JP4982084B2 - 抗腫瘍剤 - Google Patents
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Description
抗腫瘍剤の副作用、毒性を低減させる効果を有する補助剤、当該物質を含有する抗腫瘍剤の開発が望まれている。
本願に用いるハイドロキシアパタイトは、通常、Ca10(PO4)6(OH)2 なる化学量論組成で示されるが、Ca/Pモル比が1.67にならない非化学量論的な場合であっても、ハイドロキシアパタイトの性質を示し、アパタイト構造を取りうるという特徴がある。
本発明においては、化学量論組成及び非化学量論組成のハイドロキシアパタイトのいずれも使用することができ、Ca/Pモル比1.4〜1.8のものを使用することができる。
本発明でいう「低結晶性」とは、X線回折ピークが高結晶性の粉体に較べてブロードな結晶質粉体のことを言う。
「非晶質」とは、X線回折パターンが幅広いハローを示し、結晶の特徴を示す回折パターンが得られない微小な粒子からなる粉体をいう。以下、低結晶性のハイドロキシアパタイト、非晶質のハイドロキシアパタイトをそれぞれ、「低結晶性アパタイト」及び「非晶質アパタイト」と称する。
低結晶性アパタイト或いは非晶質アパタイトは、結晶性の高いハイドロキシアパタイト(以下、「結晶質アパタイト」と称する。)と比較して、粒径の小さい粒子からなる。
ハイドロキシアパタイト粒子を最大粒径5μm以下、1.0μm以下、0.5μm以下、及び0.1μm以下に調整する方法は、粉砕により行なうことが可能である。この際、ハイドロキシアパタイトを粉砕した後に、各種抗腫瘍剤と混合して使用することが可能であるが、抗腫瘍剤をハイドロキシアパタイトにあらかじめ担持させた後、粉砕を行なうことが、各種抗腫瘍剤の毒性を低減する効果の上から、より好ましい。
紛体、固体状の抗腫瘍剤については、そのままハイドロキシアパタイトと混合して使用することも可能であるが、紛体、固体状の抗腫瘍剤を溶解してハイドロキシアパタイトに担持させた後で粉砕を行なう。蒸留水や生理食塩水等の注射・点滴に支障の無い溶媒で溶解させた抗腫瘍剤以外の抗腫瘍剤については、得られた抗腫瘍溶液を乾燥する等の方法により溶媒を除去してから用いることが、各種抗腫瘍剤の毒性を低減する効果の上から、より好ましい。
以下に本発明の実施例について説明するが、下記実施例は、毒性試験としてLD50測定用に使用した実施例を記したものであり、本発明の範囲がこれによって限定されるものではない。
ハイドロキシアパタイトを2%添加した蒸留水中に、各種抗腫瘍剤をそれぞれ所定量添加して撹拌を行ない、ハイドロキシアパタイトを懸濁した各種抗腫瘍溶液を作成した。反応を促進するために、シクロホスファミド及びインターフェロンβを除いた他の抗腫瘍剤について、50℃の高温槽で暗所にて、空気暴露による影響を避けるため、減圧下で攪拌を行った。
シクロホスファミドとインターフェロンβについては、4℃で上記と同様の操作にて撹拌を行なった。攪拌開始から約2週間後、ハイドロキシアパタイトを懸濁した各種抗腫瘍溶液をダイノミル(Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel社製)にてそれぞれ粉砕を行った。
粉砕は、冷却用循環ポンプを使用して、5℃以下の温度で行なった。粉砕途中で、粒子の大きさを測定し(マイクロトラック7340UPA粒度分布計、日機装株式会社製)、最大粒径が100nm以下になったところで粉砕を終了し、ハイドロキシアパタイト添加・粉砕各種抗腫瘍溶液を得た。最大粒径は粉砕毎に多少異なるが、0.03〜0.1μmであった(実施例1−1〜実施例1−11、実施例1−20〜実施例1−33)。
フルオロウラシル、塩酸ブレオマイシン、シスプラチン、マイトマイシンCに、微粒子ハイドロキシアパタイト溶液を添加、混合して、それぞれのハイドロキシアパタイト添加抗腫瘍剤を得た。ハイドロキシアパタイトの添加量は、上記で作成した各ハイドロキシアパタイト添加抗腫瘍溶液と同じ量に調整した(実施例1−12〜実施例1−15)。
攪拌開始から約2週間後、ハイドロキシアパタイトを懸濁した各種抗腫瘍溶液をダイノミル(Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel社製)にてそれぞれ粉砕を行った。
粉砕は、冷却用循環ポンプを使用して、5℃以下の温度で行なった。粉砕途中で、粒子の大きさを測定し(マイクロトラック7340UPA粒度分布計、日機装株式会社製)、最大粒径が1μm以下になったところで粉砕を終了し、ハイドロキシアパタイト添加・粉砕各種抗腫瘍溶液を得た。最大粒径は粉砕毎に多少異なるが、0.1〜1μmであった(実施例1−16〜実施例1−19)。
反応を促進するために、50℃の高温槽で暗所にて、空気暴露による影響を避けるため、減圧下で攪拌を行った。
攪拌開始から約2週間後、ハイドロキシアパタイトを懸濁した抗腫瘍溶液をダイノミル(Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel社製)にて粉砕を行った。
粉砕は、冷却用循環ポンプを使用して、5℃以下の温度で行なった。粉砕途中で、粒子の大きさを測定し(マイクロトラック7340UPA粒度分布計、日機装株式会社製)、最大粒径が0.1μm以下になったところで粉砕を終了し、ハイドロキシアパタイト添加・粉砕各種抗腫瘍溶液を得た。得られた抗腫瘍溶液を乾燥して、最大粒径が0.1μm以下の溶媒を除去したハイドロキシアパタイト添加・粉砕ソブゾキサン抗腫瘍紛体を得た(実施例1−34)。
上記と同様の方法で、ハイドロキシアパタイトを第3リン酸カルシウムに変えて抗腫瘍粉体を作成し、最大粒径が0.1μm以下の溶媒を除去した第3リン酸カルシウム添加・粉砕ソブゾキサン抗腫瘍粉体を得た(比較例1−1)。
反応を促進するために、50℃の高温槽で暗所にて、空気暴露による影響を避けるため、減圧下で攪拌を行った。
粉砕は、冷却用循環ポンプを使用して、5℃以下の温度で行なった。粉砕途中で、粒子の大きさを測定し(マイクロトラック7340UPA粒度分布計、日機装株式会社製)、最大粒径が0.1μm以下になったところで粉砕を終了し、ハイドロキシアパタイト添加・粉砕トレチノイン抗腫瘍溶液を得た。得られた抗腫瘍溶液を乾燥して、最大粒径が0.1μm以下の溶媒を除去したハイドロキシアパタイト添加・粉砕トレチノイン抗腫瘍紛体を得た(実施例1−38)。
攪拌開始から約2週間後、ハイドロキシアパタイトを懸濁した抗腫瘍溶液をダイノミル(Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel社製)にて粉砕を行った。
水溶性のリン酸エストラムスチンナトリウム、ヒドロキシカルバミド、シタラビンオクスファート、ドキシフルリジン、及び水に不溶のクエン酸トレミフェン、メルカプトプリン、ブスルファンの紛体を、ハイドロキシアパタイトを2%添加した蒸留水中に所定量添加して撹拌を行ない、ハイドロキシアパタイトを懸濁した各種抗腫瘍溶液を作成した。反応を促進するために、50℃の高温槽で暗所にて、空気暴露による影響を避けるため、減圧下で攪拌を行った。
粉砕は、冷却用循環ポンプを使用して、5℃以下の温度で行なった。粉砕途中で、粒子の大きさを測定し(マイクロトラック7340UPA粒度分布計、日機装株式会社製)、最大粒径が5μm以下になったところで、ドキシフルリジン、ブスルファンとネダプラチンについて粉砕を終了し、最大粒径が5μm以下のハイドロキシアパタイト添加・粉砕ドキシフルリジン抗腫瘍溶液(実施例1−47)、最大粒径が5μm以下のハイドロキシアパタイト添加・粉砕ブスルファン抗腫瘍溶液(実施例1−48)、及び最大粒径が5μm以下のハイドロキシアパタイト添加・粉砕ネダプラチン抗腫瘍溶液(実施例1−49)を得た。また最大粒径が0.5μm以下になったところでヒドロキシカルバミド、シタラビンオクホスファートと、メルカプトプリンについて粉砕を終了し、最大粒径が0.5μm以下のハイドロキシアパタイト添加・粉砕ヒドロキシカルバミド抗腫瘍溶液(実施例1−43)、最大粒径が0.5μm以下のハイドロキシアパタイト添加・粉砕シタラビンオクホスファート抗腫瘍溶液(実施例1−44)、及び最大粒径が0.5μm以下のハイドロキシアパタイト添加・粉砕メルカプトプリン抗腫瘍溶液(実施例1−45)を得た。更に最大粒径が0.1μm以下になったところでリン酸エストラムスチンナトリウムと、クエン酸トレミフェンについて粉砕を終了し、最大粒径が0.1μmのハイドロキシアパタイト添加・粉砕リン酸エストラムスチンナトリウム抗腫瘍溶液(実施例1−40)、及び最大粒径が0.1μmのハイドロキシアパタイト添加・粉砕クエン酸トレミフェン抗腫瘍溶液(実施例1−41)を得た。
反応を促進するために、50℃の高温槽で暗所にて、空気暴露による影響を避けるため、減圧下で攪拌を行った。
攪拌開始から約2週間後、ハイドロキシアパタイトを懸濁した各種抗腫瘍溶液をダイノミル(Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel社製)にてそれぞれ粉砕を行った。
粉砕は、冷却用循環ポンプを使用して、5℃以下の温度で行なった。粉砕途中で、粒子の大きさを測定し(マイクロトラック7340UPA粒度分布計、日機装株式会社製)、クエン酸タモキシフェンについては、最大粒径が5μm以下になったところで粉砕を終了し、ハイドロキシアパタイト添加・粉砕クエン酸タモキシフェン抗腫瘍溶液を得た。フルタミドと、ゲフィチニブについては、最大粒径が0.5μm以下になったところで粉砕を終了し、ハイドロキシアパタイト添加・粉砕フルタミド抗腫瘍溶液と、ハイドロキシアパタイト添加・粉砕ゲフィチニブ抗腫瘍溶液を得た。
メシル酸イマチニブ、オキザリプラチン、ユーエフティー、カルモフール、アセグラトン、アナストロゾール、ウベニメクス、塩酸ファドロゾール水和物、塩酸プロカルバジン、ビカルタミドに、微粒子ハイドロキシアパタイト溶液を添加、混合して、最大粒径が0.1μm以下の、それぞれのハイドロキシアパタイト添加抗腫瘍剤を得た。(実施例1−51〜実施例1−60)。
実施例1―1〜実施例1−9、実施例1−12〜実施例1−14、実施例1−16〜実施例1−18、実施例1−20〜実施例1−28の試料については、ハイドロキシアパタイトを配合した各種抗腫瘍剤溶液をC57BL/6マウスの雄(7週齢)の血管内に投与した。投与は一回とし、投与から14日間観察を行い、その間の死亡数を確認し、用量と死亡数から、LD50を算出した(試験例2−1〜試験例2−9、試験例2−12〜試験例2−14、試験例2−16〜試験例2−18、試験例2−20〜試験例2−28)。実施例1−29〜実施例1−32については腹腔内投与を、実施例1−33については皮下投与を、実施例1−34〜実施例1−49、実施例1−4、実施例1−7、実施例1―8、実施例1―19、実施例1−23、実施例1−25、実施例1−28及び比較例1−1については経口投与を行なった。投与は一回とし、投与から14日間観察を行い、その間の死亡数を確認し、用量と死亡数から、LD50を算出した(試験例2−29〜試験例2−56、比較例2−1)。
下記試験例の数値は、投与量に引き続き、投与した動物に対する死亡数を記載した(試験例2−1−1〜試験例2−14−4、試験例2−34−1〜試験例2−34−4、試験例2−42−1〜試験例2−42−4、試験例2−44−1〜試験例2−44−4、比較試験例2−1〜比較試験例2−8、比較試験例2−24、比較試験例2−28、比較試験例2−30)。また各抗腫瘍剤についての試験例、及び比較試験例のLD50を表3及び表4に示す。
25 mg/kg 0/5
50 1/6
125 2/6
150 3/5
225 5/6
250 5/8
275 6/6
25 mg/kg 0/8
50 1/6
125 2/6
150 3/5
225 4/6
250 5/8
300 6/6
100 mg/kg 0/6
150 1/6
200 2/6
250 2/5
300 3/5
400 4/6
500 4/6
600 5/5
100 mg/kg 0/6
150 1/6
200 2/6
250 2/5
300 3/5
400 3/5
500 4/6
600 5/5
25 mg/kg 0/6
50 1/5
125 2/6
150 3/6
200 4/6
250 4/5
300 6/6
200 mg/kg 0/6
300 1/5
400 3/6
500 4/6
600 5/6
700 6/6
400 mg/kg 0/5
500 1/6
600 1/5
700 2/6
800 3/5
900 5/8
1000 6/6
500 mg/kg 0/6
600 1/6
700 2/6
800 3/5
900 4/7
1000 4/5
1100 6/6
400 mg/kg 0/5
500 1/6
600 1/6
700 2/6
800 3/6
900 4/7
1000 4/5
1100 5/5
50 mg/kg 0/5
100 1/5
150 1/5
200 2/5
250 2/6
300 3/5
350 5/6
400 6/6
600 mg/kg 0/6
700 1/6
800 2/6
900 4/5
1000 6/8
1200 6/7
1400 6/6
1000 mg/kg 0/6
1500 1/7
2000 2/7
2500 3/6
3000 3/5
3500 5/7
4000 4/5
4500 5/5
1000 mg/kg 0/7
1500 1/7
2000 2/7
2500 2/6
3000 3/5
3500 4/6
4000 4/5
4500 6/6
1000 mg/kg 0/6
1500 1/7
2000 1/6
2500 1/5
3000 3/6
3500 4/6
4000 6/7
4500 5/5
200 mg/kg 0/5
250 1/6
300 3/7
350 4/6
400 4/5
500 5/6
600 6/6
30 mg/kg 0/6
40 1/7
50 1/6
60 2/5
70 4/7
80 5/6
90 5/5
150 mg/kg 0/6
200 1/8
250 1/6
300 2/5
400 5/7
450 5/6
500 6/6
150 mg/kg 0/7
200 1/7
250 1/6
300 3/7
400 4/8
450 5/7
500 7/7
150 mg/kg 0/6
200 1/7
250 1/6
300 3/6
400 3/7
500 4/5
600 5/5
10 mg/kg 0/6
20 1/6
30 2/6
40 5/7
50 5/6
60 6/6
1.0 mg/kg 0/5
1.5 2/5
2.0 3/8
2.5 3/5
3.0 6/7
3.5 4/5
4.0 6/6
1.5 mg/kg 0/5
2.0 1/6
2.5 3/5
3.0 6/8
3.5 6/8
4.0 7/8
4.5 6/6
2.0 mg/kg 0/6
3.0 1/6
4.0 1/5
5.0 2/5
6.0 3/6
7.0 5/6
8.0 5/5
4.0 mg/kg 0/7
5.0 1/8
6.0 1/6
7.0 1/6
8.0 2/6
9.0 4/6
10.0 4/5
11.0 5/5
1.0 mg/kg 0/5
1.5 2/5
2.0 3/8
2.5 4/6
3.0 7/8
3.5 8/8
6000 mg/kg 0/5
8000 1/6
10000 2/8
12000 3/7
14000 4/8
16000 4/5
18000 5/6
20000 6/6
18000 mg/kg 0/6
20000 1/6
22000 1/5
24000 3/6
26000 4/6
28000 4/5
30000 5/5
15000 mg/kg 0/5
20000 1/6
25000 2/6
30000 4/6
35000 5/6
40000 6/6
20000 mg/kg 0/6
22000 2/10
24000 2/8
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2400 mg/kg 0/5
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800 4/5
1000 5/5
実施例1−9〜1−11、1−15と、1−19の試料については、ハイドロキシアパタイトを配合した各種抗腫瘍剤溶液をBDF1マウスの後足皮下にルイス肺癌細胞106個を移植し、腫瘍移植後6日目から薬剤連日投与を行ない、投与9日目までに50%以上が死亡した容量をLD50とした(試験例3−9〜3−11、試験例3−15、試験例3−19)。比較として、各種抗腫瘍剤について同様の試験を行なった(比較試験例3−1〜3−3)。連続投与試験によるLD50を表5に示す。
他のリン酸カルシウムを用いた比較として行った、第3リン酸カルシウム添加・粉砕ソブゾキサン抗腫瘍剤では、多少毒性の低減がみられるものの、ハイドロキシアパタイト添加・粉砕ソブゾキサン抗腫瘍剤ほどの低減は見られないことがわかる。
実施例1−4、1−5、1−7、1−8、1−9、1−10、1−12、1−16の試料について、in vitroを用いた細胞成長抑制試験を行った(試験例4−1〜4―8)。
これらの癌細胞に48時間、各抗癌剤を暴露した。細胞の成長は、MTTを用いることによってアッセイを行った。対照ウエル(C)とテストウエル(T)に対する吸光度は550nmで測定を行った。
また、薬物を添加した直後のテストウエル(T0)の吸光度を測定した。これらの測定値を用いて、薬物のそれぞれのGI50を計算し、そのときの薬物濃度を求めた。比較として、それぞれの抗癌剤について同様の試験を行った(比較試験例4−1〜4−7)。細胞成長抑制試験によるGI50を表6に示す。
前述の[ハイドロキシアパタイト添加各種抗腫瘍剤溶液の調整]で記した調整方法で、シクロホスファミド、フルオロウラシル、エトポシド、硫酸ビンクリスチン及びシスプラチンに、最大粒子径50nmのハイドロキシアパタイト粒子をそれぞれ10%吸着させて、以下の方法で抗腫瘍試験を行った(試験例5−1〜5−5)。フルオロウラシル、及びシスプラチンについては、最大粒子径0.8μmのハイドロキシアパタイト粒子をそれぞれ10%吸着させて、同様の方法で抗腫瘍試験を行った(試験例5−6、5−7)。
実施例1―34(ソブザキサン)、実施例1−42(フルタミド)、実施例1−2(フルオロウラシル)、実施例1−1(シクロホスファミド)、実施例1−44(シタラビンオクホスファート)、実施例1−50(ゲフィチニブ)、実施例1−4(エトポシド)の試料についてin vitroを用いた細胞増殖抑制試験を行った。
これらの測定値を用いて薬物のそれぞれのIC50を計算し、薬物濃度を求めた(試験例6−1〜試験例6−2)。比較として、ソブゾキサンについて同様の試験を行った(比較試験例6−1、比較試験例6−2)。細胞増殖抑制試験によるIC50を表8に示す。
また、Colon26結腸癌細胞を用いた細胞増殖抑制試験による細胞増殖抑制曲線を図1に、Lewis肺癌細胞を用いた細胞増殖抑制試験による細胞増殖抑制曲線を図2に示す。
[試験試料]
比較:ソブゾキサン、HAP10%:実施例1−34−1、HAP100%:実施例1−34−2、HAP500%:実施例1−34−3、HAP1000%:実施例1−34−4
Claims (9)
- 抗腫瘍成分にハイドロキシアパタイトを配合したことを特徴とする抗腫瘍剤であって、
前記抗腫瘍成分が、エトポシド、インターフェロンβ、ネダプラチン、カルボコン、メルファラン、イホスファミド、チオテバ、酒石酸ビノレルビン、テガフール、酢酸ゴセレリン、ソブゾキサン、トレチノイン、リン酸エストラムスチンナトリウム、クエン酸トレミフェン、ヒドロキシカルバミド、シタラビンオクホスファート、ドキシフルリジン、およびゲフィニチブからなる群より選択される、
抗腫瘍剤。 - ハイドロキシアパタイトを配合した抗腫瘍剤の投与方法が、注射・点滴による投与、及び/ 又は経口による投与であることを特徴とする請求項1記載の抗腫瘍剤。
- ハイドロキシアパタイトの最大粒子径が1μm以下であることを特徴とする請求項1又は2記載の抗腫瘍剤。
- ハイドロキシアパタイトの最大粒子径が0.1μm以下であることを特徴とする請求項1又は2記載の抗腫瘍剤。
- ハイドロキシアパタイトの最大粒子径が5μm以下であることを特徴とする請求項1又は2記載の経口投与用の抗腫瘍剤。
- ハイドロキシアパタイトの最大粒子径が0.5μm以下であることを特徴とする請求項1又は2記載の経口投与用の抗腫瘍剤。
- ハイドロキシアパタイトの配合量が抗腫瘍成分に対して0.1〜1000%であることを特徴とする請求項1又は2記載の抗腫瘍剤。
- 抗腫瘍成分とハイドロキシアパタイトの混合物を、粉砕処理する工程を含む方法により得られうる請求項1又は2記載の抗腫瘍剤。
- 下記(a)〜(c)の工程を含む抗腫瘍剤の製造方法;
(a)エトポシド、インターフェロンβ、ネダプラチン、カルボコン、メルファラン、イホスファミド、チオテバ、酒石酸ビノレルビン、テガフール、酢酸ゴセレリン、ソブゾキサン、トレチノイン、リン酸エストラムスチンナトリウム、クエン酸トレミフェン、ヒドロキシカルバミド、シタラビンオクホスファート、ドキシフルリジン、およびゲフィニチブからなる群より選択される抗腫瘍成分、および
ハイドロキシアパタイト粒子を溶液中において攪拌する工程、
(b)前記抗腫瘍成分およびハイドロキシアパタイト粒子の混合物を粉砕する工程、ならびに
(c)前記抗腫瘍成分およびハイドロキシアパタイト粒子の混合物の投与用の製剤を調製する工程。
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