DD297061A5

DD297061A5 - Oral verabreichbares, arteriosklerotisch wirksames arzneimittel

Info

Publication number: DD297061A5
Application number: DD34342990A
Authority: DD
Inventors: Walter Fuerst; Reinhard Neubert; Frank Fahr; Hans-Juergen Mest; Klaus Poenicke; Ingrid Hoffmann-Heinroth; Glaudia Maeder
Original assignee: Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De
Priority date: 1990-08-14
Filing date: 1990-08-14
Publication date: 1992-01-02

Abstract

Die Erfindung betrifft ein oral verabreichbares, arteriosklerotisch wirksames Arzneimittels auf der Basis von * (HTP) mit verbesserter Bioverfuegbarkeit, anwendbar in der Humanmedizin. Erfindungsgemaesz enthalten die oral verabreichbaren, arteriosklerotisch wirksamen Arzneimittel auf der Basis von HTP Halbester des HTP mit Dikarbonsaeuren der allgemeinen Formel HOOC(CH2)nCOOH mit n1 bis 5 zusammen mit ueblichen Formulierungshilfsstoffen z. B. Polyvinylalkohol.{Bioverfuegbarkeit, verbesserte; Humanmedizin; Dikarbonsaeuren; HTP-Halbester; Formulierungshilfsstoffe; Polyvinylalkohol}

Description

mit η = 1 bis 5, vorzugsweise η = 2 und 3.

3. Oral verabreichbares Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch Gemische der HTP-Ester.

4. Oral verabreichbares Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch übliche Hilfsstoffe zur Formulierung.

5. Verfahren zur Herstellung eines oral verabreichbaren, arteriosklerotisch wirksamen Arzneimittels auf der Basis von HTP, dadurch gekennzeichnet, daß Halbester des HTP mit üblichen Hilfsstoffon zur Formulierung gemischt und zu oral verabreichbaren Formen verarbeitet werden.

6. Verwendung von Halbestern des HTP für oral verabreichbare arteriosklerotisch wirksame Arzneimittel auf der Basis von HTP.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein oral verabreichbaros, antisklerotisch wirksames Arzneimittel mit verbesserter Bioverfügbarkeil auf der Basis von 7-|N-(2-Hydroxy-ethyl)-N^entyl|-amino-5-piperidino-[1.2.4l-triazo-|1.5.a]-pyrimidin (HTP) zur Anwendung in der Humanmedizin.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

HTP wird bei oraler Verabreichung allein oder in Gegenwart üblicher Hilfsstoffe wie z. B. Milchzucker, Zucker, Stärke, Gelatine, Ultraamylopektin,Talkum,Calclumstearat u.a. aufgrund der schlechten Löslichkeit und des hohen first-pass-Effektes nur in sehr geringem Maße resorbiert und kann daher therapeutisch nicht eingesetzt werden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist eine Arzneimittelzubereitung, die bei oraler Applikation eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit des HTP aufweist.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, für orale Zubereitungen des HTP eine geeignete Form mit deutlich verbesserter Bioverfügbarkeit aufzufinden.

Erfindungsgemäß enthalten die oral verabreichbaren, arteriosklerotisch wirksamen Arzneimittel auf der Basis von HTP Halbester des HTP mit Dikarbonsäuren der allgemeinen Formel

HOOC-(CHj)_n-COOH

mit η = 1 bis 5, vorzugsweise η = 2 und 3 zusammen mit üblichen Formulierungshilfsstoffen, wie z. B. Polyvinylalkohol.

Überraschenderweise wurde bei biopharmazeutischen Untersuchungen in vitro gefunden, daß sich die Resorption und damit die Bioverfügbarkeit des HTP bei Applikation der Halbester des HTP mit Dikarbonsäuren gegenüber der Applikation des HTP allein entscheidend verbessern wird.

AIr besonders geeignet erwies sich der HTP-Bernsteinsäurehalbester.

Die beschriebenen Halbester des HTP sind in den oral verabreichbaren, arteriosklerotisch wirksamen Arzneimitt in auch als Gemische einsetzbar.

Die Ester lassen sich in bekannter Weise einfach herstellen, z. B. durch Veresterung mit den entsprechenden Säureanhydriden.

Beispiel 1

33,2g HTP und 20g Bernsteinsäureanhydrid werden in 250ml Aceton unter Zusatz von Dimethyipyrimidin als Katalysator 6h unter Rückflußkühlung erhitzt. Der Bernstelnsöurehalbester des HTP (BSH-HTP) kristallisiert aus dom Reaktionsgemisch aus. Die Umkristallislerung erfolgt aus Aceton.

Ausbeute: 85% der Theorie.

F.: 146-147 "C.

Beispiel 2

In-vitro-Transportverbalten von HTP

Zur Untersuchung des Transportverhaltens wurde das Modellsystem nach Fürst und Neubort (Pharmazie 35,106 [1980]) mit Dodecanol-Collodium-Membranen verwendet.

Tabelle 1 Transportverhalten von HTP und dem Bernsteinsäurehalbester des HTP (BSH-HTP)

Zeit	Menge in μς transportiert ins Akzeptorkompartiment	BSH-HTP
(hl	HTP	_
1	10	822
2	56	1222
3	72

Eingesetzte Substanzmenge: 50mg HTP bzw. eine äquivalente Menge BSH-HTP.

pH im Donator- und Akzeptorkompartiment jeweils 7,2.

Es zeigte sich, daß durch den Einsatz des BSH-HTP der Transport dos Wirkstoffes durch Lipidmembranen um ungefähr den Faktor 15 gesteigert wird.

Beispiel 3

In-vitro-Resorptionsverhalten von HTP und BSH-HTP

Zur Untersuchung des Resorptionsverhaltens von HTP und BSH-HTP wurde das Resorptionsmodell nach Fürst und Neubert (Pharmazie 37,571 (1982)) verwendet.

Tabelle 2 Resorptionsverhalten von HTP und BSH-HTP

Zeit	Menge in mg transportiert ins Akzeptorkompartiment	BSH-HTP
[h]	HTP	4,6
1	0,2	7,3
2	0,4	9,5
3	0,7

Eingesetzte Substanzmenge und pH-Verhältnisse: siehe Beispiel 2.

Eszeigte sich, daß bei Einsatz des BoH-HTP lOmal mehr Wirkstoff in das Akzeptorkompartiment des In-vitro-Resorptionssystems transportiert wird.

Claims

1. Oral verabreichbares, arteriosklerotisch wirksames Arzneimittel auf der Basis von 7-(N-(2-Hydroxyethyl)-N-pontyll-amino-5-piperidino-|1.2.4]-triazo-|1.5.a)-pyrimidin (HTP), gekennzeichnet durch Halbester des HTP.

2. Oral verabreichbares Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Halbester von Dikarbonsäuren der allgemeinen Formel

HOOC-(CH₂)_n-COOH