JPH0625217A - 新規１，４−二置換ピペラジン - Google Patents

新規１，４−二置換ピペラジン

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JPH0625217A
JPH0625217A JP3361024A JP36102491A JPH0625217A JP H0625217 A JPH0625217 A JP H0625217A JP 3361024 A JP3361024 A JP 3361024A JP 36102491 A JP36102491 A JP 36102491A JP H0625217 A JPH0625217 A JP H0625217A
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indan
ethyl
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Jean-Michel Rivet
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 中枢神経系障害および神経内分泌障害の処置
に使用できる治療薬としての１，４−二置換ピペラジン
類を提供する。 【構成】 一般式Ｉを有しラセミ形および光学活性形に
ある１，４−二置換ピペラジンならびにそれと適当な酸
との生理学上許容しうる塩，および活性成分として当該
１，４−二置換ピペラジンもしくはその生理学上許容し
うる塩を含有する医薬組成物。 〔式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３は水素またはハロゲン原子，
Ｃ１−５アルキル基，ＯＨ，Ｃ１−５アルコキシ基，Ｃ
Ｆ３，ＮＯ２，ＮＨ２等を表わし，あるいは互に隣接位
置にある二つが−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ｑ＝１，
２）を表わし；Ｒ１はＣ１−５アルキル基を表わし； は−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）−または−ＣＨ＝ＣＨ−
を表わし；−Ａ−Ｂ−は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ｒ＝
２，３），−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ２−等を表
わし；ｍ，ｎは０，１，２，３を表わすが但しｍ＋ｎ≧
１であり；Ｐは０から６までの整数である。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規１，４−二置換ピペラジン、
その製造法、およびこれら化合物を含有する医薬品組成
物に関する。
【０００２】更に詳しく言えば、本発明は一般式Ｉ：
【化４】 式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同じことも異なることも
あり、そして各々は水素またはハロゲン原子、１から５
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、ヒドロキ
シ基、各々１から５炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ア
ルコキシまたはアルキルチオ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、アミノ基またはアセトアミド基を表わ
し、あるいはこれらのうち互に隣接位置にある二つはメ
チレンジオキシ基かエチレンジオキシ基を形成し、Ｒ１
は水素原子または１から５炭素原子を含む直鎖または分
枝鎖アルキル基を表わし、 し、ｍおよびｎの各々は０、１、２または３を表わす
が、ただしｍ＋ｎ≧１であることを条件とし、ｐは０ま
たは１から６の整数を表わし、−Ａ−Ｂ−は式：
【化５】 を表わす、を有する１，４−二置換ピペラジンに関す
る。
【０００３】一般式Ｉのある化合物は無対称炭素原子を
含み、従って光学異性体に分けることができ、これらも
また本発明に包含される。
【０００４】この分野における先行技術の例として、特
に第１３８，２８０号；第１８５，４２９号；第１８
９，６１２号；第３０７，０６１号および第３７６，６
０７号として発行された欧州特許願明細書があげられ
る。
【０００５】これら特許願のうち本発明に係る５−ＨＴ
１Ａ拮抗体型の薬理活性を有する化合物を記載している
もの、あるいは示唆しているものは皆無であり、上記先
行技術の化合物はこのような薬理活性を有しない。
【０００６】本発明は一般式Ｉの化合物の製造法にも関
するもので、本法の特徴とするところは、一般式ＩＩ：
【化６】 式中、基−Ａ−Ｂ−は上で定義した意味をもつ、を有す
るＮ−一置換ピペラジンを一般式ＩＩＩ：
【化７】 式中、 ち、Ｘはハロゲン原子、またはメシルオキシかトシルオ
キシ基を表わす、を有する化合物と縮合させる点にあ
る。
【０００７】この縮合は適当な溶媒、例えばメチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエンまたはジ
メチルホルムアミド中で、反応中に生成する酸の受容体
の存在下、２０から１５０℃の温度で行なうのが特に適
当である。この受容体としては、アルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウム、あるいは第三級アミン、例えば
トリエチルアミンが使われる。
【０００８】更にまた、ｐが０以外の一般式Ｉの化合
物、即ちより正確には一般式Ｉ′：
【化８】 式中、 た意味をもち、ｐ′は１から６の整数を表わす、に相当
する化合物は、上記方法の一変法に従ってつくられ、こ
の変法の特徴とするところは次の通りである。
【０００９】上で定義した一般式ＩＩのＮ−一置換ピペ
ラジンを一般式ＩＶ：
【化９】 式中、 もつ、を有する化合物と縮合させ、そして
【００１０】得られた一般式Ｖ：
【化１０】 式中、 定義された意味をもつ、を有するアミドを還元する。
【００１１】化合物ＩＩとＩＶとの縮合は適当な溶媒、
例えば塩化メチレン中、カルボニルジイミダゾールの存
在下で行なうのが特に適当である。
【００１２】アミドＶはリチウムアルミニウムの複合水
素化物を用いて、例えばエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような適当な溶媒中で還元するのが有利である。
【００１３】後者の化合物Ｉ′の製造法も同様に本発明
に包含される。
【００１４】更にまた、一般式Ｖのアミドは新規中間体
であり、それ自体本発明の一部をなす。
【００１５】式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの出発原料は、
後述する例の中で詳しく述べるように、公知の化合物あ
るいは公知の方法に従って公知の化合物からつくられる
生成物のいずれかである。
【００１６】一般式Ｉの化合物は生理学上許容される酸
と塩を生成する。これら塩も同様に本発明に包含され
る。
【００１７】本発明に係る化合物は貴重な薬理性および
治療特性を有する。事実、薬理試験によると、本発明化
合物は容器内および生体内において中枢神経系のレベル
で神経伝達物質に対し拮抗体活性を有し、５−ＨＴ１Ａ
の非常に強力、かつ非常に選択的なリガンドのように行
動することが示されたが、これについては後に例示され
る薬理学的研究により実証される通りである。
【００１８】この活性のため本発明化合物は中枢神経系
の障害、とりわけ不安、痛み、うつ病、精神病、精神分
裂病、片頭痛、知覚障害、ストレスおよび食欲不振の治
療に、また神経内分泌障害、例えば糖尿病の治療に使用
できる。
【００１９】本発明はまた活性成分としての一般式Ｉの
化合物またはその生理学上許容しうる塩を、適当な製薬
賦形剤、例えばグルコース、乳糖、タルク、エチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウムあるいはカカオ脂と
の混合物として、あるいは一緒に合わせて含有する医薬
品組成物に関する。
【００２０】このようにして得られる医薬品組成物は一
般に単位剤形の形にあり、０．１から１００ｍｇの活性
成分を含む。これらは例えば錠剤、糖衣錠、軟質ゼラチ
ンカプセル、坐薬、または注射液あるいは飲用溶液の形
をとることができ、１日当り１回から３回活性成分０．
１から１００ｍｇの用量で必要に応じ経口、直腸、また
は非経口的に投与できる。
【００２１】
【実施例】以下の例は本発明を例示するものである。融
点は任意に顕微鏡下でＫｏｆｌｅｒホットプレート
（Ｋ）を用いて測定した（Ｍ．Ｋ）。
【００２２】例 １ （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔（ベンゾシクロブタン−１−イル）メチル〕−ピペ
ラジン：
【化１１】 ヨウ化（ベンゾシクロブタン−１−イル）−メチル４ｇ
（１６．４×１０−３モル）、Ｎ−（ベンゾジオキサン
−５−イル）ピペラジン３．６１ｇ（１６．４×１０
−３モル）、Ｎａ２ＣＯ３６．９５ｇ（６５．５×１０
−３モル）およびメチルイソブチルケトン１００ｍｌを
混合し、全体をかきませながら還流下に２４時間加熱し
た。回転蒸発器を用いて反応混合物を濃縮し、濃縮物を
ＣＨ２Ｃｌ２にとった。水洗後、有機相を１規定塩酸溶
液で抽出した。水相をアルカリ性にしてからＣＨ２Ｃｌ
２で抽出した。乾燥し、濃縮して４．４ｇの油状物を
得、これをエーテルで結晶化させた。得られた固体を１
５ｍｌのイソプロピルエーテルから再結晶し、１．６ｇ
の（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
１−〔（ベンゾシクロブタン−１−イル）−メチル〕−
ピペラジン、融点（Ｍ．Ｋ）：９１〜９５℃、収率：２
９％を得、これを薄層クロマトグラフィー（溶媒：塩化
メチレン−メタノール、９０−１０）にかけた。
【００２３】−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３）：４Ｈ
（ｍ）７．３−７．０ｐｐｍ；１Ｈ（ｔ）６．８ｐｐ
ｍ；２Ｈ（ｍ）６．６ｐｐｍ；４Ｈ（ｍ）４．３ｐｐ
ｍ；１Ｈ（ｍ）３．７ｐｐｍ；１Ｈ（ｄｄ）３．４ｐｐ
ｍ；４Ｈ（ｍ）３．１０ｐｐｍ；２Ｈ（ｍ）２．８５ｐ
ｐｍ；４Ｈ（ｍ）２．７ｐｐｍ；１Ｈ（ｄｄ）２．６５
ｐｐｍ。
【００２４】出発原料として用いたＮ−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−ピペラジンは、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．
（１９５３）、３２７７に記載の１−ニトロ−２，３−
ジヒドロキシベンゼンからＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１
９８８）３１、１９３４に記載の方法に従って調製し
た。
【００２５】同じやり方で例２から例５の化合物を調製
した。例２から例５ ２）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）
−１−〔２、（ベンゾシクロブタン−１−イル）−エチ
ル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩、融点（Ｍ．
Ｋ）：２１５〜２２６℃（１９２℃から昇華を伴う）
（収率：５６％）。このものは２−（ベンゾシクロブタ
ン−１−イル）−エチルブロミド（対応するアルコール
から１９８９年１１月７日出願のフランス特許願第８
９．１４５７１号明細書記載のようにしてつくった）お
よびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジン
からＮａ２ＣＯ３存在下、メチルイソブチルケトン中還
流下に８時間加熱することにより得た。
【００２６】３）（Ｒ，Ｓ）−４−〔ベンゾ（１，５）
ジオキセピン−６−イル〕−１−〔２−（ベンゾシクロ
ブタン−１−イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその
塩酸塩、融点（Ｍ．Ｋ）：１７０〜２１０℃（昇華を伴
なう）、収率：５１％。２−（ベンゾシクロブタン−１
−イル）−エチルブロミドおよびＮ−（ベンゾ（１，
５）ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）３１、１９３４に記載）か
ら得た。
【００２７】４）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾフラン−７
−イル）−１−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イ
ル）エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
（Ｍ．Ｋ）：１９２〜１９５℃（イソプロパノール）
（収率：４７％）。このものは２−（ベンゾシクロブタ
ン−１−イル）−エチルブロミドとＮ−（ベンゾフラン
−７−イル）ピペラジンから得られ、そして後者の化合
物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）３１、１９３
４に記載の方法に従い、ジ−（２−クロロエチル）−ア
ミン塩酸塩および７−アミノベンゾフランから収率４９
％で得られた。７−アミノベンゾフラン自身は７−ニト
ロベンゾフランの還元により得た。
【００２８】７−ニトロベンゾフランは２−エトキシカ
ルボニル−７−ニトロベンゾフランから得られ、後者は
２−ヒドロキシベンズアルデヒドのニトロ化により生ず
る２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドから得
た。
【００２９】５）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン
−５−イル）−１−〔２−（３−クロロベンゾシクロブ
タン−１−イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその塩
酸塩、融点（Ｍ．Ｋ）：２０７〜２１１℃（シアン化メ
チル）。このものは２−（３−クロロベンゾシクロブタ
ン−１−イル）−エチルブロミド（油状物、沸点／０．
１ｍｍＨｇ：８０℃）およびＮ−（ベンゾジオキサン−
５−イル）−ピペラジンから得た（収率：５４％）。
【００３０】２−（３−クロロベンゾシクロブタン−１
−イル）−エチルブロミドは（３−クロロベンゾシクロ
ブタン−１−イル）−カルボン酸から得られ、前記カル
ボン酸は、これをＬｉＡｌＨ４で処理し、次にトシルク
ロリドで処理すると、（３−クロロベンゾシクロブタン
−１−イル）−メチルトシレート、融点（Ｋ）：６０〜
６２℃（収率：８４％）を生じ、後者をジメチルスルホ
キシド中シアン化ナトリウムで処理し、次に水性エタノ
ール溶液中水酸化カリウムで処理し、そして最後に還元
して（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）−メ
チルカルボン酸、融点（Ｋ）：９４〜９６℃をつくっ
た。次に後者の化合物をＬｉＡｌＨ４で処理し、次にベ
ンゼン中ＰＢｒ３で処理すると望む臭化物が４１％の収
率で得られた。
【００３１】例６ （Ｒ，Ｓ）−４−〔ベンゾ（１，５−ジオキセピン−６
−イル〕−１−〔（ベンゾシクロブタン−１−イル）−
メチル〕−ピペラジン：
【化１２】 （ベンゾシクロブタン−１−イル）−メチルトシレート
４ｇ（１３．８×１０−３モル）、Ｎ−（ベンゾ（１，
５）ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン３．３ｇ
（１３．８×１０−３モル）、トリエチルアミン３．９
ｍｌ（２７．６×１０−３モル）およびトルエン５０ｍ
ｌを混合し、全体を２４時間還流加熱した。回転蒸発器
を用いて反応混合物を濃縮し、濃縮物をＨ２ＯおよびＣ
Ｈ２Ｃｌ２にとった。有機相を１規定塩酸溶液で抽出し
た。水相をアルカリ性とし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。乾燥すると２．１ｇの固体が得られ、これをエタノ
ール２０ｍｌに溶かした。このエタノール溶液へエーテ
ル中ＨＣｌの３．５Ｎ溶液１．７ｍｌを加え、全体を冷
蔵庫に４８時間置いた。生じた沈殿を濾過し、乾燥して
２ｇの（Ｒ，Ｓ）−４−〔ベンゾ（１，５）ジオキセピ
ン−６−イル）−１−〔（ベンゾシクロブタン−１−イ
ル）−メチル〕−ピペラジン塩酸塩、融点（Ｍ．Ｋ）：
２４８〜２５２℃（１９０℃から昇華）、収率：３７％
を得、これを薄層クロマトグラフィー（溶媒：塩化メチ
レン−メタノール、９５−５）にかけた。
【００３２】例７から例１０の化合物を同じ方法で調製
した。
【００３３】例７から例１０ ７）４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−（イン
ダン−２−イル）−ピペラジン、融点（Ｍ．Ｋ）：１６
８〜１７１℃。このものはインダン−２−イルトシレー
ト〔Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．（１９６２）、５１
頁参照〕およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
ピペラジン（収率：１１％）から得られた。
【００３４】８）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン
−５−イル）−１−〔４−（ベンゾシクロブタン−１−
イル）−ブチル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸塩、
融点（Ｍ．Ｋ）：１８０〜１８３℃（エタノール）。こ
のものは４−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−ブチ
ルメシレート（油状物）およびＮ−（ベンゾジオキサン
−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩から得た（収率：４
４％）。
【００３５】４−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−
ブチルメシレートは、４−（ベンゾシクロブタン−１−
イル）ブタノール（油状物）を、塩化メチレン中トリエ
チルアミン存在下にＣＨ３ＳＯ２Ｃｌで処理することに
より収率９６％で調製された。
【００３６】９）４−〔ベンゾ（１，５）ジオキセピン
−６−イル〕−１−（インダン−２−イル）ピペラジ
ン、融点（Ｍ．Ｋ）：１３８〜１４０℃。これはインダ
ン−２−イルトシレートおよびＮ−〔ベンゾ（１，５）
ジオキセピン−６−イル〕−ピペラジン〔Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．（１９８８）、１９３５頁参照〕から得られ
た（収率：２０％）。
【００３７】１０）４−（クマリン−８−イル）−１−
（インダン−２−イル）−ピペラジン、融点（Ｍ．
Ｋ）：１６２〜１６３℃（アセトニトリル）。これはイ
ンダン−２−イルトシレートおよびＮ−（クマリン−８
−イル）−ピペラジン、融点（Ｋ）：＞２６０℃（昇
華）から得られた。収率：２８％。
【００３８】Ｎ−（クマリン−８−イル）−ピペラジン
は、８−アミノクマリンを過剰のビス（２−クロロエチ
ル）アミン塩酸塩と、炭酸カリウムの存在下、次にヨウ
化カリウムの存在下で反応させることによりつくった。
この反応はクロロベンゼン中還流下で行なった。
【００３９】８−アミノクマリンは対応するニトロ化誘
導体からＡｒｃｈｉｖ．ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、
（１９６３）、２９６（６）、３６５〜３６９に従って
得た。このニトロ化誘導体自身はｏ−ヒドロキシベンズ
アルデヒドからＦｏｒｔ．Ｈａｓｅ Ｐａｐｅｒｓ（１
９７５）、６（２）、１０９〜１１８に従いつくった。
【００４０】例１１ （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）−メ
チル〕−ピペラジン
【化１３】
【００４１】イ）第一段階 単一バッチで窒素雰囲気下に０．１モルのＮ，Ｎ−カル
ボニルジイミダゾールを塩化メチレン１００ｍｌ中０．
１モルの（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）
−カルボン酸へ加え、両者を２時間接触させておいた。
次に塩化メチレン５０ｍｌに溶かしたＮ−（ベンゾジオ
キサン−５−イル）−ピペラジン０．１モルを迅速に滴
下した。これら両者をかきまぜながら一晩接触させた。
次に蒸発させ、残留物をエーテルにとり、有機相を１規
定塩酸溶液で抽出し、次に水相を低温でアルカリ性とし
た。
【００４２】蒸発させそして残留油状物のクロマトグラ
フィー（溶媒：塩化メチレン−酢酸エチル、９０−１
０）を行ない、（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
５−イル）−１−〔（３−クロロベンゾシクロブタン−
１−イル）−カルボニル〕−ピペラジン、融点（Ｋ）：
１８２〜１８４℃、収率：４０％を得た。
【００４３】ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３）：３Ｈ，７．
２５と７．０５ｐｐｍ（ｍ）；１Ｈ，６．８ｐｐｍ
（ｔ）；２Ｈ，６．７から６．５ｐｐｍ（ｄ）；１Ｈ，
４．５ｐｐｍ（ｍ）；４Ｈ，４．２５から４ｐｐｍ
（ｍ）；４Ｈ，３．８５ｐｐｍ；２Ｈ，３．６５と３．
４５ｐｐｍ（ｄｄ）；４Ｈ，３．０５ｐｐｍ（ｔ＋
ｔ）。
【００４４】出発原料として用いる（３−クロロベンゾ
シクロブタン−１−イル）−カルボン酸は本出願者によ
り出願された欧州特許願第９０４０３１４５．７号明細
書に記載のように、３−クロロ−１−シアノベンゾシク
ロブタン（欧州特許第１１９，１０７号明細書記載）か
らつくった。
【００４５】ロ）第二段階 テトラヒドロフラン１００ｍｌ中、上記のようにしてつ
くられた（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イ
ル）−カルボニル〕−ピペラジン０．１モルを、窒素雰
囲気下に、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中水素化アルミ
ニウムリチウム０．１モルの懸濁液へ滴加した。混合物
をかきませながら室温に一晩放置した。氷浴中でＨ
２Ｏ：２．６ｍｌ、２０％ＮａＯＨ：２，１ｍｌおよび
Ｈ２Ｏ：９．５ｍｌにより分解を行なった。
【００４６】沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残留油
状物を、溶離剤として系ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ（９
５−５）を用いて細かいシリカ上でクロマトグラフィー
を行ない、（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−
イル）−１−〔（３−クロロベンゾシクロブタン−１−
イル）−メチル〕−ピペラジンを７２％の収率で得た。
【００４７】ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３）：３Ｈ，７．
２から６．９５ｐｐｍ（ｍ）；１Ｈ，６．８ｐｐｍ
（ｔ）；２Ｈ，６．５５ｐｐｍ（ｍ）；４Ｈ，４．２５
ｐｐｍ（ｍ）；１Ｈ，３．７ｐｐｍ（ｍ）；２Ｈ，３．
５から３．２５ｐｐｍ（ｍ）；４Ｈ，３．１ｐｐｍ
（ｍ）；６Ｈ，３から２．７ｐｐｍ（ｍ）。
【００４８】このようにして得られた塩基０．０５モル
のエーテル２０ｍｌ中の溶液を規定塩酸１０ｍｌと１５
分かきまぜた。次に混合物を濾過し、エーテルですす
ぎ、（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）
−１−〔（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）
−メチル〕−ピペラジン塩酸塩、融点（Ｋ）：＞２６０
℃（昇華を伴う）、を水から再結晶した。（収率；３０
％）。
【００４９】例１２から２９ 例１１記載の手順に従い、下記の例の化合物をつくっ
た。 １２）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔（３−フルオロベンゾシクロブタン−１−
イル）−メチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
（Ｋ）：２５４〜２５６℃（昇華を伴う）。このものは
（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔（３−フルオロベンゾシクロブタン−１−イル）−
カルボニル〕−ピペラジンの還元により得られ（収率：
４８％）、後者の化合物自身は（３−フルオロベンゾシ
クロブタン−１−イル）−カルボン酸〔このものはＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７４）、３０、１０５３に記
載の方法に従い３−フルオロベンズアルデヒドからつく
った〕およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピ
ペラジンから４０％の収率でつくった。
【００５０】１３）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサ
ン−５−イル）−１ー〔３−（ベンゾシクロブタン−１
−イル）−プロピル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、
融点（Ｋ）：２０６〜２０８℃。これは４−（ベンゾジ
オキサン−５−イル）−１−〔３−ベンゾシクロブタン
−１−イル）−プロピオニル〕−ピペラジンの還元によ
り得られ（収率：６５％）、後者の化合物自身は３−
（ベンゾシクロブタン−１ーイル）プロピオン酸（本出
願者により出願された欧州特許願第９０４０３１４５．
７号明細書に記載）およびＮ−（ベンゾジオキサン−５
−イル）−ピペラジンから３７％の収率でつくった。
【００５１】１４） ４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔（インダン−２−イル）−メチル〕−ピペ
ラジンおよびその塩酸塩、融点（Ｋ）：２３２〜２３４
℃。これは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−
〔（インダン−２−イル）−カルボニル〕−ピペラジ
ン、融点（Ｋ）：１６０〜１６２℃の還元により得られ
（収率：４３％）、後者の化合物自身は（インダン−２
−イル）−カルボン酸〔Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９７
５），９７，ｖｏ１．２，３４７〜３５３に記載〕およ
びＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジンか
ら収率３７％で得た。
【００５２】１５） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔（インダン−１−イル）−メ
チル〕−ピペラジン、融点（Ｍ．Ｋ）：８７〜９０℃。
これは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−
〔（インダン−１−イル）−カルボニル〕−ピペラジン
の還元により得られ（収率：７０％）、後者の化合物自
身は（インダン−１−イル）−カルボン酸〔Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ（１９８７），８４５に記載〕およびＮ−（ベ
ンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジンから収率４１
％でつくった。
【００５３】１６） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（５−メトキシベンゾシ
クロブタン−１−イル）−エチル〕−ピペラジン（油状
生成物）およびその塩酸塩、融点（Ｋ）：１９２〜１９
４℃。これは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔２−（５−メトキシベンゾシクロブタン−１−イ
ル）−アセチル〕−ピペラジン（油状生成物）の還元に
より得られ（収率：６２％）、後者の化合物自身は２−
（５−メトキシベンゾシクロブタン−１−イル）−酢酸
およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジ
ンから収率７２％でつくった。
【００５４】２−（５−メトキシベンゾシクロブタン−
１ーイル）−酢酸は、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９７５），
３４７に記載の方法に従って、対応するニトリルから収
率５４％でつくられ、後者のニトリルは対応するトシレ
ートから収率９７％で得られ、このトシレート自身はピ
リジン媒質中で対応するアルコールおよびパラートルエ
ンスルホニルクロリドから収率７６％でつくった。
【００５５】１７） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（４，５−ジメトキシベ
ンゾシクロブタン−１−イル）−エチル〕−ピペラジン
（油状物）およびその塩酸塩、融点（Ｋ）：２３２〜２
３４℃。これは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
１−〔２−（４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン−
１−イル）−アセチル〕−ピペラジン（油状物）の還元
により得られ（収率：５９％）、後者の化合物自身は２
−（４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン−１−イ
ル）−酢酸およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）
−ピペラジンから収率５１．５％でつくった
【００５６】２−（４，５−ジメトキシベンゾシクロブ
タン−１−イル）−酢酸、融点（Ｋ）：１３６〜１３９
℃、はＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９７５），３４７に記載の
方法に従い対応するニトリル、融点（Ｋ）：１１０〜１
１２℃から収率９６％で得た。
【００５７】１８） ４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔２−（１−インデン−１−イル）−エチ
ル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点（Ｋ）：２５
４〜２５６℃。これは４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔２−（１−インデン−１−イル）−アセチ
ル〕−ピペラジンの還元により得られ、後者は２−（１
−インデン−１−イル）−酢酸〔融点（Ｋ）：９２〜９
４℃〕およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）ピペ
ラジンから６６％の収率でつくられた。
【００５８】２−（１−インデン−１−イル）−酢酸は
Ｈ．ＡｈｍｅｄおよびＮ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．
Ｓ．（１９６０），４１１５〜４１２０の方法に従い、
エチル ２−（インダン−１−イリデン）−アセテート
から収率９０％でつくられ、そしてこのアセテート自身
はトルエン中でインダン−１−オンと（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ
＝ＣＨ−ＣＯＯＣ２Ｈ５から収率４８％でつくった。
【００５９】１９） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（５，６−ジメトキシイ
ンダン−１−イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその
塩酸塩、融点（Ｋ）：２２５〜２２６℃（メタノー
ル）。このものは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）
−１−〔２−（５，６−ジメトキシインダン−１−イ
ル）−アセチル〕−ピペラジンの還元により得られ（収
率：２５％）、後者の化合物自身は２−（５，６−ジメ
トキシインダン−１−イル）−酢酸、融点（Ｋ）：１５
１〜１５３℃、およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−ピペラジンから収率９８％でつくった。
【００６０】２−（５，６−ジメトキシインダン−１−
イル）−酢酸は対応するエチルエステル（油状物）から
７９％の収率でつくられ、前記エステルはエチル ２−
（５，６−ジメトキシインダン−１−イリデン）−アセ
テートから収率９７％で得られ、後者の化合物自身は
５，６−ジメトキシインダン−１−オンと（Ｃ６Ｈ５）
３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＯＣ２Ｈ５からトルエン中で収率２５
％でつくられた。
【００６１】２０） ４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔２−（インダン−２−イル）−エチル〕−
ピペラジン、融点（Ｍ．Ｋ）：１２１〜１２３℃。この
ものは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２
−（インダン−２−イル）−アセチル〕−ピペラジン
（油）の還元により得られ（収率６４％）、後者の化合
物自身は２−（インダン−２−イル）−酢酸、融点
（Ｍ．Ｋ）：９１〜９３℃，およびＮ−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−ピペラジンから収率９０％でつくら
れた。
【００６２】２−（インダン−２−イル）−酢酸は対応
するエチルエステル（油状物）からつくられ、このエス
テルはエチル ２−（インダン−２−イリデン）−アセ
テート（油状物）の水素化により９８％の収率で得ら
れ、後者の化合物自身はインダン−２−オンと（Ｃ６Ｈ
５）３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＯＣ２Ｈ５からトルエン中で７４
％の収率でつくられた。
【００６３】２１） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾフラン
−７−イル）−１−〔３−（ベンゾシクロブタン−１−
イル）−プロピル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸
塩、融点（Ｍ．Ｋ）：１９７〜２００℃（メタノー
ル）。これは４−（ベンゾフラン−７−イル）−１−
〔３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−プロピオニ
ル〕−ピペラジン（油状物）の還元により得た（収率：
４７％）。後者の化合物自身は３−（ベンゾシクロブタ
ン−１−イル）−ピロピオン酸およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．（１９８８），３１，１９３４〜１９４０に従っ
てつくられたＮ−（ベンゾフラン−７−イル）−ピペラ
ジンから収率５７％でつくった。
【００６４】２２） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（インダン−１−イル）
−エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
（Ｋ）：２２０〜２２２℃。これは４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（インダン−１−イル）
−アセチル〕−ピペラジンの還元により得た（収率：４
４％）。後者の化合物自身は２−（インダン−１−イ
ル）−酢酸およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）
−ピペラジンから収率７５％でつくられた。
【００６５】２３） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔３−（インダン−１−イル）
−プロピル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩、融点
（Ｋ）：１７５〜１８５℃。これは４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔３−（インダン−１−イル）
−プロピオニル〕−ピペラジン（油状物）の還元により
得た（収率：７１．５％）。後者の化合物自身は３−
（インダン−１−イル）−プロピオン酸（油状物）およ
びＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジンか
ら収率８５％でつくられた。
【００６６】３−（インダン−１−イル）−プロピオン
酸は次のようにしてつくった：水酸化ナトリウム２００
ｍｌおよびエタノール２００ｍｌ中１−インダンカルボ
ン酸メチルエステル〔Ｆ．Ｍ．Ｎｏｎｇｒｕｎおよび
Ｂ．Ｍｙｒｂｏｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８７），
９，８４５〜８４６の方法に従い得た〕２７ｇを室温で
一晩かきまぜた。濃塩酸で酸性にすることにより８ｇの
１−インダンカルボン酸、融点（Ｋ）：６５℃、を得た
（収率：３０％）。
【００６７】テトラヒドロフラン２００ｍｌ中このよう
にして得た酸８ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌ中水素
化アルミニウムリチウム１．５５ｇの懸濁液へ加え、室
温で一晩かきまぜた。水１．０７ｍｌ、次に２０％水酸
化ナトリウム０．８６ｍｌ、そして最後に水４ｍｌによ
り加水分解し、溶媒を蒸発させた後、残留物をクーゲル
ロールを用いて蒸留した。４．３ｇの１−インダンメタ
ノールを得た（油状物；沸点／０．０５ｍｍＨｇ：７０
〜７５℃）（収率：５８％）。
【００６８】このアルコール１０ｇおよびｐ−トルエン
スルホニルクロリド１９ｇをピリジン８０ｍｌ中で１８
時間かきまぜた。溶媒の蒸発後、残留物を水洗し、ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出した。１４ｇの１−インダンメタノール
トシレートが油状物として７０％の収率で得られた。
【００６９】このようにして得られたトシレート５ｇを
エタノール５ｍｌに溶かし、エタノール１０ｍｌ中ナト
リウム０．４６ｇから得たナトリウムエトキシドの溶液
へ滴加したジエチルマロネート３．２ｇの混合物へ加え
た。次に反応媒質を還流状態にし、還流下に１８時間保
った。塩酸で希釈後、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶
離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン（４０／６
０）を用いるシリカカラム上で精製した。このようにし
て３−（インダン−１−イル）−２−エトキシカルボニ
ルプロピオン酸エチルエステルが収率５６％で得られ
た。
【００７０】このエステル２．３ｇを水５ｍｌおよび水
酸化カリウム２．５ｇ中で２時間還流した。塩酸で酸性
にし、１．８ｇの３−（インダン−１−イル）−２−カ
ルボキシプロピオン酸、融点（Ｋ）：１５０〜１５２℃
（収率：９６％）、を得た。
【００７１】このようにして得た二酸１．８ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド中で２ １／２時間還流した。
水で希釈し、エーテルで抽出すると、１．３ｇの３−
（インダン−１−イル）−プロピオン酸が油状物の形で
収率８９％で得られた。
【００７２】２４） （Ｒ，Ｓ）−４−〔ベンゾ（１，
５）ジオキセピン−６−イル〕−１−〔３−（ベンゾシ
クロブタン−１−イル）−プロピル〕−ピペラジンおよ
びその塩酸塩、融点（Ｍ・Ｋ）：２６２〜２６５℃。こ
れは４−〔ベンゾ（１，５）ジオキセピン−６−イル〕
−１−〔３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−プロ
ピオニル〕−ピペラジン（油状物）の還元により得た
（収率：３７％）。後者の化合物自身は３−（ベンゾシ
クロブタン−１−イル）−プロピオン酸およびＮ−〔ベ
ンゾ（１，５）ジオキセピン−６−イル〕−ピペラジン
から３０％の収率でつくった。
【００７３】２５） ４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔３−（インダン−２−イル）−プロピル〕
−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点（Ｋ）：２１０
℃。これは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−
〔３−（インダン−２−イル）−プロピオニル〕−ピペ
ラジンの還元により得た（収率：５０％）。後者の化合
物自身は３−（インダン−２−イル）−プロピオン酸、
融点（Ｋ）：７５〜７８℃、およびＮ−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−ピペラジンから収率８６％でつくっ
た。
【００７４】３−（インダン−２−イル）−プロピオン
酸は３−（インダン−２−イル）−２−カルボキシプロ
ピオン酸から収率６８％でつくられ、後者の化合物は対
応するジエチルエステルから収率４４％でつくられ、そ
してこのエステル自身は（インダン−２−イル）−エチ
ルメシレートとジ（エトキシカルボニル）メタンから収
率６９％で得た。
【００７５】２６） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔３−（クロロベンゾシクロブ
タン−１−イル）−プロピル〕−ピペラジンおよびその
二塩酸塩、融点（Ｍ．Ｋ）：２２３〜２２６℃。これは
４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔３−（３
−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）−プロピオニ
ル〕−ピペラジン、融点（Ｋ）：１３５〜１４０℃の還
元により得た（収率：８４％）。後者の化合物自身は３
−（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）−プロ
ピオン酸（油状物）およびＮ−（ベンゾジオキサン−５
−イル）−ピペラジンから収率７４％でつくった。
【００７６】３−（３−クロロベンゾシクロブタン−１
−イル）−プロピオン酸は３−（３−クロロベンゾシク
ロブタン−１−イル）−２−カルボキシプロピオン酸、
融点（Ｋ）：１９０〜１９２℃、から収率６１％でつく
られ、このカルボキシプロピオン酸は対応するジエチル
エステルから収率１００％でつくられ、そしてこのエス
テルは（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）−
メチルトシレートおよびジ（エトキシカルボニル）メタ
ンから収率３０％で得られた。
【００７７】２７） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−イル）−エチル〕−ピペラジ
ンおよびその塩酸塩、即時の融点：２５０〜２５２℃
（アセトニトリル）。これは４−（ベンゾジオキサン−
５−イル）−１−〔２−（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）−アセチル〕−ピペラジンの
還元により得た。後者の化合物は（１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−イル）−酢酸およびＮ−
（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジンからつく
った。
【００７８】この（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル）−酢酸は１−エトキシカルボニルメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンからつ
くられ、後者の化合物は１−エトキシカルボニルメチル
−３，４−ジヒドロナフタレン〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（１９６０），４１１５〜４１２０参照〕から得ら
れ、そしてこのジヒドロナフタレンは１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−１−オンからつくった。
【００７９】２８） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（ベンゾシクロヘプタン
−１−イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその二塩酸
塩、融点（Ｍ．Ｋ）：１７９〜１８６℃。このものは４
−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（ベン
ゾシクロヘプタン−１−イル）−アセチル〕−ピペラジ
ンの還元により得られ、後者の化合物は（ベンゾシクロ
ヘプタン−１−イル）−酢酸とＮ−（ベンゾジオキサン
−５−イル）−ピペラジンからつくった。
【００８０】（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）−酢
酸は１−エトキシカルボニルメチルベンゾシクロヘプタ
ンからつくられ、後者の化合物はそれ自身ベンゾシクロ
ヘプタン−１−オンからつくった。
【００８１】２９） ４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔２−（ベンゾシクロ−１−ヘプテン−１−
イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
（Ｍ．Ｋ）：２３３〜２３６℃。これは４−（ベンゾジ
オキサン−５−イル）−１−〔（ベンゾシクロー１−ヘ
プテン−１−イル）−アセチル〕−ピペラジンの還元に
より得られ、後者の化合物自身は（ベンゾシクロ−１−
ヘプテン−１−イル）−酢酸およびＮ−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−ピペラジンからつくった。
【００８２】（ベンゾシクロ−１−ヘプテン−１−イ
ル）−酢酸は１−エトキシカルボニルメチルベンゾシク
ロ−１−ヘプテンからつくられ、後者の化合物はベンゾ
シクロヘプタン−１−オンをテトラヒドロフラン中で
【化１４】 およびＮａＨで処理し、続いて生じた二つの環外不飽和
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体を分離することによ
りつくった。この分離は溶離剤としてトルエンを用いる
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行
なった。
【００８３】例３０ 薬理学的研究 本発明に係る化合物をブスピロン（これはセロトニン５
−ＨＴ１Ａ受容体のリガンドであることが知られている
標準化合物）と比較研究した。
【００８４】Ａ） 方法：試験は標準ケージ中で食物と
飲料水を自由に与えておいた体重２００から２２０ｇの
雄Ｗｉｓｔａｒラットで行なった。
【００８５】動物を低体温試験、コルチコステロン分泌
試験および身体を平らにする***試験に対しては個別
に、また尾の振り上げ試験に対しては３匹の群として収
容した。
【００８６】実験室の温度を２１±１℃に保ち、湿度は
６０±５％に保った。これらのラットを１２時間／１２
時間の明／暗サイクル（明サイクルは午前７時３０分開
始）においた。
【００８７】１） 容器内研究−結合試験 断頭したラットの脳から採取した海馬を直ちにドライア
イスで凍らせ、次に膜の調製まで−８０℃で貯蔵した。
Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔｓ−Ｌｕｃｅｒｎｅ−スイス）を用い適当な緩衝
液中４℃で組織をホモジナイズし、毎分２０，０００回
転で遠心した。
【００８８】２５℃で３０分インキュベーションを行な
い、１０μＭの５−ＨＴにより非特異的結合を規定し
た。０．１％ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊
維フィルター上でＢｒａｎｄｅ１収集器を用いて迅速に
濾過することにより試験を停止させた。
【００８９】各冷リガンドに対し、熱リガンドの結合の
２０から８０％の抑制を生ずる最低３の値を考慮した。
阻止濃度５０値（ＩＣ５０）はＴａｌｌａｒｉｄａ
Ｒ．Ｊ．およびＭｕｒｒａｙ Ｒ．Ｂ．，Ｍａｎｕａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃａｌｃｕ
ｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏ
ｇｒａｍｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版，ニューヨーク（１
９８７）の方法８に従って測定した。
【００９０】ｐＫｉは式： 式中、〔Ｌ〕は熱リガンドの濃度（〔３〕Ｈ−８−ＯＨ
−ＤＰＡＴ，０．４ｎＭ）であり、Ｋｄは飽和実験から
決定した見掛け解離定数である、に従い計算した。
【００９１】試験物質はインキュベーション緩衝液に溶
かした。 ２） 生体内研究 （イ） ５−ＨＴ１Ａ受容体に対する作用物質および拮
抗物質活性の一般的試験手順
【００９２】試験開始６０分前に、即ち溶媒（作用物質
応答）または８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（拮抗物質応答）の３
０分前に試験化合物を皮下投与（ｓ．ｃ．）した。
【００９３】すべての試験において、溶媒を対照として
並行して用いた。動物は注射と評価の間の時間中ケージ
内で休ませた。
【００９４】作用物質研究に対しては、試験開始の３０
分前に溶媒を１ｍｌ／ｋｇ（皮下）の用量で投与した。
拮抗物質研究に対しては、準最大応答を誘発する８−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴの用量を選んだ。即ち、尾の振り上げ試
験、身体を平らにする***試験、コルチコステロン分泌
試験および低体温試験に対してそれぞれ０．６３、０．
１６、０，１６および０．１６ｍｇ／ｋｇ（皮下）の用
量を選んだ。
【００９５】（ロ） 身体を平らにする***（ＦＢＰ）
およびコルチコステロン分泌（ＣＳ）ＦＢＰに及ぼす試
験化合物の効果の評価およびＣＳの血漿濃度の測定には
同じ動物を用いた。すべての試験は１０時３０分から１
２時３０分の朝に、即ちＣＳのシカルジアン濃度がその
最低水準にあるとき行なった。
【００９６】処置の２５分後（即ち、断頭の５分前）、
動物をそのケージ内で観察し、ＦＢＰの有無を記録す
る。
【００９７】ＦＢＰの存在は動物の特徴的な姿勢により
定義される。次に動物をその後足がはっきり伸展した状
態にして腹部臥床の位置におく。ＦＢＰの観察後５分で
動物を断頭し、１０％ＥＤＴＡ溶液５０μ１を含む冷却
した管に脈幹血液を集めた。毎分４０００回転で遠心
後、血漿を取り、検定まで−３０℃で貯蔵した。
【００９８】ＣＳは血漿中のＣＳ結合タンパク質：トラ
ンスコルチンに対する放射競合アッセイを用いて測定し
た。トランスコルチンはサルの血清から得られる。ＣＳ
−トランスコルチン複合体を遊離ＣＳから分離するに
は、デキストランおよび活性炭の溶液を用いて行なっ
た。検出限界は５０ｐｇ／管であった。検定内および検
定間の変動はそれぞれ５％および１５％であった〔Ｒｉ
ｖｅｔ Ｊ．Ｍ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，１８３，６３４〜６３５（１９９０）参照〕。
【００９９】血漿中のＣＳの基準濃度は決してゼロとは
ならないので、８−ＯＨ−ＤＰＡＴにより誘発される血
漿ＣＳの阻止百分率を計算するため次式を用いた。
【０１００】（ハ） 体温（ＢＴ） ラットを固定し、潤滑剤をつけたデジタル温度計（Ｔｈ
ｅｒｍｉｓｔｏｐｒｏｂｅ，Ｔｅｓｔｏｔｈｅｒｍ，Ｂ
ａｓｌｅ，スイス）を直腸に深さ５ｃｍまで挿入した。
挿入してから３０秒後に温度をデジタル目盛で読み取っ
た。上記式を用いて阻害％を計算した。
【０１０１】（ニ） 自発的な尾の振り上げ試験（ＳＴ
Ｆ） 水平に置いた不透明プラスチック円筒中に拘束した動物
で尾の振り上げを測定した。動物の尾は実験室のベンチ
の端から自由に垂れている。５分の適応後、５分間にな
された運動の数を記録した。１回のＳＴＦは体軸の水準
より高い水準まで尾を上げることと定義する〔Ｍｉｌｌ
ａｎ Ｍ．Ｊ．等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．，２５６，９７３〜９８２（１９９０）〕。
【０１０２】（ホ）生体内結果の分析 一般に、分散分析後、結果をＤｕｎｎｅｔｔ試験に付す
る。もしｐ＜０．０５なら結果は有意であると見做す。
【０１０３】ＳＴＦ、ＣＳおよび低体温の誘発に対する
用量−応答曲線を分析するため、ｍｇ／ｋｇで表わした
最小有効用量（Ｍ．Ｅ．Ｄ．）、即ち溶媒により生じた
応答とは有意に異なる応答を誘発させる用量を決定し
た。
【０１０４】ＳＴＦ、ＣＳおよび低体温の阻害に対する
用量−応答曲線を分析するため、Ｆｉｎｎｅｙ法（１９
６４）の変法を用いて９５％信頼限界と共にｍｇ／ｋｇ
で表わしたＩＤ５０値（８−ＯＨ−ＤＰＡＴの作用を５
０％だけ減少させる用量）を計算した。
【０１０５】ＦＢＰの誘発および阻止に対する用量−応
答を分析するため、有効用量５０（ＥＤ５０）（動物の
５０％が応答を示す用量）をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよ
びＷｉｌｃｏｘｏｎの方法により計算した。
【０１０６】（ヘ） 調査した化合物 試験化合物の用量はすべて塩基に換算して表わしてあ
る。特に断らない限り、すべての化合物を無菌水（これ
に必要に応じ、２，３滴の乳酸を加える）に溶かし、１
ｍｌ／ｋｇ（皮下）の体積で投与した。
【０１０７】Ｂ） 結果 結果を下記の表１および２に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【０１０８】Ｃ）結論 表１および２に記録された結果は、本発明化合物がブス
ピロンとは著しく違って５−ＨＴ１Ａ受容体に対し拮抗
物質挙動を有する（ブスピロンも５−ＨＴ１Ａ受容体に
結合するが、作用物質挙動をもつ）ことを示している。
【０１０９】従って、本発明化合物は中枢神経系障害お
よび神経内分泌障害の治療上貴重である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＰ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/79 311/18 7252−4Ｃ 311/20 7252−4Ｃ 321/10

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同じことも異なることも
    あり、そして各々は水素またはハロゲン原子、１から５
    炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、ヒドロキ
    シ基、各々１から５炭素原子を含む直鎖または分技鎖ア
    ルコキシまたはアルキルチオ基、トリフルオロメチル
    基、ニトロ基、アミノ基またはアセトアミド基を表わ
    し、あるいはこれらのうち互に隣接位置にある二つはメ
    チレンジオキシ基かエチレンジオキシ基を形成し、 Ｒ１は水素原子または１から５炭素原子を含む直鎖また
    は分枝鎖アルキル基を表わし、 し、ｍ とｎの各々は０、１、２または３を表わすが、ただし
    ｍ＋ｎ≧１であることを条件とし、ｐ は０または１から６の整数であり、 −Ａ−Ｂ−は式：−（ＣＨ２）２−Ｏ−；−（ＣＨ２）
    ３−Ｏ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ２−ＣＨ２−；また
    は 【化２】 を表わす、を有し、ラセミ形および光学活性形にある
    １，４−二置換ピペラジン。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物と適当な酸との生
    理学上許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
    ５−イル）−１−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イ
    ル）−エチル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩。
  4. 【請求項４】 （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
    ５−イル）−１−〔２−（３−クロロベンゾシクロブタ
    ン−１−イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその二塩
    酸塩。
  5. 【請求項５】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
    １−（インダン−２−イル）ピペラジン。
  6. 【請求項６】 （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
    ５−イル）−１−〔４−（ベンゾシクロブタン−１−イ
    ル）−ブチル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸塩。
  7. 【請求項７】 ４−〔ベンゾ（１，５）ジオキセピン−
    ６−イル〕−１−（インダン−２−イル）ピペラジン。
  8. 【請求項８】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
    １−〔２−（１−インデン−１−イル）−エチル〕−ピ
    ペラジンおよびその塩酸塩。
  9. 【請求項９】 （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
    ５−イル）−１−〔２−（インダン−１−イル）−エチ
    ル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩。
  10. 【請求項１０】 活性成分として請求項１から請求項９
    のいずれか１項に記載の化合物を適当な製薬賦形剤と共
    に含有する医薬品組成物。
  11. 【請求項１１】 特に中枢神経系障害および神経内分泌
    障害の治療に適した形にある請求項１０記載の医薬品組
    成物。
  12. 【請求項１２】 化合物Ｉ′の合成に使用できる新規中
    間体としての一般式Ｖ： 【化３】 は請求項１に定義された意味をもつ、を有するアミド。
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