリウム2.2g(38.8mmo
l)の溶液を、エタノール5ml中の上記化合物2.6g
(9.7mmol)に一度に添加した。全体を還流しながら
6時間加熱し、次に蒸発乾固した。残渣を1N 塩酸50
mlにとり、各回エーテル80mlで3回抽出した。合わせ
たエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮
して、目的化合物1.85gを得た(収率:88%)。
【0159】工程3:シクロペンタ〔c〕チエン−5−
イルカルボン酸 N,N−ジメチルアセトアミド8.5ml中の上記化合物
1.8g(8.5mmol)を還流しながら1時間加熱し
た。次に全体を蒸発乾固し、続いてエーテル100mlに
とり、各回水50mlで4回洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥し、次に溶媒を留去後、目的化合物1.32gを
得た(収率:94%)。
イルカルボン酸 N,N−ジメチルアセトアミド8.5ml中の上記化合物
1.8g(8.5mmol)を還流しながら1時間加熱し
た。次に全体を蒸発乾固し、続いてエーテル100mlに
とり、各回水50mlで4回洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥し、次に溶媒を留去後、目的化合物1.32gを
得た(収率:94%)。
【0160】調製例8 シクロペンタ〔b〕チエン−5−イルカルボン酸 工程1:3−(チエン−3−イル)−3−オキソプロパ
ン酸メチル ナトリウムヒドリド(60%)24g(0.6mmol)を
0℃で10分かけて、炭酸ジメチル600ml中の3−ア
セチルチオフェン25.2g(0.2mmol)に少量ずつ
添加し、次に全体を還流しながら30分間加熱し、放置
冷却して、酢酸53mlを含有する水/氷混合物1リット
ル中に注ぎ入れた。各回エーテル250mlで3回抽出を
行った。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフィー
(溶離液:ジクロロメタン)に付して、目的化合物17
gを得た(収率:46%)。
ン酸メチル ナトリウムヒドリド(60%)24g(0.6mmol)を
0℃で10分かけて、炭酸ジメチル600ml中の3−ア
セチルチオフェン25.2g(0.2mmol)に少量ずつ
添加し、次に全体を還流しながら30分間加熱し、放置
冷却して、酢酸53mlを含有する水/氷混合物1リット
ル中に注ぎ入れた。各回エーテル250mlで3回抽出を
行った。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフィー
(溶離液:ジクロロメタン)に付して、目的化合物17
gを得た(収率:46%)。
【0161】工程2:4−オキソシクロペンタ〔b〕チ
エン−5−イルカルボン酸メチルエステル 室温で、上記ケトエステル4.9g(26.6mmol)
を、ニトロメタン75ml中の塩化アルミニウム7.8g
(58.5mmol)に添加し、次に全体を15分間撹拌し
た。次いでニトロメタン25ml中の塩化2−メトキシア
セチル2.9ml(31.9mmol)を10分かけて滴下
し、全体を80℃で3時間加熱し、冷却し、10%シュ
ウ酸水溶液100ml中に注ぎ入れて、次に各回エーテル
100mlで3回抽出した。合わせたエーテル相を各回飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液150mlで2回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリカのク
ロマトグラフィーに付して、目的化合物2.85gを得
た(収率:55%)。
エン−5−イルカルボン酸メチルエステル 室温で、上記ケトエステル4.9g(26.6mmol)
を、ニトロメタン75ml中の塩化アルミニウム7.8g
(58.5mmol)に添加し、次に全体を15分間撹拌し
た。次いでニトロメタン25ml中の塩化2−メトキシア
セチル2.9ml(31.9mmol)を10分かけて滴下
し、全体を80℃で3時間加熱し、冷却し、10%シュ
ウ酸水溶液100ml中に注ぎ入れて、次に各回エーテル
100mlで3回抽出した。合わせたエーテル相を各回飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液150mlで2回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリカのク
ロマトグラフィーに付して、目的化合物2.85gを得
た(収率:55%)。
【0162】工程3:シクロペンタ〔b〕チエン−5−
イルカルボン酸メチルエステル 乳鉢中で、亜鉛7g(107.2グラム原子)を塩化水
銀0.78g(2.9mmol)と完全に混合し、次に全体
を、濃塩酸0.3mlを含有する水10ml中で10分間激
しく撹拌した。水相をデカントし、次いで水6ml、濃塩
酸12ml及びトルエン15ml中の上記化合物2.8g
(14.3mmol)を連続的に添加した。全体を還流しな
がら18時間加熱し、次いで冷却し、アマルガムを分離
し、各回エーテル20mlで2回抽出した。合わせた有機
相を各回10%炭酸ナトリウム水溶液20mlで2回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリ
カのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン+2
%酢酸エチル)に付して、目的化合物1.15gを得た
(収率:44%)。
イルカルボン酸メチルエステル 乳鉢中で、亜鉛7g(107.2グラム原子)を塩化水
銀0.78g(2.9mmol)と完全に混合し、次に全体
を、濃塩酸0.3mlを含有する水10ml中で10分間激
しく撹拌した。水相をデカントし、次いで水6ml、濃塩
酸12ml及びトルエン15ml中の上記化合物2.8g
(14.3mmol)を連続的に添加した。全体を還流しな
がら18時間加熱し、次いで冷却し、アマルガムを分離
し、各回エーテル20mlで2回抽出した。合わせた有機
相を各回10%炭酸ナトリウム水溶液20mlで2回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリ
カのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン+2
%酢酸エチル)に付して、目的化合物1.15gを得た
(収率:44%)。
【0163】工程4:シクロペンタ〔b〕チエン−5−
イルカルボン酸 メタノール6ml中の上記化合物1.05g(5.8mmo
l)と2N 水酸化ナトリウム溶液3.5ml(7mmol)を
室温で24時間撹拌し、次に蒸発乾固し、水50mlにと
り、各回エーテル25mlで2回洗浄し、1N 塩酸で酸性
にして、各回エーテル40mlで3回抽出した。合わせた
エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目
的化合物0.86gを得た(収率:88%)。
イルカルボン酸 メタノール6ml中の上記化合物1.05g(5.8mmo
l)と2N 水酸化ナトリウム溶液3.5ml(7mmol)を
室温で24時間撹拌し、次に蒸発乾固し、水50mlにと
り、各回エーテル25mlで2回洗浄し、1N 塩酸で酸性
にして、各回エーテル40mlで3回抽出した。合わせた
エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目
的化合物0.86gを得た(収率:88%)。
【0164】実施例30 薬理学的検討 インビトロ:ヒトD4 受容体に対する親和性の測定 ヒトD4 受容体でトランスフェクションしたCHO細胞
から調製した膜をリセプターバイオロジー社(Receptor
Bioloby Inc.)(メリーランド州、米国)から購入し
た。この膜を、膜蛋白30μg 、0.5mmolの〔 3H〕
スピペロン(spiperone)及び非放射性(Cold)リガンド
を最終体積1mlで25℃で60分間、三組インキュベー
トした。インキュベーション緩衝液は、50mMトリス−
HCl(pH7.4)、120mMNaCl、5mMKCl、
5mMMgCl2 及び1mMEDTAを含有していた。イン
キュベーション後、インキュベーション媒体を、0.1
%ポリエチレンイミンに浸漬したワットマンGF/B
(WHATMAN GF/B)フィルターを通して濾過し、冷却した
緩衝液各回2mlで3回洗浄した。フィルターに残った放
射活性を液体シンチレーション計測により測定した。結
合等温式を、得られた(informed)非線形回帰法により
解析してIC50値を決定した。これらを以下に示すChen
g-Prusoff 方程式:
から調製した膜をリセプターバイオロジー社(Receptor
Bioloby Inc.)(メリーランド州、米国)から購入し
た。この膜を、膜蛋白30μg 、0.5mmolの〔 3H〕
スピペロン(spiperone)及び非放射性(Cold)リガンド
を最終体積1mlで25℃で60分間、三組インキュベー
トした。インキュベーション緩衝液は、50mMトリス−
HCl(pH7.4)、120mMNaCl、5mMKCl、
5mMMgCl2 及び1mMEDTAを含有していた。イン
キュベーション後、インキュベーション媒体を、0.1
%ポリエチレンイミンに浸漬したワットマンGF/B
(WHATMAN GF/B)フィルターを通して濾過し、冷却した
緩衝液各回2mlで3回洗浄した。フィルターに残った放
射活性を液体シンチレーション計測により測定した。結
合等温式を、得られた(informed)非線形回帰法により
解析してIC50値を決定した。これらを以下に示すChen
g-Prusoff 方程式:
【0165】
【数1】
【0166】(式中、Lは、遊離〔 3H〕スピペロンの
濃度であり;そしてKd は、ヒトD4受容体の〔 3H〕
スピペロン解離定数である(70pM))により、阻害定
数(Ki)に変換した。本発明の化合物は、D4 受容体に
対して5×10-8M 未満のKi値であった。
濃度であり;そしてKd は、ヒトD4受容体の〔 3H〕
スピペロン解離定数である(70pM))により、阻害定
数(Ki)に変換した。本発明の化合物は、D4 受容体に
対して5×10-8M 未満のKi値であった。
【0167】ヒトD2 受容体に対する親和性の測定 ここで使用した方法は、既に文献に詳述されている。C
HO細胞を、ヒトD2受容体をコードするcDNAで安
定な方法でトランスフェクションし、結合試験のため
に、膜を0.1nM〔 125I〕−ヨードスルピリドと共に
インキュベートした結果、特異的結合は90%以上であ
った。IC50とKi 値は、上記のとおり測定して計算し
た。本発明の化合物は、D2 受容体に対して10-6M 以
上のKi 値を有していた。
HO細胞を、ヒトD2受容体をコードするcDNAで安
定な方法でトランスフェクションし、結合試験のため
に、膜を0.1nM〔 125I〕−ヨードスルピリドと共に
インキュベートした結果、特異的結合は90%以上であ
った。IC50とKi 値は、上記のとおり測定して計算し
た。本発明の化合物は、D2 受容体に対して10-6M 以
上のKi 値を有していた。
【0168】インビボ a)薬理学的モデル 体重250〜280gのオスのウィスターラット(Iffa
Credo, Illskirchen,フランス)を12時間/12時間
の明/暗サイクル(照明は午前7:30に開始した)で
維持した。水と食餌は自由に摂取させた;実験室温度は
21±1℃であり、湿度は60±5%であった。
Credo, Illskirchen,フランス)を12時間/12時間
の明/暗サイクル(照明は午前7:30に開始した)で
維持した。水と食餌は自由に摂取させた;実験室温度は
21±1℃であり、湿度は60±5%であった。
【0169】ドーパミン代謝回転:ドーパミン代謝回転
に及ぼす本発明の化合物と参照物質の皮下注射後の影響
を測定した。30分後、ラットを断頭し、開頭して線条
体、側坐核、前頭皮質及び嗅結節を摘出した。これらの
組織を、0.5%Na2 S2 O 5 と0.5%EDTA・
Na2 を含有する0.1M のHClO4 500μl 中で
ホモジナイズし、15,000gで4℃で15分間遠心
分離した。上澄液を移動相で希釈し、サーモスタットで
25℃に調節したHPLCカラム(ハイパーシルODS
(Hypersil ODS)5μm 、C18、150×4.6mm、
サーモ・セパレーション・プロダクツ(Thermo Separat
ion Products)、Les Ulis, フランス)に注入した。こ
のHPLC移動相は、100mMKH2 PO4 、0.1mM
EDTA、0.5mMオクチルスルホン酸ナトリウム及び
5%メタノールよりなり、H3 PO4 でpH3.15に調
整してあった。この移動相を、ベックマン(Beckman)1
16ポンプで流速1ml/分で注入した。Ag/AgCl
参照電極に対して作用電極の電位が850mVであるウォ
ーターズ(Waters)M460検出器により電気化学的検
出を行った。ドーパミンと、ドーパミンの代謝物である
ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)の量を、取り
出した脳組織に含有される蛋白の量に関連して表した。
参照物質としてウシ血清アルブミン(シグマ・ケミカル
社(Sigma Chemical Co)、セントルイス、ミズーリ州)
を使用した。DOPAC/ドーパミン比を計算して、こ
れを代謝回転指数として使用した。各実験について、担
体で処理したラットで得られた値(100%)との比較
により、ドーパミンとDOPACの平均量(±SD)間
の比を決定した。本発明の化合物と参照物質の活性を、
対照値との相対値で表し、例として下記の表に示した。
に及ぼす本発明の化合物と参照物質の皮下注射後の影響
を測定した。30分後、ラットを断頭し、開頭して線条
体、側坐核、前頭皮質及び嗅結節を摘出した。これらの
組織を、0.5%Na2 S2 O 5 と0.5%EDTA・
Na2 を含有する0.1M のHClO4 500μl 中で
ホモジナイズし、15,000gで4℃で15分間遠心
分離した。上澄液を移動相で希釈し、サーモスタットで
25℃に調節したHPLCカラム(ハイパーシルODS
(Hypersil ODS)5μm 、C18、150×4.6mm、
サーモ・セパレーション・プロダクツ(Thermo Separat
ion Products)、Les Ulis, フランス)に注入した。こ
のHPLC移動相は、100mMKH2 PO4 、0.1mM
EDTA、0.5mMオクチルスルホン酸ナトリウム及び
5%メタノールよりなり、H3 PO4 でpH3.15に調
整してあった。この移動相を、ベックマン(Beckman)1
16ポンプで流速1ml/分で注入した。Ag/AgCl
参照電極に対して作用電極の電位が850mVであるウォ
ーターズ(Waters)M460検出器により電気化学的検
出を行った。ドーパミンと、ドーパミンの代謝物である
ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)の量を、取り
出した脳組織に含有される蛋白の量に関連して表した。
参照物質としてウシ血清アルブミン(シグマ・ケミカル
社(Sigma Chemical Co)、セントルイス、ミズーリ州)
を使用した。DOPAC/ドーパミン比を計算して、こ
れを代謝回転指数として使用した。各実験について、担
体で処理したラットで得られた値(100%)との比較
により、ドーパミンとDOPACの平均量(±SD)間
の比を決定した。本発明の化合物と参照物質の活性を、
対照値との相対値で表し、例として下記の表に示した。
【0170】
【表1】
【0171】これらの結果は、本発明の化合物がハロペ
リドールのように、検討した各領域においてドーパミン
作用性伝達に対して相当の影響を有することを示した。
このことは、インビボの良好な活性と経口投与経路によ
る良好な生物学的利用性を示している。
リドールのように、検討した各領域においてドーパミン
作用性伝達に対して相当の影響を有することを示した。
このことは、インビボの良好な活性と経口投与経路によ
る良好な生物学的利用性を示している。
【0172】透析:ラットをペントバルビタール(60
mg/kg 、腹腔内)麻酔した。ラットをコプフ(Kopf)の
定位装置に入れて、カニューレガイド(大脳内ガイド、
カーネギー・メディシン(Carnegie Medicine)、ストッ
クホルム、スウェーデン)を、以下のとおりPaxinos an
d Watson atlas(1982年)に記載された各々の座標によ
り、線条体と反対側の側坐核、又は帯状前頭皮質中に埋
め込んだ:側坐核(CMA/12、AP:+1.6、
L:±1.4、DV:−5.7);線条体(CMA/1
2、AP:+0.5、L:±2.8、DV:−3)及び
帯状前頭皮質(CMA/11、AP:+2.2、L:±
0.6、DV:−0.2)。ラットを別々のケージに入
れて、5日後に透析を行った。透析当日に、ポリカーボ
ネート製のCMA/12プローブ(線条体:長さ3mm、
外径0.5mm;側坐核:長さ2mm、外径0.5mm)とク
プロファン(cuprophan)製のCMA/11プローブ(帯
状前頭皮質:長さ4mm、外径0.24mm)をゆっくり下
ろし、定位置に固定した。これらのプローブを、14
7.2mMNaCl、4mMKCl及び2.3mMCaCl2
の溶液(リン酸緩衝液(0.1M)でpH7.3に調整し
た)で流速1ml/ 分で灌流した。埋め込みの2時間後、
試料を20分毎に4時間集めた。試験化合物の投与前に
3つの基準試料を採取した。全実験中ラットは個々のケ
ージに入れておいた。実験終了後、ラットを断頭し、脳
を取り出し冷イソペンタン中で凍結した。厚さ100μ
m の切片を切り出し、クレシルバイオレットで染色して
プローブの局在の確認ができるようにした。
mg/kg 、腹腔内)麻酔した。ラットをコプフ(Kopf)の
定位装置に入れて、カニューレガイド(大脳内ガイド、
カーネギー・メディシン(Carnegie Medicine)、ストッ
クホルム、スウェーデン)を、以下のとおりPaxinos an
d Watson atlas(1982年)に記載された各々の座標によ
り、線条体と反対側の側坐核、又は帯状前頭皮質中に埋
め込んだ:側坐核(CMA/12、AP:+1.6、
L:±1.4、DV:−5.7);線条体(CMA/1
2、AP:+0.5、L:±2.8、DV:−3)及び
帯状前頭皮質(CMA/11、AP:+2.2、L:±
0.6、DV:−0.2)。ラットを別々のケージに入
れて、5日後に透析を行った。透析当日に、ポリカーボ
ネート製のCMA/12プローブ(線条体:長さ3mm、
外径0.5mm;側坐核:長さ2mm、外径0.5mm)とク
プロファン(cuprophan)製のCMA/11プローブ(帯
状前頭皮質:長さ4mm、外径0.24mm)をゆっくり下
ろし、定位置に固定した。これらのプローブを、14
7.2mMNaCl、4mMKCl及び2.3mMCaCl2
の溶液(リン酸緩衝液(0.1M)でpH7.3に調整し
た)で流速1ml/ 分で灌流した。埋め込みの2時間後、
試料を20分毎に4時間集めた。試験化合物の投与前に
3つの基準試料を採取した。全実験中ラットは個々のケ
ージに入れておいた。実験終了後、ラットを断頭し、脳
を取り出し冷イソペンタン中で凍結した。厚さ100μ
m の切片を切り出し、クレシルバイオレットで染色して
プローブの局在の確認ができるようにした。
【0173】ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロト
ニンの同時定量を以下のとおり行った:透析試料20μ
l を移動相(NaH2 PO4 :75mM、EDTA:20
μM、ドデカンスルホン酸ナトリウム:1mM、メタノー
ル:17.5%、トリエチルアミン:0.01%、p
H:5.70)20μl で希釈して、33μl を、サー
モスタットで45℃に制御した、逆相カラム(ハイパー
シルODS(Hypersil ODS)5μm 、C18、150×
4.6mm、サーモ・セパレーション・プロダクツ(Ther
mo Separation Products)、les Ulis、フランス)のH
PLCにより分析し、比色検出器(ESA5014、ク
ーロケムII(Coulochem II)、ベッドフォード、マサチ
ューセッツ州、米国)により定量した。この検出器の第
1電極を−90mV(還元)に、第2電極を+280mV
(酸化)に設定した。移動相をベックマン(Beckman)1
16ポンプで流速2ml/ 分で注入した。ドーパミン、ノ
ルエピネフリン及びセロトニンの感度限界は試料当り
0.55fmolであった。本発明の全ての化合物と参照物
質を、容量1.0ml/kg で皮下注射した。化合物は蒸留
水に溶解し、必要であればここに数滴の乳酸を添加し
た。神経伝達物質の量を3つの基準値の平均の関数とし
て表した。本化合物の影響の統計的評価のために、繰り
返し測定した時間因子による分散分析、続いてニューマ
ン・コイルズ(Newman-Keuls)検定(p<0.05)を
行った。本発明の化合物と参照物質の活性を、基準値
(=100%)と比較した化合物投与後の神経伝達物質
の量の変動百分率として表した。例として、ドーパミン
の量に関して記録した変化を以下の表に示した。
ニンの同時定量を以下のとおり行った:透析試料20μ
l を移動相(NaH2 PO4 :75mM、EDTA:20
μM、ドデカンスルホン酸ナトリウム:1mM、メタノー
ル:17.5%、トリエチルアミン:0.01%、p
H:5.70)20μl で希釈して、33μl を、サー
モスタットで45℃に制御した、逆相カラム(ハイパー
シルODS(Hypersil ODS)5μm 、C18、150×
4.6mm、サーモ・セパレーション・プロダクツ(Ther
mo Separation Products)、les Ulis、フランス)のH
PLCにより分析し、比色検出器(ESA5014、ク
ーロケムII(Coulochem II)、ベッドフォード、マサチ
ューセッツ州、米国)により定量した。この検出器の第
1電極を−90mV(還元)に、第2電極を+280mV
(酸化)に設定した。移動相をベックマン(Beckman)1
16ポンプで流速2ml/ 分で注入した。ドーパミン、ノ
ルエピネフリン及びセロトニンの感度限界は試料当り
0.55fmolであった。本発明の全ての化合物と参照物
質を、容量1.0ml/kg で皮下注射した。化合物は蒸留
水に溶解し、必要であればここに数滴の乳酸を添加し
た。神経伝達物質の量を3つの基準値の平均の関数とし
て表した。本化合物の影響の統計的評価のために、繰り
返し測定した時間因子による分散分析、続いてニューマ
ン・コイルズ(Newman-Keuls)検定(p<0.05)を
行った。本発明の化合物と参照物質の活性を、基準値
(=100%)と比較した化合物投与後の神経伝達物質
の量の変動百分率として表した。例として、ドーパミン
の量に関して記録した変化を以下の表に示した。
【0174】
【表2】
【0175】これらの結果は、参照物質とは反対に、本
発明の化合物がメソ皮質性ドーパミン作用性神経伝達を
増加させることを示した。これらの効果は、本発明の化
合物が精神***症の欠乏症状のより有効な制御を可能に
し、また抗抑鬱及び向記憶性を有することを示した。
発明の化合物がメソ皮質性ドーパミン作用性神経伝達を
増加させることを示した。これらの効果は、本発明の化
合物が精神***症の欠乏症状のより有効な制御を可能に
し、また抗抑鬱及び向記憶性を有することを示した。
【0176】b)治療モデル 1.マウスにおいてアポモルヒネ(0.75mg/kg 、皮
下投与)により誘発した垂直化 Protais ら(Psychopharmacologie, 1976, 50, 1-6)に
より記載された本試験により、可能な抗精神病性物質の
ドーパミン拮抗活性の評価が可能である。アポモルヒネ
を投与して垂直棒のついたケージに入れたマウスは、ほ
とんどの時間その4つの足でこの棒にしがみついてケー
ジの頂上に不動のままいる。この垂直化行動は、アポモ
ルヒネの前にドーパミン作用拮抗物質を投与すると阻止
される。
下投与)により誘発した垂直化 Protais ら(Psychopharmacologie, 1976, 50, 1-6)に
より記載された本試験により、可能な抗精神病性物質の
ドーパミン拮抗活性の評価が可能である。アポモルヒネ
を投与して垂直棒のついたケージに入れたマウスは、ほ
とんどの時間その4つの足でこの棒にしがみついてケー
ジの頂上に不動のままいる。この垂直化行動は、アポモ
ルヒネの前にドーパミン作用拮抗物質を投与すると阻止
される。
【0177】試験:本願化合物又は溶媒(対照群)の皮
下(s.c.)投与後、垂直棒を有する円筒形の棒付ケージ
(直径14cm×高さ14cm)にマウスを入れた。30分
後、マウスにアポモルヒネを投与(0.75mg/kg 、s.
c.)した。アポモルヒネ注射の10及び20分後にマウ
スを観察して、測定を行ったたびにスコア0(4つの足
とも地上)、スコア1(2つの前足を棒上に置いて直立
したマウス)又はスコア2(4つの足で棒にしがみつい
ているマウス)のいずれかの評価を与えた。結果として
使用したこの垂直化スコアは、0〜4(2回測定の合
計)であった。各実験群は、少なくとも5匹のマウスよ
りなった。
下(s.c.)投与後、垂直棒を有する円筒形の棒付ケージ
(直径14cm×高さ14cm)にマウスを入れた。30分
後、マウスにアポモルヒネを投与(0.75mg/kg 、s.
c.)した。アポモルヒネ注射の10及び20分後にマウ
スを観察して、測定を行ったたびにスコア0(4つの足
とも地上)、スコア1(2つの前足を棒上に置いて直立
したマウス)又はスコア2(4つの足で棒にしがみつい
ているマウス)のいずれかの評価を与えた。結果として
使用したこの垂直化スコアは、0〜4(2回測定の合
計)であった。各実験群は、少なくとも5匹のマウスよ
りなった。
【0178】統計解析:マン・ホイットニーU検定(Ma
nn and Whitney U test )を用いて、確率p<0.05
で、ある用量の化合物を投与した各群で得られたスコア
を、対照群(溶媒)で得られたスコアと比較することに
より、垂直化に及ぼす本化合物の影響を評価した。ID
50は、対照群の垂直化スコアの平均に比較してこれが半
分に減少する生成物の用量である。
nn and Whitney U test )を用いて、確率p<0.05
で、ある用量の化合物を投与した各群で得られたスコア
を、対照群(溶媒)で得られたスコアと比較することに
より、垂直化に及ぼす本化合物の影響を評価した。ID
50は、対照群の垂直化スコアの平均に比較してこれが半
分に減少する生成物の用量である。
【0179】結果:例として、かつ本発明の化合物の効
果を説明するために、実施例6の化合物のID50は、皮
下投与経路により3.88mg/kg であった。
果を説明するために、実施例6の化合物のID50は、皮
下投与経路により3.88mg/kg であった。
【0180】2.隔離したマウスにおける攻撃性の試験 本試験は、数ケ月間隔離したマウスにおける生成物の同
一種内抗攻撃性の評価を可能にする。
一種内抗攻撃性の評価を可能にする。
【0181】実験動物:本実験では、動物舎に到着時に
体重22〜25gのオスのCDマウス(チャールズ・リ
バー(Charles River))を使用した。到着時、マウス
を、格子フタ付の不透明の黒いポリカーボネート製の個
々のケージ(23×14×13cm)に隔離し、実験室内
に長期間(約6ケ月)閉じ込めておいた。
体重22〜25gのオスのCDマウス(チャールズ・リ
バー(Charles River))を使用した。到着時、マウス
を、格子フタ付の不透明の黒いポリカーボネート製の個
々のケージ(23×14×13cm)に隔離し、実験室内
に長期間(約6ケ月)閉じ込めておいた。
【0182】マウスの対の選択:マウスを1ケ月間隔離
後、試験時に長期的に使用する攻撃的マウスの対の選択
を開始した。週に1〜2回別のケージからのマウス(侵
入者)をもう一匹の(居住)マウスのケージに入れて、
試験中にこれらが相互に攻撃(鼻でかぐ、追跡する、噛
む、喰いつく)するかどうか2匹のマウスを観察した。
試験(最大10分間)の最後に、各マウスを再度個々の
ケージに隔離した。攻撃が起これば、この対の各マウス
を次の試験で再度試験を行い、攻撃が起きなければ、次
の試験でこの対の各々のマウスを別のマウスと対面させ
た。即ち、週に1〜2回の割合で行った逐次試験の間
に、実験に使用するマウスの最終的な対を選択した。こ
の対は、1つの試験から次の試験までのマウスの闘争性
の安定性、最初の攻撃までの潜伏期の短さ、及び攻撃の
頻度と期間に基づいて選択した。こうして選択した対
で、迅速試験により各週、試験日の2日前に、化合物に
よる処理なしに、これらのパラメーターをチェックし
た。
後、試験時に長期的に使用する攻撃的マウスの対の選択
を開始した。週に1〜2回別のケージからのマウス(侵
入者)をもう一匹の(居住)マウスのケージに入れて、
試験中にこれらが相互に攻撃(鼻でかぐ、追跡する、噛
む、喰いつく)するかどうか2匹のマウスを観察した。
試験(最大10分間)の最後に、各マウスを再度個々の
ケージに隔離した。攻撃が起これば、この対の各マウス
を次の試験で再度試験を行い、攻撃が起きなければ、次
の試験でこの対の各々のマウスを別のマウスと対面させ
た。即ち、週に1〜2回の割合で行った逐次試験の間
に、実験に使用するマウスの最終的な対を選択した。こ
の対は、1つの試験から次の試験までのマウスの闘争性
の安定性、最初の攻撃までの潜伏期の短さ、及び攻撃の
頻度と期間に基づいて選択した。こうして選択した対
で、迅速試験により各週、試験日の2日前に、化合物に
よる処理なしに、これらのパラメーターをチェックし
た。
【0183】試験:本試験は週に1回行った。一緒にす
る30分前に、対の2匹のマウスに各々同一の処理(化
合物又は溶媒)をして、各々のケージに隔離した。試験
開始時に、侵入者マウスを居住マウスのケージに3分間
入れた。最初の攻撃までの潜伏期(秒単位)及び攻撃の
数と持続期間(秒単位)を記録した。一方のマウスの他
方に対する優勢の逆転があれば記録した(一般に、居住
マウスが優勢なマウスである)。試験の最後に、侵入者
マウスをもとのケージに戻した;次の迅速試験と次の週
の試験までマウスを隔離しておいた。
る30分前に、対の2匹のマウスに各々同一の処理(化
合物又は溶媒)をして、各々のケージに隔離した。試験
開始時に、侵入者マウスを居住マウスのケージに3分間
入れた。最初の攻撃までの潜伏期(秒単位)及び攻撃の
数と持続期間(秒単位)を記録した。一方のマウスの他
方に対する優勢の逆転があれば記録した(一般に、居住
マウスが優勢なマウスである)。試験の最後に、侵入者
マウスをもとのケージに戻した;次の迅速試験と次の週
の試験までマウスを隔離しておいた。
【0184】統計解析:分散分析(ANOVA)と次に
ダネット検定(Dunnett's test)を用いて、確率p<
0.05で、化合物を投与したマウス(処理群)の対に
よる攻撃の数と期間を、溶媒を投与した対(対照群)と
比較することにより、攻撃性に及ぼす化合物の効果を評
価した。攻撃の数と期間のID50は、対照群で得られた
これらの値のそれぞれの平均に比較して、各々これらを
半分に減少する化合物の用量である。
ダネット検定(Dunnett's test)を用いて、確率p<
0.05で、化合物を投与したマウス(処理群)の対に
よる攻撃の数と期間を、溶媒を投与した対(対照群)と
比較することにより、攻撃性に及ぼす化合物の効果を評
価した。攻撃の数と期間のID50は、対照群で得られた
これらの値のそれぞれの平均に比較して、各々これらを
半分に減少する化合物の用量である。
【0185】結果:例として、かつ本発明の化合物の活
性を説明するために示すと、実施例6の化合物のID50
は、皮下投与経路で0.99mg/kg であった。
性を説明するために示すと、実施例6の化合物のID50
は、皮下投与経路で0.99mg/kg であった。
【0186】3.ラットにおける強直症誘発 精神***症患者への「典型的」神経弛緩薬又は抗精神病
薬(ハロペリドール、クロルプロマジン)の長期投与
は、しばしばパーキンソン病型の好ましくない錐体外路
系症状(EPS)の出現、特に不動化現象(Davis ら,
1983)を引き起こす。これに対して、「非定型」の抗精
神病薬(クロザピン(clozapine))は、錐体外路系症状
を引き起こさない。動物への「典型的」抗精神病薬の急
激な投与は、強直症(即ち動物が、実験者が意図的に取
らせたしばしば異常な姿勢を維持すること)を誘発する
(Waldmeirer, 1979)。即ち、ラットにおける化合物の
強直症誘発性の評価により、ヒトに投与した場合にその
生成物が錐体外路型症状を引き起こすリスクを有するか
否かを知ることが可能である。
薬(ハロペリドール、クロルプロマジン)の長期投与
は、しばしばパーキンソン病型の好ましくない錐体外路
系症状(EPS)の出現、特に不動化現象(Davis ら,
1983)を引き起こす。これに対して、「非定型」の抗精
神病薬(クロザピン(clozapine))は、錐体外路系症状
を引き起こさない。動物への「典型的」抗精神病薬の急
激な投与は、強直症(即ち動物が、実験者が意図的に取
らせたしばしば異常な姿勢を維持すること)を誘発する
(Waldmeirer, 1979)。即ち、ラットにおける化合物の
強直症誘発性の評価により、ヒトに投与した場合にその
生成物が錐体外路型症状を引き起こすリスクを有するか
否かを知ることが可能である。
【0187】試験:ラットを個々のケージに入れて、試
験前日に絶食させたが水は自由に与えた。本強直症試験
は、ラットの各後足を同じ側の前足に重ねさせて、ラッ
トがこの「交差足」位置のままでいる時間(秒)(最大
30秒)を測定することよりなる。各ラットに3回逐次
試験(2分おきに1回)を行い、ラットをケージから取
り出し、作業表面に置いた。これらの試験は、化合物又
は溶媒の皮下注射又は経口投与の1時間後に行った。3
回の試験の平均値で、各ラットの強直症期間(秒)を表
した。実験群当り5又は6匹のラットを使用した。
験前日に絶食させたが水は自由に与えた。本強直症試験
は、ラットの各後足を同じ側の前足に重ねさせて、ラッ
トがこの「交差足」位置のままでいる時間(秒)(最大
30秒)を測定することよりなる。各ラットに3回逐次
試験(2分おきに1回)を行い、ラットをケージから取
り出し、作業表面に置いた。これらの試験は、化合物又
は溶媒の皮下注射又は経口投与の1時間後に行った。3
回の試験の平均値で、各ラットの強直症期間(秒)を表
した。実験群当り5又は6匹のラットを使用した。
【0188】統計解析:ANOVAと次にダネット検定
を用いて、確率p<0.05で、強直症期間に及ぼす本
化合物の効果を評価した。強直症誘発のED50は、強直
症持続期間の最大値30秒に比較して50%の持続期間
を提供する用量(溶媒対照群の値により補正)である。
を用いて、確率p<0.05で、強直症期間に及ぼす本
化合物の効果を評価した。強直症誘発のED50は、強直
症持続期間の最大値30秒に比較して50%の持続期間
を提供する用量(溶媒対照群の値により補正)である。
【0189】結果:例として、かつ本発明の化合物に強
直症誘発性が存在しないことを説明するために、実施例
6の化合物は、皮下投与経路により80mg/kg を超える
ED50値であったことを示す。比較すると、参照抗精神
病薬であるハロペリドールは、同じ投与経路の場合0.
146mg/kg のED50値であった。この結果は、とりわ
けD2 受容体の遮断に基づく作用機序を有する抗精神病
薬により遭遇する錐体外路型副作用を避ける上で、D2
受容体に比較してD4 受容体への選択的遮断の大きな価
値を示した。
直症誘発性が存在しないことを説明するために、実施例
6の化合物は、皮下投与経路により80mg/kg を超える
ED50値であったことを示す。比較すると、参照抗精神
病薬であるハロペリドールは、同じ投与経路の場合0.
146mg/kg のED50値であった。この結果は、とりわ
けD2 受容体の遮断に基づく作用機序を有する抗精神病
薬により遭遇する錐体外路型副作用を避ける上で、D2
受容体に比較してD4 受容体への選択的遮断の大きな価
値を示した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 319/18 C07D 319/18 321/10 321/10 405/04 211 405/04 211 409/12 307 409/12 307 // C07M 7:00 (72)発明者 ベルトラン・グマン フランス国、78220 ヴィロフレイ、リ ュ・ラファエル・コルビ、45ベー (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、75017 パリ、ブルヴァー ル・マルシェルブ、179 (72)発明者 アドリアン・ニューマン−タンクレディ フランス国、78230 ル・ペク、リュ・ベ ラヴォアン、1 (72)発明者 アラン・ゴベール フランス国、93200 サン・デニ、ブルヴ ァール・フェリ・フォール、11
Claims (11)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、 A−Bは、CH2 −CH、CH=C又はCH2 −Nを表
し;nは、ゼロ又は1〜6の整数を表し;Dは、下記
式: 【化2】 (式中、R1 及びR2 は、同一か又は異なり、各々、水
素若しくはハロゲン原子、1〜5個の炭素原子を有する
直鎖若しくは分岐鎖アルキル若しくはアルコキシ基、又
はヒドロキシ基を表す)で示される二環系の1つを表
し;そしてEは、下記式: 【化3】 で示される複素環の1つを表すが、Dが、下記式: 【化4】 を表すとき、Eは、下記式: 【化5】 を表すことはない〕で示される化合物、これらのラセミ
混合物若しくはラセミ化合物又は光学異性体若しくはエ
ナンチオマー、あるいは更に薬学的に許容しうる酸との
これらの塩。 - 【請求項2】 1−〔2−(ベンゾシクロブタン−1−
イル)エチル〕−4−(2,3−ジヒドロ−5−メトキ
シベンゾフラン−6−イル)ピペラジンである、請求項
1記載の化合物、又はそのフマル酸塩。 - 【請求項3】 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4
−ジオキシン−6−イル)−1−(インダン−2−イル
メチル)ピペラジンである、請求項1記載の化合物、又
はその二塩酸塩。 - 【請求項4】 1−(インダン−2−イルメチル)−4
−(2,3−ジヒドロ−5−メトキシベンゾフラン−6
−イル)ピペラジンである、請求項1記載の化合物、又
はその塩酸塩。 - 【請求項5】 4−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4
−ジオキシン−6−イル)−1−(1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−2−イルメチル)ピペラジンで
ある、請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−
5−イル)−1−(インダン−2−イルメチル)ピペラ
ジンである、請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】 請求項1記載の化合物の製造方法であっ
て、式(II): 【化6】 (式中、A−B及びEは、請求項1と同義である)で示
される化合物を、式(III ): D−(CH2)n −X (III) (式中、n及びDは、請求項1と同義であり;そしてX
は、ハロゲン原子又はメシルオキシ若しくはトシルオキ
シ基を表す)で示される化合物と縮合させることを特徴
とする方法。 - 【請求項8】 式(I′): 【化7】 (式中、A−B、D及びEは、請求項1と同義であり;
そしてn′は、1〜6の整数を表す)に相当する請求項
1記載の化合物の製造方法であって、請求項7記載の式
(II)の化合物を、式(IV): D−(CH2)n'-1−CO2 H (IV) (式中、D及びn′は、上記と同義である)で示される
化合物と縮合させ、得られた式(V): 【化8】 (式中、A−B、D、E及びn′は、上記と同義であ
る)で示されるアミドを還元することを特徴とする方
法。 - 【請求項9】 請求項8記載の式(V)の化合物。
- 【請求項10】 1つ以上の適切な薬剤賦形剤と共に、
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物を活性成分と
して含む、医薬組成物。 - 【請求項11】 ドーパミン作用系の機能不全に関連す
る疾患の治療に用いられる、請求項10記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9506436 | 1995-05-31 | ||
FR9506436A FR2734819B1 (fr) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08325257A true JPH08325257A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=9479526
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8135195A Pending JPH08325257A (ja) | 1995-05-31 | 1996-05-29 | 新規なピペラジン、ピペリジン及び1,2,5,6−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5753662A (ja) |
EP (1) | EP0745598B1 (ja) |
JP (1) | JPH08325257A (ja) |
CN (1) | CN1064356C (ja) |
AT (1) | ATE204574T1 (ja) |
AU (1) | AU705374B2 (ja) |
CA (1) | CA2177774C (ja) |
DE (1) | DE69614608T2 (ja) |
DK (1) | DK0745598T3 (ja) |
ES (1) | ES2162989T3 (ja) |
FR (1) | FR2734819B1 (ja) |
GR (1) | GR3037040T3 (ja) |
NO (1) | NO314185B1 (ja) |
NZ (1) | NZ286698A (ja) |
PT (1) | PT745598E (ja) |
ZA (1) | ZA964485B (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998031679A1 (fr) * | 1997-01-21 | 1998-07-23 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes de thiophene et leur application medicinale |
WO1999047513A1 (en) * | 1998-03-18 | 1999-09-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaromatic derivatives |
WO1999047515A1 (fr) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derives d'arylpiperidine et utilisation de ceux-ci |
JP2005505621A (ja) * | 2001-10-18 | 2005-02-24 | サノフィ−アベンティス | アラルキルテトラヒドロピリジン、それらの製造およびそれらを含む医薬組成物 |
JP2006290890A (ja) * | 2005-04-08 | 2006-10-26 | Lab Servier | ピペラジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19637237A1 (de) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
US6436940B2 (en) | 1996-12-20 | 2002-08-20 | H. Lundbeck A/S | Indane or dihydroindole derivatives |
JP2001506657A (ja) * | 1996-12-20 | 2001-05-22 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | インダン−又はジヒドロインドール誘導体 |
FR2760014B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-09 | Adir | Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2761358B1 (fr) * | 1997-03-27 | 1999-05-07 | Adir | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2763589B1 (fr) * | 1997-05-22 | 2001-01-05 | Centre Nat Rech Scient | Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention |
FR2769312B1 (fr) * | 1997-10-03 | 1999-12-03 | Adir | Nouveaux composes de l'indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6040448A (en) | 1997-10-24 | 2000-03-21 | Neurogen Corporation | Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands |
AU9810498A (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-17 | Neurogen Corporation | 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4 -(1-phenylmethyl)piperazines being dopamine d4 receptor subtyp e ligands |
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EP0953567A3 (en) * | 1998-04-29 | 2003-04-02 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic substituted piperazine-, piperidine- and tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as agents with central dopaminergic (dopamine D4 receptor) activity |
WO1999064425A1 (en) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Neurogen Corporation | Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands |
US6177566B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-01-23 | Neurogen Corporation | 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
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EP2004599B1 (de) * | 2006-04-06 | 2011-11-09 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung eines Nn-Alkyl-Lactams mit verbesserter Farbqualität |
CN102224137A (zh) * | 2008-11-24 | 2011-10-19 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备具有改善颜色质量的n-烷基内酰胺的方法 |
KR101701525B1 (ko) | 2008-12-04 | 2017-02-01 | 바스프 에스이 | 1,3- 및 1,4-알킬 메틸피롤리돈의 제조를 위한 이타콘산 또는 이타콘산 유도체와 1급 아민의 혼합물 |
WO2010084089A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-29 | Basf Se | Mixtures of pvdf, n-alkyllactams and organic carbonate and their applications |
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RS54978B1 (sr) | 2009-11-27 | 2016-11-30 | Genzyme Corp | Genz 112638 za lečenje gošeove ili fabrijeve bolesti u kombinacionoj terapiji |
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MA45857A (fr) | 2016-07-29 | 2021-05-19 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Composés et compositions, et utilisations associées |
JP2019523279A (ja) | 2016-07-29 | 2019-08-22 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクSunovion Pharmaceuticals Inc. | 化合物および組成物ならびにそれらの使用 |
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