JP3414539B2 - 経鼻吸収用組成物 - Google Patents

経鼻吸収用組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、経鼻吸収用組成物
に関し、鼻腔内投与（経鼻投与）に際し、製剤的安定性
に優れ、組成物中に含有される生理活性物質の生体内吸
収性に優れた経鼻吸収用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニン、インシュリン等をはじめ
とする生理活性ペプチドは、その特異的生理活性を示す
ゆえ、種々の医薬用途として治療の現場で使用されてい
る高分子化合物である。しかしながらこれら生理活性ペ
プチドは、消化管内のプロテアーゼにより分解を受けた
り、高分子量で極性が高いため、そのままでは腸管粘膜
からはほとんど吸収されず、したがって経口投与が困難
であり、これら薬物の投与方法としては注射投与に限ら
れている。ところで、このような投与方法は、患者にと
って注射部位での疼痛を与え、好ましいものではなく、
また通常の間隔で投与を行なう場合には患者に著しい苦
痛を与える。したがって、安全、かつ頻回に投与するた
めには簡便であり、自己投与可能な非注射的投与方法の
開発が望まれていた。
【０００３】かかる投与方法のひとつとして、例えば、
カルシトニンについては、フッ化炭化水素を噴射剤とす
る粉末懸濁剤の鼻吸入用エアゾール剤が開発されてい
る。さらには、経鼻投与方法として鼻内投与液剤として
鼻内スプレイ剤の開発も検討され、カルシトニンに吸収
促進剤としての界面活性剤を配合した製剤も提案されて
いる。また最近に至り、カルシトニンを多糖類セルロー
スに吸着させて、吸収性を向上させた経鼻投与型粉末剤
のいくつかも提案されている。
【０００４】このような最近注目を浴び、積極的に検討
が加えられている経鼻投与方法を考えた場合、投与部位
である鼻腔の鼻粘膜固有層には静脈叢が発達しており、
薬物はこの鼻粘膜を通して吸収されて、全身循環系に入
ることにより、経口投与が困難な薬物である生理活性ペ
プチドの投与方法として優れたものであり、種々の製剤
的用例が提案されてはいるものの、これまでの製剤例で
は、薬物の吸収性、あるいは局所刺激性の点で十分なも
のとはいえず、いまだ実用化に至ったものはない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、これまで
経口投与が困難であった生理活性ペプチドについて、吸
収性が良く、また刺激性のない経鼻投与製剤を開発すべ
く検討を加えた。すなわち本発明は、これまでに提案さ
れている経鼻投与製剤に比較し、生体利用能（バイオア
ベイラビリティ）の点で優れた鼻腔内投与組成物を提供
することを課題とする。
【０００６】本発明者は、かかる課題を解決すべく鋭意
検討した結果、カルシトニン、インシュリン等の生理活
性ペプチドを、これまで経鼻投与製剤のキャリヤとして
検討されていなかった、平均粒子径２５０μｍ以下であ
る粉末ないし結晶状の生理学的に許容される多価金属化
合物キャリヤである特定のキャリヤに均一に分散、付着
結合させた組成物を、経鼻ルートで投与すること、すな
わち鼻粘膜に適用することにより、有効な臨床的治療が
可能であることを見いだした。すなわち、本発明者は、
本発明が提案する特殊なキャリヤにカルシトニン、イン
シュリン等の生理活性ペプチドを分散、付着結合させる
技術により、標準的注射投与で得られるのと同等以上の
バイオアベイラビリティが得られることを見いだし、本
発明を完成させるに至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】しかして本発明は、分子
量４０，０００以下の生理活性ペプチドの有効投与量
を、製剤重量１００％あたり７０〜９９．９９５％配合
される平均粒子径２５０μｍ以下である粉末ないし結晶
状の生理学的に許容されるアルミニウム化合物、カルシ
ウム化合物（ただしヒドロキシアパタイトは除く）、マ
グネシウム化合物、ケイ素化合物、鉄化合物、亜鉛化合
物の２価以上の金属化合物から選択される多価金属化合
物キャリヤに、均一に分散、付着結合させた経鼻吸収用
組成物の提供にある。
【０００８】本発明における、分子量４０，０００以下
の生理活性ペプチドを均一に分散、付着、結合させる多
価金属化合物であるキャリヤとしては、２価以上の金属
化合物、すなわち、具体的にはアルミニウム化合物、カ
ルシウム化合物、マグネシウム化合物、ケイ素化合物、
鉄化合物、亜鉛化合物等の、２価以上の金属化合物であ
り、製剤学的には、賦形剤、安定剤、充填剤、結合剤、
分散剤、崩壊剤、滑沢剤、吸着剤等として使用されてい
る粉末ないし結晶状の化合物である。しかしながらこれ
ら化合物については、これまで経鼻吸収製剤用のキャリ
ヤとしての適用はなんら検討されていなかったものであ
る。
【０００９】このような２価以上の多価金属化合物キャ
リヤであるアルミニウム化合物としては、具体的には、
乾燥水酸化アルミニウム・ゲル、クロルヒドロキシアル
ミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質酸化アルミニ
ウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム、水酸化アル
ミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化ア
ルミニウム・ゲル、硫酸アルミニウム、ジヒドロキシア
ルミニウムアセテート、ステアリン酸アルミニウム、天
然ケイ酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウ
ム、硫酸アルミニウムカリウム等が挙げられる。
【００１０】またカルシウム化合物としては、アパタイ
ト、炭酸カルシウム、エデト酸カルシウム二ナトリウ
ム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グリセロリ
ン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ケイ酸カルシ
ウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、ステアリン
酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、乳酸カルシウ
ム、パントテン酸カルシウム、オレイン酸カルシウム、
パルミチン酸カルシウム、Ｄ−パントテン酸カルシウ
ム、アルギン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、リ
ン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、酢酸カ
ルシウム、糖酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸一
水素カルシウム、パラアミノサリチル酸カルシウム等が
挙げられる。
【００１１】さらに、マグネシウム化合物としては、Ｌ
−アスパラギン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グ
ルコン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マ
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシ
ウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、ケイ酸ナトリウム・マグネシウム、合成ケイ酸
ナトリウム・マグネシウム等が挙げられる。
【００１２】また、ケイ素化合物としては、含水二酸化
ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ヒドロタルサイト、ケイ
ソウ土、二酸化ケイ素が、鉄化合物としては、硫酸鉄
が、亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、ステアリン酸亜
鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられる。
【００１３】これらの多価金属化合物キャリヤは、１種
単独で使用してもよいし、また適宜複数を組み合わせて
使用してもよい。これらの多価金属化合物キャリヤは、
その平均粒子径が２５０μｍ以下、好ましくは１００μ
ｍ以下、更に好ましくは３０〜６０μｍのものである。
以上の多価金属化合物キャリヤの中でも、特にカルシウ
ム化合物である炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、マグ
ネシウム化合物であるステアリン酸マグネシウム、なら
びにアルミニウム化合物である水酸化アルミニウムが良
好な結果を示すことが判明した。
【００１４】このキャリヤとしての多価金属化合物は、
経鼻投与製剤のキャリヤとしての適用はこれまでなんら
検討されていなかったものである。今回、本発明者らに
よってはじめて経鼻ルートでの製剤投与キャリヤとなり
得ることが見いだされた。すなわち、その多孔質性を利
用し、その平均粒子径が２５０μｍ以下のものは、キャ
リヤとしてそこに生理活性薬物を封じ込めることにより
経鼻投与製剤とし、鼻腔内に投与すれば、鼻粘膜よりこ
れら生理活性薬物が効率よく吸収されることを見いだし
た。
【００１５】従来検討されている鼻腔内投与製剤におけ
るキャリヤは、有効成分の生体内吸収性のためには水溶
性のキャリヤがよいと考えられ検討されてはいるもの
の、本発明者の知見によれば、必ずしも水溶性のキャリ
ヤが良いものとは認められず、本発明のキャリヤである
炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、水酸化アルミニウム
あるいはステアリン酸マグネシウムの如く水に溶解しな
いキャリヤに有効成分を均一に分散、付着・結合させ、
経鼻投与しても良好な結果が得られることが判明した。
【００１６】炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム等は、製剤学
的には安定剤、滑沢剤、光沢剤、賦形剤、分散剤、コー
ティング剤等として使用されているが、このような化合
物にあっても、その平均粒子径が２５０μｍ以下のもの
は、キャリヤとしての多孔質性を利用し、そこに生理活
性薬物が分散、付着・結合され、経鼻投与製剤とし、鼻
腔内に投与すれば、鼻粘膜よりこれら生理活性薬物が効
率よく吸収されることが判明した。
【００１７】
【作用】一方、本発明において使用される、分子量４
０，０００以下の生理活性ペプチドとしては、ペプチド
ホルモン、生理活性タンパク、酵素タンパクである。か
かる使用可能な生理活性ペプチドとしては、例えば、ペ
プチドホルモン、例えばパラトルモン（副甲状腺ホルモ
ン）、カルシトニン、インシュリン、アンギオテンシ
ン、グルカゴン、ガストリン、セクレチリン、成長ホル
モン、プロラクチン（黄体刺激ホルモン）、ゴナドトロ
ピン（性腺刺激ホルモン）、サイドトロピックホルモ
ン、副腎皮質刺激ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモ
ン、バソプレシン、オキシトシン、プロチレリン、黄体
形成ホルモン放出ホルモン、コルチコトロピン、ソマト
ロピン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモン）、ソマト
スタチン（成長ホルモン刺激ホルモン）、Ｇ−ＣＳＦ、
エリスロポエチン、スーパーオキサイドジスムターゼ
（ＳＯＤ）等である。また、インターフェロン、インタ
ーロイキン、ウロキナーゼ、リゾチーム、ワクチン等も
あげることができる。
【００１８】これら生理活性ペプチドは、上記したもの
に限定されず、経鼻投与可能なものであれば本発明の組
成物とすることができることはいうまでもない。上述の
生理活性ペプチドのなかでも、ペプチドホルモンが特に
好ましく、これらのペプチドホルモンのなかでは、カル
シトニン、インシュリン、ソマトロピン、グルカゴンが
望ましく、インシュリン、カルシトニンがとりわけ好ま
しい。カルシトニンとしては、サケカルシトニン、ヒト
カルシトニン、ブタカルシトニン、ニワトリカルシトニ
ン、ウシカルシトニン、エル（ウナギ）カルシトニン等
が挙げられ、これらのカルシトニンはいずれも天然に存
在する、抽出可能なものであり、市販されている。これ
らカルシトニンにあっては、その安定性がエルカルシト
ニン−ヒトカルシトニン−サケカルシトニンの順である
といわれているが、比較的安定性の悪いといわれている
サケカルシトニンについてさえも、本発明の特殊なキャ
リヤに分散、付着結合させ本発明の組成物とすることに
より、例えばバイオアベイラビリティおよび血中有効濃
度が極めて良好であることが判明した。したがって、い
わゆる市販のサケカルシトニンは、本発明で使用する生
理活性ペプチドとして最も適したものである。
【００１９】したがって、本発明の好ましい具体的態様
としては、生理活性ペプチドの有効投与量を、平均粒子
径２５０μｍ以下である粉末ないし結晶状の整理学的に
許容される多価金属化合物キャリヤに均一に分散、付着
結合させた経鼻吸収用組成物の提供にあり、具体的に
は、生理活性ペプチドの有効投与量を、平均粒子径２５
０μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、更に好ましく
は３０〜６０μｍであるアルミニウム化合物、カルシウ
ム化合物（ただしヒドロキシアパタイトは除く）、マグ
ネシウム化合物、ケイ素化合物、鉄化合物、または亜鉛
化合物の２価以上の金属化合物キャリヤに均一に分散、
付着結合させた経鼻吸収用組成物の提供にある。
【００２０】この場合、更に好ましい態様としては、生
理活性ペプチドの有効投与量を、平均粒子径１００μｍ
以下である炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウムあるいは水酸化アルミニウムであるキ
ャリヤに均一に分散、付着結合させた経鼻吸収用組成物
の提供にある。
【００２１】更に最も好ましい本発明の態様としては、
カルシトニン、インシュリン、グルカゴン、ソマトロピ
ン等のペプチドを平均粒子径３０〜６０μｍの炭酸カル
シウム、乳酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムあ
るいは水酸化アルミニウムに均一に分散、付着結合させ
た経鼻吸収用組成物である。
【００２２】本発明の組成物に含有される生理活性ペプ
チドを含む生理活性薬物の有効投与量としての使用量
は、選択すべき個々の活性物資（例えば、カルシトニン
であれば、その相対活性力価、インシュリンであればイ
ンシュリン単位）、処理すべき対象疾患、所望の投与回
数、必要とする個々の治療効果等によって異なる。本発
明の組成物を鼻腔内投与により使用する場合には、例え
ば、該活性物質を含有している製剤の治療効果を既知の
他の製剤とのバイオアベイラビリティとの比較において
決定することができる。
【００２３】例えばインシュリンを例にとってみれば、
糖尿病に使用する場合には、初期には１回４〜２０イン
シュリン単位を皮下注射し、維持量としては通常１日４
〜１００単位を使用し、極量としては１日８００単位と
されている。したがって、本発明による組成物を鼻腔内
投与する場合には、４〜１００単位のインシュリンを用
いればよい。またカルシトニンの場合には、従来カルシ
トニン、例えばサケカルシトニンによる治療を、筋肉内
注射により行なう場合、約５０ないし１００ＭＲＣ（Ｉ
Ｕ）単位の個別用量が約１回×日ないし約３回×週の割
合で適用されている。したがって、本発明による組成物
を鼻腔投与による場合には、約５０ないし約４００ＭＲ
Ｃ単位、更に好ましくは約１００ないし約２００ＭＲＣ
単位の用量を約１回×日ないし約３回×週の割合で投与
して治療するのが適当である。上記用量は１回の適用で
投与すること、すなわち、約５０ないし約４００ＭＲＣ
単位、好ましくは約１００ないし約２００ＭＲＣ単位の
カルシトニンからなる１回鼻腔内用量の投与で治療を行
なうのが便利である。
【００２４】したがって、本発明の組成物を製造させる
場合において、例えば生理活性ペプチドの含有量は、た
とえば製剤重量１００％あたり０．００５〜３０％、好
ましくは０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜
５．０％配合させるのが良い。また、本発明の組成物を
構成するキャリヤである多価金属化合物（代表例として
炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウムあるいは水酸化アルミニウム）の配合量は、たと
えば製剤重量１００％あたり７０〜９９．９９５％、好
ましくは８０〜９９．９９％、より好ましくは９５〜９
９．９％配合させることにより、良好な経鼻吸収が得ら
れることが判明した。
【００２５】本発明の、分子量４０，０００以下の生理
活性薬物の有効投与量を含有する経鼻吸収用組成物を得
るには、本発明の特殊なキャリヤである、平均粒子径２
５０μｍ以下である粉末ないし結晶状の生理学的に許容
される多価金属化合物と、生理活性薬物とを混合するこ
とにより得ることができる。例えば、生理活性薬物とし
て生理活性ペプチドを選択し、キャリヤとしてカルシウ
ム化合物である炭酸カルシウムあるいは乳酸カルシウ
ム、マグネシウム化合物であるステアリン酸マグネシウ
ムあるいはアルミニウム化合物である水酸化アルミニウ
ムを用いた場合の経鼻吸収用組成物にあっては、これら
キャリヤと生理活性ペプチドとを混合することにより行
なわれる。具体的には、例えばこの混合は、乳鉢による
混合のように、圧力や剪断力を加えながら行なう。
【００２６】この場合、本発明の経鼻吸収用組成物の製
造において使用するキャリヤにあっては、その平均粒子
径２５０μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、更に好
ましくは３０〜６０μｍであるのがよい。一方、生理活
性ペプチドはできるだけ微粉末であることが好ましく、
その平均粒子径は、通常２０μｍ以下、好ましくは１０
μｍ以下である。他の生理活性薬物を使用する場合、並
びに他のキャリヤを使用する場合にあっても同様の操作
で行なうことができる。
【００２７】より詳細には、生理活性ペプチドとしてサ
ケカルシトニンあるいはエルカルシトニンを使用した場
合、カルシトニンの有効量を、カルシトニンの安定化剤
としてゼラチンを例えば１％およびアスパラギン酸を例
えば０．１〜０．５％、好ましくは０．３８％程度含有
するｐＨ４．５〜５．５の水溶液と混合しこの混合液を
凍結乾燥する。次いで、この凍結乾燥粉末を、本発明の
キャリヤである炭酸カルシウムとを順次２ないし３回程
度に分けて、練合湿度５５％程度にて練合し、目的とす
るキャリヤに生理活性ペプチドが均質に付着結合した微
粉末（鼻腔内投与組成物）を得る。
【００２８】また別の例として、生理活性ペプチドとし
てインシュリンを使用し、キャリヤとしてステアリン酸
マグネシウムを使用した場合にあっては、インシュリン
の有効量を、カルシトニンの安定化剤としてゼラチンを
例えば１％およびアスパラギン酸を例えば０．１〜０．
５％、好ましくは０．３８％程度含有するｐＨ４．５〜
５．５の水溶液と混合しこの混合液を凍結乾燥する。次
いで、この凍結乾燥粉末を、本発明のキャリヤであるス
テアリン酸マグネシウムとを順次２ないし３回程度に分
けて、練合湿度５５％程度にて練合し、目的とするキャ
リヤに生理活性ペプチドが均質に付着結合した微粉末
（鼻腔内投与組成物）を得る。なお、いずれの方法であ
っても、吸収促進剤として、ＥＤＴＡを更に配合するこ
ともできる。この場合のＥＤＴＡの配合量は、一概に限
定し得ないものの、製剤重量に対し、１％程度の含有量
が好ましい。
【００２９】かくして得られた経鼻吸収用組成物は、使
用前（例えば、鼻腔内への投与前）の活性物質の損失を
防止するため、ｌｏｗ−ｇｒｅａｓｅタイプのカプセル
に充填をした後、適当な包装、好ましくは密封包装とす
る。かかる密封包装としては、ブリスター包装−アルミ
ニウム包装を組み合わせるのが良い。この場合の全工程
の湿度は、６０％以下が好ましい。なお、他の生理活性
薬物においても、それぞれ用いる薬物、並びにキャリヤ
との組み合わせにより上記の方法に準じた処理を行なう
ことによりそれぞれ目的とする経鼻吸収用組成物とする
ことができる。
【００３０】以下に、本発明の経鼻吸収用組成物の特異
的効果を試験例にて示す。
【試験例】
【００３１】試験例１（参考例１）： 生理活性薬物として、生理活性ペプチドであるインシュ
リンを選び、キャリヤとしてカルシウム化合物であるヒ
ドロキシアパタイトを参考例として選び、本発明の経鼻
吸収用組成物を用いた。インシュリンの含有量としては
２．４ｍｇ／動物（５インシュリン単位（ＩＵ）／動
物）の組成物となるように経鼻吸収用の組成物を調製し
た。なお、キャリヤとしてのヒドロキシアパタイトは、
その粒子径が４０〜４５μｍのものを使用した。雄性ニ
ュージーランドラビットを１群６羽用い、上記の組成物
を経鼻投与（単回）し、投与後０時間、１５、３０、６
０、１２０および１８０分における平均血糖値の低下を
測定した。投与後０時間の血糖値を１００％とし、各測
定時における血糖値の低下を百分率で求めた。なお対象
群として、インシュリン２１Ｕ／動物量の皮下注射を行
ない、投与後０時間、１、２、４、６時間後の血糖値の
低下を同様に測定した。その結果を表１にまとめた。
【００３２】
【表１】表１：血糖値の低下（％）
【００３３】表中の結果から明らかなように、参考例と
しての多価金属化合物キャリヤであるヒドロキシアパタ
イトの使用は、経鼻投与によりインシュリンの血中への
吸収性が優れ、その結果有意に血中グルコース（血糖
値）を低下させていることが判明する。
【００３４】試験例２（参考例２）： 生理活性薬物として、生理活性ペプチドであるサケカル
シトニンを選び、キャリヤとしてカルシウム化合物であ
るヒドロキシアパタイトを参考例として選び、本発明の
経鼻吸収用組成物を用いた。サケカルシトニンの含有量
としては２００ＭＲＣ（ＩＵ）／２５ｍｇの組成物とな
るように経鼻吸収用の組成物を調製した。なお、キャリ
ヤとしてのヒドロキシアパタイトは、その粒子径が４０
〜４５μｍのものを使用した。正常人男子３名を対象と
して、上記の組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を
２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３
０、４５、６０、９０、２時間、３時間毎に採血し、標
準ＲＩＡ検定キットを使用してサケカルシトニンの血中
濃度の測定を行なった。その結果を表２にまとめた。
【００３５】
【表２】表２：血中サケカルシトニン値
【００３６】表中の結果から明らかなように、参考例と
しての多価金属化合物キャリヤとしてのヒドロキシアパ
タイトの使用は、経鼻投与によりサケカルシトニンの血
中への吸収性が優れていることが判明する。
【００３７】試験例３（参考例３）： 試験例２と同様の経鼻吸収組成物を用い、試験を行なっ
た。サケカルシトニンの含有量としては２００ＭＲＣ
（ＩＵ）／２５ｍｇの組成物となるよう調製し、キャリ
ヤとしてのヒドロキシアパタイトは、その粒子径が４０
〜４５μｍのものを使用した。正常人男子４名を対象と
して、上記の組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を
２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３
０、４５、６０、９０、２時間、３時間毎に採血し、標
準ＲＩＡ検定キットを使用してサケカルシトニンの血中
濃度の測定を行なった。その結果を表３にまとめた。
【００３８】
【表３】表３：血中サケカルシトニン値
【００３９】表中の結果から明らかなように、参考例と
しての多価金属化合物キャリヤとしてのヒドロキシアパ
タイトの使用は、経鼻投与によりサケカルシトニンの血
中への吸収が優れていることが理解できる。特に短時間
のうちに最高血中濃度に達していることが判明し、その
吸収は良好なものである。
【００４０】試験例４： 生理活性薬物として、生理活性ペプチドであるサケカル
シトニンを選び、キャリヤとしてマグネシウム化合物で
あるステアリン酸マグネシウムを選び、本発明の経鼻吸
収用組成物を用いた。サケカルシトニンの含有量として
は２００ＭＲＣ（ＩＵ）／２５ｍｇの組成物となるよう
に本発明の組成物を調製した。なお、キャリヤとしての
ステアリン酸マグネシウムは、その粒子径が４０〜４５
μｍのものを使用した。正常人男子３名を対象として、
上記の組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５
ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３０、４
５、６０、９０、２時間、３時間毎に採血し、標準ＲＩ
Ａ検定キットを使用してサケカルシトニンの血中濃度の
測定を行なった。その結果を表４にまとめた。
【００４１】
【表４】表４：血中サケカルシトニン値
【００４２】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としてのステアリン酸マグネシウムの使用も、経鼻投与
によりサケカルシトニンの血中への吸収が優れているこ
とが判明する。その血中濃度は、注射投与の場合と同等
のものであるといえる。
【００４３】試験例５： 生理活性薬物として、生理活性ペプチドであるサケカル
シトニンを選び、キャリヤとしてカルシウム化合物であ
る炭酸カルシウムを選び、本発明の経鼻吸収用組成物を
用いた。サケカルシトニンの含有量としては２００ＭＲ
Ｃ（ＩＵ）／２５ｍｇの組成物となるように本発明の組
成物を調製した。なお、キャリヤとしての炭酸カルシウ
ムは、その粒子径が４０〜４５μｍのものを使用した。
正常人男子３名を対象として、上記の組成物を経鼻投与
（単回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、
１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、
３時間毎に採血し、標準ＲＩＡ検定キットを使用してサ
ケカルシトニンの血中濃度の測定を行なった。その結果
を表５にまとめた。
【００４４】
【表５】表５：血中サケカルシトニン値
【００４５】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての炭酸カルシウムの使用も、経鼻投与によりサケ
カルシトニンの血中への吸収が優れていることが判明
し、その血中濃度も、注射投与の場合と同等のものであ
るといえる。
【００４６】試験例６： 生理活性薬物として、生理活性ペプチドであるサケカル
シトニンを選び、キャリヤとしてアルミニウム化合物で
ある水酸化アルミニウムを選び、本発明の経鼻吸収用組
成物を用いた。サケカルシトニンの含有量としては２０
０ＭＲＣ（ＩＵ）／２５ｍｇの組成物となるように本発
明の組成物を調製した。なお、キャリヤとしての水酸化
アルミニウムは、その粒子径が４０〜４５μｍのものを
使用した。正常人男子３名を対象として、上記の組成物
を経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０
時間、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９
０、２時間、３時間毎に採血し、標準ＲＩＡ検定キット
を使用してサケカルシトニンの血中濃度の測定を行なっ
た。その結果を表６にまとめた。
【００４７】
【表６】表６：血中サケカルシトニン値
【００４８】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての水酸化アルミニウムの使用にあっても、経鼻投
与によりサケカルシトニンの血中への吸収が優れている
ことが判明する。また、その血中濃度も、注射投与の場
合と同等のものであるといえる。
【００４９】試験例７：キャリヤに対する付着効果 本発明のキャリヤに対する生理活性薬物の付着効果を検
討した。キャリヤとしては、カルシウム化合物としての
ヒドロキシアパタイト（参考例）、ならびにマグネシウ
ム化合物としてのステアリン酸マグネシウムを選択し、
これらキャリヤに対する生理活性薬物として、生理活性
ペプチドであるサケカルシトニンの付着効果をみた。ヒ
ドロキシアパタイトおよびステアリン酸マグネシウム
（平均粒子径：約４０μｍ）２００ｍｇに、サケカルシ
トニン（５，２００ＭＲＣ（ＩＵ）／ｍｇ）の粉末（平
均粒子径：約１５μｍ）を温度４℃にてメノウ乳鉢を使
用して混合した。次に、このようにして得られた粉末混
合物から、キャリヤ粒子に付着されなかったサケカルシ
トニンを分離、除去し、サケカルシトニンが付着した粉
末混合物を得た。次いで、かくして得られた混合物につ
いて付着したサケカルシトニンの量を測定した。測定
は、各検体約１０ｍｇをガラスコルベンに精密に秤量
し、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有０．１Ｍ酢
酸溶液を１０ｍｇ／１００ｍｌとなるように加え、サケ
カルシトニンＲＩＡ法にて測定した。その結果を表７に
示す。
【００５０】
【表７】表７：付着したサケカルシトニンの量
【００５１】表中の結果より、本発明の経鼻吸収用組成
物に使用するキャリヤは、よく生理活性薬物を付着させ
る効果が高いことが判明する。
【００５２】試験例８（参考例４）： 生理活性薬物として、生理活性ペプチドであるグルカゴ
ン（ブタ脾臓由来）を選び、キャリヤとしてカルシウム
化合物であるヒドロキシアパタイトを参考例として選
び、本発明の経鼻吸収用組成物を用いた。グルカゴンの
含有量としては、経鼻吸収用組成物１，０００ｍｇあた
り４０ｍｇ含有組成物となるように経鼻吸収用の組成物
を調製した。なお、キャリヤとしてのヒドロキシアパタ
イトは、その粒子径が４０〜４５μｍのものを使用し
た。正常人男子４名を対象として、上記の組成物を用
い、グルカゴン１．２単位／３０ｍｇ／経鼻投与（単
回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１
０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、
２．５時間、３時間毎に採血し、血中グルカゴン量測定
用キット（ラジオイムノアッセイ法）を使用してグルカ
ゴンの血中濃度の測定を行なった。その結果を表８にま
とめた。
【００５３】
【表８】表８：血中グルカゴン値
【００５４】表中の結果から明らかなように、参考例と
しての多価金属化合物キャリヤとしてのヒドロキシアパ
タイトの使用は、経鼻投与によりグルカゴンの血中への
吸収が認められていることが判明する。
【００５５】試験例９： 生理活性薬物として、生理活性ペプチドであるグルカゴ
ン（ブタ脾臓由来）を選び、キャリヤとしてカルシウム
化合物である炭酸カルシウムを選び、本発明の経鼻吸収
用組成物を用いた。グルカゴンの含有量としては、経鼻
吸収用組成物１，０００ｍｇあたり４０ｍｇ含有組成物
となるように本発明の組成物を調製した。なお、キャリ
ヤとしての炭酸カルシウムは、その粒子径が４０〜４５
μｍのものを使用した。正常人男子４名を対象として、
上記の組成物を用い、グルカゴン１．２単位／３０ｍｇ
／経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０
時間、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９
０、２時間、２．５時間、３時間毎に採血し、血中グル
カゴン量測定用キット（ラジオイムノアッセイ法）を使
用してグルカゴンの血中濃度の測定を行なった。その結
果を表９にまとめた。
【００５６】
【表９】表９：血中グルカゴン値
【００５７】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての炭酸カルシウムの使用も、経鼻投与によりグル
カゴンの血中への吸収が認められていることが判明す
る。
【００５８】試験例１０： 生理活性薬物として、生理活性ペプチドである成長ホル
モンであるソマトロピン（リコンビナント−Ｎｏｖｏ
製）を選び、キャリヤとしてカルシウム化合物であるヒ
ドロキシアパタイト（参考例）および炭酸カルシウムを
選び、本発明の経鼻吸収用組成物を用いた。ソマトロピ
ンの含有量としては、経鼻吸収用組成物１，０００ｍｇ
あたり１５０ｍｇ含有組成物となるように本発明の組成
物を調製した。なお、キャリヤとしてのヒドロキシアパ
タイトならびに炭酸カルシウムは、その粒子径がそれぞ
れ４０〜４５μｍのものを使用した。正常人男子４名を
対象として、上記の組成物を用い、内２名にはソマトロ
ピン６．８２５単位／ヒドロキシアパタイト２５ｍｇ／
経鼻投与（単回）、残りの２名にはソマトロピン６．８
２５単位／炭酸カルシウム２５ｍｇ／経鼻投与（単回）
し、それぞれ血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、
１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、
２．５時間毎に採血し、血中ソマトロピン（成長ホルモ
ン）を、ビーズ固定法を用いたＩＲＭＡ（イムノラジオ
メトリックアッセイ法）に基づく血中成長ホルモン量測
定キットを使用して測定した。その結果を表１０にまと
めた。
【００５９】
【表１０】表１０：血中成長ホルモン（ソマトロピン）
値
【００６０】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としてのヒドロキシアパタイト、ならびに炭酸カルシウ
ムの使用は、経鼻投与により成長ホルモン（ソマトロピ
ン）の血中への吸収が認められていることが判明する。
【００６１】試験例１１： 生理活性薬物として、生理活性ペプチドである成長ホル
モンであるソマトロピン（リコンビナント−Ｎｏｖｏ
製）を選び、キャリヤとしてカルシウム化合物である乳
酸カルシウムならびに炭酸カルシウムを選び、本発明の
経鼻吸収用組成物を用いた。ソマトロピンの含有量とし
ては、経鼻吸収用組成物１，０００ｍｇあたり１５０ｍ
ｇ含有組成物となるように本発明の組成物を調製した。
なお、キャリヤとしての乳酸カルシウムならびに炭酸カ
ルシウムは、その粒子径がそれぞれ４０〜４５μｍのも
のを使用した。正常人男子４名を対象として、上記の組
成物を用い、内２名にはソマトロピン６．８２５単位／
乳酸カルシウム２５ｍｇ／経鼻投与（単回）、残りの２
名にはソマトロピン６．８２５単位／炭酸カルシウム２
５ｍｇ／経鼻投与（単回）し、それぞれ血液資料を２．
５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３０、４
５、６０、９０、２時間、２．５時間、３時間毎に採血
し、血中ソマトロピン（成長ホルモン）を、ビーズ固定
法を用いたＩＲＭＡ（イムノラジオメトリックアッセイ
法）に基づく血中成長ホルモン量測定キットを使用して
測定した。その結果を表１１にまとめた。
【００６２】
【表１１】表１１：血中成長ホルモン（ソマトロピン）
値
【００６３】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としての乳酸カルシウムの使用は、炭酸カルシウムの使
用と同様に、経鼻投与により成長ホルモン（ソマトロピ
ン）の血中への吸収が認められていることが判明する。
【００６４】試験例１２： 生理活性薬物として、生理活性ペプチドであるグルカゴ
ン（ブタ脾臓由来）を選び、キャリヤとしてカルシウム
化合物である乳酸カルシウムを選び、本発明の経鼻吸収
用組成物を用いた。経鼻吸収用組成物におけるグルカゴ
ンの含有量は、１，０００ｍｇあたり４０ｍｇとなるよ
うに本発明の組成物を調製した。なお、キャリヤとして
の炭酸カルシウムは、その粒子径が４０〜４５μｍのも
のを使用した。正常人男子４名を対象として、上記の組
成物を用い、グルカゴン０．４単位／３０ｍｇ／経鼻投
与（２名−単回）ならびに２単位／３０ｍｇ／経鼻投与
（２名−単回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時
間、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、
２時間、２．５時間、３時間毎に採血し、血中グルカゴ
ン量測定キット（ラジオイムノアッセイ法）を使用して
グルカゴンの血中濃度の測定を行なった。その結果を表
１２にまとめた。
【００６５】
【表１２】表１２：血中グルカゴン値
【００６６】表中の結果から明らかなように、経鼻投与
によりグルカゴンの血中への吸収が認められていること
が判明する。
【００６７】
【発明の効果】以上のように、本発明によれば、これま
で経口投与が困難であった生理活性ペプチドについて、
特定のキャリヤを使用することにより経鼻投与により吸
収性が良く、また刺激性のない製剤となる経鼻吸収用組
成物が提供される。特に、カルシトニン、インシュリ
ン、グルカゴン、ソマトロピン等の生理活性ペプチド
を、特定なキャリヤである多価金属化合物としての炭酸
カルシウム、乳酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ムあるいは水酸化アルミニウムに分散させた本発明の組
成物は、経鼻ルートで投与すること、すなわち鼻粘膜に
適用することにより、そのペプチドの生体内吸収性が良
く、有効な臨床的治療が可能であることが示唆される。
したがって、その医療効果は多大なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/28 Ａ６１Ｋ 37/28 47/02 37/30 47/12 37/43 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 9/14 A61K 38/04 A61K 38/23 A61K 38/26 A61K 38/28 A61K 47/02 A61K 47/12 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 分子量４０，０００以下の生理活性ペプ
    チドの有効投与量を、製剤重量１００％あたり７０〜９
    ９．９９５％配合される平均粒子径２５０μｍ以下であ
    る粉末ないし結晶状の生理学的に許容されるアルミニウ
    ム化合物、カルシウム化合物（ただしヒドロキシアパタ
    イトは除く）、マグネシウム化合物、ケイ素化合物、鉄
    化合物または亜鉛化合物の２価以上の金属化合物から選
    択される多価金属化合物キャリヤに、均一に分散、付着
    結合させた経鼻吸収用組成物。
  2. 【請求項２】 多価金属化合物キャリヤであるアルミニ
    ウム化合物が、乾燥水酸化アルミニウム・ゲル、クロル
    ヒドロキシアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽
    質酸化アルミニウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウ
    ム、水酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニ
    ウム、水酸化アルミニウム・ゲル、硫酸アルミニウム、
    ジヒドロキシアルミニウムアセテート、ステアリン酸ア
    ルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム、モノステアリン
    酸アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウムから選択さ
    れる一種である、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  3. 【請求項３】 多価金属化合物キャリヤであるカルシウ
    ム化合物が、アパタイト、炭酸カルシウム、エデト酸カ
    ルシウム二ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸カル
    シウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシ
    ウム、ケイ酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カル
    シウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウ
    ム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、オレイ
    ン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、Ｄ−パント
    テン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、無水リン酸
    カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カル
    シウム、酢酸カルシウム、糖酸カルシウム、硫酸カルシ
    ウム、リン酸一水素カルシウム、パラアミノサリチル酸
    カルシウムから選択される一種である、請求項１記載の
    経鼻吸収用組成物。
  4. 【請求項４】 多価金属化合物キャリヤであるマグネシ
    ウム化合物が、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、塩化
    マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、ケイ酸アルミ
    ン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシ
    ウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
    ム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
    ウム、硫酸マグネシウム、ケイ酸ナトリウム・マグネシ
    ウム、合成ケイ酸ナトリウム・マグネシウムから選択さ
    れる一種である、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  5. 【請求項５】 多価金属化合物キャリヤであるケイ素化
    合物が、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ヒド
    ロタルサイト、ケイソウ土、二酸化ケイ素から選択され
    る一種である、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  6. 【請求項６】 多価金属化合物キャリヤである鉄化合物
    が、硫酸鉄である、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  7. 【請求項７】 多価金属化合物キャリヤである亜鉛化合
    物が、塩化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸亜
    鉛から選択される一種である、請求項１記載の経鼻吸収
    用組成物。
  8. 【請求項８】 多価金属化合物キャリヤであるカルシウ
    ム化合物が、炭酸カルシウムまたは乳酸カルシウムであ
    る、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  9. 【請求項９】 多価金属化合物キャリヤであるマグネシ
    ウム化合物が、ステアリン酸マグネシウムである、請求
    項１記載の経鼻吸収用組成物。
  10. 【請求項１０】 多価金属化合物キャリヤであるアルミ
    ニウム化合物が、水酸化アルミニウムである、請求項１
    記載の経鼻吸収用組成物。
  11. 【請求項１１】 多価金属化合物キャリヤの平均粒子径
    が１００μｍ以下である、請求項１ないし１０のいずれ
    かに記載の経鼻吸収用組成物。
  12. 【請求項１２】 多価金属化合物キャリヤの平均粒子径
    が３０〜６０μｍである、請求項１１記載の経鼻吸収用
    組成物。
  13. 【請求項１３】 生理活性ペプチドが、ペプチドホルモ
    ン、生理活性タンパク、酵素タンパクである、請求項１
    記載の経鼻吸収用組成物。
  14. 【請求項１４】 ペプチドホルモンが、カルシトニン、
    インシュリン、グルカゴン、成長ホルモン（ソマトロピ
    ン）である、請求項１記載の経鼻吸収用組成物。
  15. 【請求項１５】 カルシトニンを平均粒子径３０〜６０
    μｍの炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ステアリン酸
    マグネシウム、水酸化アルミニウムのいずれかひとつの
    キャリヤに均一に分散、付着結合させた、請求項１記載
    の経鼻吸収用組成物。
  16. 【請求項１６】 インシュリンを平均粒子径３０〜６０
    μｍの炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ステアリン酸
    マグネシウム、水酸化アルミニウムのいずれかひとつの
    キャリヤに均一に分散、付着結合させた、請求項１記載
    の経鼻吸収用組成物。
  17. 【請求項１７】 グルカゴンを平均粒子径３０〜６０μ
    ｍの炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ステアリン酸マ
    グネシウム、水酸化アルミニウムのいずれかひとつのキ
    ャリヤに均一に分散、付着結合させた、請求項１記載の
    経鼻吸収用組成物。
  18. 【請求項１８】 ソマトロピンを平均粒子経３０〜６０
    μｍの炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ステアリン酸
    マグネシウム、水酸化アルミニウムのいずれかひとつの
    キャリヤに均一に分散、付着結合させた、請求項１記載
    の経鼻吸収用組成物。
  19. 【請求項１９】 ＥＤＴＡを更に配合した、請求項１な
    いし１８記載の経鼻吸収用組成物。
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