DE2037852C3 - Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft neue racemische oder optisch aktive Piperazinderivate der allgemeinen Formel
Ar-CH2-CH-N^ N-Ar1 (I)
I x^
CH3
in der Ar einen 3,4-Methylendioxyphenyl-, oder einen 1,4-Benzodioxanylrest und An einen Naphthyl- oder Indanyirest bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, ihre Verwendung als Pharmazeutika sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden:
a) Einführung eines 1-Arylpropyl(2)-Restes (in dem der Arylteil wie bei Formel I für Ar angegeben aufgebaut ist) in eine Piperazinverbindung der allgemeinen Formel
-N N-Ar,
(H)
in der An die obengenannten Bedeutungen hat, nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer elektrophisen racemischen oder optisch aktiven 1-Arylpropyl(2)-Verbindung wie einem l-Arylpropyl(2)-chlorid bzw. -bromid oder einem Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureester des betreffenden 1-Arylpropanols(2) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem 1-Arylpropanon(2) in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff.
b) Behandlung von halogenhaltigen Verbindungen der allgemeinen Formel
Ar—CH(HaI)-CH-N/~NN-Ar1 (III)
CH3
25
30
40
45
50
60
in der Ar und An die obengenannten Bedeutungen haben und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise Chlor bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff.
c) Umsetzung von racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel
Q-N(CH2CH2X)2 (IV)
in der Q den Rest
Ar-CH2-CH-
CH3
in dem Ar die obengenannte Bedeutung hat), oder den
b5 Rest Ατι (der die obengenannte Bedeutung hat) bedeutet und X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest wie ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest ist, mit einer Verbindung der Formel
Q1 -NH2
10
15 in der Qi die gleichen Bedeutungen wie Q annehmen kann aber jeweils von Q verschieden sein muß.
d) Alkylierung eines racemischen oder optisch aktiven zweifach sekundären Diamins der allgemeinen Formel
Ar-CH2-CH-NH-CH2-CH2-NH-Ar1
CH3
(VI)
in der Ar und An die obengenannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
20 X-CH2-CH2-X
(VII)
in der X die obengenannte Bedeutung hat, vorzugsweise mit einem Dihalogenäthan, insbesondere Dibromäthan.
Die Verfahren b—d werden zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Eine weitere Herstellungsmethode für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die
e) Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
Ar-CH2-CH-N
CH3
N-Ar1
/
CH2-CH2 (VIII)
in der Ar und An die obenbenannte Bedeutung haben und A eine -CO-CH2—, -CO-CO— oder eine —CH2—CO—Gruppe bedeutet, mit Metallhydriden wie beispielsweise L1AIH4. Die Reduktion ist allerdings nur .dann ohne weiteres ausführbar, wenn die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII keine weiteren mit dem verwendeten Metallhydrid reduzierbaren Gruppen enthält.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Ar den 1,4-Benzodioxanylrest oder den 3,4-Methylendioxyphenylrest bedeuten, lassen sich ferner durch
f) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
M-CH2-CH-N N-Ar1 (IX)
CH3
in der M den Rest
OH
OH
bedeutet und Ar1 die obengenannte Bedeutung aufweist mit Verbindungen der allgemeinen Formel
X— (CH2J11-X (X)
in der X die obengenannte Bedeutung hat, aber vor-
zugsweise Halogen ist und π eine der ganzen Zahlen 1 und 2 bedeutet, herstellen. Die Reaktion wird ebenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines säurebindenden Mittels in der Wärme ausgeführt
Die Ausgangsverbindungen der Verfahren a bis f sind zum Teil bereits bekannt Die noch nicht bekannten Verbindungen lassen sich leicht nach in üblichen chemischen Handbüchern beschriebenen Methoden, beispielsweise nach geeigneten Verfahren aus dem Handbuch von Houben—Weyl, 1. und 2. Auflage, herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach den in J. Am. Chem. Soc 76/S. 1853 (1954) und J. mecLChem. 8/S.332 (1965) beschriebenen Verfahren gewonnen werden. Die elektrophilen 1-Arylpropyl(2)-Verbindungen lassen sich durch Veresterung aus den 1-Arylpropanolen(2) gewinnen (s. Beispiel 8 u. 9), während die 1-Arylpropanone(2) (aus denen die 1-Arylpropanole(2) durch Redukl.on mit L1AIH4 dargestellt werden können) beispielsweise nach Org. Synth. Coil. Vol. IV/S. 573 herstellbar sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können beispielsweise so gewonnen werden, daß man ein entsprechendes, aus einem l-AryI-2-brompropanon(l) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel II gewonnenes N-[I-Aryl-l-oxo-propyl(2)]-N'-(Aryli)-piperazin nach dem Verfahren des japanischen Patentes 23 412/64 reduziert und das erhaltene N-[l-Aryl-l-hydroxypropyl(2)]-N'-(Aryli)-piperazin auf übliche Weise, beispielsweise nach dem Verfahren der DE-AS 12 12 973 mit SOCI2 oder dem Verfahren aus J. Chem. Soc. (London) 1963/S. 1385 mit PCl5 halogeniert (s. Beispiel 4).
Die für das Verfahren c) als Ausgangsprodukte benötigten Bis-(/?-HalogenäthyI)amine der Formel IV lassen sich durch Umsetzung der betreffenden Amine Q—NH2 (wobei Q die oben genannte Bedeutung hat) mit Äthyler.oxid bzw. einem Halogenäthanol und Halogenierung der so erhaltenen Bis-(/?-hydroxyäthyl)-amino z. B. mit SOCb bzw. PCI5 erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln V und VI lassen sich beispielsweise nach Methoden erhalten, die in der DE-AS 12 12 973 beschrieben sind, während die Verbindungen der Formeln VII und X teils durch Veresterung der entsprechenden Glykole, teils durch Anlagerung von Halogen an die entsprechenden Alkene oder Substitution von Wasserstoff durch Halogen in entsprechenden Alkanen herstellbar sind. Das Ausgangsmaterial der Formel VIII läßt sich beispielsweise nach einer in J. med. Chem. 7/S. 154—158 (1964) beschriebenen Methode herstellen und die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Form IX kann vorteilhaft analog dem Verfahren a) der vorliegenden Anmeldung erfolgen; wobei die gewünscht substituierte Arylpiperazine analog denen der Formel II einzusetzen sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der
CH1
I
-CH-Gruppierung
ein asymmetrisches C-Atom und kommen demgemäß in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man bei den Verfahren 1 —4 entweder von bereits die
CH3
—CH-Gruppierung
enthaltendem, optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht oder indem man die nach den Verfahren 1—4 erhältlichen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure oder D-3-Bromchampher-8-suIfonsäure in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt
Die erfindungsgemäßen Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansuifonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa, Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeignet Ihre adrenolytischen Eigenschaften lassen sie für die Anwendung als blutdrucksenkende und bronchospasmolytische Mittel geeignet erscheinen. Erwähnenswert ist auch ihre antiphogistische sowie Antihistamin-Wirkung. Sie haben sich ähnlichen, aus der DE-AS 11 89 553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen. Als wertvolle Verbindüngen seien hervorgehoben
das N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-
N '-(a-naphthyl-peperazin
das N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-N'-(j3-naphthyl)-piperazin,
das N-[I-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-
N '-(/3-indanyl)-piperazin,
das N-[l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)]-
N'-(jS-naphthyl)-piperazin und
das N-[l,4-(Benzodioxanyl-6)-propyl(2)]-
N'-(<x-naphthyl)-piperazin
bzw. die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Stand der Technik wird durch die in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßten Testdaten bewiesen.
Verbindung Ataxie Akute
AD50 Toxizität
LD50
(mg/kg) (mg/kg)
A. Stand der Technik
Haloperidol 4,9 258
Chlorpromazin 10,5 530
B. Erfindung
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyl(2)-
N'-(«-naphthyl)-piperazin
3700
Fortsetzung
Verbindung Ataxie Akute
AD50 Toxizität
LDso
(mg/kg) (mg/kg)
N-[I -(3,4-Methylendioxy- 17 4000
phenyl)propyl(2)-
N'-(j9-naphthyl)-piperazin
N-[I -(3,4-Methylendioxy- 33 4000
phenyl)propyl(2)-
N'-(j3-mdanyl)-piperazin
N-[l-(l,4-Benzodioxanyl-6)- 16 4000
pröpyl(2)-N'-(]3-naphthyl)-'
piperazin
N-[I -(1,4-Benzodioxany5-6)- 33 4000
propyl(2)-N'-(«-naphthyl)-
piperazin
10
!5
20
Die Substanzen wurden mit Hilfe einer Schlundsonde in Form einer öligsn Suspension an Mäuse vom Stamm NMRI verabreicht Die Tiere wurden 24 Stunden beobachtet und der Zeitpunkt des Eintretens des jeweiligen Symptoms (Ataxie, Tod) festgestellt Sodann wurde durch graphische Extrapolation nach dem sog. »Probit«-Verfahren, die ED50 bzw. LDm festgestellt Die Dosen wurden nach einer Progression mit dem Faktor 3 verabreicht, wobei jede Dosis an 10 Tieren getestet wurde.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Drag6es oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermitteln, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Manit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie n-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N-[I-(S,4-Benzodioxanyl-6)-propyI(2)]-N'-(0-naphthyl)-piperazin · HCI
60 g l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)-methansulfonat, 42 g 0-Naphthylpiperazin und 42 g wasserfreies Soda in 300 ml Xylol werden 4 Stunden unter Rückfluß gekocht Man saugt die anorganischen Salze ab, engt i. V. ein und versetzt den Rückstand mit Methanol und wäßriger Salzsäure. Der erhaltene Kristallbrei wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert Das Monohydrochlorid des N-[l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propy!(2)]-N'-(ß-naphthyl)-piperazins hat einen Schmelzpunkt von 239-241°C.
Beispiel 2
a) 1 -(3,4-MethylendioxyphenyI)-propyl(2)-p-toluolsulfonat
107 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanon(2) werden in Alkohol mit 14,2 g Natriumborhydrid reduziert Man erhält l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanol-2 Kpi4 = 153—156° C, der mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin umgesetzt das l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-p-toluolsulfonat Fp=58° C ergibt
b) N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl(propyl(2)]-N-fj3-indanyI)-piperazin-hydrochlorid
35,6 g (0,11 Mol) des wie vorstehend beschrieben hergestellten l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)-p-toluolsulfonats, 20,1 g (0,1 Mol) /Mndanylpiperazin und 21,2 g (0,2 Mol) wasserfreies Soda werden in Xylol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Anschließend wird von den anorganischen Salzen abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure verrührt, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert Man erhält l-(a-Methyl-3,4-methyIendioxyphenyläthyl)-4-0-indanyI)-piperazin χ Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 266—268°C.
Beispiel 3
a) l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)-methansulfonat
76 g l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propanon(2) werden in AlkQhol mit 7,6 g Natriumborhydrid reduziert. Der erhaltene l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propylalkohol(2) Κρο,ι = 120—125°C wird in Pyridin mit Methansulfonsäurechlorid zum l-(l,4-BenzodioxanyI-6)-propyl(2)-methansulfonat Fp=49—500C umgesetzt.
b) N-[l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)]-N'-(a-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid
Eine Mischung von 60 g (0,22 Mol) des wie vorstehend beschrieben hergestellten l-(l,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)-methansulfonats, 42,4 g (0,2 Mol) a-Naphthylpiperazin und 42 g (0,42 Mol) Natriumcarbonat in 300 ml Xylol werden 4 Stunden am Wasserabscheider unter Rühren am Rückfluß gekocht. Anschließend saugt man die anorganischen Salze ab und destilliert im Vakuum das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und bis zur sauren Reaktion mit verdünnter Salzsäure versetzt. Nach dem Absaugen wird der Filterrückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das Monohydrochlorid des N-[1-(1,4-Benzodioxanyl-6)-propyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazins vom Schmelzpunkt 320-3240C.
Beispiel 4
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(/?-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid
17,8 g (0,1 Mol) 3,4-MethyIendioxyphenylaceton und
21.2 g (0,1 Mol) /5-Naphthylpiperazin werden in 250 ml Äthanol unter Zugabe von Raney-Nickel bei 1000C und 50 atü bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abgesaugt und zur alkoholischen Lösung konzentrierte Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion zugesetzt Das ausgefallene N-[I -(3,4-Methylendioxy-propyl(2)]-N-(j3-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid wird abgesaugt, mit Wasser und Alkohol gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert Schmelzpunkt 210—2120C.
Beispiel 5
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(J3-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid
Variante A
Eine Mischung von 8,5 g l-[3,4-MethyIendioxy-phenyl(2)]-[bis-(/?-chloräthyI)-amino]-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 177° C, 3,6 g /J-Naphthylamin und
10.3 g Kaliumcarbonat in 50 ml Methylglykol werden bei gleichzeitigem Rühren 10 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach beendeter Reaktion werden etwa 100 ml Wasser zugefügt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 gestellt Man rührt etwa 1 Stunde wobei das N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(j3-naphthyl)-piperazin als Hydrochlorid ausfällt
Variante B
In ähnlicher Weise werden 6,8 g Bis-Q3-Chlor-äthyl)-/?-naphthyIamin mit 4,5 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropylamin und 8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Methylglykol umgesetzt Man erhält ebenfalls das Monohydrochlorid des N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(/?-naphthyl)-piperazins vom Schmelzpunkt 210-212°C.
Beispiele
a) N-(«-Naphthyl)-N'-[3,4-methylendioxyphenylpropyl(2)-äthylendiamin-hydrochlorid
17,8 g (0,1 Mol) 3,4-Methylendioxyphenylaceton und 18,6 g (0,1 Mol) ce-Naphthyl-äthylendiamin werden in 200 ml Alkohol gelöst und unter Zusatz von Palladium/ Kohle bei 700C unter Druck bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem verbleibenden Rückstand wird wäßrige Salzsäure addiert. Man rührt etwa 30 Minuten, saugt ab und spült gut mit Wasser und Chloroform. Dann wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert Man erhält das Monohydrochlorid des N-(«-naphthyl)-N'-(3,4-methylendioxyphenyl-propyl(2)-äthylendiamins. Schmelzpunkt 220-221°C.
b) N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(a-naphthyl)-piperazin-hydrochlorid
19,2 g (0,05 Mol) N-(Ä-Naphthyl)-N'-(3,4-methylendioxyphenyl-propyl(2)-äthylendiamin-hydrochlorid werden zusammen mit 10 g 1,2-Dibromäthan und 20 g Pottasche in 150 ml Butanol 10 Stunden unter Rückfluß gekocht Anschließend wird wäßrige Salzsäure zugefügt und abgesaugt Man spült gut mit Wasser und Chloroform nach und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält auf diese Weise N-[l-(3,4-MethyIendioxyphenylpropyl(2)]-N'-(a-naphthyI)-piperazin-hydroch!orid vom Schmelzpunkt 288-292°C.
Beispiel 7
a) N-[I -(3,4-MethyIendioxyphenyl-propyl(2)]-
N'-(a-naphthyl)-piperazinindion-2,3
Das Beispiel 6a gewonnene N-(«-Naphthyl)-N'-(3,4-Methyiendioxy-propyl(2))-äthylendiamin-hydrochlorid wird in Wasser suspendiert und unter Zusatz von verdünntem Ammoniak in die Base überführt, die mit Chloroform extrahiert wird.
12,5 g dieser Base werden zusammen mit 7 ml Oxalsäurediäthylester zunächst 30 Minuten auf 16O0C und dann auf 2000C erwärmt Der freiwerdende Alkohol wird kontinuierlich abdestilliert Zu dem verbleibenden Rückstand wird verdünnte Salzsäure addiert und dann wird mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert Man erhält N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-prupyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazindion-2,3 vom Schmelzpunkt 197-2010C.
b) N-[I -(3,4-MethylendioxyphenyI-propyI(2)]-N'-(a-naphthyl)-piperazin-hydrochIorid
8,0 g (2OmMoI) N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(iX-naphthyl)-piperazindion-23 werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Zusatz von 2 g Lithiumaluminiumhydrid durch lOstündiges Kochen reduziert Nach beendeter Reaktion wird zunächst langsam Wasser und dann verdünnte Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion zugefügt Das ausgefallene N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl-pro-
pyl(2)]-N'-(a-naphthyI)-piperazin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert Schmelzpunkt 288-292° C
Beispiel 8
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazin
a) 19,5 g (0,05 Mol) 3',4'-Methylendioxy-2-(4-«-naphthyl-piperazino)-propiophenon, hergestellt durch Umsetzung von 2-Brom-3',4'-methylendioxypropiophenon mit a-Naphthylpiperazin, werden in Essigester/Methanol unter Zusatz von Raney-Nickel bei 50—600C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel teilweise abdestilliert. Man kühlt ab, saugt den Kristallbrei ab und spült mit Methanol nach. Man erhält erythro 1 -(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-oc-naphthyl-piperazino)-propanol(l). Die aus Alkohol umkristallisierte Base hat einen Schmelzpunkt von 135—136°C.
b) Zu 19,5 g (0,05 Mol) des so hergestellten erythrol-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-«-naphthyl-piperazi- no)-propanol(l), gelöst in 200 ml Acetonitril werden unter Rühren und Kühlen 21,0g (0,1 Mol) Phosphorpentachlorid zugefügt. Man erhält in guter Ausbeute das Dihydrochlorid des l-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-2-(4-Ä-naphthyl-piperazino)-1 -propylchlorids( 1).
Schmelzpunkt 192—194°C.
Man löst 17,3 g (0,04 Mol) dieses Dihydrochlorids in 200 ml Methanol, fügt 14,4 g Dimethylanilin und eine kleine Menge Raney-Nickel hinzu und hydriert unter Normaldruck. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man das N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl-propyl(2)]-N'-(«-naphthyl)-piperazin als Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 288 -292° C.
B. Formulierungsbeispiele
Beispiel 1 30,0 g
(Tabletten)
N-[I-(3,4-Methylendioxyphenyl)- 70,0 g
propyl(2)]-N'-(a-naphthy!)-piperazin 93,0 g
Milchzucker 47,0 g
Maisstärke 3,0 g
sek. Calciumphosphat 3,0 g
lösl. Stärke 4,0 g
Magnesiumstearat
kolloidale Kieselsäure
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher V/eise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu 1000 Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt.
Beispiel 2 35,0 g
(Tabletten)
N-[I -(3,4-Methylendioxyphenyl)- 25,0 g
propyl(2)]-N'-(j3-indanyl)-piperazin 164,0 g
(— )-N-Scopolammonium-butylbromid 194,0 g
Milchzucker 14,0 g
Maisstärke 6,0 g
kolloidale Kieselsäure 2,0 g
Polyvinylpyrrolidon 10,0 g
Magnesiumstearat
lösl. Stärke
35 450,0 g
Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu 1000 Tabletten von 450 mg Gewicht verpreßt
Beispiel 3
(Suppositorien)
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)- 30,0 g
propyl(2)]-N'-((X-naphthyl)-piperazin
Metamizol 10,0 g
Lecithin 2,0 g
Suppositorienmasse 1790,0 g
40
45
250,0 g
Herstellung
Die Wirkstoffe werden zusammen mit dem Lecithin homogen in der geschmolzenen Suppositorienmasse verteilt Die Mischung wird dann in Suppositorienformen gegossen, wo sie erstarrt Die obengenannten Substanzmengen reichen zur Herstellung von 1000 Suppositorien von 1832 mg Gewicht

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Als neue Verbindungen racemische oder optisch aktive Substanzen der allgemeinen Formel
N-Ar1 (I)
10
in der Ar einen 3,4-Methylendioxyphenyl- oder einen 1,4-Benzodioxanylrest und An einen Naphthyl- oder Indanylrest bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel
Η—Ν N-Ar1
(H)
Ar-CH(HaI)-CH-I
CH3
— Ar1
(111)
Q-N(CH2CH2X)2
(IV)
in der Q den Rest
Qi-NH2
(V)
15
20
in der An die obengenannten Bedeutungen hat, einen 1-Arylpropyl(2)-Rest einführt (wobei der Arylteil der zur Umsetzung benutzten Verbindungen wie bei Formel I angegebenen aufgebaut ist) und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, oder daß man
b) eine racemische oder optisch aktive halogenhaltige Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ar und Art die obengenannten Bedeutungen haben und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, oder daß man
c) eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
40
45
50
Ar-CH2-CH-
CH3
(in dem Ar die obengenannte Bedeutung hat), oder den Rest An (der die obengenannte Bedeutung hat) und X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel
55
60
in der Qi die gleichen Bedeutungen wie Q hat, aber jeweils von Q verschieden sein muß, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiolo-
65 gisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, oder daß man
d) ein racemisches oder optisch aktives zweifach sekundäres Diamin der Formel
Ar-CH2-CH-NH-CH2-CH2-NH-Ar1 CH3 (VI)
in der Ar und An die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2-CH2-X
(VII)
in der X die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, oder daß man
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-CH2-CH-N N-Ar1
CH3 CH2-CH2 (VIII)
in der Ar und An die obengenannte Bedeutung haben und A eine —CO—CH2—, —CO—CO— oder eine —CH2-CO—Gruppe bedeutet, mit einem Metallhydrid reduziert und die erhaltenen Verbindungen ggf. durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureaddittanssalze überführt, oder daß man
f) Verbindungen der allgemeinen Formel
M-CH2-CH-N N-Ar1 (IX)
CH3
in der M den Rest
OH
<X
OH
bedeutet und An die obengenannte Bedeutung aufweist mit Verbindungen der allgemeinen Formel
X-(CH2)„-X
(X)
in der X die obengenannte Bedeutung hat und π eine der ganzen Zahlen 1 und 2 bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutische Präparate mit zentraldepressiver Wirkung, enthaltend als Wirkstoffe eine
oder mehrere racemische oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel
Ar-CH2-CH-N N-Ar1 (I)
CH3
in der Ar und An die obengenannten Bedeutungen haben, oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
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