JPH0797370A

JPH0797370A - ２−アルコキシピラジン誘導体およびその用途

Info

Publication number: JPH0797370A
Application number: JP24271093A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Watanabe; 秀之渡辺; Masao Yaso; 昌夫八十; Daisuke Mochizuki; 大介望月
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1993-09-29
Filing date: 1993-09-29
Publication date: 1995-04-11

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（１）（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同時に水素原子、メチル基又
はエチル基を、ｎは４〜５の整数を、Ｒ₃はフェニル
基、ｍ−トリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−フル
オロフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、
２−ピリジル基などを示す）で表される化合物又はその
無毒性塩およびそれらを有効成分とするセロトニン神経
系関連疾患治療剤である。【効果】上記化合物およびその無毒性塩は、セロトニ
ン１Ａ受容体に対し強い親和性を示し、抗動揺病剤、抗
宇宙酔い剤、制吐剤、抗めまい剤、抗うつ剤、抗不安
剤、摂食障害改善剤等のセロトニン神経系関連疾患治療
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な２−アルコキシ
ピラジン誘導体および抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐
剤、抗めまい剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤
等の医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン１Ａ受容体に親和性を有する
化合物が、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めま
い剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等として有
用なことが知られており、これらの化合物について既に
多くの報告がなされている（日本臨床４７巻、１９８９
年増刊号、第１２４１−１２４８頁、Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇ
ｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈ
ｏｌｏｇｙ，２２，２１（１９８９）、Ｐ．Ｒ．Ｓａｘ
ｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌｌａｌｏｎ，ＴｉＰＳ，１１，
９５（１９９０）、Ｎ．Ｍａｔｓｕｋｉ，ｅｔａ
ｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐ
ｌ．，５８，３１３（１９９２）等）。また、特公昭４
８−２１９４９号公報には、一般式

【０００３】

【化３】（式中、Ｒ₁はピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、キノキサリル、ベンズチアゾリル、ピリジル、キノ
リル、キナゾリニル、フタラジル、又はチアゾリニル基
を表し、これらの環系は付加的に低分子のアルキル基又
はアルコキシ基、フェニルアルキル基又はフェニル基に
より置換されていてもよく、Ｒ₂は場合により低分子の
アルキル基あるいはアルコキシ基、塩素原子あるいは臭
素原子で置換され、環中に窒素原子１〜２個を含んでい
てもよいフェニル基を表し、Ａは炭素原子２〜６個を有
する直鎖状あるいは分枝鎖状のアルキレン基を表す）の
新規複素環エ−テル及びそれらの生理学的に許容しうる
酸付加塩が開示されている。しかしながら、上記公報に
はＲ₁がピラジニル基である２−アルコキシピラジン誘
導体としては式（２）

【０００４】

【化４】（式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は同時に水素原子、又はメチル
基を、Ｒ₂₁は水素原子、ｏ−メチル基、ｍ−メチル基、
又はｐ−メチル基を示す）で表される化合物が具体的に
開示されているのみであり、その効果については、α−
交感神経遮断作用において優れており、例えば鎮静，血
圧低下及び血管拡張の効果を示すことが記載されている
が、セロトニン神経系に関連する有用性については記載
はない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】より優れたセロトニン
神経系に関連する薬理作用を有する化合物を広く検索、
見出し、これを提供することが望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる課題
を解決することを目的とし、種々の化合物を合成し、そ
れらの薬理作用について検討していたところ、後記一般
式（１）で表される２−アルコキシピラジン誘導体は文
献未記載であり、セロトニン１Ａレセプタ−に対して著
しく強い親和性を有することを見い出した。即ち、本発
明化合物（１）は式（２）の公知化合物とは、本発明の
式（１）におけるｎが４〜５である化合物であるのに対
し、式（２）の公知化合物ではエチレンのみであり、
又、本発明化合物（１）は式（１）におけるピラジン環
の３位置換基が水素原子である化合物に対し、式（２）
の公知化合物ではメチル基であり、更に、意外にも、後
述するように本発明化合物（１）はセロトニン１Ａレセ
プタ−に著しく強い親和性を有するのに対し、式（２）
の公知化合物はセロトニン１Ａレセプタ−に殆ど親和性
を有しない点で異なり、その上、本発明化合物（１）は
動物実験の結果では式（２）の公知化合物にはない優れ
た薬理作用を有することを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明の第１の目的は次の一般式（１）

【０００７】

【化５】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同時に水素原子、メチル基又
はエチル基を、ｎは４〜５の整数を、Ｒ₃はフェニル
基、ｍ−トリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−フル
オロフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、
２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、４，６
−ジメチル−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリ
ジル基、６−エトキシ−２−ピリジル基、６−クロロ−
２−ピリジル基、６−トリフルオロメチル−２−ピリジ
ル基、３−シアノ−２−ピリジル基、２−ピリミジニル
基、４−メチル−２−ピリミジニル基又は４，６−ジメ
トキシ−２−ピリミジニル基を示す）で表される化合物
又はその無毒性塩を提供するものである。

【０００８】また、本発明の第２の目的は、前記の一般
式（１）で表される化合物又はその無毒性塩を有効成分
とするセロトニン神経系関連疾患治療剤を提供するもの
である。本発明化合物（１）は、例えば、不活性溶媒
中、一般式（３）

【０００９】

【化６】（式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎは
前記と同じ意味を示す）で表される化合物と一般式
（４）

【００１０】

【化７】（式中、Ｒ₃は前記と同じ意味を示す）で表される化合
物を反応させることにより製造される。上記化合物
（３）は、例えば、一般式（５）

【００１１】

【化８】（式中Ｒ₁及びＲ₂は前記と同じ意味を示す）で表され
る化合物を一般式（６）Ｙ−（ＣＨ₂）n −Ｚ（６）（式中、ＹおよびＺはハロゲン原子を示し、ｎは前記と
同じ意味を示す）で表される化合物と不活性溶媒中にて
反応せしめることにより得ることができる。

【００１２】上記の反応において使用される化合物
（５）は、公知の化合物であって、Ｇ．Ｋａｒｍａｓ，
ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，
１５８０（１９５２）に記載されているか、又は同文献
記載の方法に準じて合成できる。また化合物（６）は公
知の化合物であって、試薬カタログに掲載されている。
前記の反応に使用される化合物（６）の例としては、
１，４−ジブロモブタン、１，４−ジクロロブタン、１
−ブロモ−４−クロロブタン、１，５−ジブロモペンタ
ン、１，５−ジクロロペンタン、１−ブロモ−５−クロ
ロペンタン等のジハロゲン化アルカンが挙げられる。

【００１３】化合物（５）と化合物（６）との反応に用
いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない
溶媒であればよく、特に限定されないが、好ましい溶媒
としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙
げられる。不活性溶媒量は適宜の量を選択すればよい
が、化合物（５）の１０〜２００倍の容量が例示され
る。

【００１４】また、上記反応においては、脱酸剤を存在
させることが好ましい。この脱酸剤としては、無機また
は有機の塩基が挙げられ、例えば、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の
アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩ま
たは水素化物、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）等の第３級有機アミン等が挙げられる。
さらに、上記反応においては、ヨウ化ナトリウムやヨウ
化カリウムのような反応促進剤を添加してもよい。前記
の化合物（５）と化合物（６）の使用割合は基本的には
当量で反応せしめればよいが、通常は化合物（６）を１
〜５当量、特に好ましくは１．２〜２．０当量用いられ
る。また、脱酸剤は、通常化合物（６）の１〜２当量を
用いることが好ましい。

【００１５】上記反応は、室温でも進行し得るが、通常
は加熱条件下、例えば、溶媒還流条件下にて行うことが
好ましい。、反応時間は、化合物（５）と化合物（６）
の組合せや反応温度等により影響されるが、反応が充分
に進行したことを薄層クロマトグラフィー、高速液体ク
ロマトグラフィー等により確認して適宜終了すればよ
い。通常は１時間〜数日確認して終了すればよい。通常
は１時間〜数日で反応は完了する。

【００１６】このようにして得られた化合物（３）に化
合物（４）を反応させて本発明の目的化合物（１）を得
るのであるが、この反応で使用される化合物（４）とし
ては、一般式（４）におけるＲ₃基がフェニル基、ｍ−
トリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−フルオロフェ
ニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、２−ピリ
ジル基、６−メチル−２−ピリジル基、４，６−ジメチ
ル−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、
６−エトキシ−２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリ
ジル基、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル基、３
−シアノ−２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−
メチル−２−ピリミジニル基又は４，６−ジメトキシ−
２−ピリミジニル基として定義される化合物である。

【００１７】上記の化合物（４）は公知物質であり、そ
の多くは市販されており、また、公知の方法により合成
することができる。前記の化合物（３）と化合物（４）
との反応に用いられる不活性溶媒としては、反応に悪影
響を与えない溶媒であればよく、特に限定されないが、
好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセ
トン等が挙げられる。溶媒量は、適宜の量を選択すれば
よいが、化合物（３）の１０〜２００倍の容量が例示さ
れる。

【００１８】上記反応においては、脱酸剤を存在させる
ことが好ましい。この脱酸剤としては無機または有機の
塩基が挙げられ、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ
またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水素
化物、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−
ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（Ｄ
ＢＵ）等の第３級有機アミン等が例示される。

【００１９】上記反応においては、化合物（３）と化合
物（４）は基本的には当量反応せしめればよいが、通常
は化合物（４）を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜
２．０当量用いられる。また、脱酸剤は、通常化合物
（４）の１〜２当量を用いることが好ましい。上記反応
は、室温でも進行し得るが、通常は加熱条件下、例え
ば、溶媒還流条件下にて行うことが好ましい。、反応時
間は、化合物の組合せや反応温度等により適宜選択し、
反応が充分に進行したことを薄層クロマトグラフィー、
高速液体クロマトグラフィー等により確認して適宜終了
すればよい。通常は１時間〜数日で反応は完了する。

【００２０】化合物（３）と化合物（４）との反応液か
ら目的の化合物（１）を採取するには、反応液中の不溶
物を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルなどのカ
ラムクロマトグラフイーにより分離精製することにより
行われる。本発明の目的化合物（１）の製造に使用され
る化合物（３）およびその前駆化合物は、各々各反応物
中から精製してもしなくてもよいが、精製する場合に
は、例えば、シリカゲルなどの担体を用いるカラムクロ
マトグラフイーなどの公知の精製法により精製すること
が好ましい。本発明の目的化合物（１）の具体例として
は、例えば、次の表１に示す化合物を挙げることができ
る。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【化９】本発明化合物（１）は、必要に応じて、その医薬上許容
される無毒性塩とすることができる。このような塩の例
としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、
グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アス
パラギン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩など
が挙げられる。

【００２３】これらの塩を本発明化合物（１）から得る
には、公知の遊離塩基から塩を得る方法によつて製造す
ることができる。例えば、本発明化合物（１）に適当量
の塩酸／メタノール溶液を加え、塩酸塩を析出させ、こ
れを回収すればよい。塩が析出し難い場合には、これに
ジエチルエーテルなどの有機溶媒を加えてもよい。

【００２４】かくして得られた本発明化合物（１）およ
びその無毒性塩は、後記の通り、セロトニン１Ａリセプ
ターに高い親和性を有し、さらに動物実験によつて抗動
揺病作用等のセロトニン神経系が関与する疾患に作用す
ることが確認されたので、セロトニン神経系関連疾患治
療剤となしうるものであるが、このような治療剤を調製
するには、本発明化合物（１）またはその無毒性塩と薬
学的に許容される医薬担体とを組合せ、公知方法により
製剤化すればよい。

【００２５】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
は、通常経口投与もしくは点滴を含む注射等の非経口投
与すればよく、その投与量は、投与経路、被投与者の年
齢、体重、症状等によつて異なるが、一般には成人１日
当り、本発明化合物（１）として０．１ｍｇ〜２００ｍ
ｇ／ｋｇ程度すればよい。

【００２６】上記製剤化のための剤型としては、注射
剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げ
られるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた
薬学的に許容される各種医薬担体等を用いることができ
る。例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口用製
剤の調製に当たつては、澱粉、乳糖、白糖、マンニツ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキプロ
ピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加食
物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤等を用いることができる。

【００２７】また、本発明の薬剤は、エマルジョン剤、
シロップ剤、エリキシル剤としても使用することができ
る。非経口剤を調製するには、希釈剤として一般に注射
用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物
油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールな
どを用いることができる。さらに必要に応じ、殺菌剤、
防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えてもよ
い。

【００２８】

【発明の効果】次に、本発明化合物（１）およびその無
毒性塩について、その薬理作用を検討した結果を示す。
試験に用いた本発明化合物（１）は表１の化合物番号で
表示し、その塩酸塩の形で使用した。対照化合物（２）
としては表２に示す化合物を使用した。被験化合物表示
は全て化合物番号で示す。

【００２９】

【表２】

【００３０】

【化１０】

【００３１】１．セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプ
ターに対する親和性（１）実験方法（Ａ）ラツト海馬膜画分の調製ＳＤ系雄性ラツト（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロニトンを分解するために懸濁液を３０
℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００ｇ、１
５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。

【００３２】（Ｂ）³Ｈ−８−ヒドロキシ−ジプロピル
アミノテトラリン（³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能
の測定方法上記で調製したラツト海馬膜画分（約１００〜２００μ
ｇ蛋白量）と³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社。ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）およびパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、シグマ社
製）（最終濃度１０μＭ）を３０℃で３０分間反応させ
た後、反応液をワツトマンＧＦ／Ｃフィルターで吸引濾
過することにより反応を停止させ、フィルターにて吸着
した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組
成にセロトニン（最終濃度１０μＭ）を加えて同様に反
応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とし
た。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体
を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００３３】（Ｃ）Ｋｉ値計算法ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。結合阻害率（％）＝１００−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ
−ＮＢ）×１００各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロツトし、非線型最小二乗法にて曲線を引
き、各検体のＩＣ₅₀０値（５０％結合阻害する濃度）を
求めた。

【００３４】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。Ｋｉ＝ＩＣ₅₀０÷（１＋〔Ｌ〕／Ｋｄ）〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０．２ｎ
Ｍ）Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表
す濃度（０．７１７４ｎＭ）ＩＣ₅₀０；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０
％阻害する薬物濃度

【００３５】（２）測定結果セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプターに対するＫｉ
値を測定した結果は、表３〜４の通りである。尚、セロ
トニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプターに対するＫｉ値が
１００ｎＭ以上の値は（−）で表す。

【００３６】

【表３】

【００３７】

【表４】

【００３８】２．抗動揺病作用（１）測定方法実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリ
ネズミ科の小型動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物
として知られている〔生体の科学４１，５３８（１９９
０）〕。スンクスに単純な加速度刺激を加えると、人で
の乗り物酔いに相当する症状（動揺病）を呈し最終的に
嘔吐を引き起こす。動揺病の発生原因としては、視覚と
平衡感覚などの情報間に異常が起きたり、過去に記憶さ
れていない刺激を感じたときに生じるといわれており、
内耳一前庭核経路の障害および脳の高次機能が関与して
いると考えられている。従って、薬物によりこの嘔吐を
抑えることができれば、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制
吐剤、抗めまい剤等として有用である。スンクスに被験
化合物を腹腔内投与し、その３０分後に振幅４ｃｍ・頻
度１Ｈｚの加速度刺激を与え嘔吐の発現有無を観察し
た。

【００３９】（２）測定結果スンクス動揺病嘔吐に対する作用を測定した結果は表５
の通りである。

【００４０】

【表５】

【００４１】以上の測定結果によれば、生理食塩水投与
群は１００％動揺病を呈し、刺激開始後５分以内に嘔吐
を引き起こした。ところが、予め本発明化合物（１）塩
酸塩を投与すると、嘔吐の発現は完全に阻止され、これ
らの化合物は抗動揺病剤、制吐剤、抗宇宙酔い剤、抗め
まい剤等として有用である。

【００４２】３．抗うつ作用（マウス強制水泳）マウスを水槽に入れるとそこから逃れようと必死にもが
く（強制水泳）、しかし逃れられないと判断すると泳ぐ
のをやめ不動の状態に陥る。ところが、抗うつ薬を投与
すると逃れようと泳ぐ動作が増強され、逆に不動状態が
短縮されることが知られている。また、薬物による強制
水泳による不動時間の短縮と臨床的な抗うつ作用が良く
相関するため、抗うつ薬の開発においてマウス強制水泳
は信頼できるスクリーニング法である。

【００４３】実験にはＩＣＲ系雄性マウスを用い、化合
物番号５１８の本発明化合物（塩酸塩）を腹腔内投与
し、その３０分後にマウスを水槽に入れ６分間の行動を
観察し、その間の不動時間を測定した。測定結果は、表
６に示したように、化合物番号５１８の本発明化合物
（塩酸塩）（３、１０ｍｇ／ｋｇ）は著明にマウス不動
時間を短縮し、抗うつ作用が認められた。

【００４４】

【表６】尚、本発明化合物（１）塩酸塩のいずれの化合物もマウ
ス３匹に５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与で死亡例を認めず、
安全性の高いことが確認された。

【００４５】上記の測定結果の通り、本発明の化合物
（１）（塩酸塩）は、セロトニン１Ａレセプターに対し
強い親和性を示し、抗動揺剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、
抗めまい剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等と
して有用である。

【００４６】

【実施例】次に本発明の目的化合物（１）およびその塩
酸塩、その製造の例とその中間体に関し実施例および参
考例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。尚、各実施
例および各参考例で得られた目的化合物の物性、即ち核
磁気共鳴スペクトル、質量分析の結果は後記の表７、表
８および表９に記載する。

【００４７】参考例１２−（４−クロロブトキシ）−５，６−ジメチルピラジ
ン５，６−ジメチル−２−ハイドロキシピラジン２５５ｍ
ｇ（２．１ｍＭ）にアセトニトリル８ｍｌ中、炭酸カリ
ウム５６７ｍｇ（２当量）、１−ブロモ−４−クロロブ
タン２８４μｌ（１．２当量）を加えて、６時間加熱還
流した。不溶物を濾去し母液を得、減圧にて溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メル
ク社製、Ａｒｔ７７３４、１０ｇ、クロロホルム）にて
精製し、表題の目的物を得た。収量２９４ｍｇ（收率６
７％）

【００４８】参考例２２−（４−クロロブトキシ）ピラジン参考例１における５，６−ジメチル−２−ハイドロキシ
ピラジンの代わりに２−ハイドロキシピラジン２０２ｍ
ｇ（２．１ｍＭ）を用い、２２時間加熱還流し同様の操
作を行い表題の目的物を得た。収量１２０ｍｇ（収率３
０．５％）

【００４９】参考例３２−（４−クロロブトキシ）−５，６−ジエチルピラジ
ン参考例１における５，６−ジメチル−２−ハイドロキシ
ピラジンの代わりに２−ハイドロキシ−５，６−ジエチ
ルピラジン３１９ｍｇ（２．１ｍＭ）を用い、２２時間
加熱還流し同様の操作を行い表題の目的物を得た。収量
４９８ｍｇ（収率９８％）

【００５０】参考例４２−（５−クロロペントキシ）−５，６−ジメチルピラ
ジン参考例１における１−ブロモ−４−クロロブタンの代わ
りに１−ブロモ−５−クロロペンタン３３０μｌ（１．
２当量）を用い、４時間加熱還流し同様の操作を行い表
題の目的物を得た。収量３８４ｍｇ（収率８０％）

【００５１】実施例１２−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラジン〔化合物５
１８〕２−（４−クロロブトキシ）−５，６−ジメチルピラジ
ン２１５ｍｇ（１ｍＭ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶
解し、炭酸カリウム２０８ｍｇ（１．５ｍＭ）、１−
（２−ピリジル）ピペラジン１９６ｍｇ（１．２ｍＭ）
を加え、２３時間加熱還流した。不溶物を濾過し、エー
テルで洗浄して母液を得た。減圧にて溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メルク社
製、Ａｒｔ７７３４、２０ｇクロロホルム：メタノー
ル＝１００：１）にて精製し、表題の化合物を得た。収
量１９５ｍｇ（収率５７％）得られた化合物を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、濾取して
塩酸塩を得た。

【００５２】実施例２２−｛４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブトキ
シ｝−５，６−ジメチルピラジン〔化合物５７９〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−フェニルピペラジンを用いて同様の反応を行
い表題の化合物を得た。収量２６１ｍｇ（収率７７％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００５３】実施例３２−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラジン〔化合物
５８５〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて同
様の反応を行い表題の化合物を得た。収量１９０ｍｇ
（収率５５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００５４】実施例４２−〔４−｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラジン〔化合
物５７８〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（３−メチルフェニル）ピペラジンを用いて
同様の反応を行い表題の化合物を得た。収量２７４ｍｇ
（収率７７％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００５５】実施例５２−〔４−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラジン〔化
合物５７５〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用い
て同様の反応を行い表題の化合物を得た。収量２８１ｍ
ｇ（収率７７％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００５６】実施例６２−〔４−｛４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラジン〔化
合物５７７〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用い
て同様の反応を行い表題の化合物を得た。収量２９９ｍ
ｇ（収率８４％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００５７】実施例７２−〔４−｛４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピ
ラジン〔化合物５７６〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジンを用いて同様の反応を行い表題の化合物を得た。収
量２６６ｍｇ（収率６５％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００５８】実施例８２−〔４−｛４−（６−メチル−２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラジン
〔化合物５８２〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジンを
用いて同様の反応を行い表題の化合物を得た。収量１６
９ｍｇ（収率４８％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００５９】実施例９２−〔４−｛４−（３，６−ジメチル−２−ピリジル）
−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピ
ラジン〔化合物５８４〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（３，６−ジメチル−２−ピリジル）ピペラ
ジンを用いて同様の反応を行い表題の化合物を得た。収
量１５０ｍｇ（収率４９％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００６０】実施例１０２−〔４−｛４−（６−メトキシ−２−ピリジル）−１
−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラジ
ン〔化合物５９０〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（６−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン
を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量
１７６ｍｇ（収率４７％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００６１】実施例１１２−〔４−｛４−（６−エトキシ−２−ピリジル）−１
−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラジ
ン〔化合物５８３〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（６−エトキシ−２−ピリジル）ピペラジン
を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。収量
１５４ｍｇ（収率４０％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００６２】実施例１２２−〔４−｛４−（６−クロロ−２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラジン
〔化合物５８１〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（６−クロロ−２−ピリジル）ピペラジンを
用いて同様の反応を行い表題の化合物を得た。収量２７
４ｍｇ（収率７３％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００６３】実施例１３２−〔４−｛４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメ
チルピラジン〔化合物６４７〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジル）
ピペラジンを用いて同様の反応を行い表題の化合物を得
た。収量１０７ｍｇ（収率２６％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００６４】実施例１４２−〔４−｛４−（３−シアノ−２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラジン
〔化合物５８０〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペラジンを
用いて同様の反応を行い表題の化合物を得た。収量２９
６ｍｇ（収率８１％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００６５】実施例１５２−〔４−｛４−（４−メチル−２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメチルピラ
ジン〔化合物５８８〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（４−メチル−２−ピリミジニル）ピペラジ
ンを用いて同様の反応を行い表題の化合物を得た。収量
２００ｍｇ（収率５６％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００６６】実施例１６２−〔４−｛４−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−５，６−ジメ
チルピラジン〔化合物６０５〕実施例１における１−（２−ピリジル）ピペラジンの代
わりに１−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）
ピペラジンを用いて同様の反応を行い表題の化合物を得
た。収量２０５ｍｇ（収率５１％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００６７】実施例１７２−〔５−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝ペントキシ〕−５，６−ジメチルピラジン〔化合物
６１０〕実施例１における２−（４−クロロブトキシ）−５，６
−ジメチルピラジンの代わりに２−（５−クロロペント
キシ〕−５，６−ジメチルピラジンを用いて同様の反応
を行い表題の化合物を得た。収量３４２ｍｇ（収率９６
％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００６８】実施例１８２−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕ピラジン〔化合物６０６〕実施例１における２−（４−クロロブトキシ）−５，６
−ジメチルピラジンの代わりに２−（４−クロロブトキ
シ）ピラジンを用いて同様の反応を行い表題の化合物を
得た。収量２１５ｍｇ（収率６９％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００６９】実施例１９２−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕−５，６−ジエチルピラジン〔化合物６
０４〕実施例１における２−（４−クロロブトキシ）−５，６
−ジメチルピラジンの代わりに２−（４−クロロブトキ
シ）−５，６−ジエチルピラジンを用いて同様の反応を
行い表題の化合物を得た。収量２０５ｍｇ（収率５１
％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【００７０】

【表７】

【００７１】

【表８】

【００７２】

【表９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＰ 9454−4ＣＡＥＤ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 401/12 ２４１ 403/12 ２３９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同時に水素原子、メチル基又
はエチル基を、ｎは４〜５の整数を、Ｒ₃はフェニル
基、ｍ−トリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−フル
オロフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、
２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、４，６
−ジメチル−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリ
ジル基、６−エトキシ−２−ピリジル基、６−クロロ−
２−ピリジル基、６−トリフルオロメチル−２−ピリジ
ル基、３−シアノ−２−ピリジル基、２−ピリミジニル
基、４−メチル−２−ピリミジニル基又は４，６−ジメ
トキシ−２−ピリミジニル基を示す）で表される化合物
又はその無毒性塩。
【請求項２】一般式（１）【化２】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同時に水素原子、メチル基又
はエチル基を、ｎは４〜５の整数を、Ｒ₃はフェニル
基、ｍ−トリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−フル
オロフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、
２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、４，６
−ジメチル−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリ
ジル基、６−エトキシ−２−ピリジル基、６−クロロ−
２−ピリジル基、６−トリフルオロメチル−２−ピリジ
ル基、３−シアノ−２−ピリジル基、２−ピリミジニル
基、４−メチル−２−ピリミジニル基又は４，６−ジメ
トキシ−２−ピリミジニル基を示す）で表される化合物
又はその無毒性塩を有効成分とするセロトニン神経系関
連疾患治療剤。