JPH0827031A - 経鼻吸収用組成物 - Google Patents

経鼻吸収用組成物

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JPH0827031A
JPH0827031A JP7066640A JP6664095A JPH0827031A JP H0827031 A JPH0827031 A JP H0827031A JP 7066640 A JP7066640 A JP 7066640A JP 6664095 A JP6664095 A JP 6664095A JP H0827031 A JPH0827031 A JP H0827031A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 鼻腔内投与（経鼻投与）に際し、製剤安定性
に優れ、組成物中に含有される生理活性物質の生体内吸
収性に優れた経鼻吸収用組成物を提供する。 【構成】 分子量４０，０００以下の生理活性薬物の有
効投与量を、平均粒子径２５０μｍ以下である粉末ない
し結晶状の生理学的に許容される多価金属化合物キャリ
ヤに均一に分散、付着結合させた経鼻吸収用組成物。生
理活性薬物は、インシュリン、カルシトニン、成長ホル
モン、グルカゴン等の生理活性ペプチドを初めとする、
分子量４０，０００以下の薬物であり、多価金属化合物
キャリヤは、アルミニウム化合物、カルシウム化合物、
マグネシウム化合物、ケイ素化合物、鉄化合物、亜鉛化
合物の２価以上の金属化合物である。なかでも、カルシ
ウム化合物であるヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウ
ム、乳酸カルシウム等のキャリヤが効果的である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経鼻吸収組成物に関
し、鼻腔内投与（経鼻投与）に際し、製剤的安定性に優
れ、組成物中に含有される生理活性物質の生体内吸収性
に優れた経鼻吸収用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニン、インシュリン等をはじめ
とする生理活性ペプチドは、その特異的生理活性を示す
ゆえ、種々の医薬用途として治療の現場で使用されてい
る高分子化合物である。しかしながらこれら生理活性ペ
プチドは、消化管内のプロテアーゼにより分解を受けた
り、高分子量で極性が高いため、そのままでは腸管粘膜
からはほとんど吸収されず、したがって経口投与が困難
であり、これら薬物の投与方法としては注射投与に限ら
れている。ところで、このような投与方法は、患者にと
って注射部位での疼痛を与え、好ましいものではなく、
また通常の間隔で投与を行なう場合には患者に著しい苦
痛を与える。したがって、安全、かつ頻回に投与するた
めには簡便であり、自己投与可能な非注射的投与方法の
開発が望まれている。かかる投与方法のひとつとして、
例えば、カルシトニンについては、フッ化炭化水素を噴
射剤とする粉末懸濁剤の鼻吸入用エアゾール剤が開発さ
れている。さらには、経鼻投与方法として鼻内投与液剤
として鼻内スプレイ剤の開発も検討され、カルシトニン
に吸収促進剤としての界面活性剤を配合した製剤も提案
されている。また最近に至り、カルシトニンを多糖類セ
ルロースに吸着させて、吸収性を向上させた経鼻投与型
粉末剤のいくつかも提案されている。
【０００３】また、これまでに種々の治療目的とした合
成医薬品が開発されてきており、医療の現場において広
く用いられている。しかしながら、これら合成医薬品に
あってもその多くは経口的あるいは非経口的投与がなさ
れているにすぎず、経鼻投与については余り積極的には
検討されてはいない。ところで最近、薬物の投与ルート
のひとつとして、経鼻投与方法の利点が着目されてきて
いる。このような最近注目を浴び、積極的に検討が加え
られている経鼻投与方法を考えた場合、投与部位である
鼻腔の鼻粘膜固有層には静脈叢が発達しており、薬物は
この鼻粘膜をとおして吸収されて、全身循環系に入るこ
とより、経口投与が困難な薬物である生理活性ペプチド
の投与方法、あるいは他の生理活性薬物の投与方法とし
て優れたものであり、種々の製剤適用例が提案されては
いるものの、これまでの製剤例では、薬物の吸収性ある
いは局所刺激性の点で十分なものとはいえず、いまだ実
用化に至ったものはない。
【０００４】
【発明が解決しようとする問題点】本発明者は、これま
で経口投与が困難であった生理活性ペプチド、あるいは
他の生理活性薬物について、吸収性が良く、また刺激性
のない経鼻投与製剤を開発すべく検討を加えた。すなわ
ち本発明は、これまでに提案されている経鼻投与製剤に
比較し、生体利用能（バイオアベイラビリティ）の点で
優れた鼻腔内投与組成物を提供することを課題とする。
本発明者は、かかる課題を解決すべく鋭意検討した結
果、カルシトニン、インシュリン等の生理活性ペプチド
を、これまで経鼻投与製剤のキャリヤとして検討されて
いなかった、平均粒子径２５０μｍ以下である粉末ない
し結晶状の生理学的に許容される多価金属化合物キャリ
ヤである特定のキャリヤに均一に分散、付着結合させた
組成物を、経鼻ルートで投与すること、すなわち鼻粘膜
に適用することにより、有効な臨床的治療が可能である
ことを見いだした。また本発明者は、生理活性ペプチド
以外の生理活性薬物についても、同様の特定なキャリヤ
に均一に分散、付着結合させた組成物が、経鼻ルートで
投与すること、すなわち鼻粘膜に適用することにより、
経口的に投与した場合と同等、あるいはそれ以上に有効
な臨床的治療が可能であることを見いだしたのである。
すなわち、本発明者は、本発明が提案する特殊なキャリ
ヤにカルシトニン、インシュリン等の生理活性ペプチ
ド、あるいは他の生理活性薬物を分散、付着結合させる
技術により、標準的注射投与、あるいは経口投与で得ら
れるのと同等以上のバイオアベイラビリティが得られる
ことを見いだし本発明を完成させるに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】しかして本発明は、分子
量４０，０００以下の生理活性薬物の有効投与量を、平
均粒子径２５０μｍ以下である粉末ないし結晶状の生理
学的に許容される多価金属化合物キャリヤに均一に分
散、付着結合させた経鼻吸収用組成物の提供にある。
【０００６】この場合、経鼻吸収される薬物としては、
経鼻吸収可能なすべての薬物が適用される。そのような
生理活性薬物としては、分子量４０，０００以下のもの
が挙げられ、例えば、生理活性ペプチド、催眠鎮静剤、
抗癲癇剤、マイナートランキライザー、メジャートラン
キライザー、抗うつ剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、抗
リウマチ剤、強心剤、抗不整脈用剤、利尿降圧剤、α−
ブロッカー剤、β−ブロッカー剤、カルシウム拮抗剤、
アンジオテンシン変換阻害剤（ＡＥＣ阻害剤）、降圧
剤、冠血管拡張剤、脳循環代謝改善剤、抗動脈硬化剤、
循環器用剤、気管支拡張剤、抗潰瘍剤、制吐剤、肥満治
療剤、血小板凝集抑制剤、糖尿病・糖尿病合併剤、副腎
皮質ホルモン、ＤＮＡ・ＲＮＡ薬物等のいずれであって
も良く、なかでも好ましくは、生理活性ペプチドが挙げ
られる。
【０００７】本発明における、分子量４０，０００以下
の生理活性薬物を均一に分散、付着・結合させる多価金
属化合物であるキャリヤとしては、２価以上の金属化合
物、すなわち、具体的にはアルミニウム化合物、カルシ
ウム化合物、マグネシウム化合物、ケイ素化合物、鉄化
合物、亜鉛化合物等の、２価以上の金属化合物であり、
製剤学的には、賦形剤、安定剤、充填剤、結合剤、分散
剤、崩壊剤、滑沢剤、吸着剤等として使用されている粉
末ないし結晶状の化合物である。しかしながらこれら化
合物については、これまで経鼻吸収製剤用のキャリヤと
しての適用はなんら検討されていなかったものである。
【０００８】このような２価以上の多価金属化合物キャ
リヤであるアルミニウム化合物としては、具体的には、
乾燥水酸化アルミニウムゲル、クロルヒドロキシアルミ
ニウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質酸化アルミニウ
ム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミ
ニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アル
ミニウム・ゲル、硫酸アルミニウム、ジヒドロキシアル
ミニウムアセテート、ステアリン酸アルミニウム、天然
ケイ酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウム、
硫酸アルミニウムカリウム等が挙げられる。
【０００９】またカルシウム化合物としては、アパタイ
ト、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、エデト酸
カルシウム二ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸カ
ルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カル
シウム、ケイ酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カ
ルシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシ
ウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、オレ
イン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、Ｄ−パン
トテン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、無水リン
酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カ
ルシウム、酢酸カルシウム、糖酸カルシウム、硫酸カル
シウム、リン酸一水素カルシウム、パラアミノサリチル
酸カルシウム、生体内石灰化合物等が挙げられる。
【００１０】さらに、マグネシウム化合物としては、Ｌ
−アスパラギン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グ
ルコン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マ
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシ
ウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、ケイ酸ナトリウム・マグネシウム、合成ケイ酸
ナトリウム・マグネシウム等が挙げられる。
【００１１】また、ケイ素化合物としては、含水二酸化
ケイ素、形質無水ケイ酸、合成ヒドロタルサイト、ケイ
ソウ土、二酸化ケイ素が、鉄化合物としては、硫酸鉄
が、亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、ステアリン酸亜
鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられる。
【００１２】これらの多価金属化合物キャリヤは、１種
単独で使用してもよいし、また適宜複数を組み合わせて
使用してもよい。これらの多価金属化合物キャリヤは、
その平均粒子径が２５０μｍ以下、好ましくは１００μ
ｍ以下、更に好ましくは３０〜６０μｍのものである。
以上の多価金属化合物キャリヤの中でも、特にカルシウ
ム化合物であるヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウ
ム、乳酸カルシウム、マグネシウム化合物であるステア
リン酸マグネシウム、ならびにアルミニウム化合物であ
る水酸化アルミニウムが良好な結果を示すことが判明し
た。
【００１３】しかして本発明は、その態様において、生
理活性ペプチド、催眠鎮静剤、抗癲癇剤、マイナートラ
ンキライザー、メジャートランキライザー、抗うつ剤、
筋弛緩剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、強心剤、抗
不整脈用剤、利尿降圧剤、α−ブロッカー剤、β−ブロ
ッカー剤、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換阻
害剤（ＡＥＣ阻害剤）、降圧剤、冠血管拡張剤、脳循環
代謝改善剤、抗動脈硬化剤、循環器用剤、気管支拡張
剤、抗潰瘍剤、制吐剤、肥満治療剤、血小板凝集抑制
剤、糖尿病・糖尿病合併剤、副腎皮質ホルモン、ＤＮＡ
・ＲＮＡ薬物等のいずれか一種の有効投与量を、平均粒
子径２５０μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、更に
好ましくは３０〜６０μｍである粉末ないし結晶状の生
理学的に許容される多価金属化合物キャリヤに均一に分
散、付着結合させた経鼻吸収用組成物を提供する。
【００１４】本発明の経鼻吸収用組成物のキャリヤとし
て使用する多価金属化合物の中でも、特にカルシウム化
合物であるヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、乳
酸カルシウム、マグネシウム化合物であるステアリン酸
マグネシウム、ならびにアルミニウム化合物である水酸
化アルミニウムのキャリヤが良好な結果を示すことが判
明した。
【００１５】このキャリヤとしてのヒドロキシアパタイ
ト（Ｃａ10（ＰＯ4 ）6 （ＯＨ）2）は、動物の骨や歯
の無機質の主成分であり、これまで医療用用途としては
セラミック素材の人口骨の表面コーチング成分等として
使用されていはいるものの、経鼻投与製剤のキャリヤと
しての適用はこれまでなんら検討されていなかったもの
である。今回、本発明者らによってはじめて経鼻ルート
での製剤投与キャリヤとなり得ることが見いだされた。
すなわち、ヒドロキシアパタイトの多孔質性を利用し、
その平均粒子径が２５０μｍ以下のものは、キャリヤと
してそこに生理活性薬物を封じ込めることにより経鼻製
剤とし、鼻腔内に投与すれば、鼻粘膜よりこれら生理活
性薬物が効率よく吸収されることを見いだした。このヒ
ドロキシアパタイトに類するキャリヤとして、生体内石
灰化合物も使用可能であり、そのようなものとしては、
ピロリン酸カルシウム結晶（Ｃａ2 Ｐ2Ｏ7 ・２Ｈ2
Ｏ）、第二リン酸カルシウム結晶（ＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ
2 Ｏ）、オクタカルシウムフォスフェート結晶（Ｃａ8
Ｈ2 （ＰＯ4 ）6 ・５Ｈ2 Ｏ）、リン酸三石灰（Ｃａ3
（ＰＯ4 ）2 ）、シュウ酸カルシウム結晶（ＣａＣ2 Ｏ
4 ・Ｈ2 Ｏ）等が挙げられる。
【００１６】従来検討されている鼻腔内投与製剤におけ
るキャリヤは、有効成分の生体内吸収性のためには水溶
性のキャリヤがよいと考えられ検討されてはいるもの
の、本発明者の知見によれば、必ずしも水溶性のキャリ
ヤが良いものとは認められず、本発明のキャリヤである
ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、乳酸カルシウ
ム、水酸化アルミニウムあるいはステアリン酸マグネシ
ウムの如く水に溶解しないキャリヤに有効成分を均一に
分散、付着・結合させ、経鼻投与しても良好な結果が得
られることが判明した。なお、かかるヒドロキシアパタ
イトとしては、乾式合成法あるいは湿式合成法で得た合
成ヒドロキシアパタイトおよび生体の骨や歯から有機物
を除いた生体ヒドロキシアパタイトのいずれもが使用で
きる。
【００１７】一方、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム等は、
製剤学的には安定剤、滑沢剤、光沢剤、賦形剤、分散
剤、コーティング剤等として使用されているが、このよ
うな化合物にあっても、その平均粒子径が２５０ｍμ以
下のものは、キャリヤとしてそこに生理活性薬物が分
散、付着・結合され、経鼻製剤とし、鼻腔内に投与すれ
ば、鼻粘膜よりこれら生理活性薬物が効率よく吸収され
ることが判明した。
【００１８】
【作用】一方、本発明において使用される、分子量４
０，０００以下の生理活性薬物としては、上記するごと
く、生理活性ペプチド、催眠鎮静剤、抗癲癇剤、マイナ
ートランキライザー、メジャートランキライザー、抗う
つ剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、強心
剤、抗不整脈用剤、利尿降圧剤、α−ブロッカー剤、β
−ブロッカー剤、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン
変換阻害剤（ＡＥＣ阻害剤）、降圧剤、冠血管拡張剤、
脳循環代謝改善剤、抗動脈硬化剤、循環器用剤、気管支
拡張剤、抗潰瘍剤、制吐剤、肥満治療剤、血小板凝集抑
制剤、糖尿病・糖尿病合併症治療剤、副腎皮質ホルモ
ン、ＤＮＡ・ＲＮＡ薬物等が挙げられる。これら薬物
は、すでに医療の現場において使用されている既使用・
既販売の薬物のほか、現在治験中の薬物であってもよ
い。そのような薬物としては、例えば以下の一般名のも
のが挙げられる。なお、以下の例示はこれに限定される
ものであることを意味しないことは言うまでもない。
【００１９】催眠鎮静剤としては、ロルメタゼパム、ク
アゼパム、ゾルビデム等；抗癲癇剤としては、バルプロ
ン酸ナトリウム、ザブリル等；マイナートランキライザ
ーとしては、ジアゼパム、ブスピロン、スリクロン等；
メジャートランキライザーとしては、セルレチドジエチ
ルアミン、エモナプリド、リスペリドン、塩酸モサプラ
ミン等；抗うつ剤としては、塩酸トラゾトン、フルボキ
サミン、ジメルジン、ロリプラム等；筋弛緩剤として
は、ピナベリウム、塩酸イナペリゾン、臭化シメロピウ
ム、臭化シメトロピウム等；抗アレルギー剤としては、
ペミロカストカリウム、タザノラスト、トラキサノクス
ナトリウム、ドルカスト、フマル酸エメカダスチン、ロ
タタジン、セリチジン、トシル酸スプラスト、セラベナ
スト、バテプラスト、ドクアラスト、塩酸ブテナフィ
ン、ペンティジェタイド、ビクマスロ、レボカバスチン
等；抗リウマチ剤としては、サラゾスルファピリジン、
ヌクレメドン、プラトニン、アクタリット等；強心剤と
しては、キサモテロール、ベスナリン、ニトロプルシ
ド、アムリノン、キサモテロール、ドカルパミン、アン
タップ、イボパミン、エノキシモン、ロプリノン、フェ
ノルドパン、ピモベンダン、ミルリノン等；抗不整脈用
剤としては、塩酸フレカイニド、塩酸ピルジカイニド、
コハク酸シベンゾリン、ベプリコール、アミオダロン、
ペンチソミド、塩酸ピルメノール、モラシジン等が挙げ
られる。
【００２０】また、利尿降圧剤としては、α−ハンプ、
トラセミド等；α−ブロッカー剤としては、トシル酸ド
キサゾシン、ハルナール、塩酸ブナゾシン等；β−ブロ
ッカー剤としては、カルベジロール、フマル酸ビソプロ
ロール、チリソロール、塩酸キシベノロール、塩酸セリ
プロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸カルテオロー
ル、ボピンロール、ベタキソール、塩酸ベバントロール
等；カルシウム拮抗剤としては、塩酸ベプリジル、ニソ
ルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、フロメチジ
ン、ナカジピン、ガロパミル、塩酸マニジピン、パロニ
ジピン、ニトレンジピン、塩酸メピロジピン、塩酸ファ
スジル、シルニジピン、フマル酸セサモジル、ベシル酸
アムロジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム、
マレイン酸クレンチアゼム、ラシジピン、ホシジピン、
フェロジピン、ニルジピン、レマカリム、アサニジピ
ン、プラニジピン、イスラジピン、ダロジピン等；アン
ジオテンシン変換阻害剤（ＡＥＣ阻害剤）としては、ア
ルチオプリルカルシウム、シラザプリル、ラミプリル、
リシノプリル、テモカプリル、スピラプリル、塩酸イミ
ダプリル、ベナセプリル、キナプリル、フォセノプリル
等；降圧剤としては、酒石酸ケタンセリン、ピナシジ
ル、ジアゾキシド、ナフトピジル、クロニジン、フロセ
キナン、クロマカリウム等が挙げられる。
【００２１】さらに、冠血管拡張剤としては、イソソル
ビド、モルシドミン等；脳循環代謝改善剤としては、硫
酸トシル酸アデメチオニン、メシル酸ジヒドロエルゴト
キシン、アニラセタム、修酸ナフチドロフリル、マレイ
ン酸テニロキサジン、塩酸ミナプリン、塩酸ブフロメジ
ル、オキシラセタム、アゼチレリン、ビンコネード、エ
リスリトール、塩酸ファスジル、塩酸アミリジン、タモ
ラリジン、フマル酸ネブラセタム、エルジベリン等；抗
動脈硬化剤としては、ベザフィブラート、クエストラ
ン、ボリセリド、シンバスタチン等；循環器用剤として
は、塩化レボカルニチン、臭化水素酸アリニジン等；気
管支拡張剤としては、臭化オキシトロピウム、テオフィ
リン、塩酸オザクレル、サルメテロール、塩酸ツロブテ
ロール等；抗潰瘍剤としては、プロアミピド、ミソプロ
ストール、ニザチジン、エンプロスチル、アルバプロス
チル、塩酸ロトラキサート、エンブロスチル、トリモプ
ロスチル、塩酸ロトラキサート、オメプラゾール、ヨウ
化ベペリジウム、ランスポラゾル、ニザチジン、ライオ
プロスチル、ポラプレジンク、レミノプラゾール、メゾ
リドン、ノクロプロスト、アセトキソロン等；制吐剤と
しては、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセト
ロン、ドンペリドン、シサプリド等；肥満治療剤とし
て、マジンドール；血小板凝集抑制剤としては、テデル
パリン、アルギピジン、アイロプロスト、アタプロス
ト、ベラプロスト、カルバシクリン、イスボクレル、ア
ンプラーグ、サチグレル、クロピドクレル等；糖尿病・
糖尿病合併症治療剤としては、塩酸ピオグリダゾン、ボ
グチボース、グリクラジド、アカルボース、シグリタゾ
ン、ソルビニール、グムピリド、エパルレスタット、ガ
ングリオシド、塩酸ミダグリゾール、ポナルレスタット
等；副腎皮質ホルモンとしては、ヒドロコルチゾン、プ
レドニソロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フ
ルニソリド、ベクロメサゾン、フルオロメトロン、コハ
ク酸ヒドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、ベータメタ
ゾン、コルチカゾン等；ＤＮＡ・ＲＮＡ薬物としては、
遺伝子治療における導入遺伝子ＲＮＡ、ＤＮＡ、アンチ
センス等を挙げることができる。
【００２２】しかしながら本発明にあっては、生理活性
薬物として特に生理活性ペプチドが良好な結果を示すこ
とが判明した。このような生理活性ペプチドとしては、
ペプチドホルモン、生理活性タンパク、酵素タンパクで
ある。
【００２３】かかる使用可能な生理活性ペプチドとして
は、例えば、ペプチドホルモン、例えばパラトルモン
（副甲状腺ホルモン）、カルシトニン、インシュリン、
アンギオテンシン、グルカゴン、ガストリン、セクレチ
リン、成長ホルモン、プロラクチン（黄体刺激ホルモ
ン）、ゴナドトロピン（性腺刺激ホルモン）、サイロト
ロピックホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、メラニン細
胞刺激ホルモン、バソプレシン、オキシトシン、プロチ
レリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、コルチコトロ
ピン、ソマトロピン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモ
ン）、ソマトスタチン（成長ホルモン刺激因子）、Ｇ−
ＣＳＦ、エリスロポエチン、スーパーオキサイドジスム
ターゼ（ＳＯＤ）等である。また、インターフェロン、
インターロイキン、ウロキナーゼ、リゾチーム、ワクチ
ン等もあげることができる。
【００２４】これら生理活性ペプチドは、上記したもの
に限定されず、経鼻投与可能なものであれば本発明の組
成物とすることができることはいうまでもない。上述の
生理活性ペプチドのなかでも、ペプチドホルモンが特に
好ましく、これらのペプチドホルモンのなかでは、カル
シトニン、インシュリン、ソマトロピン、グルカゴンが
望ましく、インシュリン、カルシトニンがとりわけ好ま
しい。カルシトニンとしては、サケカルシトニン、ヒト
カルシトニン、ブタカルシトニン、ニワトリカルシトニ
ン、ウシカルシトニン、エル（ウナギ）カルシトニン等
があげられ、これらのカルシトニンはいずれも天然に存
在する、抽出可能なものであり、市販されている。これ
らカルシトニンにあっては、その安定性がエルカルシト
ニン−ヒトカルシトニン−サケカルシトニンの順である
といわれているが、比較的安定性の悪いといわれている
サケカルシトニンについてさえも、本発明の特殊なキャ
リヤに分散、付着結合させ本発明の組成物とすることに
より、例えばバイオアベイラビリティおよび血中有効濃
度が極めて良好であることが判明した。したがって、い
わゆる市販のカルシトニンは、本発明で使用する生理活
性ペプチドとして最も適したものである。
【００２５】したがって、本発明の好ましい具体的態様
としては、生理活性ペプチドの有効投与量を、平均粒子
径２５０μｍ以下である粉末ないし結晶状の生理学的に
許容される多価金属化合物キャリヤに均一に分散、付着
結合させた経鼻吸収用組成物の提供にあり、具体的に
は、生理活性ペプチドの有効投与量を、平均粒子径２５
０μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、更に好ましく
は３０〜６０μｍであるアルミニウム化合物、カルシウ
ム化合物、マグネシウム化合物、ケイ素化合物、鉄化合
物、亜鉛化合物の、２価以上の金属化合物キャリヤに均
一に分散、付着結合させた経鼻吸収用組成物の提供にあ
る。
【００２６】この場合、更に好ましい態様としては、生
理活性ペプチドの有効投与量を、平均粒子径１００μｍ
以下であるヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、乳
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムあるいは水酸
化アルミニウムであるキャリヤに均一に分散、付着結合
させた経鼻吸収用組成物の提供にある。
【００２７】更に最も好ましい本発明の態様としては、
カルシトニン、インシュリン、グルカゴン、ソマトロピ
ン等のペプチドを平均粒子径３０〜６０μｍのヒドロキ
シアパタイト、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウムあるいは水酸化アルミニウムに均
一に分散、付着結合させた経鼻吸収用組成物である。
【００２８】本発明の組成物に含有される生理活性ペプ
チドを含む生理活性薬物の有効投与量としての使用量
は、選択すべき個々の活性物質（例えば、カルシトニン
であれば、その相対活性力価、インシュリンであればイ
ンシュリン単位）、処置すべき対象疾患、所望の投与回
数、必要とする個々の治療効果等によって異なる。本発
明の組成物を鼻腔内投与により使用する場合には、例え
ば、該活性物質を含有している製剤の治療効果を既知の
他の製剤とのバイオアベイラビリティとの比較において
決定することができる。
【００２９】例えばインシュリンを例にとってみれば、
糖尿病に使用する場合には、初期には１回４〜２０イン
シュリン単位を皮下注射し、維持量としては通常１日４
〜１００単位を使用し、極量としては１日８００単位と
されている。したがって、本発明による組成物を鼻腔投
与によ場合には、４〜１００単位のインシュリンを用い
ればよい。またカルシトニンの場合には、従来カルシト
ニン、例えばサケカルシトニンによる治療を、筋肉内注
射により行なう場合、約５０ないし１００ＭＲＣ（Ｉ
Ｕ）単位の個別用量が約１回×日ないし約３回×週の割
合で適用されている。したがって、本発明による組成物
を鼻腔投与による場合には、約５０ないし約４００ＭＲ
Ｃ単位、更に好ましくは約１００ないし約２００ＭＲＣ
単位の用量を約１回×日ないし約３回×週の割合で投与
して治療するのが適当である。上記用量は１回の適用で
投与すること、すなわち、約５０ないし約４００ＭＲＣ
単位、好ましくは約１００ないし約２００ＭＲＣ単位の
カルシトニンからなる１回鼻腔内用量の投与で治療を行
なうのが便利である。
【００３０】したがって、本発明の組成物を製造させる
場合において、例えば生理活性ペプチドの含有量は、た
とえば製剤重量１００％あたり０．００５〜３０％、好
ましくは０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜
５．０％配合させるのが良い。また、本発明の組成物を
構成するキャリヤである多価金属化合物（代表例として
ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、乳酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムあるいは水酸化アルミニ
ウム）の配合量は、たとえば製剤重量１００％あたり７
０〜９９．９９５％、好ましくは８０〜９９．９９％、
より好ましくは９５〜９９．９％配合させることによ
り、良好な経鼻吸収が得られることが判明した。
【００３１】本発明の、分子量４０，０００以下の生理
活性薬物の有効投与量を含有する経鼻吸収用組成物を得
るには、本発明の特殊なキャリヤである、平均粒子径２
５０μｍ以下である粉末ないし結晶状の生理学的に許容
される多価金属化合物と、生理活性薬物とを混合するこ
とにより得ることができる。例えば、生理活性薬物とし
て生理活性ペプチドを選択し、キャリヤとしてカルシウ
ム化合物であるヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム
あるいは乳酸カルシウム、マグネシウム化合物であるス
テアリン酸マグネシウムあるいはアルミニウム化合物で
ある水酸化アルミニウムを用いた場合の経鼻吸収用組成
物にあっては、これらキャリヤと生理活性ペプチドとを
混合することにより行なわれる。具体的には、例えばこ
の混合は、乳鉢による混合のように、圧力や剪断力を加
えながら行なう。
【００３２】この場合、本発明の経鼻吸収用組成物の製
造において使用するキャリヤにあっては、その平均粒子
径２５０μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、更に好
ましくは３０〜６０μｍであるのがよい。一方、生理活
性ペプチドはできるだけ微粉末であることが好ましく、
その平均粒子径は、通常２０μｍ以下、好ましくは１０
μｍ以下である。他の生理活性薬物を使用する場合、並
びに他のキャリヤを使用する場合にあっても同様の操作
で行なうことができる。
【００３３】より詳細には、生理活性ペプチドとしてサ
ケカルシトニンあるいはエルカルシトニンを使用した場
合、カルシトニンの有効量を、カルシトニンの安定化剤
としてゼラチンを例えば１％およびアスパラギン酸を例
えば０．１〜０．５％，好ましくは０．３８％程度含有
するｐＨ４．５〜５．５の水溶液と混合しこの混合液を
凍結乾燥する。次いで、この凍結乾燥粉末を、本発明の
キャリヤであるヒドロキシアパタイトとを順次２ないし
３回程度に分けて、練合湿度５５％程度にて練合し、目
的とするキャリヤに生理活性ペプチドが均質に付着結合
した微粉末（鼻腔内投与組成物）を得る。
【００３４】また別の例として、生理活性ペプチドとし
てインシュリンを使用し、キャリヤとしてステアリン酸
マグネシウムを使用した場合にあっては、インシュリン
の有効量を、カルシトニンの安定化剤としてゼラチンを
例えば１％およびアスパラギン酸を例えば０．１〜０．
５％，好ましくは０．３８％程度含有するｐＨ４．５〜
５．５の水溶液と混合しこの混合液を凍結乾燥する。次
いで、この凍結乾燥粉末を、本発明のキャリヤであるス
テアリン酸マグネシウムとを順次２ないし３回程度に分
けて、練合湿度５５％程度にて練合し、目的とするキャ
リヤに生理活性ペプチドが均質に付着結合した微粉末
（鼻腔内投与組成物）を得る。なお、いずれの方法であ
っても、吸収促進剤として、ＥＤＴＡを更に配合するこ
ともできる。この場合のＥＤＴＡの配合量は、一概に限
定し得ないものの、製剤重量に対し、１％程度の含有が
好ましい。
【００３５】かくして得られた経鼻吸収用組成物は、使
用前（例えば、鼻腔内への投与前）の活性物質の損失を
防止するため、ｌｏｗ−ｇｒｅａｓｅタイプのカプセル
に充填をした後、適当な包装、好ましくは密閉包装とす
る。かかる密閉包装としては、ブリスター包装−アルミ
ニウム包装を組み合わせるのが良い。この場合の全工程
の湿度は、６０％以下が望ましい。なお、他の生理活性
薬物においても、それぞれ用いる薬物、並びにキャリヤ
との組み合わせにより上記の方法に準じた処理を行なう
ことによりそれぞれ目的とする経鼻吸収用組成物とする
ことができる。
【００３６】以下に、本発明の経鼻吸収用組成物の特異
的効果を試験例にて示す。
【試験例】
【００３７】試験例１：生理活性薬物として、生理活性
ペプチドであるインシュリンを選び、キャリヤとしてカ
ルシウム化合物であるヒドロキシアパタイトを選び、本
発明の経鼻吸収用組成物を用いた。インシュリンの含有
量としては２．４ｍｇ／動物（５インシュリン単位（Ｉ
Ｕ）／動物）の組成物となるように本発明の組成物を調
製した。なお、キャリヤとしてのヒドロキシアパタイト
は、その粒子径が４０〜４５μｍのものを使用した。雄
性ニュージーランドラビットを１群６羽用い、上記の組
成物を経鼻投与（単回）し、投与後０時間、１５、３
０、６０、１２０および１８０分における平均血糖値の
低下を測定した。投与後０時間の血糖値を１００％と
し、各測定時における血糖値の低下を百分率で求めた。
なお対象群として、インシュリン２ＩＵ／動物量の皮下
注射を行い、投与後０時間、１、２、４、６時間後の血
糖値の低下を同様測定した。その結果を表１にまとめ
た。
【００３８】
【表１】
【００３９】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としてのヒドロキシパタイトの使用は、経鼻投与により
インシュリンの血中への吸収が優れ、その結果有意に血
中グルコース（血糖値）を低下させていることが判明す
る。
【００４０】試験例２：生理活性薬物として、生理活性
ペプチドであるサケカルシトニンを選び、キャリヤとし
てカルシウム化合物であるヒドロキシアパタイトを選
び、本発明の経鼻吸収用組成物を用いた。サケカルシト
ニンの含有量としては２００ＭＲＣ（ＩＵ）／２５ｍｇ
の組成物となるように本発明の組成物を調製した。な
お、キャリヤとしてのヒドロキシアパタイトは、その粒
子径が４０〜４５μｍのものを使用した。正常人男子３
名を対象として、上記の組成物を経鼻投与（単回）し、
血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、
２０、３０、４５、６０、９０、２時間、３時間毎に採
血し、標準ＲＩＡ検定キットを使用してサケカルシトニ
ンの血中濃度の測定を行なった。その結果を表２にまと
めた。
【００４１】
【表２】
【００４２】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としてのヒドロキシパタイトの使用は、経鼻投与により
サケカルシトニンの血中への吸収が優れていることが判
明する。
【００４３】試験例３：試験例２と同様の経鼻吸収用組
成物を用い、試験を行なった。サケカルシトニンの含有
量としては２００ＭＲＣ（ＩＵ）／２５ｍｇの組成物と
なるよう調製し、キャリヤとしてのヒドロキシアパタイ
トは、その粒子径が４０〜４５μｍのものを使用した。
正常人男子４名を対象として、上記の組成物を経鼻投与
（単回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、
１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、
３時間毎に採血し、標準ＲＩＡ検定キットを使用してサ
ケカルシトニンの血中濃度の測定を行なった。その結果
を表３にまとめた。
【００４４】
【表３】
【００４５】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としてのヒドロキシパタイトの使用は、経鼻投与により
サケカルシトニンの血中への吸収が優れていることが理
解できる。特に短時間のうちに最高血中濃度に達してい
ることが判明し、その吸収性は良好なものである。
【００４６】試験例４：生理活性薬物として、生理活性
ペプチドであるサケカルシトニンを選び、キャリヤとし
てマグネシウム化合物であるステアリン酸マグネシウム
を選び、本発明の経鼻吸収用組成物を用いた。サケカル
シトニンの含有量としては２００ＭＲＣ（ＩＵ）／２５
ｍｇの組成物となるように本発明の組成物を調製した。
なお、キャリヤとしてのステアリン酸マグネシウムは、
その粒子径が４０〜４５μｍのものを使用した。正常人
男子３名を対象として、上記の組成物を経鼻投与（単
回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１
０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、３
時間毎に採血し、標準ＲＩＡ検定キットを使用してサケ
カルシトニンの血中濃度の測定を行なった。その結果を
表４にまとめた。
【００４７】
【表４】
【００４８】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としてのステアリン酸マグネシウムの使用も、経鼻投与
によりサケカルシトニンの血中への吸収が優れているこ
とが判明する。その血中濃度は、注射投与の場合と同等
のものであるといえる。
【００４９】試験例５：生理活性薬物として、生理活性
ペプチドであるサケカルシトニンを選び、キャリヤとし
てカルシウム化合物である炭酸カルシウムを選び、本発
明の経鼻吸収用組成物を用いた。サケカルシトニンの含
有量としては２００ＭＲＣ（ＩＵ）／２５ｍｇの組成物
となるように本発明の組成物を調製した。なお、キャリ
ヤとしての炭酸カルシウムは、その粒子径が４０〜４５
μｍのものを使用した。正常人男子３名を対象として、
上記の組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５
ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３０、４
５、６０、９０、２時間、３時間毎に採血し、標準ＲＩ
Ａ検定キットを使用してサケカルシトニンの血中濃度の
測定を行なった。その結果を表５にまとめた。
【００５０】
【表５】
【００５１】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての炭酸カルシウムの使用も、経鼻投与によりサケ
カルシトニンの血中への吸収が優れていることが判明
し、その血中濃度も、注射投与の場合と同等のものであ
るといえる。
【００５２】試験例６：生理活性薬物として、生理活性
ペプチドであるサケカルシトニンを選び、キャリヤとし
てアルミニウム化合物である水酸化アルミニウムを選
び、本発明の経鼻吸収用組成物を用いた。サケカルシト
ニンの含有量としては２００ＭＲＣ（ＩＵ）／２５ｍｇ
の組成物となるように本発明の組成物を調製した。な
お、キャリヤとしての水酸化アルミニウムは、その粒子
径が４０〜４５μｍのものを使用した。正常人男子３名
を対象として、上記の組成物を経鼻投与（単回）し、血
液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２
０、３０、４５、６０、９０、２時間、３時間毎に採血
し、標準ＲＩＡ検定キットを使用してサケカルシトニン
の血中濃度の測定を行なった。その結果を表６にまとめ
た。
【００５３】
【表６】
【００５４】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての水酸化アルミニウムの使用にあっても、経鼻投
与によりサケカルシトニンの血中への吸収が優れている
ことが判明する。また、その血中濃度も、注射投与の場
合と同等のものであるといえる。
【００５５】試験例７：キャリヤに対する付着効果 本発明のキャリヤに対する生理活性薬物の付着効果を検
討した。キャリヤとしては、カルシウム化合物としての
ヒドロキシアパタイト、ならびにマグネシウム化合物と
してのステアリン酸マグネシウムを選択し、これらキャ
リヤに対する生理活性薬物として、生理活性ペプチドで
あるサケカルシトニンの付着効果をみた。ヒドロキシア
パタイトおよびステアリン酸マグネシウム（平均粒子
径：約４０μｍ）２００ｍｇに、サケカルシトニン
（５，２００ＭＲＣ（ＩＵ）／ｍｇ）の粉末（平均粒子
径：約１５μｍ）を温度４℃にてメノウ乳鉢を使用して
混合した。次に、このようにして得られた粉末混合物か
ら、キャリヤ粒子に付着されなかったサケカルシトニン
を分離、除去し、サケカルシトニンが付着した粉末混合
物を得た。次いで、かくして得られた混合物について付
着したサケカルシトニンの量を測定した。測定は、各検
体約１０ｍｇをガラスコルベンに精密に怦量し、１％ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有０．１Ｍ酢酸溶液を１
０ｍｇ／１００ｍｌとなるように加え、サケカルシトニ
ンＲＩＡ法にて測定した。その結果を表７に示す。
【００５６】
【表７】
【００５７】表中の結果より、本発明の経鼻吸収用組成
物に使用するキャリヤは、良く生理活性薬物を付着させ
る効果が高いことが判明する。
【００５８】試験例８：生理活性薬物として、生理活性
ペプチドであるグルカゴン（ブタ膵臓由来）を選び、キ
ャリヤとしてカルシウム化合物であるヒドロキシアパタ
イトを選び、本発明の経鼻吸収用組成物を用いた。グル
カゴンの含有量としては、経鼻吸収用組成物１，０００
ｍｇあたり４０ｍｇ含有組成物となるように本発明の組
成物を調製した。なお、キャリヤとしてのヒドロキシア
パタイトは、その粒子径が４０〜４５μｍのものを使用
した。正常人男子４名を対象として、上記の組成物を用
い、グルカゴン１．２単位／３０ｍｇ／経鼻投与（単
回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１
０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、
２．５時間、３時間毎に採血し、血中グルカゴン量測定
用キット（ラジオイムノアッセイ法）を使用してグルカ
ゴンの血中濃度の測定を行なった。その結果を表８にま
とめた。
【００５９】
【表８】
【００６０】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としてのヒドロキシアパタイトの使用は、経鼻投与によ
りグルカゴンの血中への吸収が認められるていることが
判明する。
【００６１】試験例９：生理活性薬物として、生理活性
ペプチドであるグルカゴン（ブタ膵臓由来）を選び、キ
ャリヤとしてカルシウム化合物である炭酸カルシウムを
選び、本発明の経鼻吸収用組成物を用いた。グルカゴン
の含有量としては、経鼻吸収用組成物１，０００ｍｇあ
たり４０ｍｇ含有組成物となるように本発明の組成物を
調製した。なお、キャリヤとしての炭酸カルシウムは、
その粒子径が４０〜４５μｍのものを使用した。正常人
男子４名を対象として、上記の組成物を用い、グルカゴ
ン１．２単位／３０ｍｇ／経鼻投与（単回）し、血液資
料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、
３０、４５、６０、９０、２時間、２．５時間、３時間
毎に採血し、血中グルカゴン量測定用キット（ラジオイ
ムノアッセイ法）を使用してグルカゴンの血中濃度の測
定を行なった。その結果を表９にまとめた。
【００６２】
【表９】
【００６３】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての炭酸カルシウムの使用も、経鼻投与によりグル
カゴンの血中への吸収が認められるていることが判明す
る。
【００６４】試験例１０：生理活性薬物として、生理活
性ペプチドである成長ホルモンであるソマトロピン（リ
コンビナント−Ｎｏｖｏ製）を選び、キャリヤとしてカ
ルシウム化合物であるヒドロキシアパタイトならびに炭
酸カルシウムを選び、本発明の経鼻吸収用組成物を用い
た。ソマトロピンの含有量としては、経鼻吸収用組成物
１，０００ｍｇあたり１５０ｍｇ含有組成物となるよう
に本発明の組成物を調製した。なお、キャリヤとしての
ヒドロキシアパタイトならびに炭酸カルシウムは、その
粒子径がそれぞれ４０〜４５μｍのものを使用した。正
常人男子４名を対象として、上記の組成物を用い、内２
名にはソマトロピン６．８２５単位／ヒドロキシアパタ
イト２５ｍｇ／経鼻投与（単回）、残りの２名にはソマ
トロピン６．８２５単位／炭酸カルシウム２５ｍｇ／経
鼻投与（単回）し、それぞれ血液資料を２．５ｍｌづ
つ、０時間、５、１０、１５、２０、３０、４５、６
０、９０、２時間、２．５時間毎に採血し、血中ソマト
ロピン（成長ホルモン）を、ビーズ固相法を用いたＩＲ
ＭＡ（イムノラジオメトリックアッセイ法）に基づく血
中成長ホルモン量測定キットを使用して測定した。その
結果を表１０にまとめた。
【００６５】
【表１０】
【００６６】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としてのヒドロキシアパタイト、ならびに炭酸カルシウ
ムの使用は、経鼻投与により成長ホルモン（ソマトロピ
ン）の血中への吸収が認められるていることが判明す
る。
【００６７】試験例１１：生理活性薬物として、生理活
性ペプチドである成長ホルモンであるソマトロピン（リ
コンビナント−Ｎｏｖｏ製）を選び、キャリヤとしてカ
ルシウム化合物である乳酸カルシウムならびに炭酸カル
シウムを選び、本発明の経鼻吸収用組成物を用いた。ソ
マトロピンの含有量としては、経鼻吸収用組成物１，０
００ｍｇあたり１５０ｍｇ含有組成物となるように本発
明の組成物を調製した。なお、キャリヤとしての乳酸カ
ルシウムならびに炭酸カルシウムは、その粒子径がそれ
ぞれ４０〜４５μｍのものを使用した。正常人男子４名
を対象として、上記の組成物を用い、内２名にはソマト
ロピン６．８２５単位／乳酸カルシウム２５ｍｇ／経鼻
投与（単回）、残りの２名にはソマトロピン６．８２５
単位／炭酸カルシウム２５ｍｇ／経鼻投与（単回）し、
それぞれ血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１
０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、
２．５時間、３時間毎に採血し、血中ソマトロピン（成
長ホルモン）を、ビーズ固相法を用いたＩＲＭＡ（イム
ノラジオメトリックアッセイ法）に基づく血中成長ホル
モン量測定キットを使用して測定した。その結果を表１
１にまとめた。
【００６８】
【表１１】
【００６９】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての乳酸カルシウムの使用は、炭酸カルシウムの使
用と同様に、経鼻投与により成長ホルモン（ソマトロピ
ン）の血中への吸収が認められるていることが判明す
る。
【００７０】試験例１２：生理活性薬物として、生理活
性ペプチドであるグルカゴン（ブタ膵臓由来）を選び、
キャリヤとしてカルシウム化合物である炭酸カルシウム
を選び、本発明の経鼻吸収用組成物を用いた。経鼻吸収
用組成物におけるグルカゴンの含有量は、１，０００ｍ
ｇあたり４０ｍｇとなるように本発明の組成物を調製し
た。なお、キャリヤとしての炭酸カルシウムは、その粒
子径が４０〜４５μｍのものを使用した。正常人男子４
名を対象として、上記の組成物を用い、グルカゴン０．
４単位／３０ｍｇ／経鼻投与（２名−単回）ならびに２
単位／３０ｍｇ／経鼻投与（２名〜単回）し、血液資料
を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３
０、４５、６０、９０、２時間、２．５時間、３時間毎
に採血し、血中グルカゴン量測定用キット（ラジオイム
ノアッセイ法）を使用してグルカゴンの血中濃度の測定
を行なった。その結果を表１２にまとめた。
【００７１】
【表１２】
【００７２】表中の結果から明らかなように、経鼻投与
によりグルカゴンの血中への吸収が認められるているこ
とが判明する。
【００７３】
【発明の効果】以上のように、本発明によれば、これま
で経口投与が困難であった生理活性ペプチドをはじめと
する生理活性薬物について、特定のキャリヤを使用する
ことにより経鼻投与により吸収性が良く、また刺激性の
ない製剤となる経鼻吸収用組成物が提供される。特に、
カルシトニン、インシュリン、グルカゴン、ソマトロピ
ン等の生理活性ペプチドを、特定なキャリヤである多価
金属化合物としてのヒドロキシアパタト、炭酸カルシウ
ム、乳酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムあるい
は水酸化アルミニウムに分散させた本発明の組成物は、
経鼻ルートで投与すること、すなわち鼻粘膜に適用する
ことにより、そのペプチドの生体内吸収性が良く、有効
な臨床的治療が可能であることが示唆される。したがっ
て、その医療効果は多大なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/28 38/26 38/23 38/04 45/00 ＡＡＥ ＡＡＦ ＡＡＫ ＡＡＹ ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＮ ＡＢＰ ＡＢＱ ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＣＦ ＡＣＪ ＡＣＮ ＡＣＰ ＡＣＸ ＡＤＰ ＡＥＨ ＡＥＱ 47/12 Ｂ Ｃ Ａ６１Ｋ 37/28 37/30 37/43

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 分子量４０，０００以下の生理活性薬物
    の有効投与量を、平均粒子径２５０μｍ以下である粉末
    ないし結晶状の生理学的に許容される多価金属化合物キ
    ャリヤに均一に分散、付着結合させた経鼻吸収用組成
    物。
  2. 【請求項２】 多価金属化合物キャリヤが、アルミニウ
    ム化合物、カルシウム化合物、マグネシウム化合物、ケ
    イ素化合物、鉄化合物、亜鉛化合物の２価以上の金属化
    合物である、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  3. 【請求項３】 多価金属化合物キャリヤであるアルミニ
    ウム化合物が、乾燥水酸化アルミニウムゲル、クロルヒ
    ドロキシアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質
    酸化アルミニウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウ
    ム、水酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニ
    ウム、水酸化アルミニウム・ゲル、硫酸アルミニウム、
    ジヒドロキシアルミニウムアセテート、ステアリン酸ア
    ルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム、モノステアリン
    酸アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウムから選択さ
    れる一種である、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  4. 【請求項４】 多価金属化合物キャリヤであるカルシウ
    ム化合物が、アパタイト、ヒドロキシアパタイト、炭酸
    カルシウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、塩化カ
    ルシウム、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシ
    ウム、グルコン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、酸化
    カルシウム、水酸化カルシウム、ステアリン酸カルシウ
    ム、第三リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテ
    ン酸カルシウム、オレイン酸カルシウム、パルミチン酸
    カルシウム、Ｄ−パントテン酸カルシウム、アルギン酸
    カルシウム、無水リン酸カルシウム、リン酸水素カルシ
    ウム、リン酸二水素カルシウム、酢酸カルシウム、糖酸
    カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウ
    ム、パラアミノサリチル酸カルシウム、生体内石灰化合
    物から選択される一種である、請求項１記載の経鼻吸収
    用組成物。
  5. 【請求項５】 多価金属化合物キャリヤであるマグネシ
    ウム化合物が、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、塩化
    マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、ケイ酸アルミ
    ン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシ
    ウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
    ム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
    ウム、硫酸マグネシウム、ケイ酸ナトリウム・マグネシ
    ウム、合成ケイ酸ナトリウム・マグネシウムから選択さ
    れる一種である、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  6. 【請求項６】 多価金属化合物キャリヤであるケイ素化
    合物が、含水二酸化ケイ素、形質無水ケイ酸、合成ヒド
    ロタルサイト、ケイソウ土、二酸化ケイ素から選択され
    る一種である、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  7. 【請求項７】 多価金属化合物キャリヤである鉄化合物
    が、硫酸鉄である、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  8. 【請求項８】 多価金属化合物キャリヤである亜鉛化合
    物が、塩化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸亜
    鉛から選択される一種である、請求項１記載の経鼻吸収
    用組成物。
  9. 【請求項９】 多価金属化合物キャリヤであるカルシウ
    ム化合物が、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウムま
    たは乳酸カルシウムである、請求項１記載の経鼻吸収用
    組成物。
  10. 【請求項１０】 多価金属化合物キャリヤであるマグネ
    シウム化合物が、ステアリン酸マグネシウムある、請求
    項１記載の経鼻吸収用組成物。
  11. 【請求項１１】 多価金属化合物キャリヤであるアルミ
    ニウム化合物が、水酸化アルミニウムである、請求項１
    記載の経鼻吸収用組成物。
  12. 【請求項１２】 多価金属化合物キャリヤの平均粒子径
    が１００μｍ以下である、請求項１ないし１１のいずれ
    か１項記載の経鼻吸収用組成物。
  13. 【請求項１３】 多価金属化合物キャリヤの平均粒子径
    が３０〜６０μｍである、請求項１２記載の経鼻吸収用
    組成物。
  14. 【請求項１４】 分子量４０，０００以下の生理活性薬
    物が、生理活性ペプチド、催眠鎮静剤、抗癲癇剤、マイ
    ナートランキライザー、メジャートランキライザー、抗
    うつ剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、強
    心剤、抗不整脈用剤、利尿降圧剤、α−ブロッカー剤、
    β−ブロッカー剤、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシ
    ン変換阻害剤（ＡＥＣ阻害剤）、降圧剤、冠血管拡張
    剤、脳循環代謝改善剤、抗動脈硬化剤、循環器用剤、気
    管支拡張剤、抗潰瘍剤、制吐剤、肥満治療剤、血小板凝
    集抑制剤、糖尿病・糖尿病合併症治療剤、副腎皮質ホル
    モン、ＤＮＡ・ＲＮＡ薬物のいずれかである、請求項１
    記載の経鼻吸収用組成物。
  15. 【請求項１５】 生理活性ペプチド、催眠鎮静剤、抗癲
    癇剤、マイナートランキライザー、メジャートランキラ
    イザー、抗うつ剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、抗リウ
    マチ剤、強心剤、抗不整脈用剤、利尿降圧剤、α−ブロ
    ッカー剤、β−ブロッカー剤、カルシウム拮抗剤、アン
    ジオテンシン変換阻害剤（ＡＥＣ阻害剤）、降圧剤、冠
    血管拡張剤、脳循環代謝改善剤、抗動脈硬化剤、循環器
    用剤、気管支拡張剤、抗潰瘍剤、制吐剤、肥満治療剤、
    血小板凝集抑制剤、糖尿病・糖尿病合併剤、副腎皮質ホ
    ルモン、ＤＮＡ・ＲＮＡ薬物のいずれか一種の有効投与
    量を、平均粒子径２５０μｍ以下である粉末ないし結晶
    状の生理学的に許容される多価金属化合物キャリヤに均
    一に分散、付着結合させた経鼻吸収用組成物。
  16. 【請求項１６】 多価金属化合物キャリヤが、アルミニ
    ウム化合物、カルシウム化合物、マグネシウム化合物、
    ケイ素化合物、鉄化合物、亜鉛化合物の２価以上の金属
    化合物である、請求項１５記載の経鼻吸収用組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１６の多価金属化合物キャリヤ
    であるアルミニウム化合物、カルシウム化合物、マグネ
    シウム化合物、ケイ素化合物、鉄化合物、亜鉛化合物
    が、請求項３ないし８に記載の化合物である、請求項１
    ５記載の経鼻吸収用組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１６の多価金属化合物キャリヤ
    が、請求項９ないし１１に記載の化合物である、請求項
    １５記載の経鼻吸収用組成物。
  19. 【請求項１９】 キャリヤの平均粒子径が１００μｍ以
    下である、請求項１４ないし１８に記載の経鼻吸収用組
    成物。
  20. 【請求項２０】 キャリヤの平均粒子径が３０〜６０μ
    ｍである、請求項１９記載の経鼻吸収用組成物。
  21. 【請求項２１】 分子量４０，０００以下の生理活性薬
    物が、生理活性ペプチドである、請求項１記載の経鼻吸
    収用組成物。
  22. 【請求項２２】 生理活性ペプチドの有効投与量を、平
    均粒子径２５０μｍ以下である粉末ないし結晶状の生理
    学的に許容される多価金属化合物キャリヤに均一に分
    散、付着結合させた経鼻吸収用組成物。
  23. 【請求項２３】 多価金属化合物キャリヤが、アルミニ
    ウム化合物、カルシウム化合物、マグネシウム化合物、
    ケイ素化合物、鉄化合物、亜鉛化合物の２価以上の金属
    化合物である、請求項２２記載の経鼻吸収用組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項２３の多価金属化合物キャリヤ
    であるアルミニウム化合物、カルシウム化合物、マグネ
    シウム化合物、ケイ素化合物、鉄化合物、亜鉛化合物
    が、請求項３ないし８に記載の化合物である、請求項２
    ２記載の経鼻吸収用組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項２３の多価金属化合物キャリヤ
    が、請求項９ないし１１に記載の化合物である、請求項
    ２２記載の経鼻吸収用組成物。
  26. 【請求項２６】 キャリヤの平均粒子径が１００μｍ以
    下である、請求項２１ないし２４に記載の経鼻吸収用組
    成物。
  27. 【請求項２７】 キャリヤの平均粒子径が３０〜６０μ
    ｍである、請求項２６記載の経鼻吸収用組成物。
  28. 【請求項２８】 生理活性ペプチドが、ペプチドホルモ
    ン、生理活性タンパク、酵素タンパクである、請求項２
    ２記載の経鼻吸収用組成物。
  29. 【請求項２９】 ペプチドホルモンが、カルシトニン、
    インシュリン、グルカゴン、成長ホルモン（ソマトロピ
    ン）である、請求項２８記載の経鼻吸収用組成物。
  30. 【請求項３０】 カルシトニンを平均粒子径３０〜６０
    μｍのヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、乳酸カ
    ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、水酸化アルミニ
    ウムのいずれかひとつのキャリヤに均一に分散、付着結
    合させた、請求項２８記載の経鼻吸収用組成物。
  31. 【請求項３１】 インシュリンを平均粒子径３０〜６０
    μｍのヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、乳酸カ
    ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、水酸化アルミニ
    ウムのいずれかひとつのキャリヤに均一に分散、付着結
    合させた、請求項２８記載の経鼻吸収用組成物。
  32. 【請求項３２】 グルカゴンを平均粒子径３０〜６０μ
    ｍのヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、乳酸カル
    シウム、ステアリン酸マグネシウム、水酸化アルミニウ
    ムのいずれかひとつのキャリヤに均一に分散、付着結合
    させた、請求項２８記載の経鼻吸収用組成物。
  33. 【請求項３３】 ソマトロピンを平均粒子径３０〜６０
    μｍのヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、乳酸カ
    ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、水酸化アルミニ
    ウムのいずれかひとつのキャリヤに均一に分散、付着結
    合させた、請求項２８記載の経鼻吸収用組成物。
  34. 【請求項３４】 ＥＤＴＡを更に配合した、請求項１な
    いし３３記載の経鼻吸収用組成物。
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