JPH0193536A - 経口用トロンビン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は止血剤として有用な経口用トロンビン製剤に関
する。

〔従来技術〕

トロンビンはフィプリノゲンに作用してフィブリンを生
成することにより血液凝固作用を生じる。

このため、臨床的には外科領域において局所止血剤とし
て使用されている。

現在市販のトロンビン製剤は凍結乾燥品であり、そのま
まあるいは用時適用な溶媒に溶解して局所的に投与され
る。

このトロンビンはまれに経口投与される。即ち、上部消
化器出血の場合、トロンビン溶液として投与される。

［発明が解決しようとする問題点〕 しかし、上記従来の形態のトロンビン製剤は、経口投与
した場合に上部消化器以外の消化器（たとえば、腸管な
どの下部消化器）の出血に対して有効とは言えなかった
。

従って、本発明の目的は腸管等の下部消化器に対する出
血に対して止血効果を有し、プロトロンビンを有効成分
とする経口製剤を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

上記目的は本発明、即ち、トロンビンを止血有効成分と
し、腸溶性製剤の形態であることを特徴とする経口用ト
ロンビン製剤によって達成される。

本発明で使用されるトロンビンは、トロンビンとしての
生物活性または生理活性を存するものであれば特に限定
されない、このようなトロンビンとしてはたとえば、血
漿蛋白を分画して得られたものなどが挙げられる。

即ち、ヒトまたはウシの血漿から精製したプロトロンビ
ンにＣａ　”の存在下で、トロンボプラスチン、ヘビ毒
などを作用させて調製したものを用いることができる。

また、市販の薬局方収蔵品を用いてもよい。

また、トロンビンとしては、その比活性が１００〜１０
００単位／■蛋白程度のものを使用することが好ましい
。

本発明の経口用トロンビン製剤は、自体既知の手段、た
とえば次のような手段によって腸溶性製剤とされる。

即ち、たとえばトロンビンを凍結乾燥等の手段にて粉末
化し、粉末化されたトロンビンを、腸溶性被膜で覆うこ
とによって、胃を安定に通過し、腸に至って、被膜が溶
解することによって、内容物が放出される製剤とする。

この腸溶性被膜コーティングの方法は、特に限定される
ものではないが、トロンビンが蛋白質であるため、蛋白
変性を起こさせないような条件を適宜選択すればよい。

その隙、熱処理、有機溶媒の使用等の蛋白変性を生起す
るような処理においては、特にその条件に留意する必要
がある。

本発明において使用することのできる腸溶性被膜形成物
質としては、メチルメタアクリレート・メタアクリル酸
共重合体、ポリビニルアセテートフタレート、セルロー
スアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレー
ト、セルロースプロピオネートフタレート、メチルセル
ロースフタレート等が挙げられる。これらの物質は、す
べて有機溶媒可溶腸溶性フィルムコーティング剤であり
、アルコール、アセトンなどに適当量溶解し、固形化さ
れたトロンビンにふりかけることができる。

また、上記の方法によって精製されたトロンビンを乾燥
粉末化し、ゼラチン基質等の市販カプセルに充填し、こ
のカプセルに、上記の腸溶性被膜形成物質をコーティン
グするか、あるいは、マイクロカプセル、ミニペレット
等の小形粒子の腸溶剤とすることができる。ミニペレッ
トの場合、サブコーティングの方法で腸溶化製剤を作る
ことが好ましい。即ち、固形化トロンビン粒子を水溶性
の被膜形成物質として、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合
体、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルア
ルコール、アラビアゴムなとで、サブコーティングした
後、更にこの被膜の上に上記の有機溶媒可溶腸溶性フィ
ルムコーティング剤を被覆する方法である。

このコーティングは、たとえば腸溶性コーティングの場
合は、５０″Ｃ以下、好ましくは３０°Ｃ以下の温度で
、皮膜形成物質を有ａ溶媒に溶かした溶液でコーティン
グすること等によって行われる。

サブコーティングは、同様にたとえば腸溶性コーティン
グの場合は、５０°Ｃ以下、好ましくは３０゛Ｃ以下の
温度で、皮膜形成物質を水に溶かした溶液でコーティン
グすることによって行われる。また、少量の有機溶媒を
加えた水溶液に被膜形成物質をｔ岩屑した？容ン夜によ
ってもコーティングすることが可能である。

このようにして得られた腸溶性トロンビン製剤は、たと
えば投与対象等に合わせて、カプセル、ミニペレット等
として投与される。この薬剤は、経口的に投与した場合
、腸管内において、はじめて被膜が溶解してトロンビン
が放出され、トロンビンの薬理効果を腸管内において有
効に発揮するものである。

本発明製剤の投与量としては、成人１日当たりトロンビ
ンとして５００〜１００００単位程度が例示される。

〔効果〕

本発明の製剤は、食道、胃等の上部消化器は安定に通過
し、腸管等の下部消化器に至って、はじめてトロンビン
が放出され、その止血作用が発揮される。

従って、本発明製剤は、経口投与することによって腸管
等の下部消化器出血等の止血剤として有用である。

〔実施例・参考例〕

以下、本発明を実施例および参考例により説明するが、
本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

参考例１ 正常人血漿から、塩化バリウム吸着法とＤＥＡＥ−セフ
ァデックス　カラムクロマトグラフィー法〔バジャ、ニ
ス、ピー、ら、ジャーナル　オプバイオロジカル　ケミ
ストリー（ＢａＪａＪ＋　Ｓ、Ｐ、＋ｅｔ　ａｌ、、　
Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、）　２４８．７７２９　
（１９７３））によりプロトロンビンを精製し、このプ
ロトロンビンに人胎盤より調製したトロンボプラスチン
、人血漿および塩化カルシウム液を加え、トロンビン変
換して、粗製トロンビン（１■蛋白当たりのトロンビン
活性１０単位）を得た。この粗製トロンビンをＳＰ−セ
ファデックス　カラムクロマトグラフィー法〔ランドブ
ラッド、アール、エル、。

バイオケミストリー（Ｌｕｎｄｂｌａｄ＋　Ｒ，Ｌ１Ｂ
ｉｏｃｈｅ＋ｗ−ｔｓｔｒｙ）、　１０．２５０１　（
１９７１）　）により精製し、この精製トロンビンを濃
縮後、７．５％Ｄ−マンニトールを含む１００ｍＭクエ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に対し透析し、トロンビン溶
液（３５００単位／ｄ、１■蛋白当たりのトロンビン活
性５００単位）を調製した。

トロンビン溶ン夜５ＩＩＩｌ当たり、シヨ零店８ｇおよ
びアルギニン４．２ｇを添加し、水酸化ナトリウムでｐ
ｎを６．２に調製した。この溶液を６０℃で１０時間加
熱処理した後、上記緩衝液に対して透析した。

このトロンビン溶液を除菌濾過した後、凍結乾燥してト
ロンビン粉末を得た。

実施例１ トロンビン粉末１００ｇにコーンスターチ５５％、アビ
セル４３．８％、ステアリン酸マグネシウム１．２％を
混合した基剤２００ｇを加えて混合したものを、カプセ
ルに１２０■ずつ充填し、これにセルロース・アセテー
ト・フタレート８％、メチルエチルケトン５６％、塩化
メチレン３５％、トリアセチン１％の割合から成るフィ
ルム剤をかけて腸溶性とするためのコーティングを施し
、トロンビン粉末の腸溶性カプセルを作った。１カプセ
ル当たりのトロンビン量は４０００単位であった。

実施例２ トロンビン粉末２５ｇにコーンスターチ６０％、結晶セ
ルロース３９％、ステアリン酸マグネシウム１％よりな
る賦形剤２５ｇを混和し、カプセルに５０ｍｇずつ充填
し、これにメチルメタクリレート・メチルメタアクリル
酸共重合物１０％、アセトン５０％、インプロパツール
３８％、トリアセチン２％の割合からなるフィルム剤を
かけて、腸溶性トロンビン粉末カプセル剤を得た。ｌカ
プセル当たりのトロンビン量は２５００単位であった。

実施例３ トロンビン粉ｔ１５０ｇにコーンスターチ７０％、アビ
セル２０％、カルボキシメチルセルロースカルシウム５
０５．５％、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）
５％よりなる基剤６００ｇを混じ、水を加えて練合した
後、球形顆粒に造粒して真空乾燥し、直径的０．５Ｉｎ
Ｉ１１の顆粒７５０ｇを得た。これにポリビニルピロリ
ドン（ＰＶＰ）８０％、ＨＰＣ２０％の割合で混合した
粉末を水に溶解させ、サブコーティングを施した後、セ
ルロースプロピオネートフタレート１０％、アセトン４
９％、イソプロパツール４０％、トリアセチン２％より
なるフィルム剤をかけて腸溶性ミニペレットを得た。

フィルムコーテイング後の総１ｉ量の増加は４０％であ
った。ミニベレット１ｇ当たりのトロンビン量は１５０
００単位であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. トロンビンを止血有効成分とし、腸溶性製剤の形態であ
   ることを特徴とする経口用トロンビン製剤。