JPH0625217A - 新規1,4−二置換ピペラジン - Google Patents
新規1,4−二置換ピペラジンInfo
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- JPH0625217A JPH0625217A JP3361024A JP36102491A JPH0625217A JP H0625217 A JPH0625217 A JP H0625217A JP 3361024 A JP3361024 A JP 3361024A JP 36102491 A JP36102491 A JP 36102491A JP H0625217 A JPH0625217 A JP H0625217A
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- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 中枢神経系障害および神経内分泌障害の処置
に使用できる治療薬としての1,4−二置換ピペラジン
類を提供する。 【構成】 一般式Iを有しラセミ形および光学活性形に
ある1,4−二置換ピペラジンならびにそれと適当な酸
との生理学上許容しうる塩,および活性成分として当該
1,4−二置換ピペラジンもしくはその生理学上許容し
うる塩を含有する医薬組成物。 〔式中、X1,X2,X3は水素またはハロゲン原子,
C1−5アルキル基,OH,C1−5アルコキシ基,C
F3,NO2,NH2等を表わし,あるいは互に隣接位
置にある二つが−O−(CH2)2−O−(q=1,
2)を表わし;R1はC1−5アルキル基を表わし; は−(CH2)n−(CH2)−または−CH=CH−
を表わし;−A−B−は−(CH2)r−O−(r=
2,3),−CH=CH−,−CH2−CH2−等を表
わし;m,nは0,1,2,3を表わすが但しm+n≧
1であり;Pは0から6までの整数である。〕
に使用できる治療薬としての1,4−二置換ピペラジン
類を提供する。 【構成】 一般式Iを有しラセミ形および光学活性形に
ある1,4−二置換ピペラジンならびにそれと適当な酸
との生理学上許容しうる塩,および活性成分として当該
1,4−二置換ピペラジンもしくはその生理学上許容し
うる塩を含有する医薬組成物。 〔式中、X1,X2,X3は水素またはハロゲン原子,
C1−5アルキル基,OH,C1−5アルコキシ基,C
F3,NO2,NH2等を表わし,あるいは互に隣接位
置にある二つが−O−(CH2)2−O−(q=1,
2)を表わし;R1はC1−5アルキル基を表わし; は−(CH2)n−(CH2)−または−CH=CH−
を表わし;−A−B−は−(CH2)r−O−(r=
2,3),−CH=CH−,−CH2−CH2−等を表
わし;m,nは0,1,2,3を表わすが但しm+n≧
1であり;Pは0から6までの整数である。〕
Description
【0001】本発明は新規1,4−二置換ピペラジン、
その製造法、およびこれら化合物を含有する医薬品組成
物に関する。
その製造法、およびこれら化合物を含有する医薬品組成
物に関する。
【0002】更に詳しく言えば、本発明は一般式I:
【化4】 式中、X1、X2およびX3は同じことも異なることも
あり、そして各々は水素またはハロゲン原子、1から5
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、ヒドロキ
シ基、各々1から5炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ア
ルコキシまたはアルキルチオ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、アミノ基またはアセトアミド基を表わ
し、あるいはこれらのうち互に隣接位置にある二つはメ
チレンジオキシ基かエチレンジオキシ基を形成し、R1
は水素原子または1から5炭素原子を含む直鎖または分
枝鎖アルキル基を表わし、 し、mおよびnの各々は0、1、2または3を表わす
が、ただしm+n≧1であることを条件とし、pは0ま
たは1から6の整数を表わし、−A−B−は式:
あり、そして各々は水素またはハロゲン原子、1から5
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、ヒドロキ
シ基、各々1から5炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ア
ルコキシまたはアルキルチオ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、アミノ基またはアセトアミド基を表わ
し、あるいはこれらのうち互に隣接位置にある二つはメ
チレンジオキシ基かエチレンジオキシ基を形成し、R1
は水素原子または1から5炭素原子を含む直鎖または分
枝鎖アルキル基を表わし、 し、mおよびnの各々は0、1、2または3を表わす
が、ただしm+n≧1であることを条件とし、pは0ま
たは1から6の整数を表わし、−A−B−は式:
【化5】 を表わす、を有する1,4−二置換ピペラジンに関す
る。
る。
【0003】一般式Iのある化合物は無対称炭素原子を
含み、従って光学異性体に分けることができ、これらも
また本発明に包含される。
含み、従って光学異性体に分けることができ、これらも
また本発明に包含される。
【0004】この分野における先行技術の例として、特
に第138,280号;第185,429号;第18
9,612号;第307,061号および第376,6
07号として発行された欧州特許願明細書があげられ
る。
に第138,280号;第185,429号;第18
9,612号;第307,061号および第376,6
07号として発行された欧州特許願明細書があげられ
る。
【0005】これら特許願のうち本発明に係る5−HT
1A拮抗体型の薬理活性を有する化合物を記載している
もの、あるいは示唆しているものは皆無であり、上記先
行技術の化合物はこのような薬理活性を有しない。
1A拮抗体型の薬理活性を有する化合物を記載している
もの、あるいは示唆しているものは皆無であり、上記先
行技術の化合物はこのような薬理活性を有しない。
【0006】本発明は一般式Iの化合物の製造法にも関
するもので、本法の特徴とするところは、一般式II:
するもので、本法の特徴とするところは、一般式II:
【化6】 式中、基−A−B−は上で定義した意味をもつ、を有す
るN−一置換ピペラジンを一般式III:
るN−一置換ピペラジンを一般式III:
【化7】 式中、 ち、Xはハロゲン原子、またはメシルオキシかトシルオ
キシ基を表わす、を有する化合物と縮合させる点にあ
る。
キシ基を表わす、を有する化合物と縮合させる点にあ
る。
【0007】この縮合は適当な溶媒、例えばメチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエンまたはジ
メチルホルムアミド中で、反応中に生成する酸の受容体
の存在下、20から150℃の温度で行なうのが特に適
当である。この受容体としては、アルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウム、あるいは第三級アミン、例えば
トリエチルアミンが使われる。
ルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエンまたはジ
メチルホルムアミド中で、反応中に生成する酸の受容体
の存在下、20から150℃の温度で行なうのが特に適
当である。この受容体としては、アルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウム、あるいは第三級アミン、例えば
トリエチルアミンが使われる。
【0008】更にまた、pが0以外の一般式Iの化合
物、即ちより正確には一般式I′:
物、即ちより正確には一般式I′:
【化8】 式中、 た意味をもち、p′は1から6の整数を表わす、に相当
する化合物は、上記方法の一変法に従ってつくられ、こ
の変法の特徴とするところは次の通りである。
する化合物は、上記方法の一変法に従ってつくられ、こ
の変法の特徴とするところは次の通りである。
【0009】上で定義した一般式IIのN−一置換ピペ
ラジンを一般式IV:
ラジンを一般式IV:
【化9】 式中、 もつ、を有する化合物と縮合させ、そして
【0010】得られた一般式V:
【化10】 式中、 定義された意味をもつ、を有するアミドを還元する。
【0011】化合物IIとIVとの縮合は適当な溶媒、
例えば塩化メチレン中、カルボニルジイミダゾールの存
在下で行なうのが特に適当である。
例えば塩化メチレン中、カルボニルジイミダゾールの存
在下で行なうのが特に適当である。
【0012】アミドVはリチウムアルミニウムの複合水
素化物を用いて、例えばエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような適当な溶媒中で還元するのが有利である。
素化物を用いて、例えばエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような適当な溶媒中で還元するのが有利である。
【0013】後者の化合物I′の製造法も同様に本発明
に包含される。
に包含される。
【0014】更にまた、一般式Vのアミドは新規中間体
であり、それ自体本発明の一部をなす。
であり、それ自体本発明の一部をなす。
【0015】式II、IIIおよびIVの出発原料は、
後述する例の中で詳しく述べるように、公知の化合物あ
るいは公知の方法に従って公知の化合物からつくられる
生成物のいずれかである。
後述する例の中で詳しく述べるように、公知の化合物あ
るいは公知の方法に従って公知の化合物からつくられる
生成物のいずれかである。
【0016】一般式Iの化合物は生理学上許容される酸
と塩を生成する。これら塩も同様に本発明に包含され
る。
と塩を生成する。これら塩も同様に本発明に包含され
る。
【0017】本発明に係る化合物は貴重な薬理性および
治療特性を有する。事実、薬理試験によると、本発明化
合物は容器内および生体内において中枢神経系のレベル
で神経伝達物質に対し拮抗体活性を有し、5−HT1A
の非常に強力、かつ非常に選択的なリガンドのように行
動することが示されたが、これについては後に例示され
る薬理学的研究により実証される通りである。
治療特性を有する。事実、薬理試験によると、本発明化
合物は容器内および生体内において中枢神経系のレベル
で神経伝達物質に対し拮抗体活性を有し、5−HT1A
の非常に強力、かつ非常に選択的なリガンドのように行
動することが示されたが、これについては後に例示され
る薬理学的研究により実証される通りである。
【0018】この活性のため本発明化合物は中枢神経系
の障害、とりわけ不安、痛み、うつ病、精神病、精神分
裂病、片頭痛、知覚障害、ストレスおよび食欲不振の治
療に、また神経内分泌障害、例えば糖尿病の治療に使用
できる。
の障害、とりわけ不安、痛み、うつ病、精神病、精神分
裂病、片頭痛、知覚障害、ストレスおよび食欲不振の治
療に、また神経内分泌障害、例えば糖尿病の治療に使用
できる。
【0019】本発明はまた活性成分としての一般式Iの
化合物またはその生理学上許容しうる塩を、適当な製薬
賦形剤、例えばグルコース、乳糖、タルク、エチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウムあるいはカカオ脂と
の混合物として、あるいは一緒に合わせて含有する医薬
品組成物に関する。
化合物またはその生理学上許容しうる塩を、適当な製薬
賦形剤、例えばグルコース、乳糖、タルク、エチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウムあるいはカカオ脂と
の混合物として、あるいは一緒に合わせて含有する医薬
品組成物に関する。
【0020】このようにして得られる医薬品組成物は一
般に単位剤形の形にあり、0.1から100mgの活性
成分を含む。これらは例えば錠剤、糖衣錠、軟質ゼラチ
ンカプセル、坐薬、または注射液あるいは飲用溶液の形
をとることができ、1日当り1回から3回活性成分0.
1から100mgの用量で必要に応じ経口、直腸、また
は非経口的に投与できる。
般に単位剤形の形にあり、0.1から100mgの活性
成分を含む。これらは例えば錠剤、糖衣錠、軟質ゼラチ
ンカプセル、坐薬、または注射液あるいは飲用溶液の形
をとることができ、1日当り1回から3回活性成分0.
1から100mgの用量で必要に応じ経口、直腸、また
は非経口的に投与できる。
【0021】
【実施例】以下の例は本発明を例示するものである。融
点は任意に顕微鏡下でKoflerホットプレート
(K)を用いて測定した(M.K)。
点は任意に顕微鏡下でKoflerホットプレート
(K)を用いて測定した(M.K)。
【0022】例 1 (R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1
−〔(ベンゾシクロブタン−1−イル)メチル〕−ピペ
ラジン:
−〔(ベンゾシクロブタン−1−イル)メチル〕−ピペ
ラジン:
【化11】 ヨウ化(ベンゾシクロブタン−1−イル)−メチル4g
(16.4×10−3モル)、N−(ベンゾジオキサン
−5−イル)ピペラジン3.61g(16.4×10
−3モル)、Na2CO36.95g(65.5×10
−3モル)およびメチルイソブチルケトン100mlを
混合し、全体をかきませながら還流下に24時間加熱し
た。回転蒸発器を用いて反応混合物を濃縮し、濃縮物を
CH2Cl2にとった。水洗後、有機相を1規定塩酸溶
液で抽出した。水相をアルカリ性にしてからCH2Cl
2で抽出した。乾燥し、濃縮して4.4gの油状物を
得、これをエーテルで結晶化させた。得られた固体を1
5mlのイソプロピルエーテルから再結晶し、1.6g
の(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−
1−〔(ベンゾシクロブタン−1−イル)−メチル〕−
ピペラジン、融点(M.K):91〜95℃、収率:2
9%を得、これを薄層クロマトグラフィー(溶媒:塩化
メチレン−メタノール、90−10)にかけた。
(16.4×10−3モル)、N−(ベンゾジオキサン
−5−イル)ピペラジン3.61g(16.4×10
−3モル)、Na2CO36.95g(65.5×10
−3モル)およびメチルイソブチルケトン100mlを
混合し、全体をかきませながら還流下に24時間加熱し
た。回転蒸発器を用いて反応混合物を濃縮し、濃縮物を
CH2Cl2にとった。水洗後、有機相を1規定塩酸溶
液で抽出した。水相をアルカリ性にしてからCH2Cl
2で抽出した。乾燥し、濃縮して4.4gの油状物を
得、これをエーテルで結晶化させた。得られた固体を1
5mlのイソプロピルエーテルから再結晶し、1.6g
の(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−
1−〔(ベンゾシクロブタン−1−イル)−メチル〕−
ピペラジン、融点(M.K):91〜95℃、収率:2
9%を得、これを薄層クロマトグラフィー(溶媒:塩化
メチレン−メタノール、90−10)にかけた。
【0023】−NMR(溶媒:CDCl3):4H
(m)7.3−7.0ppm;1H(t)6.8pp
m;2H(m)6.6ppm;4H(m)4.3pp
m;1H(m)3.7ppm;1H(dd)3.4pp
m;4H(m)3.10ppm;2H(m)2.85p
pm;4H(m)2.7ppm;1H(dd)2.65
ppm。
(m)7.3−7.0ppm;1H(t)6.8pp
m;2H(m)6.6ppm;4H(m)4.3pp
m;1H(m)3.7ppm;1H(dd)3.4pp
m;4H(m)3.10ppm;2H(m)2.85p
pm;4H(m)2.7ppm;1H(dd)2.65
ppm。
【0024】出発原料として用いたN−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−ピペラジンは、J.A.C.S.
(1953)、3277に記載の1−ニトロ−2,3−
ジヒドロキシベンゼンからJ.Med.Chem.(1
988)31、1934に記載の方法に従って調製し
た。
サン−5−イル)−ピペラジンは、J.A.C.S.
(1953)、3277に記載の1−ニトロ−2,3−
ジヒドロキシベンゼンからJ.Med.Chem.(1
988)31、1934に記載の方法に従って調製し
た。
【0025】同じやり方で例2から例5の化合物を調製
した。例2から例5 2)(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イル)
−1−〔2、(ベンゾシクロブタン−1−イル)−エチ
ル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩、融点(M.
K):215〜226℃(192℃から昇華を伴う)
(収率:56%)。このものは2−(ベンゾシクロブタ
ン−1−イル)−エチルブロミド(対応するアルコール
から1989年11月7日出願のフランス特許願第8
9.14571号明細書記載のようにしてつくった)お
よびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジン
からNa2CO3存在下、メチルイソブチルケトン中還
流下に8時間加熱することにより得た。
した。例2から例5 2)(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イル)
−1−〔2、(ベンゾシクロブタン−1−イル)−エチ
ル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩、融点(M.
K):215〜226℃(192℃から昇華を伴う)
(収率:56%)。このものは2−(ベンゾシクロブタ
ン−1−イル)−エチルブロミド(対応するアルコール
から1989年11月7日出願のフランス特許願第8
9.14571号明細書記載のようにしてつくった)お
よびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジン
からNa2CO3存在下、メチルイソブチルケトン中還
流下に8時間加熱することにより得た。
【0026】3)(R,S)−4−〔ベンゾ(1,5)
ジオキセピン−6−イル〕−1−〔2−(ベンゾシクロ
ブタン−1−イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその
塩酸塩、融点(M.K):170〜210℃(昇華を伴
なう)、収率:51%。2−(ベンゾシクロブタン−1
−イル)−エチルブロミドおよびN−(ベンゾ(1,
5)ジオキセピン−6−イル)−ピペラジン(J.Me
d.Chem.(1988)31、1934に記載)か
ら得た。
ジオキセピン−6−イル〕−1−〔2−(ベンゾシクロ
ブタン−1−イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその
塩酸塩、融点(M.K):170〜210℃(昇華を伴
なう)、収率:51%。2−(ベンゾシクロブタン−1
−イル)−エチルブロミドおよびN−(ベンゾ(1,
5)ジオキセピン−6−イル)−ピペラジン(J.Me
d.Chem.(1988)31、1934に記載)か
ら得た。
【0027】4)(R,S)−4−(ベンゾフラン−7
−イル)−1−〔2−(ベンゾシクロブタン−1−イ
ル)エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
(M.K):192〜195℃(イソプロパノール)
(収率:47%)。このものは2−(ベンゾシクロブタ
ン−1−イル)−エチルブロミドとN−(ベンゾフラン
−7−イル)ピペラジンから得られ、そして後者の化合
物はJ.Med.Chem.(1988)31、193
4に記載の方法に従い、ジ−(2−クロロエチル)−ア
ミン塩酸塩および7−アミノベンゾフランから収率49
%で得られた。7−アミノベンゾフラン自身は7−ニト
ロベンゾフランの還元により得た。
−イル)−1−〔2−(ベンゾシクロブタン−1−イ
ル)エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
(M.K):192〜195℃(イソプロパノール)
(収率:47%)。このものは2−(ベンゾシクロブタ
ン−1−イル)−エチルブロミドとN−(ベンゾフラン
−7−イル)ピペラジンから得られ、そして後者の化合
物はJ.Med.Chem.(1988)31、193
4に記載の方法に従い、ジ−(2−クロロエチル)−ア
ミン塩酸塩および7−アミノベンゾフランから収率49
%で得られた。7−アミノベンゾフラン自身は7−ニト
ロベンゾフランの還元により得た。
【0028】7−ニトロベンゾフランは2−エトキシカ
ルボニル−7−ニトロベンゾフランから得られ、後者は
2−ヒドロキシベンズアルデヒドのニトロ化により生ず
る2−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒドから得
た。
ルボニル−7−ニトロベンゾフランから得られ、後者は
2−ヒドロキシベンズアルデヒドのニトロ化により生ず
る2−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒドから得
た。
【0029】5)(R,S)−4−(ベンゾジオキサン
−5−イル)−1−〔2−(3−クロロベンゾシクロブ
タン−1−イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその塩
酸塩、融点(M.K):207〜211℃(シアン化メ
チル)。このものは2−(3−クロロベンゾシクロブタ
ン−1−イル)−エチルブロミド(油状物、沸点/0.
1mmHg:80℃)およびN−(ベンゾジオキサン−
5−イル)−ピペラジンから得た(収率:54%)。
−5−イル)−1−〔2−(3−クロロベンゾシクロブ
タン−1−イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその塩
酸塩、融点(M.K):207〜211℃(シアン化メ
チル)。このものは2−(3−クロロベンゾシクロブタ
ン−1−イル)−エチルブロミド(油状物、沸点/0.
1mmHg:80℃)およびN−(ベンゾジオキサン−
5−イル)−ピペラジンから得た(収率:54%)。
【0030】2−(3−クロロベンゾシクロブタン−1
−イル)−エチルブロミドは(3−クロロベンゾシクロ
ブタン−1−イル)−カルボン酸から得られ、前記カル
ボン酸は、これをLiAlH4で処理し、次にトシルク
ロリドで処理すると、(3−クロロベンゾシクロブタン
−1−イル)−メチルトシレート、融点(K):60〜
62℃(収率:84%)を生じ、後者をジメチルスルホ
キシド中シアン化ナトリウムで処理し、次に水性エタノ
ール溶液中水酸化カリウムで処理し、そして最後に還元
して(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)−メ
チルカルボン酸、融点(K):94〜96℃をつくっ
た。次に後者の化合物をLiAlH4で処理し、次にベ
ンゼン中PBr3で処理すると望む臭化物が41%の収
率で得られた。
−イル)−エチルブロミドは(3−クロロベンゾシクロ
ブタン−1−イル)−カルボン酸から得られ、前記カル
ボン酸は、これをLiAlH4で処理し、次にトシルク
ロリドで処理すると、(3−クロロベンゾシクロブタン
−1−イル)−メチルトシレート、融点(K):60〜
62℃(収率:84%)を生じ、後者をジメチルスルホ
キシド中シアン化ナトリウムで処理し、次に水性エタノ
ール溶液中水酸化カリウムで処理し、そして最後に還元
して(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)−メ
チルカルボン酸、融点(K):94〜96℃をつくっ
た。次に後者の化合物をLiAlH4で処理し、次にベ
ンゼン中PBr3で処理すると望む臭化物が41%の収
率で得られた。
【0031】例6 (R,S)−4−〔ベンゾ(1,5−ジオキセピン−6
−イル〕−1−〔(ベンゾシクロブタン−1−イル)−
メチル〕−ピペラジン:
−イル〕−1−〔(ベンゾシクロブタン−1−イル)−
メチル〕−ピペラジン:
【化12】 (ベンゾシクロブタン−1−イル)−メチルトシレート
4g(13.8×10−3モル)、N−(ベンゾ(1,
5)ジオキセピン−6−イル)−ピペラジン3.3g
(13.8×10−3モル)、トリエチルアミン3.9
ml(27.6×10−3モル)およびトルエン50m
lを混合し、全体を24時間還流加熱した。回転蒸発器
を用いて反応混合物を濃縮し、濃縮物をH2OおよびC
H2Cl2にとった。有機相を1規定塩酸溶液で抽出し
た。水相をアルカリ性とし、次にCH2Cl2で抽出し
た。乾燥すると2.1gの固体が得られ、これをエタノ
ール20mlに溶かした。このエタノール溶液へエーテ
ル中HClの3.5N溶液1.7mlを加え、全体を冷
蔵庫に48時間置いた。生じた沈殿を濾過し、乾燥して
2gの(R,S)−4−〔ベンゾ(1,5)ジオキセピ
ン−6−イル)−1−〔(ベンゾシクロブタン−1−イ
ル)−メチル〕−ピペラジン塩酸塩、融点(M.K):
248〜252℃(190℃から昇華)、収率:37%
を得、これを薄層クロマトグラフィー(溶媒:塩化メチ
レン−メタノール、95−5)にかけた。
4g(13.8×10−3モル)、N−(ベンゾ(1,
5)ジオキセピン−6−イル)−ピペラジン3.3g
(13.8×10−3モル)、トリエチルアミン3.9
ml(27.6×10−3モル)およびトルエン50m
lを混合し、全体を24時間還流加熱した。回転蒸発器
を用いて反応混合物を濃縮し、濃縮物をH2OおよびC
H2Cl2にとった。有機相を1規定塩酸溶液で抽出し
た。水相をアルカリ性とし、次にCH2Cl2で抽出し
た。乾燥すると2.1gの固体が得られ、これをエタノ
ール20mlに溶かした。このエタノール溶液へエーテ
ル中HClの3.5N溶液1.7mlを加え、全体を冷
蔵庫に48時間置いた。生じた沈殿を濾過し、乾燥して
2gの(R,S)−4−〔ベンゾ(1,5)ジオキセピ
ン−6−イル)−1−〔(ベンゾシクロブタン−1−イ
ル)−メチル〕−ピペラジン塩酸塩、融点(M.K):
248〜252℃(190℃から昇華)、収率:37%
を得、これを薄層クロマトグラフィー(溶媒:塩化メチ
レン−メタノール、95−5)にかけた。
【0032】例7から例10の化合物を同じ方法で調製
した。
した。
【0033】例7から例10 7)4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−(イン
ダン−2−イル)−ピペラジン、融点(M.K):16
8〜171℃。このものはインダン−2−イルトシレー
ト〔Bull.Soc.Chem.(1962)、51
頁参照〕およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−
ピペラジン(収率:11%)から得られた。
ダン−2−イル)−ピペラジン、融点(M.K):16
8〜171℃。このものはインダン−2−イルトシレー
ト〔Bull.Soc.Chem.(1962)、51
頁参照〕およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−
ピペラジン(収率:11%)から得られた。
【0034】8)(R,S)−4−(ベンゾジオキサン
−5−イル)−1−〔4−(ベンゾシクロブタン−1−
イル)−ブチル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸塩、
融点(M.K):180〜183℃(エタノール)。こ
のものは4−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−ブチ
ルメシレート(油状物)およびN−(ベンゾジオキサン
−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩から得た(収率:4
4%)。
−5−イル)−1−〔4−(ベンゾシクロブタン−1−
イル)−ブチル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸塩、
融点(M.K):180〜183℃(エタノール)。こ
のものは4−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−ブチ
ルメシレート(油状物)およびN−(ベンゾジオキサン
−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩から得た(収率:4
4%)。
【0035】4−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−
ブチルメシレートは、4−(ベンゾシクロブタン−1−
イル)ブタノール(油状物)を、塩化メチレン中トリエ
チルアミン存在下にCH3SO2Clで処理することに
より収率96%で調製された。
ブチルメシレートは、4−(ベンゾシクロブタン−1−
イル)ブタノール(油状物)を、塩化メチレン中トリエ
チルアミン存在下にCH3SO2Clで処理することに
より収率96%で調製された。
【0036】9)4−〔ベンゾ(1,5)ジオキセピン
−6−イル〕−1−(インダン−2−イル)ピペラジ
ン、融点(M.K):138〜140℃。これはインダ
ン−2−イルトシレートおよびN−〔ベンゾ(1,5)
ジオキセピン−6−イル〕−ピペラジン〔J.Med.
Chem.(1988)、1935頁参照〕から得られ
た(収率:20%)。
−6−イル〕−1−(インダン−2−イル)ピペラジ
ン、融点(M.K):138〜140℃。これはインダ
ン−2−イルトシレートおよびN−〔ベンゾ(1,5)
ジオキセピン−6−イル〕−ピペラジン〔J.Med.
Chem.(1988)、1935頁参照〕から得られ
た(収率:20%)。
【0037】10)4−(クマリン−8−イル)−1−
(インダン−2−イル)−ピペラジン、融点(M.
K):162〜163℃(アセトニトリル)。これはイ
ンダン−2−イルトシレートおよびN−(クマリン−8
−イル)−ピペラジン、融点(K):>260℃(昇
華)から得られた。収率:28%。
(インダン−2−イル)−ピペラジン、融点(M.
K):162〜163℃(アセトニトリル)。これはイ
ンダン−2−イルトシレートおよびN−(クマリン−8
−イル)−ピペラジン、融点(K):>260℃(昇
華)から得られた。収率:28%。
【0038】N−(クマリン−8−イル)−ピペラジン
は、8−アミノクマリンを過剰のビス(2−クロロエチ
ル)アミン塩酸塩と、炭酸カリウムの存在下、次にヨウ
化カリウムの存在下で反応させることによりつくった。
この反応はクロロベンゼン中還流下で行なった。
は、8−アミノクマリンを過剰のビス(2−クロロエチ
ル)アミン塩酸塩と、炭酸カリウムの存在下、次にヨウ
化カリウムの存在下で反応させることによりつくった。
この反応はクロロベンゼン中還流下で行なった。
【0039】8−アミノクマリンは対応するニトロ化誘
導体からArchiv.der Pharmazie、
(1963)、296(6)、365〜369に従って
得た。このニトロ化誘導体自身はo−ヒドロキシベンズ
アルデヒドからFort.Hase Papers(1
975)、6(2)、109〜118に従いつくった。
導体からArchiv.der Pharmazie、
(1963)、296(6)、365〜369に従って
得た。このニトロ化誘導体自身はo−ヒドロキシベンズ
アルデヒドからFort.Hase Papers(1
975)、6(2)、109〜118に従いつくった。
【0040】例11 (R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1
−〔(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)−メ
チル〕−ピペラジン
−〔(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)−メ
チル〕−ピペラジン
【化13】
【0041】イ)第一段階 単一バッチで窒素雰囲気下に0.1モルのN,N−カル
ボニルジイミダゾールを塩化メチレン100ml中0.
1モルの(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)
−カルボン酸へ加え、両者を2時間接触させておいた。
次に塩化メチレン50mlに溶かしたN−(ベンゾジオ
キサン−5−イル)−ピペラジン0.1モルを迅速に滴
下した。これら両者をかきまぜながら一晩接触させた。
次に蒸発させ、残留物をエーテルにとり、有機相を1規
定塩酸溶液で抽出し、次に水相を低温でアルカリ性とし
た。
ボニルジイミダゾールを塩化メチレン100ml中0.
1モルの(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)
−カルボン酸へ加え、両者を2時間接触させておいた。
次に塩化メチレン50mlに溶かしたN−(ベンゾジオ
キサン−5−イル)−ピペラジン0.1モルを迅速に滴
下した。これら両者をかきまぜながら一晩接触させた。
次に蒸発させ、残留物をエーテルにとり、有機相を1規
定塩酸溶液で抽出し、次に水相を低温でアルカリ性とし
た。
【0042】蒸発させそして残留油状物のクロマトグラ
フィー(溶媒:塩化メチレン−酢酸エチル、90−1
0)を行ない、(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−
5−イル)−1−〔(3−クロロベンゾシクロブタン−
1−イル)−カルボニル〕−ピペラジン、融点(K):
182〜184℃、収率:40%を得た。
フィー(溶媒:塩化メチレン−酢酸エチル、90−1
0)を行ない、(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−
5−イル)−1−〔(3−クロロベンゾシクロブタン−
1−イル)−カルボニル〕−ピペラジン、融点(K):
182〜184℃、収率:40%を得た。
【0043】NMR(溶媒:CDCl3):3H,7.
25と7.05ppm(m);1H,6.8ppm
(t);2H,6.7から6.5ppm(d);1H,
4.5ppm(m);4H,4.25から4ppm
(m);4H,3.85ppm;2H,3.65と3.
45ppm(dd);4H,3.05ppm(t+
t)。
25と7.05ppm(m);1H,6.8ppm
(t);2H,6.7から6.5ppm(d);1H,
4.5ppm(m);4H,4.25から4ppm
(m);4H,3.85ppm;2H,3.65と3.
45ppm(dd);4H,3.05ppm(t+
t)。
【0044】出発原料として用いる(3−クロロベンゾ
シクロブタン−1−イル)−カルボン酸は本出願者によ
り出願された欧州特許願第90403145.7号明細
書に記載のように、3−クロロ−1−シアノベンゾシク
ロブタン(欧州特許第119,107号明細書記載)か
らつくった。
シクロブタン−1−イル)−カルボン酸は本出願者によ
り出願された欧州特許願第90403145.7号明細
書に記載のように、3−クロロ−1−シアノベンゾシク
ロブタン(欧州特許第119,107号明細書記載)か
らつくった。
【0045】ロ)第二段階 テトラヒドロフラン100ml中、上記のようにしてつ
くられた(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イ
ル)−カルボニル〕−ピペラジン0.1モルを、窒素雰
囲気下に、テトラヒドロフラン50ml中水素化アルミ
ニウムリチウム0.1モルの懸濁液へ滴加した。混合物
をかきませながら室温に一晩放置した。氷浴中でH
2O:2.6ml、20%NaOH:2,1mlおよび
H2O:9.5mlにより分解を行なった。
くられた(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イ
ル)−カルボニル〕−ピペラジン0.1モルを、窒素雰
囲気下に、テトラヒドロフラン50ml中水素化アルミ
ニウムリチウム0.1モルの懸濁液へ滴加した。混合物
をかきませながら室温に一晩放置した。氷浴中でH
2O:2.6ml、20%NaOH:2,1mlおよび
H2O:9.5mlにより分解を行なった。
【0046】沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残留油
状物を、溶離剤として系CH2Cl2−CH3OH(9
5−5)を用いて細かいシリカ上でクロマトグラフィー
を行ない、(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−
イル)−1−〔(3−クロロベンゾシクロブタン−1−
イル)−メチル〕−ピペラジンを72%の収率で得た。
状物を、溶離剤として系CH2Cl2−CH3OH(9
5−5)を用いて細かいシリカ上でクロマトグラフィー
を行ない、(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−
イル)−1−〔(3−クロロベンゾシクロブタン−1−
イル)−メチル〕−ピペラジンを72%の収率で得た。
【0047】NMR(溶媒:CDCl3):3H,7.
2から6.95ppm(m);1H,6.8ppm
(t);2H,6.55ppm(m);4H,4.25
ppm(m);1H,3.7ppm(m);2H,3.
5から3.25ppm(m);4H,3.1ppm
(m);6H,3から2.7ppm(m)。
2から6.95ppm(m);1H,6.8ppm
(t);2H,6.55ppm(m);4H,4.25
ppm(m);1H,3.7ppm(m);2H,3.
5から3.25ppm(m);4H,3.1ppm
(m);6H,3から2.7ppm(m)。
【0048】このようにして得られた塩基0.05モル
のエーテル20ml中の溶液を規定塩酸10mlと15
分かきまぜた。次に混合物を濾過し、エーテルですす
ぎ、(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イル)
−1−〔(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)
−メチル〕−ピペラジン塩酸塩、融点(K):>260
℃(昇華を伴う)、を水から再結晶した。(収率;30
%)。
のエーテル20ml中の溶液を規定塩酸10mlと15
分かきまぜた。次に混合物を濾過し、エーテルですす
ぎ、(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イル)
−1−〔(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)
−メチル〕−ピペラジン塩酸塩、融点(K):>260
℃(昇華を伴う)、を水から再結晶した。(収率;30
%)。
【0049】例12から29 例11記載の手順に従い、下記の例の化合物をつくっ
た。 12)(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔(3−フルオロベンゾシクロブタン−1−
イル)−メチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
(K):254〜256℃(昇華を伴う)。このものは
(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1
−〔(3−フルオロベンゾシクロブタン−1−イル)−
カルボニル〕−ピペラジンの還元により得られ(収率:
48%)、後者の化合物自身は(3−フルオロベンゾシ
クロブタン−1−イル)−カルボン酸〔このものはTe
trahedron(1974)、30、1053に記
載の方法に従い3−フルオロベンズアルデヒドからつく
った〕およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピ
ペラジンから40%の収率でつくった。
た。 12)(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔(3−フルオロベンゾシクロブタン−1−
イル)−メチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
(K):254〜256℃(昇華を伴う)。このものは
(R,S)−4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1
−〔(3−フルオロベンゾシクロブタン−1−イル)−
カルボニル〕−ピペラジンの還元により得られ(収率:
48%)、後者の化合物自身は(3−フルオロベンゾシ
クロブタン−1−イル)−カルボン酸〔このものはTe
trahedron(1974)、30、1053に記
載の方法に従い3−フルオロベンズアルデヒドからつく
った〕およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピ
ペラジンから40%の収率でつくった。
【0050】13)(R,S)−4−(ベンゾジオキサ
ン−5−イル)−1ー〔3−(ベンゾシクロブタン−1
−イル)−プロピル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、
融点(K):206〜208℃。これは4−(ベンゾジ
オキサン−5−イル)−1−〔3−ベンゾシクロブタン
−1−イル)−プロピオニル〕−ピペラジンの還元によ
り得られ(収率:65%)、後者の化合物自身は3−
(ベンゾシクロブタン−1ーイル)プロピオン酸(本出
願者により出願された欧州特許願第90403145.
7号明細書に記載)およびN−(ベンゾジオキサン−5
−イル)−ピペラジンから37%の収率でつくった。
ン−5−イル)−1ー〔3−(ベンゾシクロブタン−1
−イル)−プロピル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、
融点(K):206〜208℃。これは4−(ベンゾジ
オキサン−5−イル)−1−〔3−ベンゾシクロブタン
−1−イル)−プロピオニル〕−ピペラジンの還元によ
り得られ(収率:65%)、後者の化合物自身は3−
(ベンゾシクロブタン−1ーイル)プロピオン酸(本出
願者により出願された欧州特許願第90403145.
7号明細書に記載)およびN−(ベンゾジオキサン−5
−イル)−ピペラジンから37%の収率でつくった。
【0051】14) 4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔(インダン−2−イル)−メチル〕−ピペ
ラジンおよびその塩酸塩、融点(K):232〜234
℃。これは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−
〔(インダン−2−イル)−カルボニル〕−ピペラジ
ン、融点(K):160〜162℃の還元により得られ
(収率:43%)、後者の化合物自身は(インダン−2
−イル)−カルボン酸〔J.A.C.S.(197
5),97,vo1.2,347〜353に記載〕およ
びN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジンか
ら収率37%で得た。
ル)−1−〔(インダン−2−イル)−メチル〕−ピペ
ラジンおよびその塩酸塩、融点(K):232〜234
℃。これは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−
〔(インダン−2−イル)−カルボニル〕−ピペラジ
ン、融点(K):160〜162℃の還元により得られ
(収率:43%)、後者の化合物自身は(インダン−2
−イル)−カルボン酸〔J.A.C.S.(197
5),97,vo1.2,347〜353に記載〕およ
びN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジンか
ら収率37%で得た。
【0052】15) (R,S)−4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔(インダン−1−イル)−メ
チル〕−ピペラジン、融点(M.K):87〜90℃。
これは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−
〔(インダン−1−イル)−カルボニル〕−ピペラジン
の還元により得られ(収率:70%)、後者の化合物自
身は(インダン−1−イル)−カルボン酸〔Synth
esis(1987),845に記載〕およびN−(ベ
ンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジンから収率41
%でつくった。
サン−5−イル)−1−〔(インダン−1−イル)−メ
チル〕−ピペラジン、融点(M.K):87〜90℃。
これは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−
〔(インダン−1−イル)−カルボニル〕−ピペラジン
の還元により得られ(収率:70%)、後者の化合物自
身は(インダン−1−イル)−カルボン酸〔Synth
esis(1987),845に記載〕およびN−(ベ
ンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジンから収率41
%でつくった。
【0053】16) (R,S)−4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔2−(5−メトキシベンゾシ
クロブタン−1−イル)−エチル〕−ピペラジン(油状
生成物)およびその塩酸塩、融点(K):192〜19
4℃。これは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1
−〔2−(5−メトキシベンゾシクロブタン−1−イ
ル)−アセチル〕−ピペラジン(油状生成物)の還元に
より得られ(収率:62%)、後者の化合物自身は2−
(5−メトキシベンゾシクロブタン−1−イル)−酢酸
およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジ
ンから収率72%でつくった。
サン−5−イル)−1−〔2−(5−メトキシベンゾシ
クロブタン−1−イル)−エチル〕−ピペラジン(油状
生成物)およびその塩酸塩、融点(K):192〜19
4℃。これは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1
−〔2−(5−メトキシベンゾシクロブタン−1−イ
ル)−アセチル〕−ピペラジン(油状生成物)の還元に
より得られ(収率:62%)、後者の化合物自身は2−
(5−メトキシベンゾシクロブタン−1−イル)−酢酸
およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジ
ンから収率72%でつくった。
【0054】2−(5−メトキシベンゾシクロブタン−
1ーイル)−酢酸は、J.A.C.S.(1975),
347に記載の方法に従って、対応するニトリルから収
率54%でつくられ、後者のニトリルは対応するトシレ
ートから収率97%で得られ、このトシレート自身はピ
リジン媒質中で対応するアルコールおよびパラートルエ
ンスルホニルクロリドから収率76%でつくった。
1ーイル)−酢酸は、J.A.C.S.(1975),
347に記載の方法に従って、対応するニトリルから収
率54%でつくられ、後者のニトリルは対応するトシレ
ートから収率97%で得られ、このトシレート自身はピ
リジン媒質中で対応するアルコールおよびパラートルエ
ンスルホニルクロリドから収率76%でつくった。
【0055】17) (R,S)−4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔2−(4,5−ジメトキシベ
ンゾシクロブタン−1−イル)−エチル〕−ピペラジン
(油状物)およびその塩酸塩、融点(K):232〜2
34℃。これは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−
1−〔2−(4,5−ジメトキシベンゾシクロブタン−
1−イル)−アセチル〕−ピペラジン(油状物)の還元
により得られ(収率:59%)、後者の化合物自身は2
−(4,5−ジメトキシベンゾシクロブタン−1−イ
ル)−酢酸およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)
−ピペラジンから収率51.5%でつくった
サン−5−イル)−1−〔2−(4,5−ジメトキシベ
ンゾシクロブタン−1−イル)−エチル〕−ピペラジン
(油状物)およびその塩酸塩、融点(K):232〜2
34℃。これは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−
1−〔2−(4,5−ジメトキシベンゾシクロブタン−
1−イル)−アセチル〕−ピペラジン(油状物)の還元
により得られ(収率:59%)、後者の化合物自身は2
−(4,5−ジメトキシベンゾシクロブタン−1−イ
ル)−酢酸およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)
−ピペラジンから収率51.5%でつくった
【0056】2−(4,5−ジメトキシベンゾシクロブ
タン−1−イル)−酢酸、融点(K):136〜139
℃、はJ.A.C.S.(1975),347に記載の
方法に従い対応するニトリル、融点(K):110〜1
12℃から収率96%で得た。
タン−1−イル)−酢酸、融点(K):136〜139
℃、はJ.A.C.S.(1975),347に記載の
方法に従い対応するニトリル、融点(K):110〜1
12℃から収率96%で得た。
【0057】18) 4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔2−(1−インデン−1−イル)−エチ
ル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点(K):25
4〜256℃。これは4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔2−(1−インデン−1−イル)−アセチ
ル〕−ピペラジンの還元により得られ、後者は2−(1
−インデン−1−イル)−酢酸〔融点(K):92〜9
4℃〕およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)ピペ
ラジンから66%の収率でつくられた。
ル)−1−〔2−(1−インデン−1−イル)−エチ
ル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点(K):25
4〜256℃。これは4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔2−(1−インデン−1−イル)−アセチ
ル〕−ピペラジンの還元により得られ、後者は2−(1
−インデン−1−イル)−酢酸〔融点(K):92〜9
4℃〕およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)ピペ
ラジンから66%の収率でつくられた。
【0058】2−(1−インデン−1−イル)−酢酸は
H.AhmedおよびN.Campbell,J.C.
S.(1960),4115〜4120の方法に従い、
エチル 2−(インダン−1−イリデン)−アセテート
から収率90%でつくられ、そしてこのアセテート自身
はトルエン中でインダン−1−オンと(C6H5)3P
=CH−COOC2H5から収率48%でつくった。
H.AhmedおよびN.Campbell,J.C.
S.(1960),4115〜4120の方法に従い、
エチル 2−(インダン−1−イリデン)−アセテート
から収率90%でつくられ、そしてこのアセテート自身
はトルエン中でインダン−1−オンと(C6H5)3P
=CH−COOC2H5から収率48%でつくった。
【0059】19) (R,S)−4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔2−(5,6−ジメトキシイ
ンダン−1−イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその
塩酸塩、融点(K):225〜226℃(メタノー
ル)。このものは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)
−1−〔2−(5,6−ジメトキシインダン−1−イ
ル)−アセチル〕−ピペラジンの還元により得られ(収
率:25%)、後者の化合物自身は2−(5,6−ジメ
トキシインダン−1−イル)−酢酸、融点(K):15
1〜153℃、およびN−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−ピペラジンから収率98%でつくった。
サン−5−イル)−1−〔2−(5,6−ジメトキシイ
ンダン−1−イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその
塩酸塩、融点(K):225〜226℃(メタノー
ル)。このものは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)
−1−〔2−(5,6−ジメトキシインダン−1−イ
ル)−アセチル〕−ピペラジンの還元により得られ(収
率:25%)、後者の化合物自身は2−(5,6−ジメ
トキシインダン−1−イル)−酢酸、融点(K):15
1〜153℃、およびN−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−ピペラジンから収率98%でつくった。
【0060】2−(5,6−ジメトキシインダン−1−
イル)−酢酸は対応するエチルエステル(油状物)から
79%の収率でつくられ、前記エステルはエチル 2−
(5,6−ジメトキシインダン−1−イリデン)−アセ
テートから収率97%で得られ、後者の化合物自身は
5,6−ジメトキシインダン−1−オンと(C6H5)
3P=CH−COOC2H5からトルエン中で収率25
%でつくられた。
イル)−酢酸は対応するエチルエステル(油状物)から
79%の収率でつくられ、前記エステルはエチル 2−
(5,6−ジメトキシインダン−1−イリデン)−アセ
テートから収率97%で得られ、後者の化合物自身は
5,6−ジメトキシインダン−1−オンと(C6H5)
3P=CH−COOC2H5からトルエン中で収率25
%でつくられた。
【0061】20) 4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔2−(インダン−2−イル)−エチル〕−
ピペラジン、融点(M.K):121〜123℃。この
ものは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−〔2
−(インダン−2−イル)−アセチル〕−ピペラジン
(油)の還元により得られ(収率64%)、後者の化合
物自身は2−(インダン−2−イル)−酢酸、融点
(M.K):91〜93℃,およびN−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−ピペラジンから収率90%でつくら
れた。
ル)−1−〔2−(インダン−2−イル)−エチル〕−
ピペラジン、融点(M.K):121〜123℃。この
ものは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−〔2
−(インダン−2−イル)−アセチル〕−ピペラジン
(油)の還元により得られ(収率64%)、後者の化合
物自身は2−(インダン−2−イル)−酢酸、融点
(M.K):91〜93℃,およびN−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−ピペラジンから収率90%でつくら
れた。
【0062】2−(インダン−2−イル)−酢酸は対応
するエチルエステル(油状物)からつくられ、このエス
テルはエチル 2−(インダン−2−イリデン)−アセ
テート(油状物)の水素化により98%の収率で得ら
れ、後者の化合物自身はインダン−2−オンと(C6H
5)3P=CH−COOC2H5からトルエン中で74
%の収率でつくられた。
するエチルエステル(油状物)からつくられ、このエス
テルはエチル 2−(インダン−2−イリデン)−アセ
テート(油状物)の水素化により98%の収率で得ら
れ、後者の化合物自身はインダン−2−オンと(C6H
5)3P=CH−COOC2H5からトルエン中で74
%の収率でつくられた。
【0063】21) (R,S)−4−(ベンゾフラン
−7−イル)−1−〔3−(ベンゾシクロブタン−1−
イル)−プロピル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸
塩、融点(M.K):197〜200℃(メタノー
ル)。これは4−(ベンゾフラン−7−イル)−1−
〔3−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−プロピオニ
ル〕−ピペラジン(油状物)の還元により得た(収率:
47%)。後者の化合物自身は3−(ベンゾシクロブタ
ン−1−イル)−ピロピオン酸およびJ.Med.Ch
em.(1988),31,1934〜1940に従っ
てつくられたN−(ベンゾフラン−7−イル)−ピペラ
ジンから収率57%でつくった。
−7−イル)−1−〔3−(ベンゾシクロブタン−1−
イル)−プロピル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸
塩、融点(M.K):197〜200℃(メタノー
ル)。これは4−(ベンゾフラン−7−イル)−1−
〔3−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−プロピオニ
ル〕−ピペラジン(油状物)の還元により得た(収率:
47%)。後者の化合物自身は3−(ベンゾシクロブタ
ン−1−イル)−ピロピオン酸およびJ.Med.Ch
em.(1988),31,1934〜1940に従っ
てつくられたN−(ベンゾフラン−7−イル)−ピペラ
ジンから収率57%でつくった。
【0064】22) (R,S)−4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔2−(インダン−1−イル)
−エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
(K):220〜222℃。これは4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔2−(インダン−1−イル)
−アセチル〕−ピペラジンの還元により得た(収率:4
4%)。後者の化合物自身は2−(インダン−1−イ
ル)−酢酸およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)
−ピペラジンから収率75%でつくられた。
サン−5−イル)−1−〔2−(インダン−1−イル)
−エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
(K):220〜222℃。これは4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔2−(インダン−1−イル)
−アセチル〕−ピペラジンの還元により得た(収率:4
4%)。後者の化合物自身は2−(インダン−1−イ
ル)−酢酸およびN−(ベンゾジオキサン−5−イル)
−ピペラジンから収率75%でつくられた。
【0065】23) (R,S)−4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔3−(インダン−1−イル)
−プロピル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩、融点
(K):175〜185℃。これは4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔3−(インダン−1−イル)
−プロピオニル〕−ピペラジン(油状物)の還元により
得た(収率:71.5%)。後者の化合物自身は3−
(インダン−1−イル)−プロピオン酸(油状物)およ
びN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジンか
ら収率85%でつくられた。
サン−5−イル)−1−〔3−(インダン−1−イル)
−プロピル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩、融点
(K):175〜185℃。これは4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔3−(インダン−1−イル)
−プロピオニル〕−ピペラジン(油状物)の還元により
得た(収率:71.5%)。後者の化合物自身は3−
(インダン−1−イル)−プロピオン酸(油状物)およ
びN−(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジンか
ら収率85%でつくられた。
【0066】3−(インダン−1−イル)−プロピオン
酸は次のようにしてつくった:水酸化ナトリウム200
mlおよびエタノール200ml中1−インダンカルボ
ン酸メチルエステル〔F.M.Nongrunおよび
B.Myrboh,Synthesis(1987),
9,845〜846の方法に従い得た〕27gを室温で
一晩かきまぜた。濃塩酸で酸性にすることにより8gの
1−インダンカルボン酸、融点(K):65℃、を得た
(収率:30%)。
酸は次のようにしてつくった:水酸化ナトリウム200
mlおよびエタノール200ml中1−インダンカルボ
ン酸メチルエステル〔F.M.Nongrunおよび
B.Myrboh,Synthesis(1987),
9,845〜846の方法に従い得た〕27gを室温で
一晩かきまぜた。濃塩酸で酸性にすることにより8gの
1−インダンカルボン酸、融点(K):65℃、を得た
(収率:30%)。
【0067】テトラヒドロフラン200ml中このよう
にして得た酸8gをテトラヒドロフラン40ml中水素
化アルミニウムリチウム1.55gの懸濁液へ加え、室
温で一晩かきまぜた。水1.07ml、次に20%水酸
化ナトリウム0.86ml、そして最後に水4mlによ
り加水分解し、溶媒を蒸発させた後、残留物をクーゲル
ロールを用いて蒸留した。4.3gの1−インダンメタ
ノールを得た(油状物;沸点/0.05mmHg:70
〜75℃)(収率:58%)。
にして得た酸8gをテトラヒドロフラン40ml中水素
化アルミニウムリチウム1.55gの懸濁液へ加え、室
温で一晩かきまぜた。水1.07ml、次に20%水酸
化ナトリウム0.86ml、そして最後に水4mlによ
り加水分解し、溶媒を蒸発させた後、残留物をクーゲル
ロールを用いて蒸留した。4.3gの1−インダンメタ
ノールを得た(油状物;沸点/0.05mmHg:70
〜75℃)(収率:58%)。
【0068】このアルコール10gおよびp−トルエン
スルホニルクロリド19gをピリジン80ml中で18
時間かきまぜた。溶媒の蒸発後、残留物を水洗し、CH
2Cl2で抽出した。14gの1−インダンメタノール
トシレートが油状物として70%の収率で得られた。
スルホニルクロリド19gをピリジン80ml中で18
時間かきまぜた。溶媒の蒸発後、残留物を水洗し、CH
2Cl2で抽出した。14gの1−インダンメタノール
トシレートが油状物として70%の収率で得られた。
【0069】このようにして得られたトシレート5gを
エタノール5mlに溶かし、エタノール10ml中ナト
リウム0.46gから得たナトリウムエトキシドの溶液
へ滴加したジエチルマロネート3.2gの混合物へ加え
た。次に反応媒質を還流状態にし、還流下に18時間保
った。塩酸で希釈後、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶
離剤としてCH2Cl2/シクロヘキサン(40/6
0)を用いるシリカカラム上で精製した。このようにし
て3−(インダン−1−イル)−2−エトキシカルボニ
ルプロピオン酸エチルエステルが収率56%で得られ
た。
エタノール5mlに溶かし、エタノール10ml中ナト
リウム0.46gから得たナトリウムエトキシドの溶液
へ滴加したジエチルマロネート3.2gの混合物へ加え
た。次に反応媒質を還流状態にし、還流下に18時間保
った。塩酸で希釈後、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶
離剤としてCH2Cl2/シクロヘキサン(40/6
0)を用いるシリカカラム上で精製した。このようにし
て3−(インダン−1−イル)−2−エトキシカルボニ
ルプロピオン酸エチルエステルが収率56%で得られ
た。
【0070】このエステル2.3gを水5mlおよび水
酸化カリウム2.5g中で2時間還流した。塩酸で酸性
にし、1.8gの3−(インダン−1−イル)−2−カ
ルボキシプロピオン酸、融点(K):150〜152℃
(収率:96%)、を得た。
酸化カリウム2.5g中で2時間還流した。塩酸で酸性
にし、1.8gの3−(インダン−1−イル)−2−カ
ルボキシプロピオン酸、融点(K):150〜152℃
(収率:96%)、を得た。
【0071】このようにして得た二酸1.8gをN,N
−ジメチルアセトアミド中で2 1/2時間還流した。
水で希釈し、エーテルで抽出すると、1.3gの3−
(インダン−1−イル)−プロピオン酸が油状物の形で
収率89%で得られた。
−ジメチルアセトアミド中で2 1/2時間還流した。
水で希釈し、エーテルで抽出すると、1.3gの3−
(インダン−1−イル)−プロピオン酸が油状物の形で
収率89%で得られた。
【0072】24) (R,S)−4−〔ベンゾ(1,
5)ジオキセピン−6−イル〕−1−〔3−(ベンゾシ
クロブタン−1−イル)−プロピル〕−ピペラジンおよ
びその塩酸塩、融点(M・K):262〜265℃。こ
れは4−〔ベンゾ(1,5)ジオキセピン−6−イル〕
−1−〔3−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−プロ
ピオニル〕−ピペラジン(油状物)の還元により得た
(収率:37%)。後者の化合物自身は3−(ベンゾシ
クロブタン−1−イル)−プロピオン酸およびN−〔ベ
ンゾ(1,5)ジオキセピン−6−イル〕−ピペラジン
から30%の収率でつくった。
5)ジオキセピン−6−イル〕−1−〔3−(ベンゾシ
クロブタン−1−イル)−プロピル〕−ピペラジンおよ
びその塩酸塩、融点(M・K):262〜265℃。こ
れは4−〔ベンゾ(1,5)ジオキセピン−6−イル〕
−1−〔3−(ベンゾシクロブタン−1−イル)−プロ
ピオニル〕−ピペラジン(油状物)の還元により得た
(収率:37%)。後者の化合物自身は3−(ベンゾシ
クロブタン−1−イル)−プロピオン酸およびN−〔ベ
ンゾ(1,5)ジオキセピン−6−イル〕−ピペラジン
から30%の収率でつくった。
【0073】25) 4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔3−(インダン−2−イル)−プロピル〕
−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点(K):210
℃。これは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−
〔3−(インダン−2−イル)−プロピオニル〕−ピペ
ラジンの還元により得た(収率:50%)。後者の化合
物自身は3−(インダン−2−イル)−プロピオン酸、
融点(K):75〜78℃、およびN−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−ピペラジンから収率86%でつくっ
た。
ル)−1−〔3−(インダン−2−イル)−プロピル〕
−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点(K):210
℃。これは4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−
〔3−(インダン−2−イル)−プロピオニル〕−ピペ
ラジンの還元により得た(収率:50%)。後者の化合
物自身は3−(インダン−2−イル)−プロピオン酸、
融点(K):75〜78℃、およびN−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−ピペラジンから収率86%でつくっ
た。
【0074】3−(インダン−2−イル)−プロピオン
酸は3−(インダン−2−イル)−2−カルボキシプロ
ピオン酸から収率68%でつくられ、後者の化合物は対
応するジエチルエステルから収率44%でつくられ、そ
してこのエステル自身は(インダン−2−イル)−エチ
ルメシレートとジ(エトキシカルボニル)メタンから収
率69%で得た。
酸は3−(インダン−2−イル)−2−カルボキシプロ
ピオン酸から収率68%でつくられ、後者の化合物は対
応するジエチルエステルから収率44%でつくられ、そ
してこのエステル自身は(インダン−2−イル)−エチ
ルメシレートとジ(エトキシカルボニル)メタンから収
率69%で得た。
【0075】26) (R,S)−4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔3−(クロロベンゾシクロブ
タン−1−イル)−プロピル〕−ピペラジンおよびその
二塩酸塩、融点(M.K):223〜226℃。これは
4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−〔3−(3
−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)−プロピオニ
ル〕−ピペラジン、融点(K):135〜140℃の還
元により得た(収率:84%)。後者の化合物自身は3
−(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)−プロ
ピオン酸(油状物)およびN−(ベンゾジオキサン−5
−イル)−ピペラジンから収率74%でつくった。
サン−5−イル)−1−〔3−(クロロベンゾシクロブ
タン−1−イル)−プロピル〕−ピペラジンおよびその
二塩酸塩、融点(M.K):223〜226℃。これは
4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−〔3−(3
−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)−プロピオニ
ル〕−ピペラジン、融点(K):135〜140℃の還
元により得た(収率:84%)。後者の化合物自身は3
−(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)−プロ
ピオン酸(油状物)およびN−(ベンゾジオキサン−5
−イル)−ピペラジンから収率74%でつくった。
【0076】3−(3−クロロベンゾシクロブタン−1
−イル)−プロピオン酸は3−(3−クロロベンゾシク
ロブタン−1−イル)−2−カルボキシプロピオン酸、
融点(K):190〜192℃、から収率61%でつく
られ、このカルボキシプロピオン酸は対応するジエチル
エステルから収率100%でつくられ、そしてこのエス
テルは(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)−
メチルトシレートおよびジ(エトキシカルボニル)メタ
ンから収率30%で得られた。
−イル)−プロピオン酸は3−(3−クロロベンゾシク
ロブタン−1−イル)−2−カルボキシプロピオン酸、
融点(K):190〜192℃、から収率61%でつく
られ、このカルボキシプロピオン酸は対応するジエチル
エステルから収率100%でつくられ、そしてこのエス
テルは(3−クロロベンゾシクロブタン−1−イル)−
メチルトシレートおよびジ(エトキシカルボニル)メタ
ンから収率30%で得られた。
【0077】27) (R,S)−4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔2−(1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル)−エチル〕−ピペラジ
ンおよびその塩酸塩、即時の融点:250〜252℃
(アセトニトリル)。これは4−(ベンゾジオキサン−
5−イル)−1−〔2−(1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−1−イル)−アセチル〕−ピペラジンの
還元により得た。後者の化合物は(1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−1−イル)−酢酸およびN−
(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジンからつく
った。
サン−5−イル)−1−〔2−(1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル)−エチル〕−ピペラジ
ンおよびその塩酸塩、即時の融点:250〜252℃
(アセトニトリル)。これは4−(ベンゾジオキサン−
5−イル)−1−〔2−(1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−1−イル)−アセチル〕−ピペラジンの
還元により得た。後者の化合物は(1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−1−イル)−酢酸およびN−
(ベンゾジオキサン−5−イル)−ピペラジンからつく
った。
【0078】この(1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−1−イル)−酢酸は1−エトキシカルボニルメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンからつ
くられ、後者の化合物は1−エトキシカルボニルメチル
−3,4−ジヒドロナフタレン〔J.Chem.So
c.(1960),4115〜4120参照〕から得ら
れ、そしてこのジヒドロナフタレンは1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−1−オンからつくった。
タレン−1−イル)−酢酸は1−エトキシカルボニルメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンからつ
くられ、後者の化合物は1−エトキシカルボニルメチル
−3,4−ジヒドロナフタレン〔J.Chem.So
c.(1960),4115〜4120参照〕から得ら
れ、そしてこのジヒドロナフタレンは1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−1−オンからつくった。
【0079】28) (R,S)−4−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−1−〔2−(ベンゾシクロヘプタン
−1−イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその二塩酸
塩、融点(M.K):179〜186℃。このものは4
−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−〔2−(ベン
ゾシクロヘプタン−1−イル)−アセチル〕−ピペラジ
ンの還元により得られ、後者の化合物は(ベンゾシクロ
ヘプタン−1−イル)−酢酸とN−(ベンゾジオキサン
−5−イル)−ピペラジンからつくった。
サン−5−イル)−1−〔2−(ベンゾシクロヘプタン
−1−イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその二塩酸
塩、融点(M.K):179〜186℃。このものは4
−(ベンゾジオキサン−5−イル)−1−〔2−(ベン
ゾシクロヘプタン−1−イル)−アセチル〕−ピペラジ
ンの還元により得られ、後者の化合物は(ベンゾシクロ
ヘプタン−1−イル)−酢酸とN−(ベンゾジオキサン
−5−イル)−ピペラジンからつくった。
【0080】(ベンゾシクロヘプタン−1−イル)−酢
酸は1−エトキシカルボニルメチルベンゾシクロヘプタ
ンからつくられ、後者の化合物はそれ自身ベンゾシクロ
ヘプタン−1−オンからつくった。
酸は1−エトキシカルボニルメチルベンゾシクロヘプタ
ンからつくられ、後者の化合物はそれ自身ベンゾシクロ
ヘプタン−1−オンからつくった。
【0081】29) 4−(ベンゾジオキサン−5−イ
ル)−1−〔2−(ベンゾシクロ−1−ヘプテン−1−
イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
(M.K):233〜236℃。これは4−(ベンゾジ
オキサン−5−イル)−1−〔(ベンゾシクロー1−ヘ
プテン−1−イル)−アセチル〕−ピペラジンの還元に
より得られ、後者の化合物自身は(ベンゾシクロ−1−
ヘプテン−1−イル)−酢酸およびN−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−ピペラジンからつくった。
ル)−1−〔2−(ベンゾシクロ−1−ヘプテン−1−
イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
(M.K):233〜236℃。これは4−(ベンゾジ
オキサン−5−イル)−1−〔(ベンゾシクロー1−ヘ
プテン−1−イル)−アセチル〕−ピペラジンの還元に
より得られ、後者の化合物自身は(ベンゾシクロ−1−
ヘプテン−1−イル)−酢酸およびN−(ベンゾジオキ
サン−5−イル)−ピペラジンからつくった。
【0082】(ベンゾシクロ−1−ヘプテン−1−イ
ル)−酢酸は1−エトキシカルボニルメチルベンゾシク
ロ−1−ヘプテンからつくられ、後者の化合物はベンゾ
シクロヘプタン−1−オンをテトラヒドロフラン中で
ル)−酢酸は1−エトキシカルボニルメチルベンゾシク
ロ−1−ヘプテンからつくられ、後者の化合物はベンゾ
シクロヘプタン−1−オンをテトラヒドロフラン中で
【化14】 およびNaHで処理し、続いて生じた二つの環外不飽和
cis−およびtrans−異性体を分離することによ
りつくった。この分離は溶離剤としてトルエンを用いる
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行
なった。
cis−およびtrans−異性体を分離することによ
りつくった。この分離は溶離剤としてトルエンを用いる
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行
なった。
【0083】例30 薬理学的研究 本発明に係る化合物をブスピロン(これはセロトニン5
−HT1A受容体のリガンドであることが知られている
標準化合物)と比較研究した。
−HT1A受容体のリガンドであることが知られている
標準化合物)と比較研究した。
【0084】A) 方法:試験は標準ケージ中で食物と
飲料水を自由に与えておいた体重200から220gの
雄Wistarラットで行なった。
飲料水を自由に与えておいた体重200から220gの
雄Wistarラットで行なった。
【0085】動物を低体温試験、コルチコステロン分泌
試験および身体を平らにする***試験に対しては個別
に、また尾の振り上げ試験に対しては3匹の群として収
容した。
試験および身体を平らにする***試験に対しては個別
に、また尾の振り上げ試験に対しては3匹の群として収
容した。
【0086】実験室の温度を21±1℃に保ち、湿度は
60±5%に保った。これらのラットを12時間/12
時間の明/暗サイクル(明サイクルは午前7時30分開
始)においた。
60±5%に保った。これらのラットを12時間/12
時間の明/暗サイクル(明サイクルは午前7時30分開
始)においた。
【0087】1) 容器内研究−結合試験 断頭したラットの脳から採取した海馬を直ちにドライア
イスで凍らせ、次に膜の調製まで−80℃で貯蔵した。
Polytron(Brinkman Instrum
ents−Lucerne−スイス)を用い適当な緩衝
液中4℃で組織をホモジナイズし、毎分20,000回
転で遠心した。
イスで凍らせ、次に膜の調製まで−80℃で貯蔵した。
Polytron(Brinkman Instrum
ents−Lucerne−スイス)を用い適当な緩衝
液中4℃で組織をホモジナイズし、毎分20,000回
転で遠心した。
【0088】25℃で30分インキュベーションを行な
い、10μMの5−HTにより非特異的結合を規定し
た。0.1%ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊
維フィルター上でBrande1収集器を用いて迅速に
濾過することにより試験を停止させた。
い、10μMの5−HTにより非特異的結合を規定し
た。0.1%ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊
維フィルター上でBrande1収集器を用いて迅速に
濾過することにより試験を停止させた。
【0089】各冷リガンドに対し、熱リガンドの結合の
20から80%の抑制を生ずる最低3の値を考慮した。
阻止濃度50値(IC50)はTallarida
R.J.およびMurray R.B.,Manual
of Pharmacological calcu
lations with computer pro
grams,Springer出版,ニューヨーク(1
987)の方法8に従って測定した。
20から80%の抑制を生ずる最低3の値を考慮した。
阻止濃度50値(IC50)はTallarida
R.J.およびMurray R.B.,Manual
of Pharmacological calcu
lations with computer pro
grams,Springer出版,ニューヨーク(1
987)の方法8に従って測定した。
【0090】pKiは式: 式中、〔L〕は熱リガンドの濃度(〔3〕H−8−OH
−DPAT,0.4nM)であり、Kdは飽和実験から
決定した見掛け解離定数である、に従い計算した。
−DPAT,0.4nM)であり、Kdは飽和実験から
決定した見掛け解離定数である、に従い計算した。
【0091】試験物質はインキュベーション緩衝液に溶
かした。 2) 生体内研究 (イ) 5−HT1A受容体に対する作用物質および拮
抗物質活性の一般的試験手順
かした。 2) 生体内研究 (イ) 5−HT1A受容体に対する作用物質および拮
抗物質活性の一般的試験手順
【0092】試験開始60分前に、即ち溶媒(作用物質
応答)または8−OH−DPAT(拮抗物質応答)の3
0分前に試験化合物を皮下投与(s.c.)した。
応答)または8−OH−DPAT(拮抗物質応答)の3
0分前に試験化合物を皮下投与(s.c.)した。
【0093】すべての試験において、溶媒を対照として
並行して用いた。動物は注射と評価の間の時間中ケージ
内で休ませた。
並行して用いた。動物は注射と評価の間の時間中ケージ
内で休ませた。
【0094】作用物質研究に対しては、試験開始の30
分前に溶媒を1ml/kg(皮下)の用量で投与した。
拮抗物質研究に対しては、準最大応答を誘発する8−O
H−DPATの用量を選んだ。即ち、尾の振り上げ試
験、身体を平らにする***試験、コルチコステロン分泌
試験および低体温試験に対してそれぞれ0.63、0.
16、0,16および0.16mg/kg(皮下)の用
量を選んだ。
分前に溶媒を1ml/kg(皮下)の用量で投与した。
拮抗物質研究に対しては、準最大応答を誘発する8−O
H−DPATの用量を選んだ。即ち、尾の振り上げ試
験、身体を平らにする***試験、コルチコステロン分泌
試験および低体温試験に対してそれぞれ0.63、0.
16、0,16および0.16mg/kg(皮下)の用
量を選んだ。
【0095】(ロ) 身体を平らにする***(FBP)
およびコルチコステロン分泌(CS)FBPに及ぼす試
験化合物の効果の評価およびCSの血漿濃度の測定には
同じ動物を用いた。すべての試験は10時30分から1
2時30分の朝に、即ちCSのシカルジアン濃度がその
最低水準にあるとき行なった。
およびコルチコステロン分泌(CS)FBPに及ぼす試
験化合物の効果の評価およびCSの血漿濃度の測定には
同じ動物を用いた。すべての試験は10時30分から1
2時30分の朝に、即ちCSのシカルジアン濃度がその
最低水準にあるとき行なった。
【0096】処置の25分後(即ち、断頭の5分前)、
動物をそのケージ内で観察し、FBPの有無を記録す
る。
動物をそのケージ内で観察し、FBPの有無を記録す
る。
【0097】FBPの存在は動物の特徴的な姿勢により
定義される。次に動物をその後足がはっきり伸展した状
態にして腹部臥床の位置におく。FBPの観察後5分で
動物を断頭し、10%EDTA溶液50μ1を含む冷却
した管に脈幹血液を集めた。毎分4000回転で遠心
後、血漿を取り、検定まで−30℃で貯蔵した。
定義される。次に動物をその後足がはっきり伸展した状
態にして腹部臥床の位置におく。FBPの観察後5分で
動物を断頭し、10%EDTA溶液50μ1を含む冷却
した管に脈幹血液を集めた。毎分4000回転で遠心
後、血漿を取り、検定まで−30℃で貯蔵した。
【0098】CSは血漿中のCS結合タンパク質:トラ
ンスコルチンに対する放射競合アッセイを用いて測定し
た。トランスコルチンはサルの血清から得られる。CS
−トランスコルチン複合体を遊離CSから分離するに
は、デキストランおよび活性炭の溶液を用いて行なっ
た。検出限界は50pg/管であった。検定内および検
定間の変動はそれぞれ5%および15%であった〔Ri
vet J.M.等、Eur.J.Pharmaco
l.,183,634〜635(1990)参照〕。
ンスコルチンに対する放射競合アッセイを用いて測定し
た。トランスコルチンはサルの血清から得られる。CS
−トランスコルチン複合体を遊離CSから分離するに
は、デキストランおよび活性炭の溶液を用いて行なっ
た。検出限界は50pg/管であった。検定内および検
定間の変動はそれぞれ5%および15%であった〔Ri
vet J.M.等、Eur.J.Pharmaco
l.,183,634〜635(1990)参照〕。
【0099】血漿中のCSの基準濃度は決してゼロとは
ならないので、8−OH−DPATにより誘発される血
漿CSの阻止百分率を計算するため次式を用いた。
ならないので、8−OH−DPATにより誘発される血
漿CSの阻止百分率を計算するため次式を用いた。
【0100】(ハ) 体温(BT) ラットを固定し、潤滑剤をつけたデジタル温度計(Th
ermistoprobe,Testotherm,B
asle,スイス)を直腸に深さ5cmまで挿入した。
挿入してから30秒後に温度をデジタル目盛で読み取っ
た。上記式を用いて阻害%を計算した。
ermistoprobe,Testotherm,B
asle,スイス)を直腸に深さ5cmまで挿入した。
挿入してから30秒後に温度をデジタル目盛で読み取っ
た。上記式を用いて阻害%を計算した。
【0101】(ニ) 自発的な尾の振り上げ試験(ST
F) 水平に置いた不透明プラスチック円筒中に拘束した動物
で尾の振り上げを測定した。動物の尾は実験室のベンチ
の端から自由に垂れている。5分の適応後、5分間にな
された運動の数を記録した。1回のSTFは体軸の水準
より高い水準まで尾を上げることと定義する〔Mill
an M.J.等、J.Pharmacol.Exp.
Ther.,256,973〜982(1990)〕。
F) 水平に置いた不透明プラスチック円筒中に拘束した動物
で尾の振り上げを測定した。動物の尾は実験室のベンチ
の端から自由に垂れている。5分の適応後、5分間にな
された運動の数を記録した。1回のSTFは体軸の水準
より高い水準まで尾を上げることと定義する〔Mill
an M.J.等、J.Pharmacol.Exp.
Ther.,256,973〜982(1990)〕。
【0102】(ホ)生体内結果の分析 一般に、分散分析後、結果をDunnett試験に付す
る。もしp<0.05なら結果は有意であると見做す。
る。もしp<0.05なら結果は有意であると見做す。
【0103】STF、CSおよび低体温の誘発に対する
用量−応答曲線を分析するため、mg/kgで表わした
最小有効用量(M.E.D.)、即ち溶媒により生じた
応答とは有意に異なる応答を誘発させる用量を決定し
た。
用量−応答曲線を分析するため、mg/kgで表わした
最小有効用量(M.E.D.)、即ち溶媒により生じた
応答とは有意に異なる応答を誘発させる用量を決定し
た。
【0104】STF、CSおよび低体温の阻害に対する
用量−応答曲線を分析するため、Finney法(19
64)の変法を用いて95%信頼限界と共にmg/kg
で表わしたID50値(8−OH−DPATの作用を5
0%だけ減少させる用量)を計算した。
用量−応答曲線を分析するため、Finney法(19
64)の変法を用いて95%信頼限界と共にmg/kg
で表わしたID50値(8−OH−DPATの作用を5
0%だけ減少させる用量)を計算した。
【0105】FBPの誘発および阻止に対する用量−応
答を分析するため、有効用量50(ED50)(動物の
50%が応答を示す用量)をLitchfieldおよ
びWilcoxonの方法により計算した。
答を分析するため、有効用量50(ED50)(動物の
50%が応答を示す用量)をLitchfieldおよ
びWilcoxonの方法により計算した。
【0106】(ヘ) 調査した化合物 試験化合物の用量はすべて塩基に換算して表わしてあ
る。特に断らない限り、すべての化合物を無菌水(これ
に必要に応じ、2,3滴の乳酸を加える)に溶かし、1
ml/kg(皮下)の体積で投与した。
る。特に断らない限り、すべての化合物を無菌水(これ
に必要に応じ、2,3滴の乳酸を加える)に溶かし、1
ml/kg(皮下)の体積で投与した。
【0107】B) 結果 結果を下記の表1および2に示す。
【表1】
【表2】
【表3】
【0108】C)結論 表1および2に記録された結果は、本発明化合物がブス
ピロンとは著しく違って5−HT1A受容体に対し拮抗
物質挙動を有する(ブスピロンも5−HT1A受容体に
結合するが、作用物質挙動をもつ)ことを示している。
ピロンとは著しく違って5−HT1A受容体に対し拮抗
物質挙動を有する(ブスピロンも5−HT1A受容体に
結合するが、作用物質挙動をもつ)ことを示している。
【0109】従って、本発明化合物は中枢神経系障害お
よび神経内分泌障害の治療上貴重である。
よび神経内分泌障害の治療上貴重である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/495 ADP 9360−4C C07D 307/79 311/18 7252−4C 311/20 7252−4C 321/10
Claims (12)
- 【請求項1】 一般式I: 【化1】 式中、X1、X2およびX3は同じことも異なることも
あり、そして各々は水素またはハロゲン原子、1から5
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、ヒドロキ
シ基、各々1から5炭素原子を含む直鎖または分技鎖ア
ルコキシまたはアルキルチオ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、アミノ基またはアセトアミド基を表わ
し、あるいはこれらのうち互に隣接位置にある二つはメ
チレンジオキシ基かエチレンジオキシ基を形成し、 R1は水素原子または1から5炭素原子を含む直鎖また
は分枝鎖アルキル基を表わし、 し、m とnの各々は0、1、2または3を表わすが、ただし
m+n≧1であることを条件とし、p は0または1から6の整数であり、 −A−B−は式:−(CH2)2−O−;−(CH2)
3−O−;−CH=CH−;−CH2−CH2−;また
は 【化2】 を表わす、を有し、ラセミ形および光学活性形にある
1,4−二置換ピペラジン。 - 【請求項2】 請求項1記載の化合物と適当な酸との生
理学上許容しうる塩。 - 【請求項3】 (R,S)−4−(ベンゾジオキサン−
5−イル)−1−〔2−(ベンゾシクロブタン−1−イ
ル)−エチル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩。 - 【請求項4】 (R,S)−4−(ベンゾジオキサン−
5−イル)−1−〔2−(3−クロロベンゾシクロブタ
ン−1−イル)−エチル〕−ピペラジンおよびその二塩
酸塩。 - 【請求項5】 4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−
1−(インダン−2−イル)ピペラジン。 - 【請求項6】 (R,S)−4−(ベンゾジオキサン−
5−イル)−1−〔4−(ベンゾシクロブタン−1−イ
ル)−ブチル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸塩。 - 【請求項7】 4−〔ベンゾ(1,5)ジオキセピン−
6−イル〕−1−(インダン−2−イル)ピペラジン。 - 【請求項8】 4−(ベンゾジオキサン−5−イル)−
1−〔2−(1−インデン−1−イル)−エチル〕−ピ
ペラジンおよびその塩酸塩。 - 【請求項9】 (R,S)−4−(ベンゾジオキサン−
5−イル)−1−〔2−(インダン−1−イル)−エチ
ル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩。 - 【請求項10】 活性成分として請求項1から請求項9
のいずれか1項に記載の化合物を適当な製薬賦形剤と共
に含有する医薬品組成物。 - 【請求項11】 特に中枢神経系障害および神経内分泌
障害の治療に適した形にある請求項10記載の医薬品組
成物。 - 【請求項12】 化合物I′の合成に使用できる新規中
間体としての一般式V: 【化3】 は請求項1に定義された意味をもつ、を有するアミド。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9015631 | 1990-12-14 | ||
FR9015631A FR2670491B1 (fr) | 1990-12-14 | 1990-12-14 | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0625217A true JPH0625217A (ja) | 1994-02-01 |
JPH0735377B2 JPH0735377B2 (ja) | 1995-04-19 |
Family
ID=9403206
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3361024A Expired - Lifetime JPH0735377B2 (ja) | 1990-12-14 | 1991-12-16 | 新規1,4−二置換ピペラジン |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5194437A (ja) |
EP (1) | EP0490772B1 (ja) |
JP (1) | JPH0735377B2 (ja) |
AT (1) | ATE125537T1 (ja) |
AU (1) | AU638368B2 (ja) |
CA (1) | CA2057578C (ja) |
DE (1) | DE69111582T2 (ja) |
DK (1) | DK0490772T3 (ja) |
ES (1) | ES2077199T3 (ja) |
FR (1) | FR2670491B1 (ja) |
GR (1) | GR3017596T3 (ja) |
HK (1) | HK56497A (ja) |
IE (1) | IE69850B1 (ja) |
NZ (1) | NZ240975A (ja) |
PT (1) | PT99794B (ja) |
ZA (1) | ZA919845B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005508308A (ja) * | 2001-07-27 | 2005-03-31 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | インダン酢酸誘導体および医薬としてのそれらの使用、中間体および製法 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE914218A1 (en) * | 1991-09-11 | 1993-03-24 | Mcneilab Inc | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
GB9125900D0 (en) * | 1991-12-05 | 1992-02-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
DE4321366A1 (de) * | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
DE4333254A1 (de) | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
EP0650964A1 (en) * | 1993-11-02 | 1995-05-03 | Duphar International Research B.V | 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives |
FR2716193B1 (fr) * | 1994-02-16 | 1996-04-05 | Synthelabo | Dérivés de 1[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
ZA954689B (en) | 1994-06-08 | 1996-01-29 | Lundbeck & Co As H | 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines |
US6743808B1 (en) | 1994-06-08 | 2004-06-01 | H. Lundbeck A/S | 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) tetrahydropyridines or piperazines |
EP0710481A1 (en) * | 1994-11-02 | 1996-05-08 | Duphar International Research B.V | Use of flesinoxan for cognition enhancement |
FR2734819B1 (fr) * | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
AU6517196A (en) * | 1995-07-13 | 1997-02-10 | Knoll Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives as therapeutic agents |
FR2737723B1 (fr) * | 1995-08-09 | 1997-09-05 | Synthelabo | Derives de 1-(2-(1h-inden-3-yl)ethyl)-4-(naphtalen-1-yl)- piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
JPH09124643A (ja) * | 1995-08-14 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 抗うつ作用を有する1−アリールアルキル−4−(アルコキシピリジニル)−又は4−(アルコキシピリミジニル)ピペラジン誘導体 |
US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
FR2769312B1 (fr) * | 1997-10-03 | 1999-12-03 | Adir | Nouveaux composes de l'indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6436964B1 (en) * | 1998-06-30 | 2002-08-20 | Eli Lilly And Company | Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems |
EP1146045A1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-10-17 | Eli Lilly And Company | Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems |
AR022303A1 (es) | 1999-01-22 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion |
ES2225031T3 (es) * | 1999-12-29 | 2005-03-16 | Pfizer Products Inc. | Compuestos de 3-((2-piperazinil-fenil)metil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-pirrolidinona opticamente activos como antagonistas selectivos del receptor de 5-ht1d. |
WO2003007956A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
US20110065129A1 (en) | 2001-07-27 | 2011-03-17 | Lowe Derek B | Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation |
AR049478A1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-08-09 | Solvay Pharm Bv | Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas. |
AR048112A1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-03-29 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor |
US20060013874A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-01-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one |
GT200600078A (es) * | 2005-02-17 | 2007-04-12 | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquil condensados |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3468882A (en) * | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
US3678059A (en) * | 1969-10-07 | 1972-07-18 | Ciba Geigy Corp | 3-aminoalkylidene-indazoles |
JPS5780379A (en) * | 1980-11-07 | 1982-05-19 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | (omega-piperazinylalkoxy)alkylenedioxybenzene and its acid addition salt |
ES8201575A1 (es) * | 1980-11-24 | 1981-12-16 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos 2-aminoetanoles |
US4684651A (en) * | 1981-03-17 | 1987-08-04 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives |
IT1151532B (it) * | 1982-03-29 | 1986-12-24 | Ravizza Spa | Procedimento per la preparazione di p. clorofenossiacetil-piperonilpiperazina |
EP0190472B1 (en) * | 1984-12-21 | 1989-07-12 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties |
DE3604949A1 (de) * | 1986-02-17 | 1987-08-20 | Merck Patent Gmbh | Hydroxyindolester |
GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
-
1990
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005508308A (ja) * | 2001-07-27 | 2005-03-31 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | インダン酢酸誘導体および医薬としてのそれらの使用、中間体および製法 |
Also Published As
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