RU2114845C1 - Производные имидазопиридина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (h1) - Google Patents
Производные имидазопиридина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (h1) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2114845C1 RU2114845C1 RU93054165A RU93054165A RU2114845C1 RU 2114845 C1 RU2114845 C1 RU 2114845C1 RU 93054165 A RU93054165 A RU 93054165A RU 93054165 A RU93054165 A RU 93054165A RU 2114845 C1 RU2114845 C1 RU 2114845C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrid
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- piperidine
- Prior art date
Links
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 14
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JCXPGABLLNGRLW-UHFFFAOYSA-N [4-(8-chloro-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-ylidene)piperidin-1-yl]-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2CCC2=CC=CN=C2C1=C(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1N1C2=CC=NC=C2N=C1C JCXPGABLLNGRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- -1 2-methylimidazo [4,5-c] pyrid-1-yl Chemical group 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1Cl JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- TUURBVQLKIEATJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC1=NC2=CN=CC=C2N1C1=CC=CC=C1C(O)=O TUURBVQLKIEATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSBZAONUUOSTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC1=NC2=CN=CC=C2N1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZPSBZAONUUOSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNTGCANYVMHMBO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonitrile Chemical compound C1=C2CC(C#N)CC2=CC(N2C3=CC=NC=C3N=C2C)=C1 FNTGCANYVMHMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNMHOPZMFGRQNK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NC2=CN=CC=C2N1C1=CC=C(C#N)S1 SNMHOPZMFGRQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJSNBIZGINRLAA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=CN=CC=C2N1C1=CC=C(C(O)=O)S1 IJSNBIZGINRLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFMUXNVMVCPWHW-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-nitropyridin-4-yl)amino]-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=C(CC(C2)C#N)C2=C1 YFMUXNVMVCPWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZVQJXBHVLXXOW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C2CC(C#N)CC2=C1 KZVQJXBHVLXXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMPYKJOGWXIWPQ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2CC(C#N)CC2=C1 HMPYKJOGWXIWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWKPOZURTSEDJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1N1C2=CC=NC=C2N=C1C RWKPOZURTSEDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N (+)-hydrogentartrate bitartrate salt Chemical class OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWZTOJLMQABLR-UHFFFAOYSA-N 10-[1-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)benzoyl]piperidin-4-ylidene]-5h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-4-one Chemical compound C1=2C=CSC=2C(=O)CC2=CC=CC=C2C1=C(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1N1C2=CC=NC=C2N=C1C GSWZTOJLMQABLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPLIPABAGLADD-UHFFFAOYSA-N 11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-a]pyridine Chemical compound C1CNCCC1=C1C2=CN=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 QCPLIPABAGLADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHMROQZMLRPSA-UHFFFAOYSA-N 11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical compound C1CNCCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 VEHMROQZMLRPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNZFSDYPKGZHAA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2CC(C#N)CC2=C1 DNZFSDYPKGZHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WVJNMHZAYGBLGU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=NC2=CN=CC=C2N1C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 WVJNMHZAYGBLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROABOBFFOXCLH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC1=NC2=CN=CC=C2N1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 OROABOBFFOXCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKADQYCADSPAFF-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-nitropyridin-4-yl)amino]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CN=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 MKADQYCADSPAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZZNCMRFDMVDR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)benzonitrile Chemical compound CC1=NC2=CN=CC=C2N1C1=CC=C(C#N)C=C1 FLZZNCMRFDMVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WODOUWGGUWAIBD-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)piperidine Chemical compound C1CNCCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 WODOUWGGUWAIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJRAIDUOUNVWNQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 CJRAIDUOUNVWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUKHRKZINHMVSY-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-diaminopyridin-4-yl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound NC=1C(=NC=CC=1C=1SC(=CC=1)C#N)N MUKHRKZINHMVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDTZRLLAKQBJF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-3-nitropyridin-4-yl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1=CC=C(S1)C1=C(C(=NC=C1)N)[N+](=O)[O-] SVDTZRLLAKQBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTGVSFOLBHTZIR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CC(C(O)=O)CC2=CC(N2C3=CC=NC=C3N=C2C)=C1 CTGVSFOLBHTZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZCYGOMKXGYKY-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-aminopyridin-4-yl)amino]-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CN=CC=C1NC1=CC=C(CC(C2)C#N)C2=C1 VDZCYGOMKXGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISCGLDZXOXKBZ-UHFFFAOYSA-N 5-aminothiophene-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)S1 GISCGLDZXOXKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYONFCGDKAMIH-UHFFFAOYSA-N 5-nitrothiophene-2-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)S1 FLYONFCGDKAMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKXXTUROKAGDZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[1-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)benzoyl]piperidin-4-ylidene]-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-6-one Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(=O)CC2=CC=CN=C2C1=C(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1N1C2=CC=NC=C2N=C1C GTKXXTUROKAGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHGVQPKEQPYPCI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[1-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)benzoyl]piperidin-4-ylidene]-6h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-5-one Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2CC(=O)C2=CC=CN=C2C1=C(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1N1C2=CC=NC=C2N=C1C JHGVQPKEQPYPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDQPELJDBELOW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidenebenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1C=CC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 DSDQPELJDBELOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006438 Bronchial irritation Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- BWWKKDZCMCXUEI-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C(CC=3C(=NC=CC3)C2)=O)C1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(CC=3C(=NC=CC3)C2)=O)C1 BWWKKDZCMCXUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VPFWPNJLJIYKDH-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]-[4-(2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,9,11,13-heptaenylidene)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC=CC=2C(C3=C(C=CC=21)C=CC=C3)=C1CCN(CC1)C(C1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C=NC=CC=21)C)=O VPFWPNJLJIYKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORVRFDDNYQXRM-UHFFFAOYSA-N [4-(5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridin-11-ylidene)piperidin-1-yl]-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CN=C2C1=C(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1N1C2=CC=NC=C2N=C1C CORVRFDDNYQXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJQJUZAIWAHRA-UHFFFAOYSA-N [4-(8-chloro-5-hydroxy-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-ylidene)piperidin-1-yl]-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2CC(O)C2=CC=CN=C2C1=C(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1N1C2=CC=NC=C2N=C1C ARJQJUZAIWAHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXNDUYKFBFZIIB-UHFFFAOYSA-N [4-(8-chloro-6-hydroxy-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-ylidene)piperidin-1-yl]-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(O)CC2=CC=CN=C2C1=C(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1N1C2=CC=NC=C2N=C1C BXNDUYKFBFZIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006103 coloring component Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- CFNDVXUTYPXOPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 CFNDVXUTYPXOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMFWRZQIXYGOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-nitropyridin-4-yl)amino]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O JVMFWRZQIXYGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Описываются производные имидазопиридина общей формулы 1:
в которой X - CH или N; Z представляет -CH=CH или S; A представляет -CH2CH2, CH= CH, CH/OH/CH2 или COCH2; B означает направленную связь или -CH2-, -CH/CH3/2-, или когда Z представляет CH=CH. В может образовывать циклопентановое кольцо, слитое с прикрепленным бензольным кольцом, Y завершает сконденсированное бензо- или тиенильное кольцо, которое необязательно замещено гало- или C1-C4 алкилом; n равно 0, 1 или 2, а m равно 0 или 1, являющиеся антагонистами как ТАФ, как и гистамина H1, обладают свойствами, которые позволяют использовать их в лечении аллергических воспалительных заболеваний, таких как аллергический ренит. Описан также способ получения производных имидазопиридина формулы 1 и фармацевтическая композиция на их основе. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл.
в которой X - CH или N; Z представляет -CH=CH или S; A представляет -CH2CH2, CH= CH, CH/OH/CH2 или COCH2; B означает направленную связь или -CH2-, -CH/CH3/2-, или когда Z представляет CH=CH. В может образовывать циклопентановое кольцо, слитое с прикрепленным бензольным кольцом, Y завершает сконденсированное бензо- или тиенильное кольцо, которое необязательно замещено гало- или C1-C4 алкилом; n равно 0, 1 или 2, а m равно 0 или 1, являющиеся антагонистами как ТАФ, как и гистамина H1, обладают свойствами, которые позволяют использовать их в лечении аллергических воспалительных заболеваний, таких как аллергический ренит. Описан также способ получения производных имидазопиридина формулы 1 и фармацевтическая композиция на их основе. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к имидазопиридинам, в частности к некоторым производным 4-замещенным-1-/2-метилимидазо [4,5-с]пирид-1-ил/-бензола и алкилбензола. Соединения обладают антагонистической активностью как в отношении гистамина (H1), так и тромбоцитактивирующего фактора и свойствами, которые позволяют их использовать в лечении аллергических воспалительных заболеваний как дыхательных путей, таких как аллергический ринит, синусит и астма, так и кожи, таких как атопический дерматит и крапивница.
Острые симптомы аллергического ринита, например чихание, выделения из носа и глаз, а также зуд, как правило, хорошо контролируются H1-антагонистами. Однако эти лекарственные средства оказывают слабое или не оказывают успокаивающего действия на застойные явления, причину как сосудорасширения, так и эдемы, приводящие к увеличению проницаемости сосудов. Кроме того, H1-антагонисты не оказывают влияния на аккумуляцию воспалившихся клеток, которые в свою очередь влияют как на замедленное проявление болезни, так и на гиперчувствительность к аллергену в случае хронического заболевания. Сильная эдемогенная активность ТАФ с его известным высвобождением и активацией многих типов воспалительных клеток свидетельствует о том, что антагонист ТАФ должен быть эффективен в отношении гистаминнезависимого застоя и воспалительных признаков аллергического ринита. Соединения предлагаемого изобретения являются так ТАФ-, так и H1-антагонистами и поэтому обладают способностью снижать интенсивность симптомов, практически большинства из симптомов, характерных для аллергического ринита.
Дополнительно следует отметить, что хотя гистамин способствует развитию бронхоспазма на аллерген при астме, он незначительно влияет на замедленный ответ на бронхоспазм или на неспецифическую гиперраздражительность бронхов, связанную с аккумуляцией воспалившихся клеток в нижних дыхательных путях. Включение ТАФ в этот ответ на воспаление наряду с его бронхоспазматической активностью поддерживает активность двойного ТАФ /H1-антагониста при лечении астмы. Аналогично следует ожидать, что двойной ТАФ /H1-антагонист по своему действию будет превосходить антигистаминные препараты, предназначенные для лечения аллергических кожных заболеваний, таких как атопический дерматит и крапивница, поскольку хотя антигистаминные препараты и снижают зуд и покраснение, они менее эффективны в отношении таких реакций как волдыри, связанных с наплывом воспалительных клеток. Соединения настоящего изобретения, по-видимому, будут иметь также значение в лечении других заболеваний: патофизиологические изменения, которые вызываются ими, связаны как с гистаминными, так и с независимыми от гистамина случаями воспалений.
В нашей Европейской патентной заявке N 0310386 мы раскрываем серию ТАФ-антагонистов на основе дигидропиридина, в которых заместитель в положении 2 включает, в частности, (2-метилимидазо[4,5-с]пирид-1-ил)фенильную группу. Патент США N 3326924 раскрывает некоторые аза-дибензоциклогептены в качестве антигистаминных препаратов, включающих 3-аза-5-(4-пиперидилиден)-10,11-дигидро-5H-дибензо[a, d]-циклогептен и его 4-аза-аналог (5,6-дигидро-11/4-пипередилиден)-11H- бензо[5,6] -циклогепта[1,2-b]пиридин, а также 7- и 8-хлоро и 7,8- и 9-метилпроизводные на его основе.
Согласно настоящему изобретению обеспечиваются соединения общей формулы:
и фармацевтически приемлемые соли на их основе:
в формуле 1 - X это - CH или N; Z это CH=CH или S; А это - CH2CH2, CH= CH, CH/CH/CH2, или COCH2; B это - направленная связь или -CH2-, -CH(CH3)2- или CH(CH3)2-, или когда Z - это - CH=CH, то B может образовывать циклопентановое кольцо, сконденсированное с присоединенным бензольным кольцом; Y завершает сконденсированное кольцо, которое представлено следующими формулами:
где
R - H, галоид или C1 - C4 алкил; n равно 0, 1 или 2; m равно 0 или 1.
и фармацевтически приемлемые соли на их основе:
в формуле 1 - X это - CH или N; Z это CH=CH или S; А это - CH2CH2, CH= CH, CH/CH/CH2, или COCH2; B это - направленная связь или -CH2-, -CH(CH3)2- или CH(CH3)2-, или когда Z - это - CH=CH, то B может образовывать циклопентановое кольцо, сконденсированное с присоединенным бензольным кольцом; Y завершает сконденсированное кольцо, которое представлено следующими формулами:
где
R - H, галоид или C1 - C4 алкил; n равно 0, 1 или 2; m равно 0 или 1.
В приведенном выше определении термин галоид означает фтор, хлор, бром или иод; алкильные и алкоксильные группы, содержащие 3 или более атомов углерода могут быть как неразветвленными, так и содержать разветвленную углеродную цепочку, и связывающая группа A может быть прикреплена в любом плане, когда она асимметрична. Если соединения содержат центры асимметрии, то соединение может существовать в виде энантиометров и диастереомеров. Подобного рода изомеры могут быть разделены физическими методами, например, путем фракционной кристаллизации или хроматографическим путем как самих родственных соединений, так и их солей или производных на их основе. Изобретение включает все энантиомеры вне зависимости: разделены они или нет.
Фармацевтически приемлемыми солями присоединения соединений формулы 1, которые образуют эти соли, являются те соли, которые образованы из кислот, дающих нетоксичные кислые соли присоединения, например, такими солями могут быть гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты или бисульфаты, фосфаты или кислые фосфаты, ацетаты, цитраты, фумараты, глюконаты, лактаты, малеаты, сукцинаты и соли винной кислоты - тартраты.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения X - N, Z это -CH=CH и Y завершает бензосконденсированное кольцо формулы:
в которой,
в частности, R - H или Cl, B - предпочтительно направленная связь или CH2, n равно 0 и m равно 0. В частности, предпочтительны соединения, в которых R - Cl, B - направленная связь, A - CH2CH2, n равно 0 и m равно 0.
в которой,
в частности, R - H или Cl, B - предпочтительно направленная связь или CH2, n равно 0 и m равно 0. В частности, предпочтительны соединения, в которых R - Cl, B - направленная связь, A - CH2CH2, n равно 0 и m равно 0.
Особенно предпочтительно соединение 4-(8-хлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6] -циклогепта[1,2-b] -пирид-11-илиден)- 1-[4-/2-метилимидазо-[4,5-c]-пирид-1-ил/-бензоил]пиперидин.
Соединения изобретения, в которых m равно 0, могут быть получены следующим путем, который включает реакцию производного пиперидина формулы II с кислотой (или активированным производным на основе этой кислоты) формулы III:
Реакция соединения формулы II и соединения формулы III осуществляется с использованием техники традиционного амидирования. Таким образом в одном процессе реакции осуществляется при взаимодействии реагентов, растворимых в органическом растворителе, например дихлорметане, с использованием диимидсочетающего средства, например 3-(диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида или N, N'-дициклогексилкарбодиимида, преимущественно, в присутствии 1-гидроксибензотриазоло и органического основания такого, как N-метилморфолин. Реакция обычно завершается за 2-24 ч и проводится при комнатной температуре, после чего продукт выделяют стандартными способами, а именно используя промывание водой или фильтрацию, для удаления побочного продукта - мочевины, а затем упаривают (отгоняют) растворитель. Далее продукт может быть очищен путем перекристаллизации или методом хроматографии, если в этом есть необходимость.
Реакция соединения формулы II и соединения формулы III осуществляется с использованием техники традиционного амидирования. Таким образом в одном процессе реакции осуществляется при взаимодействии реагентов, растворимых в органическом растворителе, например дихлорметане, с использованием диимидсочетающего средства, например 3-(диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида или N, N'-дициклогексилкарбодиимида, преимущественно, в присутствии 1-гидроксибензотриазоло и органического основания такого, как N-метилморфолин. Реакция обычно завершается за 2-24 ч и проводится при комнатной температуре, после чего продукт выделяют стандартными способами, а именно используя промывание водой или фильтрацию, для удаления побочного продукта - мочевины, а затем упаривают (отгоняют) растворитель. Далее продукт может быть очищен путем перекристаллизации или методом хроматографии, если в этом есть необходимость.
Возможно использование ряда последовательных реакций превращений. Так восстановление продукта, в котором A - COCH2, с использованием в качестве восстановителя, например, борогидрида натрия, дает соответствующее соединение, в котором A - CH/OH/CH2, N - оксиды (в которых m равно 1) получают окислением соответствующего имидазопиридина (m равно 0), используя, например, 3-хлорпербензойную кислоту.
Исходные материалы формулы II получают согласно литературным методам, описанным в работах Enhelhardt et al., J.Med.Chem. 1965, 8, 829; Waldvogel et al. , Helvetsca Chimica Acta, 1976, 59, 866 и в патенте США N 3326924. Исходные материалы формулы III получают согласно процедурам, описанным в Европейском патенте 03100386 и так, как это описано здесь ниже.
Активность соединений настоящего изобретения как антагонистом H1 продемонстрирована на их способности ингибировать гистамининдуцированный спазм трахеи морской свинки in vitro. Тестирование проводят следующим образом.
Вырезанные в виде спирали полоски трахеи морской свинки суспендировали при растяжении в ванночках для ткани, содержащих 15 мл непрерывно продуваемого газом (95% O2, 5% CO2) буфера Кребса (118 милимоль NaCl, 4,62 милимоль KCl, 1,16 милимоль MgSO4, 1,18 милимоль KH2PO4, 25 милимоль NaHCO3, 11 милимоль глюкозы, 2,5 милимоль CaCl2) и индометацин (2-микромоль). Вслед за период установления равновесия (45 мин) в ванночки добавляют дигидрохлорид гистамина в таком количестве, чтобы его конечная концентрация составляла бы 10-5M, и изометрически измеряют возникший спазм (сокращение). Через 30 мин после наступившего спазма (сокращения) ткань промывают буферным раствором до полного релаксирования в исходном состояние. Затем вновь вызывают сокращение добавлением гистамина (30 мин) и вновь промывают. Затем в третий раз проводят с помощью гистамина сокращение ткани, не без последующей промывки. Через 30 мин выдержанной концентрации в ванночки с тканью добавляют первую дозу тестируемого соединения и определяют его действие в течение 20 мин. Возрастающие кумулятивные дозы соединения добавляют каждые 20 мин и определяют количественно действие добавок тестируемого соединения. Значение ИК50 рассчитывают как концентрацию соединения, необходимую для того, чтобы вызвать релаксацию ткани на 50% после третьей контракции, вызванной введением гистамина.
Активность соединений настоящего изобретения как ТАФ-антагониста демонстрируется путем определения способности ингибировать тромбоцит, агрегирующего активность ТАФ in vitro. Тестирование осуществляют следующим образом.
Образцы крови кролика, помещенные в 0,1 объем (77 милимоль) динатрий этилендиамин тетрауксусной кислоты центрифугировали при 150 г в течение 15 мин для получения плазмы, обогащенной тромбоцитами. Затем эту плазму центрифугировали при 2000 г в течение 10 мин и получили сгусток тромбоцитов, который промыли буферным раствором (4 мМ KH2PO4, 6 мМ Na2HPO4, 100 мМ NaCl, 55 мМ глюкозы и 0,1% бычьего сывороточного альбумина, pH 7,25) и вновь ресуспендировали в буферном растворе до концентрации 2 • 108 тромбоцит/мл. Промытые тромбоциты предварительно инкубировали при перемешивании в течение 2 мин при 25oC в агрегометре в присутствии АДФ ловушки 1 мМ креатин фосфата (27 U/мл креатин фосфокинаты и 10 мМ MgCl2), хлорида кальция 1 мМ и либо одного наполнителя (диметилсульфоксид), либо наполнителя, содержащего одного из тестируемых соединений. C18-ТАФ добавляют в концентрации, достаточной для получения максимального агрегационного ответа в отсутствии тестируемого соединения (10-8 - 10-9 М) и затем измеряют агрегацию тромбоцитов по увеличению светопропускания раствора. Эксперимент повторяют в присутствии нескольких концентраций тестируемого соединения и концентрацию тестируемого соединения, которая потребовалась для снижения реакции на 50% от максимального значения записывают как значение ИК50.
Результаты представлены в табл.1.
Активность соединений формулы I как в отношении ТАФ, так и в отношении H1-антагониста демонстрируется in vivo по их способности ингибировать увеличение проницаемости кожных сосудов, индуцированной подкожными инъекциями ТАФ или гистамина мышам. Животные получали перорально или были инъецированы внутривенно тестируемым соединением. Через 45 мин (для перорального приема соединения) и через 10 мин (при инъекции) каждое животное однократно инъецировали подкожно либо гистамином (13,5 нанамоль), либо ТАФ (30 пикомоль) в спину непосредственно за головой. Сразу после инъецирования внутривенно ввели краситель голубой Эванса (250 мкл, 6,25 мг/мл). Через 30 мин животные умерщвлялись введением летальной дозы пентобарбитона, кожа со спины удалялась и области подкожного окрашивания вырезались (отштамповывались). Степень окрашивания вырезанных штампов определяли путем экстрагирования красителя из штампов формамидом в течение 24 ч при 70oC с последующим определением поглощения на длине волны 620 нм в спектрофотометре. ИД50 рассчитывали как концентрацию соединения, которое снижает поглощение (окрашивание) на 50% в сравнении с контрольным необработанным вариантом (т.е. вариантом, когда животное не получало тестируемое соединение). Ряд соединений также испытывались орально на мышах на проницаемость кожных сосудов против PAF и гистамина. Результаты представлены в табл.2.
В случае терапевтического применения соединения формулы I, как правило вводят в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным в зависимости от способа введения препарата и стандартно используемым в фармацевтической практике. Например, соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде таблеток, содержащих в качестве наполнителя крахмал или лактозу, или в капсулах или шариках либо без наполнителя, либо вместе с наполнителем, или в виде эликсиров или суспензий, содержащих отдушки или окрашивающие компоненты. Они также могут инъецироваться, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. В случае парентерального введения препараты, содержащие соединения настоящего изобретения, лучше всего готовить в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество соли или глюкозы для того, чтобы вводимый раствор был изотоничен по отношению к крови.
Для введения препарата больному в период лечения или на этапе профилактики аллергических и воспалительных болезней, дозы, вводимые перорально, обычно находятся в диапазоне 2 - 1000 мг ежедневно для пациента, средняя масса которого составляет 70 кг. Таким образом в случае типичного взрослого больного каждая таблетка или капсула будет содержать 1 - 500 мг активного соединения в подходящем фармацевтически приемлемом носителе или наполнителе. Характерные дозировки активного соединения при внутривенном введении составляет 1 - 10 мг на одноразовую дозу. При лечении аллергической астмы и ринита предпочтительным способом введения препарата может быть введение в нос или ингаляции с помощью ингалятора или аэрозоля. При таком способе введения доза может варьироваться в пределах 0,1 - 50 мг для одноразового приема. Фактически необходимую дозу врач устанавливает на практике в зависимости от индивидуальных особенностей больного, его возраста, веса и реакции на препарат. Вышеприведенные дозы являются усредненными примерами и, конечно, они могут варьироваться в каждом конкретном случае, т.е. быть и выше, и ниже указанных, и все они попадают в рамки настоящего изобретения.
Следовательно в качестве еще одного аспекта настоящее изобретение обеспечивает фармацевтический состав, содержащий соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Изобретение также охватывает соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль на основе этого соединения, для использования в медицине, в частности, при лечении аллергических и воспалительных заболеваний человека.
Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами получения соединений формулы 1. Чистоту соединений обычно проверяли методами тонкослойной хроматографии, используя Кизельгель 60 фирмы Merck, F254 пластины. 1H-ЯМР спектры были записаны на спектрометрах Nicolet QE-300 или Brucker AC-300 и во всех случаях они совпали с предложенными структурами.
Значения химических сдвигов приведены в миллионных долях от тетраметилсилана, для обозначения основных пиков использованы стандартные скрещения: с - синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет и уш. - уширение.
Пример 1. 4-(8-Хлоро-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]- пирид-11-илиден/-1-[4-/2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил/- бензоил]пиперидин гемигидрат.
Раствор 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]-циклогепта [1,2-b]пирид-11-илиден)пиперидина (224 мг, 0,75 ммоль) и 4-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензойной кислоты (0,75 ммоль, 190 мг) в дихлорметане (12 мл) последовательно обработали 1-гидроксибензотриазолгидратом (102 мг, 0,75 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (290 мг, 1,5 ммоль) и 4-метилморфолином (165 микролитр, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч, промыли водой, высушили над сульфатом магния и упарили. Остаток очистили, использовав хроматографирование на силикагеле, и в качестве элюента применяли смесь дихлорметана плюс 3 - 4% метанола. Соответствующие фракции объединили и отогнали растворитель, в результате получили озаглавленное соединение (113 мг, 27%) в виде бесцветной пены, которое было охарактеризовано как гемигидрат.
Найдено, %: C 71,1; H 5,2; N 12,3; C33H28ClN5•0,5 H2O.
Рассчитано, %: C 71,4; H 5,3; N 12,6.
Примеры 2 - 6. Примеры следующих соединений были получены при взаимодействии 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта- [1,2-b]пирид-11-илиден)-пиперидина с соответствующей кислотой, используя метод, описанный в примере 1, и были охарактеризованы как показано в табл. 3.
Пример 7. 4-(5H-Дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-1-[4- (2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензоил]пиперидин гемигидрат.
Это соединение было получено так, как описано в примере 1, но и с использованием в качестве исходного реагента 4-(5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)пиперидин гидрохлорида (J. Med. Chem. 1965, 8, 829) вместо 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-11H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]-пиридин-11-илиден)пиперидин. Озаглавленное соединение получили в виде пены бесцветной и охарактеризовали как гемигидрат.
Найдено, %: C 78,9; H 5,6; N 11,0. C33H28N4O • 0,5H2O.
Рассчитано, %: C 78,9; H 5,8; N 10,8.
Пример 8. 1-[4-(2-Метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил/бензоил]-4-) 10-оксо-9,10-дигидро-4H-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]тиофен- 4-илиден)пиперидин.
Это соединение было получено так, как описано в примере 1, с использованием в качестве исходного материала 4-(10-оксо-9,10- дигидро-4H-бензо[4,5] циклогепта[1,2-b] тиофен-4-илиден)-пиперидина) (Helvetica Acta, 1976, 59, 866) вместо 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-11H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]-пирид-11-илиден)пиперидина. Озаглавленное соединение получено в виде пены и охарактеризовано как моногидрат.
Найдено, %: C 70,1; H 5,1; N 10,1. C32H26N4O2 • H2O.
Рассчитано, %: C 70,0; H 5,1; N 10,2.
Пример 9. 4-(8-Хлоро-5,6-дигидро-11H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]-пирид-11-илиден)-1- [4-(2-метилимидазо[4,5-c] пирид-1-ил-5-оксид)-бензол] пиперидин.
Раствор 3-хлоропербензойной кислоты (50%: 126 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметане (3 мл) по каплям добавляли в течение 10 мин к перемешиваемому, охлажденному льдом раствору 4-(8-хлоро-5,6-дигидро- 11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b] пиридин-11-илиден)-1-[4- (2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензоил] пиперидин гемигидрата (200 мг, 0,37 ммоль)) (пример 1). Смесь перемешивали при 0oC в течение 19 ч, обработали еще одной порцией 3-хлоропербензойной кислоты (25 мг), перемешивали при охлаждении льдом еще 25 ч, промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушили над сульфатом магния и упарили. Остаток прохроматографировали на силикагеле, использовав смесь дихлорметан плюс 5% метанола плюс 0,1 - 0,5% насыщенного водного раствора аммиака в качестве элюента. Соответствующие фракции собирали и отогнали растворитель, получив в результате озаглавленное соединение (44 мг, 21%) в виде бесцветного стекла, т. пл. 176 - 180oC, которое охарактеризовано ЯМР/1H-ЯМР спектром.
1H-ЯМР (CDCl3/ δ = 9,03/1H, с/; 8,39 /1Н, д, J = 8 Гц/, 8,04 /1H, с/, 7,64 /2H, д, J = 8 Гц/, 7,37 /2H, д, J = 8 Гц/, 6,95 - 7,25 /6H, м/, 3,25 - 4,15 /4H, м/, 1,7 - 3,0 /8H, м/.
Пример 10. 4-(10-Гидрокси-9,10-4H-бензо[4,5] циклогепта[1,2-b] тиофен- 4-илиден)-1-[4-/2-метилимидазо[4,5-c]-пирид-1-ил)бензоил]-пиперидин.
Раствор 1-[4-(2-метилимидазо[4,5-c] пирид-1-ил)бензоил] -4- (10-оксо-9,10-дигидро-4H-бензо[4,5] циклогепта[1,2-b]тиофен- 4-илиден)пиперидина (200 мг, 0,38 моль) (пример 8) и борогидрида натрия (200 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре и упарили. Остаток разделили между дихлорметаном и водой и органический слой промыли водой, высушили над безводным сульфатом магния и упарили. Остаток растерли с гексаном, и в результате получили озаглавленное соединение (70 мг, 35%) в виде бесцветной пены, которое охарактеризовано как дигидрат.
Найдено,%: C 67,9; H 5,4; N 9,6. C32H28N4O2S • 2H2O.
Рассчитано, %: C 67,5; H 5,6; N 9,9.
Пример 11. 4-(8-Хлоро-5,6-дигидро-6-оксо-11H- бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] -пирид-11-илиден)-1-[4- (2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензоил] пиперидин.
Это соединение получили так, как описано в примере 1, использовав в качестве исходного регента 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-6-оксо- 11H-бензо[5,6]-циклогепта[1,2-b]пирид-11-илиден)пиперидин (J. Org. Chem., 1990, 55, 3341) вместо 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6] - циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден)пиперидина. Озаглавленное соединение было получено в виде бесцветной смолы и охарактеризовано, как содержащее 1,5 эквивалента воды.
Найдено, %: C 67,2; H 5,2; N 11,4. C33H26ClN5O2 • 1,5 H2O.
Рассчитано, %; C 67,0; H 4,9; N 11,9.
Пример 12. 4-(10-11-Дигидро-5H-дибензо[a, d]циклогептен- 5-илиден)-1-[4-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензоил]пиперидин.
Это соединение было получено так, как описано в примере 1, с использованием в качестве исходного реагента 4-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)пиперидина (Европейский патент ЕР-А-034723, 1989) вместо 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридин- 11-илиден)пиперидина. Озаглавленное соединение получили в виде бесцветной пены (248 мг, 48%) и охарактеризовали как гемигидрат.
Найдено, %: C 78,4; H 5,9; N 10,7. C34H30N4 • 0,5 H2O.
Рассчитано, %: C 78,5; H 6,0; N 10,8.
Пример 13. 4-(8-Хлоро-11H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-пирид-11-илиден)- 1-[4-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензоил]-пиперидин.
Это соединение было получено так, как описано в примере 1, с использованием в качестве исходного реагента 4-(8-хлоро-11H-бензо [5,6]циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден)пиперидина (WO 88/03138), 1988, вместо 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пирид- 11-илиден)пиперидина. Озаглавленное соединение получили в виде бесцветной смолы, Rf 0,25 (силикагель, растворитель: CH2Cl2, CH3OH, NH4OH - 98:7:1). Соединение охарактеризовано полученным масс-спектром: М/е. М+ = 543 (C33H26ClN5O).
Пример 14. 4-(5,6-Дигидро-11H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b]пирид- 11-илиден)-1-[4-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензоил]пиперидин.
Это соединение получили так, как описано в примере 1, используя в качестве исходного реагента 4-(5,6-дигидро-11H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пирид-11-илиден)пиперидин (J. Med. Chem. , 1972, 15, 750) вместо 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-11H- бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден)пиперидина. Озаглавленное соединение получили в виде светло-коричневого твердого продукта с т. пл. 243-245oC, которое было охарактеризовано, как содержащее 0,67 эквивалента воды.
Найдено, %: C 75,5; H 5,9; N 13,4. C33H29N5O.
Рассчитано, %: C 75,7; H 5,8; N 13,4.
Пример 15. 4-(8-Хлоро-5,6-дигидро-6-гидрокси- 11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден)-1-[4- (2-метилимидазо[4,5-c] пирид-1-ил)бензоил] пиперидин.
Это соединение было получено так, как описано в примере 10, путем восстановления борогидридом натрия 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-6-оксо-11H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пирид- 11-илиден)-1-[4-(2-метилимидазо[4,5-c] пирид-1-ил)бензоил]пиперидина (пример 11). Озаглавленное соединение получали в виде бесцветной смолы, Rf 0,30 (силикагель, растворитель: CH2Cl2, CH3OH, NH4OH = 93 : 7 : 1). Соединение охарактеризовано его масс-спектром: M/e, M+ = 561 (C33H28ClN5O2).
Пример 16. 4-(8-Хлоро-5,6-дигидро-11H- бензо[5,6]циклогепта[1,2,-b]пирид-11-илиден)-1- [4-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)-тиен-2-оил]пиперидин.
Это соединение получено так, как описано в примере 1, с использованием в качестве исходного реагента 5-(2-метилимидазо- [4,5-c]пирид-1-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты (препаративный пример 8, 185 мг) вместо 4-(2-метилимидазо-[4,5-c] пирид-1-ил)бензойной кислоты. Озаглавленное соединение получили в виде желтовато-коричневой пены (121 мг, 38,5%), которое охарактеризовали как полученный гидрат.
Найдено, %: C 64,3; H 4,8; N 12,0. C31H26ClN5O • 1,5H2O.
Рассчитано, %: C 64,3; H 5,0; N 12,1.
Пример 17. 4-(8-Метил-5,6-дигидро-11H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пирид-11-илиден)-1-[4- (2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензоил]пиперидин.
Это соединение получено так, как описано в примере 1, с использованием в качестве исходного реагента 4-(8-метил-5,6- дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден)пиперидина (J. Med. Chem., 1991, 34, 457-461 (300 мг) вместо 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пирид- 11-илиден)пиперидина. Озаглавленное соединение получили в виде стекла (270 мг. 49,6%), которое охарактеризовали, как содержащее 0,25 моль дихлорметана.
Найдено, %: C 74,8; H 6,0; N 12,7. N34H31N5O • 0,25CH2Cl2.
Рассчитано, %: C 75,2; H 5,8; N 12,8.
Пример 18. 4-(8-Хлоро-5,6-дигидро-5-оксо-11H-бензо[5,6] - циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден)-1-[4-(2-метилимидазо[4,5-c] пирид- 1-ил)бензоил] пиперидин.
Это соединение было получено так, как описано в примере 1, с использованием в качестве исходного реагента 4-(8-хлоро-5,6-дигидро- 5-оксо-11H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден)пиперидина (J. Org. Chem., 1990, 55, 3341; 80 мг) вместо 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-11H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден)пиперидина. Озаглавленное соединение получили в виде желтовато-коричневой пены (60 мг, 43,5%), Rf 0,08 (силикагель, растворитель: CH3CO2C2H5, CH3OH, NH4OH = 80 : 20 : 1), м/е, M+ = 559 (C33H26ClN5O2).
Пример 19. 4-(8-Хлоро-5,6-дигидро-5-гидрокси-11H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден)-1-[4- (2-метилимидазо[4,5-c] пирид-1-ил)бензоил] пиперидин.
Это соединение получено так, как описано в примере 10, путем восстановления боргидридом натрия 4-(8-хлоро-5,6-дигидро-5- оксо-11H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден)-1-[4- (2-метилимидазо[4,5-c] пирид-1-ил)бензоил] пиперидина (из примера 18, 40 мг). Озаглавленное соединение было получено в виде пены желтого цвета (35 мг, 87%). Оно было охарактеризовано как гидрат, содержащий 0,33 эквивалента этилацетата.
Найдено, %: C 67,7; H 5,2; N 11,4. C33H28ClN5O2 • H2O • 0,33 C4H8O2.
Рассчитано, %: C 67,7; H 5,1; N 11,5.
Препаративный пример 1. 4-(2-Метилимидазо[4,5,-c]пирид-1-ил)бензойная кислота.
Смесь 4-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензонитрил (EP-0310386) (12,0 мг, 51,3 ммоль) и гидроксида натрия (22,0 г, 0,55 ммоль) в смеси этанола (55 мл) и воды (55 мл) нагревали в токе азота при кипении 1,5 ч, охладили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток коричневого цвета растворили в ледяной воде и добавили 33 мл ледяной уксусной кислоты. Выпавший осадок собрали, промыли водой и высушили в вакууме при 70oC. В результате получили озаглавленное соединение (9,1 г, 70%) в виде твердого продукта светло-желтого цвета, которое охарактеризовали 1H-ЯМР спектром.
ЯМР-спектр /DMCO-d6/ δ : 2,50 /3H, с/, 7,25 /1H, д, J = 5 Гц/, 7,72 /2H, д, J = 8 Гц/ 8,16 /2H, д, J = 8 Гц/, 8,92 /1H, с/.
Препаративный пример 2. Этил 4-/2-метилимидазо[4,5-c] пирид- 1-ил/фенилацетат.
a) Этил 4-аминофенилацетат (17,7 г, 0,1 моль) и гидрокарбонат натрия (8,4 г, 0,1 моль) перемешивали в этаноле (200 мл). 4-Хлоро-3-нитропиридин (15,9 г, 0,1 моль) в виде раствора в этаноле (50 мл) добавили в первому раствору и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь упаривали до небольшого объема и вылили в этилацетат (500 мл) и раствор промыли водой (200 мл). Органическую фазу проэкстрагировтали 0,5 M хлористоводородной кислотой и объединенные водные экстракты подщелочили добавлением 2 M гидроксида натрия, а затем проэкстрагирвровали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили до сухости. Остаток перекристаллизовали из водного раствора этанола. В результате получили этил 4-(3-нитропирид-4-иламино)-фенилацетат (7,32 мг) с т. пл. 124 - 126oC. Из маточного раствора дополнительно выделили 8,56 г этого вещества.
b) 15,7 г Вышеуказанного продукта прогидрировали под давлением 60 фунт/дюйм2 (4,1 бар или 4,1•105 н/м2/ над катализатором - 5%-ный палладий, нанесенный на углеродную подложку, в течение 3 ч при комнатной температуре. После фильтрации и упаривания растворителя получили этил 4-(3-аминопирид-4-аламино)фенилацетат (14,1 г).
c) Этил 4-(3-аминопирид-4-иламино)фенилацетат (14,1 г, 52 ммоль), уксусную кислоту (100 мл) и уксусный ангидрид (100 мл) перемешали и нагревали при кипении в атмосфере азота 1,5 ч. Охлажденный раствор упарили до сухости и подщелочили добавлением 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем проэкстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои упарили до сухости и очистили хроматографированием на силикагеле, использовав в качестве элюента смесь дихлорметана и этанола. В результате получили этил 4-(2-метилимидазо [4,5-c]пирид-1-ил)фенилацетата (13,6 г).
Препаративный пример 3. 4-(2-Метилимидазо[4,5-c]пирид-1- ил)фенилуксусная кислота.
Раствор этил 4-(2-метилимидазо[4,5-c] пирид-1-ил)фенилацетата (750 мг, 2,54 ммоль) и гидроксида натрия (160 мг, 4,0 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при комнатной температуре 16 ч и после этого упарили. Остаток растворили в воде, подкислили 2 M хлористоводородной кислотой до pH 4 - 5 и проэкстрагировали 1-бутанолом. Объединенные 1-бутанольные экстракты упарили и остаток растерли с диэтиловыми эфиром. Полученный твердый продукт собрали, промыли гексаном и высушили, получив в результате озаглавленное соединение (267 мг, 39%) в виде желтовато-коричневого твердого продукта с т. пл. 226 - 230oC. Соединение охарактеризовали 1H-ЯМР спектром.
ЯМР-спектр (DMCO -d6/ δ : 8,86 /1H, с/, 8,23 /1H, д, J = 8 Гц/, 7,48 /4H, с/, 7,15 /1H, д, J = 8 Гц/, 3,70 /2H, с/, 2,42 /3H, с).
Препаративный пример 4. 4-[(2-Метилимидазо[4,5,-с]пирид-1-ил)метил]бензойная кислота.
Этил 4-[(2-метилимидазо[4,5, -с] пирид-1-ил)метил]бензоат гидролизовали согласно процедуре, описанной в препаративном примере 3, приведенном выше, в результате получили озаглавленное соединение в виде бесцветного твердого продукта, которое использовали непосредственно в примере 3.
Препаративный пример 5. 5-(2-Метилимидазо[4,5-с]пирид-1-ил)индан-2-карбоновая кислота.
a) Дымящую азотную кислоту (40 мл, 1,5 г/мл) по каплям добавляли к перемешиваемому уксусному ангидриду (80 мл), поддерживая температуру равную 0oC. После завершения прикапывания к полученному раствору при перемешивании в течение 30 мин по каплям добавляли 2-цианоиндан, поддерживая температуру в интервале -5 - 0oC. Смесь перемешивали еще 15 мин, затем вылили в лед. Смесь проэкстрагировали дихлорметаном (4•150 мл) и промыли экстракты насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3•150 мл), высушили над сульфатом магния и растворитель отогнали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из этанола и получили 2-циано-5-нитроиндан (12,09 г, 81%).
b) Раствор 2-циано-5-нитроиндана (11,90 г, 63,3 ммоль) в смеси метанол/дихлорметан - 1: 1 (200 мл) прогидрировали над катализатором - 10%-ным палладием на углеродной подложке (1,2 г) при давлении 30 фунтов на кв. дюйм (2,05•105 н/м3) и 20oC в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении, получив в результате 5-амино-2-цианоиндан (10,4 г), который непосредственно использовали в следующей реакции. Часть перекристаллизовали из этанола и получили иглы розового цвета. Т. пл. 73 - 76oC.
c) К суспензии 5-амино-2-цианоиндана (10,4 г, 65,7 ммоль) в этаноле (150 мл) добавили при комнатной температуре 4-хлоро-3-нитропиридин (11,46 г, 72,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем вылили в переохлажденный льдом водный раствор аммиака. Желтый осадок отфильтровали, частично переработали в горячем этаноле (150 мл), охладили, вновь отфильтровали и получили 2-циано-5-(3-нитропирид-4-иламино)индан (13,61 г, 74%).
d) 2-Циано-5-(3-нитропирид-4-иламино)индан (12,46 г, 44,5 ммоль) суспендировали в смеси метанол/дихлорметан = 1 : 1 (750 мл) и прогидрировали при 20oC и давлении 30 фунтов/дюйм2 (2,05 н/м2) над катализатором - 10%-ным палладием, нанесенным на углеродную подложку. Гидрирование осуществляли в течение 2 ч. Катализатор отфильтровали и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении, получив в результате 5-(3-амино-4-иламино)-2-цианоиндан (12,28 г, примерно количественный выход) в виде твердого продукта желтого цвета. Т.пл. 98 - 100oC.
e) Смесь 5-(3-аминопирид-4-иламино)-2-цианоиндана (12,28 г, примерно 44,5 ммоль) из стадии (d), уксусную кислоту (70 мл) и уксусный ангидрид (70 мл) нагревали с обратным холодильником при кипении в атмосфере азота 1,75 ч, охладили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток в виде коричневого цвета смолы растворили в 2 М хлористоводородной кислоты (40 мл) и промыли этилацетатом (50 мл). Водный слой подщелочили добавлением 2 М водного раствора гидроксида натрия и проэкстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промыли водой (50 мл), высушили над сульфатом магния и растворитель отогнали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле, проэлюировали смесью этилацетат/метанол = 7 : 1 и получили смолу коричневого цвета, которую перекристаллизовали из смеси этилацетат/метанол и получили 2-циано-5-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)индан в виде беловатого порошка (9,67 г, 79%) с т.пл. 174 - 176oC.
Найдено,%: C 74,4; H 5,2; N 20,7. C17H14N4.
Рассчитано,%: C 74,4; H 5,1; N 20,4.
f) Смесь 2-циано-5-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)индана (739 мг, 2,70 ммоль) 50%-ного водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и метанола (6 мл) нагревали при кипении в атмосфере азота 9 ч, затем охладили, вылили в лед и довели pH раствора до pH 5 добавлением 2 М хлористоводородной кислоты. Выпавший осадок отфильтровали и высушили в вакууме, получив в результате озаглавленное соединение (426 мг, 54%) в виде бесцветного твердого продукта с т.пл. 264 - 267oC.
Найдено,%: C 68,9; H 5,1; N 14,1. C17H15N3O2•0,2H2O.
Рассчитано,%: C 68,8; H 5,2; N 14,1.
Препаративный пример 6. 3-(2-Метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензойная кислота.
a) Раствор этил 3-аминобезонзоата (3,3 г, 20 ммоль) и 4-хлоро-3-нитропиридина (3,17 г, 20 ммоль) в этаноле (150 мл) перемешивали при комнатной температуре 16 ч и затем охладили, промыли этиловым спиртом, охлажденным льдом, и высушили, получив в результате 4,17 г 3-(3-нитро-4-пиридиламино)бензоат гидрохлорида в виде кристаллического продукта желтого цвета с т. пл. 201 - 204oC.
Найдено,%: C 5,2; H 4,4; N 12,9. C14H13N3O4•HCl.
Рассчитано,%: C 51,9; H 4,3; N 13,0.
Маточные растворы упарили и остаток перекристаллизовали из этанола и получили в результате еще 1,2 г названного продукта.
b) Полученный в стадии (a) продукт (5,2 г) разделили между этилацетатом и 10%-ным водным раствором карбоната натрия, органический слой промыли водой, высушили над сульфатом магния и упарили. Остаток растворили в этаноле (300 мл) и раствор перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре при давлении 40 фунтов/дюйм2 (2,76 н/м2) в присутствии катализатора - 5%-ного палладия на углеродной подложке в течение 16 ч. Смесь профильтровали и фильтр упарили. В результате получили этил 3-(3-амино-4-пиридиламино)бензоат (4,8 г) в виде бесцветного твердого продукта с т.пл. 89 - 91oC.
c) Раствор продукта, полученного в стадии (b) (4,8 г) в уксусной кислоте (25 мл) и уксусном ангидриде (25 мл) нагревали при кипении в течение 2 ч, после чего упарили. Оставшееся масло вылили в воду, подщелочили, добавив твердый карбонат натрия и проэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, насыщенной хлоридом натрия, высушили над сульфатом магния и упарили. Остаток перекристаллизовали из этилацетата и получили 3-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензоат (2,9 г) в виде бесцветного твердого продукта с т.пл. 120 - 121oC.
Найдено,%: C 69,1; H 5,4; N 14,8. C15H15N3O2.
Рассчитано,%: C 68,3; H 5,3; N 14,9.
d) Смесь продукта, полученного в стадии (c) (1,0 г) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (2,2 мл) в этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этанол отогнали в вакууме и оставшийся водный раствор нейтрализовали до pH 6 добавлением 2 М хлористоводородной кислоты. Полученный осадок собрали, промыли охлаждаемой льдом водой и диэтиловым эфиром и высушили. В результате получили 3-(2-метилимидазо[4,5-c]пиридил-1-ил)бензойную кислоту (830 мг) в виде бесцветного порошка, которое охарактеризовано, как продукт, содержащий 0,7% эквивалента воды.
C13H11N3O2.
Найдено %: C 62,8; H 4,6; N 15,5.
Рассчитано %: 0,75 H2O; C 63,0; H 4,7; N 15,7.
Препаративный пример 7. 2-(2-Метилимидазо [4,5-c] пирид-1-ил) бензойная кислота
а) Раствор этил 2-аминобензоата (3,17 г, 20 ммоль) и 4-хлор-3-нитропиридина (2,8 мл) в этаноле (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Полученный осадок собрали, промывали этиловым спиртом и высушили. В результате получили этил 2-(3-нитро-4-пиридиламино)бензоат гидрохлорида (3,9) в виде кристаллического продукта желтого цвета с т.пл. 192 - 205oC.
а) Раствор этил 2-аминобензоата (3,17 г, 20 ммоль) и 4-хлор-3-нитропиридина (2,8 мл) в этаноле (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Полученный осадок собрали, промывали этиловым спиртом и высушили. В результате получили этил 2-(3-нитро-4-пиридиламино)бензоат гидрохлорида (3,9) в виде кристаллического продукта желтого цвета с т.пл. 192 - 205oC.
Маточные растворы упарили и остаток перекристаллизовали из этилового спирта, получив в результате еще 1,5 г продукта
b) Полученный в стадии (a) продукт (5,3 г) распределили между этилацетатом и 10%-ным водным раствором карбоната натрия и промыли органический слой водой, высушили затем над сульфатом магния и упарили. Остаток растворили в этаноле (800 мл) и раствор перемешивали в атмосфере водорода (40 фунт/дюйм2 или 2,76 н/м2) при комнатной температуре в присутствии катализатора - 5%-ного палладия, нанесенного на углеродную подложку, в течение 16 ч. Смесь отфильтровали и фильтрат упарили, получив в результате этил-2-(3-амино-4-пиридиламино)бензоат (5,1 г) в виде бесцветного масла.
b) Полученный в стадии (a) продукт (5,3 г) распределили между этилацетатом и 10%-ным водным раствором карбоната натрия и промыли органический слой водой, высушили затем над сульфатом магния и упарили. Остаток растворили в этаноле (800 мл) и раствор перемешивали в атмосфере водорода (40 фунт/дюйм2 или 2,76 н/м2) при комнатной температуре в присутствии катализатора - 5%-ного палладия, нанесенного на углеродную подложку, в течение 16 ч. Смесь отфильтровали и фильтрат упарили, получив в результате этил-2-(3-амино-4-пиридиламино)бензоат (5,1 г) в виде бесцветного масла.
c) Раствор продукта, полученного в стадии (b) (5,0 г) в уксусной кислоте (25 мл) и уксусном ангидриде (25 мл) нагревали при кипении в течение 4 ч, после чего упарили. Оставшееся масло вылили в воду, подщелочили твердым карбонатом натрия и проэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния и упарили. Остаток перекристаллизовали из этилацетата и получили этил 2-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)бензоат (3,20) в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 125 - 127oC.
d) Смесь продукта, полученного в стадии (c) (1,0 г) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (2,2 мл) в этаноле (10 мл), перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Этанол отогнали при пониженном давлении (в вакууме), а оставшийся водный раствор нейтрализовали до pH 6 добавлением 2 М хлористоводородной кислоты. Полученный осадок собрали, промыли охлаждаемой льдом водой и диэтиловым эфиром и высушили. В результате получили 2-(2-метилимидазо[4,5-c] пирид-1-ил)бензойную кислоту (760 мг), которая охарактеризована как продукт, содержащий 0,75 эквивалента воды.
C13H11N3O2.
Найдено, %: C 63,4; H 4,8; N 15,8.
Рассчитано,%: 0,75 H2O; C 63,O; H 4,7; N 15,7.
Препаративный пример 8. 5-(2-Метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)тиофен-2-карбоновая кислота.
a) Раствор 2-циано-5-нитротиофена (Berichte, 1943, 76B, 419) (7,3 г, 47 ммоль) в этиловом спирте (150 мл) прогидрировали над катализатором - 30%-ным палладием на углеродном подложке в течение 4,5 ч при комнатной температуре и давлении 20 фунт/дюйм2 (1,4•105н/м2). После фильтрации получили раствор 2-амино-5-цианотиофена в этиловом спирте, который использовали сразу же в следующей стадии.
b) Раствор из стадии (a) (5,8 и продукта, 47 ммоль) перемешивали с 4-хлоро-3-нитропиридином (8,89 г, 56 ммоль) в атмосфере азота в темное время в течение 18 ч. Добавили 100 мл дихлорметана и триэтиламин (13 мл, 94 ммоль), затем силикагель (50 г) и растворитель отогнали в вакууме. Остаток пропустили через хроматографическую колонку, проэлюировали сначала дихлорометаном и затем смесью дихлорометан плюс 10% этилацетата. Продукт, содержащий фракции, упарили и твердый продукт темно-красного цвета суспендировали в этиловой спирте (100 мл), полученную смесь нагревали при кипении 30 мин. После охлаждения твердый продукт отфильтровали и высушили в вакууме, в результате получили 4-(5-цианотиен-2-ил)амино-3-нитропиридин (6,1 г, 52%).
C10H6N4O2.
Найдено,%: C 48,77; H 2,42; N 23,37;
Рассчитано,%: C 48,77; H 2,46; N 22,75.
Рассчитано,%: C 48,77; H 2,46; N 22,75.
c) Полученный в стадии (b) продукт прогидрировали при 20 фунт/дюйм2 (1,4•105 н/м2) и комнатной температуре над катализатором - 30%-ным палладием на углеродной подложке в течение 4 ч. После фильтрования и упаривания получили 3-амино-4-(5-цианотиен-2-ил)аминопиридин (5,35 г 100%), который сразу же использовали в стадии циклизации, следуя процедуре, описанной в препаративном примере 2 c, в результате получили 2-циано-5-(2-метилимидазо[4,5-c] пирид-1-ил)тиофен (2,25 г, 46%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ : 9,10 /1H, c/, 8,53 /1H, д, J=6 Гц/ 7,75 /1H, д, J=4 Гц/, 7,26 /1H, д, J=6 Гц/, 7,20 /1H, д, J=4 Гц/, 2,62 /3H, c/.
d) Раствор 2-циано-5-(2-метилимидазо[4,5-c]пирид-1-ил)тиофена (2,7 г, 11 ммоль) и гидроксида натрия (1,76 г, 44 ммоль) в смеси этанола (23 мл) и воды (5 мл) нагревали при кипячении два часа, pH раствора довели до pH 6, добавляя 2М хлористоводородной кислоты и разбавив реакционную смесь водой до 500 мл. Раствор разделили на две равные порции и каждую порцию пропустили через колонку с ионообменной смолой (350 г), проэлюировав колонки сначала водой, а затем метанолом и водой, взятых в соотношении 1:1. Фракции, содержащие продукт, собрали и объединили и растворитель отогнали при пониженном давлении. Остаток растворили в кипящем изопропиловом спирте, отфильтровали и растворитель отогнали при пониженном давлении, после азеотропной перегонки с толуолом получили озаглавленное соединение (1,8 г, 63%).
1H-ЯМР (DMCO d6/, δ : 8,91 /1H, c/, 8,36 /1H, д, J=5,5 Гц/, 7,79 /1H, д, J=4,0 Гц/, 7,47 /1H, д, J=6 Гц/, 7,40 /1H, д, J=6 Гц, J=6 гц/, 2,55 /3H, c/.
Пример 20.
Фармацевтический состав.
Ингредиенты - мг/доза
1. Соединение примера 1 - 197,531 (a)
2. Микрокристаллическая целлюлоза - 49,383 (b)
3. Фосфат кальция диабазовый - 26,086 (c)
4. Натрий кроскармеллоза - 12,000 (d)
5. Повидин - 12,000 (e)
6. Стеарат магния - 3,000
Примечание.
1. Соединение примера 1 - 197,531 (a)
2. Микрокристаллическая целлюлоза - 49,383 (b)
3. Фосфат кальция диабазовый - 26,086 (c)
4. Натрий кроскармеллоза - 12,000 (d)
5. Повидин - 12,000 (e)
6. Стеарат магния - 3,000
Примечание.
a) Эквивалент 160 мг в расчете на теоретическую активность 81%.
b) В виде Avicel PH 101.
c) В виде безводного препарата.
d) В виде Ac-D-Sol.
e) Пиролидон поливинил в виде Kollidon 30.
Ингредиенты гранулируют с небольшим количеством воды, сушат, скринируют и заполняют готовой смесью желатиновые капсулы для получения композиции, указанной выше.
Claims (13)
1. Производные имидазопиридина общей формулы I
где X - CH или азот;
Z - -CH=CH- или сера;
A - CH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH2 или COCH2;
B - прямая связь или -CH2-, CH(CH3)- или -C(CH3)2-, или в том случае, когда Z - CH=CH, B может представлять циклопентановое кольцо, сконденсированное с присоединенным бензольным кольцом;
Y завершает сконденсированное кольцо, которое представляет
в которых R - водород, галоид или C1 - C4-алкил;
n = 0, 1 или 2;
m = 0 или 1,
или их фармацевтически приемлемые соли.
где X - CH или азот;
Z - -CH=CH- или сера;
A - CH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH2 или COCH2;
B - прямая связь или -CH2-, CH(CH3)- или -C(CH3)2-, или в том случае, когда Z - CH=CH, B может представлять циклопентановое кольцо, сконденсированное с присоединенным бензольным кольцом;
Y завершает сконденсированное кольцо, которое представляет
в которых R - водород, галоид или C1 - C4-алкил;
n = 0, 1 или 2;
m = 0 или 1,
или их фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что n и m = 0.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R - хлор, B - направленная связь, а A - CH2CH2.
6. Соединение по п.1, представляющее собой 4-[8-хлоро-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пирид-11-илиден] -1-[4-[2-метилимидазо [4,5-c] пирид-1-ил] бензоил]-пиперидин.
7. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие производного пиперидина формулы II
с кислотой формулы III
или ее активированным производным,
в которых X, Y, A, B и n имеют значения по п.1,
и при желании окисляют полученный продукт с образованием соединения, где m = 1, и, необязательно, получают его фармацевтически приемлемую соль.
с кислотой формулы III
или ее активированным производным,
в которых X, Y, A, B и n имеют значения по п.1,
и при желании окисляют полученный продукт с образованием соединения, где m = 1, и, необязательно, получают его фармацевтически приемлемую соль.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что n и m = 0.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что R - хлор, B - направленная связь и A - CH2CH2.
12. Способ по п.7, отличающийся тем, что получают соединение формулы I 4-[8-хлоро-5,6-дигидро-11H-бензо-[5,6] -циклогепта[1,2-b] пиридин-11-илиден] -1-[4-[2-метилимидазо-[4,5-c]пирид-1-ил]бензоил]пиперидин.
13. Способ по п.7, отличающийся тем, что реакцию проводят при комнатной температуре в органическом растворителе в присутствии диимидосочетающего реагента.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве диимидосочетающего реагента используют 3-(диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимид или N,N-дициклогексилкарбодиимид.
15. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (H1), содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного вещества эффективное количество соединения формулы I по п.1 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919102997A GB9102997D0 (en) | 1991-02-13 | 1991-02-13 | Therapeutic agents |
GB9102997.5 | 1991-02-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93054165A RU93054165A (ru) | 1996-09-10 |
RU2114845C1 true RU2114845C1 (ru) | 1998-07-10 |
Family
ID=10689943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93054165A RU2114845C1 (ru) | 1991-02-13 | 1992-01-24 | Производные имидазопиридина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (h1) |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5358953A (ru) |
EP (1) | EP0572425B1 (ru) |
JP (1) | JP2506541B2 (ru) |
KR (1) | KR970005302B1 (ru) |
CN (1) | CN1040326C (ru) |
AT (1) | ATE109482T1 (ru) |
AU (1) | AU650322B2 (ru) |
BR (1) | BR9205615A (ru) |
CA (1) | CA2099381C (ru) |
CZ (1) | CZ280504B6 (ru) |
DE (1) | DE69200304T2 (ru) |
DK (1) | DK0572425T3 (ru) |
EG (1) | EG20085A (ru) |
ES (1) | ES2059212T3 (ru) |
FI (1) | FI933531A0 (ru) |
GB (1) | GB9102997D0 (ru) |
HU (2) | HUT65947A (ru) |
IE (1) | IE65125B1 (ru) |
IL (1) | IL100887A (ru) |
MX (1) | MX9200589A (ru) |
MY (1) | MY108437A (ru) |
NO (1) | NO300592B1 (ru) |
NZ (1) | NZ241597A (ru) |
PL (1) | PL169304B1 (ru) |
RU (1) | RU2114845C1 (ru) |
TW (1) | TW227000B (ru) |
WO (1) | WO1992014734A1 (ru) |
YU (1) | YU48238B (ru) |
ZA (1) | ZA921005B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2042421B1 (es) * | 1992-05-22 | 1994-08-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina. |
EP0775139A1 (en) * | 1994-08-10 | 1997-05-28 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Imidazopyridine derivatives as dual histamine (h1) and platelet activating factor (paf) antagonists |
ES2087038B1 (es) * | 1994-11-07 | 1997-03-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas piperidinas con actividad antagonista del paf. |
US5567711A (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists |
GB9508748D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | British Biotech Pharm | Benzimidazole derivatives |
JPH11510180A (ja) * | 1995-08-05 | 1999-09-07 | ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド | イミダゾピリジン誘導体 |
CN100553636C (zh) | 2000-08-04 | 2009-10-28 | Dmi生物科学公司 | 二酮基哌嗪和包含它们的组合物的使用方法 |
CN103191409A (zh) | 2003-05-15 | 2013-07-10 | Dmi生物科学公司 | T-细胞介导的疾病的治疗 |
US7687515B2 (en) * | 2006-01-17 | 2010-03-30 | N.V. Organon | 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives |
CN101932575B (zh) | 2008-01-30 | 2013-06-12 | 日本脏器制药株式会社 | 哌啶衍生物 |
US8217047B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
WO2013000406A1 (zh) * | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Lin Tongjun | 抗-***反应的苯并环庚并噻吩衍生物 |
JP2014530063A (ja) | 2011-10-10 | 2014-11-17 | アンピオ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 免疫寛容が高められた埋込み型医療用デバイス、ならびに製造方法および埋込み方法 |
PL2766029T3 (pl) | 2011-10-10 | 2020-08-24 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów |
KR20140095479A (ko) * | 2011-10-28 | 2014-08-01 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 비염의 치료 |
US9808454B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
AU2015305611B2 (en) | 2014-08-18 | 2020-04-23 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
US11389512B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-07-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE118006T1 (de) * | 1988-03-15 | 1995-02-15 | Searle & Co | 1h/3h-(4-(n,n-cycloalkyl und/oder verzweigtes alkylcarboxamido)-benzyl>imdazo(4,5-c>pyridine als paf-antagonisten. |
MY106964A (en) * | 1988-04-28 | 1995-08-30 | Schering Corp | Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture, and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents. |
US5250681A (en) * | 1988-06-02 | 1993-10-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
US5114919A (en) * | 1990-02-26 | 1992-05-19 | Merck & Co., Inc. | Adjuncts in cancer chemotherapy |
CA2080476A1 (en) * | 1990-05-09 | 1991-11-10 | Anthony Marfat | Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
-
1991
- 1991-02-13 GB GB919102997A patent/GB9102997D0/en active Pending
-
1992
- 1992-01-24 EP EP92902889A patent/EP0572425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 HU HU9302327A patent/HUT65947A/hu unknown
- 1992-01-24 BR BR9205615A patent/BR9205615A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-24 CA CA002099381A patent/CA2099381C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-24 AT AT92902889T patent/ATE109482T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-24 RU RU93054165A patent/RU2114845C1/ru active
- 1992-01-24 ES ES92902889T patent/ES2059212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 PL PL92300296A patent/PL169304B1/pl unknown
- 1992-01-24 AU AU11683/92A patent/AU650322B2/en not_active Ceased
- 1992-01-24 JP JP4503504A patent/JP2506541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-24 WO PCT/EP1992/000163 patent/WO1992014734A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-24 US US08/087,736 patent/US5358953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-24 KR KR1019930702352A patent/KR970005302B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-24 DE DE69200304T patent/DE69200304T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-24 DK DK92902889.2T patent/DK0572425T3/da active
- 1992-02-06 IL IL10088792A patent/IL100887A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-10 TW TW081100891A patent/TW227000B/zh active
- 1992-02-10 EG EG8792A patent/EG20085A/xx active
- 1992-02-11 MX MX9200589A patent/MX9200589A/es unknown
- 1992-02-12 YU YU14392A patent/YU48238B/sh unknown
- 1992-02-12 MY MYPI92000223A patent/MY108437A/en unknown
- 1992-02-12 CZ CS92425A patent/CZ280504B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 IE IE920449A patent/IE65125B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 ZA ZA921005A patent/ZA921005B/xx unknown
- 1992-02-12 NZ NZ241597A patent/NZ241597A/en unknown
- 1992-02-13 CN CN92100974A patent/CN1040326C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-10 FI FI933531A patent/FI933531A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-08-13 NO NO932889A patent/NO300592B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00175P patent/HU211202A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2114845C1 (ru) | Производные имидазопиридина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (h1) | |
JP4216197B2 (ja) | 新規ピリジン及びキノリン誘導体 | |
CA2494700C (en) | Calcium receptor modulating compound and use thereof | |
JPH08269060A (ja) | ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
US5250531A (en) | Dihydropyrimidine antiallergy agents | |
EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
CZ302792A3 (en) | Intima atherosclerotic concretion inhibitor | |
JP2003527426A (ja) | トロンビン阻害薬 | |
PT87604B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios di-hidropiridinicos | |
EP0467895A1 (en) | Dihydropyridine antiallergy agents | |
US4192944A (en) | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents | |
IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
GB2233974A (en) | Dihydropyridine antiinflammatory agent | |
FI101225B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-metyyli-imidatso£4,5-c|py rid-1-yylijohdannaisten valmistamiseksi | |
JPH05507932A (ja) | イミダゾピリジンpaf拮抗薬 | |
IE913102A1 (en) | Therapeutic agents | |
WO1990010632A1 (en) | Imidazopyrimidine antiallergy agents | |
CA2101933A1 (en) | Neuroprotectant agents | |
PT100223B (pt) | Processo para a preparacao de imidazopiridinas antagonistas de paf/h1 | |
JPH11180980A (ja) | 1−フロイル置換ピペラジン誘導体、それを有効成分とする薬剤およびその製造用中間体 | |
MXPA98002238A (en) | Derivatives of acriloilguanidina substituted with heteroarilos and medicinal composition of mis |