JP4865221B2

JP4865221B2 - 新規化合物とそれらの使用

Info

Publication number: JP4865221B2
Application number: JP2004505369A
Authority: JP
Inventors: ビエルン・ニルソン; エリック・リングバリィ
Original assignee: Proximagen Ltd
Current assignee: BenevolentAI Cambridge Ltd
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2012-02-01
Anticipated expiration: 2023-05-16
Also published as: CY1105162T1; ZA200408975B; SI1506185T1; CN1329389C; CA2483619A1; ATE327229T1; EP1506185A1; NZ536409A; EA200401526A1; CN1701068A; AU2003228196B2; JP2005529926A; EA007543B1; BR0310077A; MXPA04011437A; DE60305484T2; SE0201544D0; WO2003097636A1; KR20050026702A; AU2003228196A1

Description

発明の詳細な説明

（関連出願）
本出願は、２００２年５月１７日出願のスウェーデン出願第0201544-4号、および２００２年９月１２日出願の米国仮出願第60/410,038号に対する優先権を主張し、それらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。

（技術分野）
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、それらの調製方法、ならびに特に中枢神経系に作用する薬剤の調製のための該化合物の使用に関する。

（背景技術）
中枢神経系の多くの障害および状態は、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、セロトニン作動性の神経伝達物質系によって影響を受ける。例えば、セロトニン（５−ＨＴ；５−ヒドロキシトリプタミン）は、中枢神経で生じる多くの障害および状態に関連してきた。セロトニン受容体の関与する多くの薬理学的および遺伝学的実験は
、摂食の調節において５−ＨＴ_２ｃ受容体サブタイプと強く関連づけている。例えば、Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S and Drugs Future 2001, 26, 383-393参照。５−ＨＴ_２ｃ受容体サブタイプは、食欲の調節と関連する視床下部構造にて転写され、発現する。５−ＨＴ_２ｃ受容体に選択性のある５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニストｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）は、正常な５−ＨＴ_２ｃ受容体を発現するマウスでは摂食量を減少させたが、該化合物は変異不活性型５−ＨＴ_２ｃ受容体を発現するマウスでは活性がないことが示された(Nature 1995, 374, 542-546)。近年の臨床研究において、肥満の対象をｍＣＰＰで処理して２週間後に、わずかであるが持続的な体重減少が得られた(Psychopharmacology 1997, 133, 309-312)。近年、一連のピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン誘導体が、５−ＨＴ_２ａ受容体に対する選択性を有する５−ＨＴ_２ｃアゴニストであることが同定された(Isaac M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 919-921)。該化合物は、肥満およびてんかんの治療に新たなアプローチを提供すると言われている。

体重減少も他の「セロトニン作動性の」薬剤の臨床研究より報告されている(例えば、IDrugs 1998, 1, 456-470参照)。例えば、５−ＨＴ再取り込み阻害剤であるフルオキセチン（fluoxetine）および５−ＨＴ放出剤／再取り込み阻害剤であるデクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)は、対照研究において体重減少を示した。しかし、セロトニン作動性伝達を増大させる現在入手可能な薬剤は、体重に対して、穏やかで、いくつかの場合では一過的な効果しか有していないようである。

５−ＨＴ_２ｃ受容体サブタイプも、抑鬱および不安のごときＣＮＳ障害に関与することが示唆された(Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2, 109-120)。

５−ＨＴ_２ｃ受容体サブタイプは、さらに、尿失禁のごとき泌尿器障害に関与することが示唆された(IDrugs, 1999, 2, 109-120)。

従って、５−ＨＴ_２ｃ受容体に作用する化合物は、前記のような障害の治療において治療的な潜在能力を有しうる。

（情報開示）
US-A-3,253,989は、食欲抑制薬としてのｍＣＰＰの使用を開示する。
EP-A1-863 136は、抗鬱活性を有する選択的５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニストであり、摂食障害および不安を含むセロトニン関連疾患に使用できるアゼチジンおよびピロリジン誘導体を開示する。
EP-A-657 426は、５−ＨＴ_２ｃ受容体に対する活性を有し、とりわけ摂食障害の治療に使用されうる三環式ピロール誘導体を開示する。
EP-A-655 440は、５−ＨＴ_２ｃ受容体に対する活性を有し、摂食障害の治療に使用されうる１−アミノエチルインドールを開示する。
EP-A-572 863は、５−ＨＴ_２ｃ受容体に対する活性を有し、摂食障害の治療に使用されうるピラジノインドールを開示する。
J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542 およびUS-A-4,081,542は、中枢セロトニン疑似活性を有する一連のピペラジニルピラジンを開示する。
US 4,078,063は、食欲抑制活性を有する一連のピペラジニルピリジンを開示する。
J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101は、セトロニン疑似活性を有する一連のピペラジニルキノキサリンを開示する。
ES 514549は、食欲抑制効果を有するピペラジン誘導体を開示する。
EP 370560は、中枢神経系作用薬としての１−［モノ−またはビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジンを開示する。
WO 98/33504は、１−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジンの新たな医療用途、特に尿失禁の治療方法を開示する。
WO 02/30902は、結晶型の１−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジン塩酸塩を開示する。
EP 1213017は、一過性熱感の治療のための、５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニスト、例えば１−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジンの使用を開示する。
J. Med Chem. 1987, 30, 1210-1214は、１−(６−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−エトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−イソプロポキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−イソブトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−シクロヘキシルメトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、および１−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ピリジニル)ピペラジンを含む、抗痙攣薬としてのＮ，Ｎ−二置換６−アルコキシ−２−ピリジンアミンを開示する。
J. Med. Chem. 1989, 32, 1237-1242は、１−（６−ブチルチオ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−シクロヘキシルメチル−２−ピリジニル）ピペラジンおよび１−［６−（２−フェニルエチル）−２−ピリジニル］ピペラジンを含む、抗痙攣薬としての６−アルキル−Ｎ，Ｎ−二置換−２−ピリジンアミンを開示する。
JP 07300474は、１−（６−フェノキシ−２−ピリジニル）ピペラジンおよび１−［６−（置換）フェノキシ−２−ピリジニル］ピペラジン、１−（６−ベンジルオキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−シクロブチルオキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、および１−（６−シクロペンチルオキシ−２−ピリジニル）ピペラジンを含むセロトニン作動性神経に関連した疾患の治療薬を開示する。
EP 580465は、６−クロロ−２−（３−メチルピペラジニル)ピリジンおよび６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）ピリジンを含む、５−ＨＴ_３アゴニストとしての複素環式ピペラジンを開示する。
WO 00/12475は、特に、肥満の治療のための、５−ＨＴ_２ｂおよび／または５−ＨＴ_２ｃ受容体リガンドとしてのインドリン誘導体を開示する。
WO 00/12510は、特に、肥満の治療のための、５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニストとしての、ピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドールを開示する。
WO 00/12482は、特に、抗肥満薬として使用するための、選択的、直接的に作用する５−ＨＴ_２ｃ受容体リガンドとしてとしてのインダゾール誘導体を開示する。
WO 00/12502は、特に、抗肥満薬として使用するための５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニストとしてのピロロキノリンを開示する。
WO 00/35922は、肥満の治療に使用されうる５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニストとしての、２，３，４，４α−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−α］キノキサリン−５（６Ｈ）オンを開示する。
WO 00/44737は、肥満の治療に使用されうる５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニストとしてのアミノアルキルベンゾフランを開示する。

５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニストであると報告されるさらなる化合物は、例えば、WO 00/12481に記載のタイプのインダゾリルプロピルアミン；WO 00/17170に記載のタイプのインダゾール；WO 00/76984；WO 02/40456およびWO 02/40457に記載のタイプのピペラジニルピラジン；WO 00/77001、WO 00/77002およびWO 00/77010に記載のタイプの複素環縮合γ−カルボリン；WO 01/09111およびWO 01/09123に記載のタイプのベンゾフリルピペラジン；WO 01/09122に記載のタイプのベンゾフラン；01/09126に記載のタイプのベンゾチオフェン； WO 98/30548に記載のタイプのアミノアルキルインダゾール；WO 01/12603に記載のタイプのインドール；WO 01/12602およびWO 02/44152に記載のタイプのインドリン；WO 00/44753に記載のタイプのピラジノ（アザ）インドール；EP 1132389に記載のタイプのジアザ−シクロペンタ［α］インデン； WO 02/10169；WO 02/72584およびWO 02/48124に記載のタイプのピペラジン誘導体；US 6372745に記載のタイプのキノキサリノン、ならびにWO 98/56768に記載のタイプの三環式ピロールまたはピラゾールである。
WO 95/01976は、５−ＨＴ_２ｃ受容体アンタゴニストとして活性があり、ＣＮＳ障害の治療において潜在的に有用なインドリン誘導体を開示する。
WO 99/58490は、生物におけるセロトニン作動性５−ＨＴ_２ｃ受容体の部分的または完全な阻害を実現しうるアリール−ヒドロナフタレン−アルカンアミンを開示する。
WO 03/00666は、性的機能不全の治療のための、５−ＨＴ_２受容体リガンド、特に５−ＨＴ_２ｃ受容体リガンドである［１，２］ビピラジニルを開示する。
WO 03/00663は、性的障害の治療のための、５−ＨＴ_２受容体リガンド、特に５−ＨＴ_２ｃ受容体リガンドであるピペラジニルピリミジンを開示する。
WO 02/51844は、５−ＨＴ_２ｂおよび５−ＨＴ_２ｃ受容体リガンドとしてのシクロアルキル縮合インドール誘導体およびそれらの使用を開示する。
WO 02/42304は、選択的５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニストとしてのシクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７−ｈｉ］インドールを開示する。
WO 02/36596は、セロトニン５−ＨＴ_２ｃアゴニストとしてのジアゼピノカルバゾールおよび関連化合物を開示する。

（発明の要約）
本発明によれば、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、テトラヒドロピラン−２−イル、および窒素保護基より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｏ−Ｒ^５、ＮＨ−Ｒ^５またはＳ−Ｒ^５より選択され、ここに、
Ｒ^５は、アリール、アリール−Ｃ_１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル、２−テトラヒドロフルフリル、３−テトラヒドロフルフリル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｃ_３−６−アルキニル、Ｃ_３−６−アルケニル、またはフルオロ−Ｃ_２−４−アルキルより選択され；
および、ここに、単独もしくは別の基の一部としてのアリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、未置換であっても、１つまたはそれ以上のＣ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキルチオ、Ｃ_２−４−アシル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ_１−４−アルキル、アリール−Ｃ_２−４−アルケニル、アリール−Ｃ_２−４−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキル、アリール−Ｃ_１−４−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、またはジメチルアミノ−Ｃ_２−４−アルコキシで置換されていてもよく、ここに、
Ｒ^６およびＲ⁷は、互いに独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか；または結合した窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペリジン環を形成し；
およびここに、単独もしくは別の基の一部としてのアリールまたはヘテロアリールの置換基としてのアリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、同様に、１つもしくはそれ以上の位置、好ましくは１つの位置が、互いに独立して、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシまたはジメチルアミノによって置換されていてもよい］
の新規化合物、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ型が提供されるが、ただし、Ｒ^４がハロゲンである場合、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３のうち少なくとも１つは水素ではない。

Ｒ^４がハロゲンである場合、以下のいずれかが好ましい：
（ｉ）Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、テトラヒドロピラン−２−イル、および窒素保護基より選択される；または、
（ｉｉ）Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、テトラヒドロピラン−２−イル、および窒素保護基より選択され、Ｒ_２とＲ_３のうち少なくとも１つはＣＨ_３である。

式（Ｉ）の化合物が光学異性体の形である場合、本発明は、ラセミ混合物、ならびにそれらの個々のエナンチオマーを含む。

式（Ｉ）の化合物が、互変異性型で存在しうる基を含む場合、本発明は、該化合物の互変異性型もそれらの混合物も含む。

式（Ｉ）の化合物が、幾何異性体の形である場合、本発明は幾何異性体とそれらの混合物も含む。

もう１つの態様によれば、本発明は治療で使用するための前記の式（Ｉ）に示される化合物を提供する。

本発明のさらにもう１つの態様は、有効成分として前記の式（Ｉ）に記載の化合物を、好ましくは医薬上許容される担体と、必要であれば他の薬理学的に活性のある薬剤とを共に含む医薬組成物を提供する。

さらにもう１つの態様では、セロトニン関連障害または状態の予防または治療を、かかる予防または治療を必要とする対象にて行う方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。セロトニン関連障害または状態は、５−ＨＴ_２ｃ受容体関連障害または状態、特に記憶障害；アルツハイマー病；統合失調症；気分障害；不安障害；痛覚；薬物乱用；性的機能不全；てんかん；緑内障；尿失禁；閉経および閉経後の一過性熱感；ＩＩ型糖尿病；摂食障害；過食症；神経性無食欲症；病的飢餓；または抗精神病薬投与に関連した体重増加であり、最も好ましくは肥満である。対象は、好ましくはヒトまたは動物である。

該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を有する組成物を投与することを含む。

本発明のもう１つの態様は、セロトニン関連障害または状態の予防または治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。セロトニン関連障害または状態は、５−ＨＴ_２ｃ受容体関連障害または状態、特に記憶障害；アルツハイマー病；統合失調症；気分障害；不安障害；痛覚；薬物乱用；性的機能不全；てんかん；緑内障；尿失禁；閉経および閉経後の一過性熱感；ＩＩ型糖尿病；摂食障害；過食症；神経性無食欲症；病的飢餓；または抗精神病薬投与に関連した体重増加であり、最も好ましくは肥満である。

最後に、本発明のある態様は、５−ＨＴ_２ｃ受容体機能を調節するための方法である。

本明細書に記載された方法は、対象が、セロトニン関連、特に５−ＨＴ_２ｃ受容体関連の障害または状態の治療を必要とすることを同定する工程も含む。

（発明の詳細な説明）
本発明に従って、５−ＨＴ_２Ｃ受容体に結合する新規化合物群が開発された。該化合物は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体にて受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして働き、よって、セロトニン関連の障害または状態、特に５−ＨＴ_２Ｃ受容体に関連するものの治療に使用されうる。

まず、一般式（Ｉ）を有する化合物の前記の定義において、別々に、または組み合わせて使用される様々な用語を説明する。

「Ｃ_１−６アルキル」という表現は、１ないし６個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルキル基を意味する。典型的なＣ_１−６アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルである。「Ｃ_１−４アルコキシ」および「Ｃ_１−４アルキルチオ」のごとき派生表現は、それらに応じて構築される。

本明細書で使用される「Ｃ_２−６アルケニル」という表現は、２ないし６個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルケニル基を意味する。典型例は、ビニル、アリル、３，３−ジメチルアリル、１−ブテニル、および２−ブテニル基を含む。

本明細書で使用される「Ｃ_２−６アルキニル」という表現は、２ないし６個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルキニル基を意味する。典型例は、エチニルおよびプロパルギル基を含む。

「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、硫黄を意味し、複素環（芳香族複素環、ならびに飽和および部分飽和の複素環を含む）においては、セレンも意味する。

用語「アリール」は、６ないし１０個の炭素原子を有する芳香族環（単環式もしくは二環式）、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルを含むとする。アリール基は、いずれかの環の炭素原子を介して分子の残部に結合することができる。

用語「ヘテロアリール」は、１環が芳香族であればよく、いずれかの環の炭素または窒素原子を介して分子の残部に結合することができ、５ないし１０個の環原子（単環または二環式）を有し、１つまたはそれ以上の環原子が窒素、硫黄、酸素およびセレンのごときヘテロ原子であり、残りが炭素原子である単環または二環式の芳香族環系を意味する。かかるヘテロアリール環の例は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、クロマン、イソクロマン、クマリン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、フタラジン、シンノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、２，１，３−ベンゾチアジアゾール、２，１，３−ベンゾセレナジアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、１，５−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン、および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン（benzoxathiine）である。二環式アリールまたはヘテロアリール環が置換されている場合、あらゆる環で置換されていてもよい。

基のアルキル部分が直鎖であっても分岐鎖であってもよい典型的なアリール−Ｃ_１−６−アルキルは、ベンジル、２−ナフチルメチル、２−フェニルエチル、３−フェニル−１−プロピル、１−フェニルエチル、１−フェニル−２−プロピル、２−フェニル−１−プロピル等を含む。

基のアルキル部分が直鎖であっても分岐鎖であってもよい典型的なアリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキルは、２−フェノキシエチル、２−（１−ナフチルオキシ）エチル、３−（２−ナフチルオキシ）−１−プロピル、３−フェノキシ−１−プロピル、４−フェノキシ−１−ブチル、５−フェノキシ−１−ペンチル、１−フェノキシ−２−プロピル等を含む。

基のアルキル部分が直鎖であっても分岐鎖であってもよい典型的なＣ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキシルエチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル等を含む。

典型的なヘテロアリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキルは、２−（８−キノリニルオキシ）エチル、２−（３−ピリジニルオキシ）エチル、３−（８−キノリニルオキシ）プロピル等を含む。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含み、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。

アリールおよびヘテロアリール残基が置換されうる（１つまたはそれ以上の部分において）前記の場合、これをアリールおよびヘテロアリール自体だけでなく、アリールおよびヘテロアリール残基を含むあらゆる組み合わせの基、例えば、ヘテロアリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキル、アリール−Ｃ_１−６-アルキル等にも適用する。

用語「Ｎ−オキシド」は、化合物中に存在する１つまたはそれ以上の窒素原子が、Ｎ−オキシド型（Ｎ→Ｏ）であることを意味する。

用語「プロドラッグ型」は、カルバミン酸塩またはアミドのごとき薬理学的に許容される誘導体であって、体内で生体内変換され、活性薬剤となるその誘導体を意味する。Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8^th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs p. 13-15を参照とする。

「医薬上許容される」とは、一般的に、安全、無毒で、かつ生物学的にもその他でも有害ではない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、ヒトの医薬用途だけでなく獣医学的用途にも有用であることを含む。

「医薬上許容される塩」は、前に定義された医薬上許容される塩であって、所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。かかる塩は、有機もしくは無機塩、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸等と形成される酸付加塩を含む。

「含む」という表現は、「包含するが限定されない」ことを意味する。よって、その他の記載のない物質、添加物または担体は存在しうる。

「窒素保護基」（すなわち、Ｒ^１に対応する）は、窒素原子に共有結合した基であるか、窒素原子を誘導体化するために用いられるあらゆる基（例えば、アミノ基中の窒素原子）である。該基は、従来の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載された方法によって導入されても除去されてもよい。窒素保護基の例は、トリチルまたはｔ−ブトキシカルボニル、ならびにProtective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991およびその続版に記載されたものを含む。

Ｒ^１は水素であることが好ましい。

また、Ｒ^４は、塩素、Ｏ−Ｒ^５およびＳ−Ｒ^５より選択されることが好ましい。

また、Ｒ^５は、アリール−Ｃ_１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、２−テトラヒドロフルフリルより選択されることが好ましく、ここに、単独もしくは基の一部としてのアリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、未置換であっても、１つまたはそれ以上のＣ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、またはアリールオキシ−Ｃ_１−４−アルキルで置換されていてもよい。

Ｒ^５は、ベンジル、２−クロロベンジル、３−シアノベンジル、２−シクロヘキシルエチル、シクロペンチル、２−シクロペンチルエチル、２，３−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル、エチル、５−フルオロ−２−メトキシベンジル、フラン−２−イルメチル、メチル、α−メチルベンジル、３−メチルベンジル、２−（ナフタレン−２−イルオキシ)エチル、２−フェノキシエチル、２−フェノキシメチルベンジル、ｎ−プロピル、３−(ピリジン−３−イル)−ｎ−プロピル、２−(８−キノリニルオキシ)エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、または３−チエニルメチルより選択されることがより好ましい。

また、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^１およびＲ^３がいずれも水素である場合、Ｒ^２が結合した炭素原子はＳ配置であることが好ましい。

また、Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素である場合、Ｒ^３が結合した炭素原子はＲ配置であることが好ましい。

前記の一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物である（下記の実施例６〜４３に対応する）：
・１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
・１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチルピペラジン
・１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン
・１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，塩酸塩
・１−［６−（２−フェノキシ−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（チオフェン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・３−（６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル，酢酸塩
・１−［６−（３−メチル−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−プロポキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−シクロペンチルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（１−フェニル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・８−［２−（６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−キノリン，酢酸塩
・１−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（３−｛ピリジン−３−イル｝プロポキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−｛６−［２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
・１−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−｛６−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（２−フェノキシメチル−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（２−シクロペンチル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
・１−［６−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
またはそれらの薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

実施例６、８、１０〜３８、および４１〜４３に対応する化合物は、さらにより好ましい。

前記のように、本発明の化合物は、ヒト、または例えばペットを含む動物における、セロトニン関連、特に５−ＨＴ_２Ｃ受容体関連の障害および状態、例えば、記憶障害；アルツハイマー病；統合失調症；大鬱病、ならびに軽度かつ躁病的な双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）を含む双極性鬱病を含むがそれらに限定されない気分障害；状況不安、全般性不安障害、一次不安障害（パニック障害、病的恐怖、強迫性障害、および心的外傷後ストレス障害）、および二次不安障害（例えば薬物乱用に関連した不安)を含む不安障害；痛覚；薬物乱用；性的機能不全；てんかん；緑内障；尿失禁；閉経および閉経後の一過性熱感；ＩＩ型糖尿病；摂食障害；過食症；神経性無食欲症；病的飢餓；または抗精神病薬投与に関連した体重増加；ならびに、特に肥満の予防的治療を含む治療に有用である。

放射標識型の本発明の化合物は、診断薬として使用されうる。

調製方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される担体と組み合わせることを含む、医薬組成物の調製方法にも関連する。

本発明は、本明細書に記載されるあらゆる式の化合物の製造方法であって、本明細書に記載された式の化合物のうちのいずれか１つまたはそれ以上と反応させることを含み、本明細書に記載のあらゆる製造方法を含む方法にも関連する。

１つの態様において、本発明は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法である。前記一般式（Ｉ）の化合物を、従来の方法によって、またはそれと同様に、特に以下の方法に従って、またはそれと同様に調製してもよい。

Ｒ^４がハロゲン、Ｏ−Ｒ^５、ＮＨ−Ｒ^５またはＳ−Ｒ^５である、前記式（Ｉ）の化合物を、構造式（ＩＩ）：

［式中：Halはハロゲンである］
の化合物を、１ないし１０モル当量の式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前に定義されたものである］
の適当なピペラジン誘導体と、ジメチルスルフォキシド（DMSO）、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン (THF)、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (DMF)のごとき溶媒中、またはDMF/ジオキサンのごとき溶媒の混合物中にて、任意でK₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOH、トリエチルアミン、ピリジン等のごとき塩基の存在下で、０〜２００℃で１〜２４時間反応させて、式（ＩＶ）：

［式中：Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前に定義されたものであり、Ｈａｌはハロゲンである］
の化合物を得ることによって調製する。

式（ＩＶ）の化合物を、前記のＯ−Ｒ^５、ＮＨ−Ｒ^５またはＳ−Ｒ^５によって定義される適当なアルコール、アミンまたはチオール、あるいはその対応するアニオンと反応させ、前記の式（Ｉ）の化合物を得る。適当なアルコール、アミンまたはチオールを、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ジイソプロピルアミドリチウム等のごとき塩基での処理によって、その対応するアニオンに、完全にまたは部分的に変換されてもよい。反応を、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＤＭＦのごとき溶媒中にて、０〜２００℃で１〜２４時間行う。

得られた式（Ｉ）の化合物を、当該分野で周知の方法によって式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい。

前記合成経路で使用される化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基試薬を含んでもよい。また、前記方法は、本明細書に具体的に記載された工程の前後いずれかに、最終的に（Ｉ）の化合物の合成を可能にするための適当な保護基を付加または除去する工程をさらに含んでもよい。Ｒ^１が前に定義された窒素保護基である場合、次に、従来の方法によってＮ−脱保護が行われる。さらに、別の順序で、様々な合成工程を実施して、所望の化合物を得てもよい。適切な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論 (保護および脱保護)は、当該分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); および L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); ならびにそれらの続版に記載されたものを含む。

前記の工程を行って、遊離塩基の形態、または酸付加塩として、本発明の化合物を得てもよい。医薬上許容される酸付加塩を、従来の塩基化合物からの酸付加塩の調製方法に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を酸で処理することによって得てもよい。さらなる塩を生成する酸の例は、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸等である。

式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、従って、それらを光学異性体、例えば、純粋なエナンチオマーの形態で、またはエナンチオマー（ラセミ化合物）の混合物として、またはジアステレオマーの混合物として得てもよい。純粋なエナンチオマーの混合物の分離は、当該分野で周知であり、例えば、光学活性（キラル）酸との塩の分別結晶化によって、またはキラルカラム上のクロマトグラフィーでの分離によって達成されうる。

式（Ｉ）の化合物を調製するために必要な出発物質は、既知のものであるか、既知の化合物の調製と同様に調製されうるものであるかのいずれかである。

本発明に従って、遊離塩基または生理学的に許容される酸との塩の形態である式（Ｉ）の化合物を、許容される製剤手順により、適当な製剤形態、例えば、経口用、注射用、点鼻スプレー投与用等の組成物にすることができる。本発明のかかる医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、当該分野で周知の混合可能な医薬上許容される担体物質、または賦形剤とともに含む。担体は、有機または無機の、経腸的、経皮的、皮下または非経口投与に適したあらゆる不活性物質、例えば：水、ゼラチン、アラビアゴム（gum arabicum）、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素等であってもよい。かかる組成物は、他の薬理学的に活性のある薬剤、および従来の添加物、例えば安定化剤、湿潤剤、乳化剤、着香料、バッファー等も含んでよい。

本発明の組成物を、例えば、経口投与のための固体または液体製剤、例えば錠剤、丸剤、カプセル、散剤、シロップ、エリキシル、分散性顆粒、カシェ剤、坐剤等、あるいは無菌溶液、非経口投与のための懸濁物または乳濁液、スプレー、例えば点鼻スプレー、経皮製剤例えばパッチ、等の形態にすることができる。

前述のように、本発明の化合物を、ヒトまたは動物における、セロトニン関連、特に５−ＨＴ_２Ｃ受容体関連障害および状態、例えば、アルツハイマー病を含む記憶障害；統合失調症；気分障害；不安障害；痛覚；薬物乱用；性的機能不全；てんかん；緑内障；尿失禁；閉経および閉経後の一過性熱感；ＩＩ型糖尿病；過食症, 神経性無食欲症および病的飢餓のごとき摂食障害；抗精神病薬投与に関連した体重増加；ならびに、特に肥満の治療に使用してもよい。

５−ＨＴ_２Ｃ受容体活性の調節（例えば、阻害または刺激）方法も、本発明の範囲内である。該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。

本明細書に記載された方法は、ある対象が、該対象（例えば、哺乳類、ヒト、ウマ、イヌまたはネコ）のセロトニン関連、特に５−ＨＴ_２Ｃ受容体関連の疾患および状態の治療を必要とするかを識別する工程も含みうる。

「有効量」とは、治療される対象に対して治療効果をもたらす化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能である）であっても、主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すか、効果を感じる）をであってもよい。臨床使用のために、本発明の化合物は、経口、直腸、非経口またはその他の投与方法のための医薬組成物に処方される。通常、活性のある化合物の量は、製剤の０．１〜９５重量％であり、非経口用製剤では好ましくは０．２〜２０重量％、経口投与用製剤では好ましくは１〜５０重量％である。

特定の化合物の投薬量および投薬頻度は、使用される特定の化合物の有効性、代謝安定性およびその化合物の効果の長さ、患者の年齢、体重、全般的健康、性別、食生活、投与の方法および時間、排出速度、薬の組み合わせ、治療される状態の深刻度、ならびに治療を受ける患者を含む様々な要因によって多岐にわたる。一日の投薬量は、例えば、体重1kgにつき約0.001mgないし約100mgであり、単独投薬または多重投薬では、それぞれ、例えば約0.01mgないし約0.25mgである。通常、かかる投薬は経口であるが、非経口投与も選択されうる。

要旨、記事、雑誌、出版物、教科書、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許文献を含むがそれらに限定されない本明細書に引用された全ての参考文献は、印刷物、電子書式、コンピューター可読の記憶媒体、または他の形態を問わず、それらの全体を参照として本明細書に明確に組み込まれる。

本発明は以下の実施例で説明されるが、それらは例示目的のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

実験方法
¹H-および¹³C-NMRスペクトルをBruker DPX 400を用いて得た。DPFGSE-NOE実験を、Varian INOVA 400を用いて得た。混合時間は0.8秒であった。分離用ＬＣを、0x20mm S 5 μm, 120A カラムを有する分離用LC-MS Gilson-Finniganで実施した。流速は30 mL/minであり、様々な勾配の水中の0.1%酢酸およびアセトニトリルを用いた。正確な分子量を、エレクトロスプレーイオン化を用いたMicromass LCTで測定した。元素分析をVario EL instrumentを用いて実施した。Koefler benchを用いて融点を測定したが、修正していない。

実施例１−５．中間体の調製
実施例１−２についての基本手順
乾燥THF (5 mL)中のLiAlH₄ (1.2 g, 32 mmol)の懸濁物にアルデヒドまたはカルボン酸(10 mmol)を加え、混合物を室温で２時間混合した。出発物質としてアルデヒドを用いた混合物とは別に、酸を６０℃で一晩加熱した。各混合物に、水(1.2 mL)、2 M NaOH水溶液 (1.2 mL)、および水(3.6 mL)を連続た順番で加えた。沈殿を濾過して分離し、溶媒を減圧下で除去し、目的の生成物を油状物として得た。

実施例１
（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール
５−フルオロ−２−メトキシベンゾアルデヒドより出発して表題化合物を調製し、淡赤色の油状物として得た(収率94%)。断片化（Fragmenting ）MS解析は、標記構造を支持する。純度 97% (GC). ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.28 (s, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H). ¹³C NMR (CDCl₃) δ 55.73, 61.34, 110.83 (d, J = 8.5 Hz), 114.22 (d, J = 22.6 Hz), 115.26 (d, J = 23.3 Hz), 138.68 (d, J = 6.4 Hz), 153.18 (d, J = 2.1 Hz), 156.95 (d, J = 238.8 Hz).

実施例２
（２−フェノキシメチル−フェニル）−メタノール
２−（フェノキシメチル）安息香酸より出発して表題化合物を調製し、淡黄色の油状物として得た（収率96%）。断片化MS解析は、標記構造を支持する。純度94% (GC). 表題化合物は、J. Chem. Soc., 1954, 2819-2826において以前に報告された。

実施例３
３−（Ｓ）−メチル−１−トリチル−ピペラジン
CHCl₃ (100 mL)中の２−（Ｓ）−メチルピペラジン (3.79 g, 37.9 mmol)溶液に、塩化トリチル(10.56 g, 37.9 mmol)を一度に加えた。発熱反応物を周囲温度で２時間撹拌し、有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、溶媒を減圧して蒸発させ、12.5 g (96%)の無色の泡を得、一晩凝固させクリスプを得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.06 (d, J = 5.5 Hz, 3 H), 1.35 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 3.01 (m, 3 H), 3.14 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 7.08 (m, 3 H), 7.16 (m, 6 H), 7.35 (m, 6 H). ¹³C NMR (CDCl₃) δ 18.17, 44.46, 46.68, 51.59, 54.03, 126.26, 127.13, 127.68, 129.07 br. 表題化合物のラセミ化合物は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2643-2646にて報告されている。

実施例４
３−（Ｒ）−メチル−１−トリチル−ピペラジン
２−（Ｒ）−メチルピペラジン (5.51 g, 55.1 mmol)より出発して、表題化合物をWO 00/76984に記載のように調製した。これにより、18.8 g (99%)の白色のクリスプを得た。HRMS m/z C₂₄H₂₆N₂ (M)⁺ として計算値342.2096、実測値342.2110。

実施例５
１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
工程１：４−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
DMSO (200 mL)中のｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩 (27.0 g, 145 mmol) およびK₂CO₃ (40.0 g, 290 mmol)の懸濁物に、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジン(29.1 g, 135 mmol)およびトルエン(50 mL)を加えた。粘り気のあるスラリーを８０℃で２時間撹拌し、次いでトルエン(0.5 L)および水(1 L)を加えた。相を分離し、有機層を水で２回洗浄した。乾燥(MgSO₄)有機層の溶媒を減圧して蒸発させた。固体の残留物をEtOAc/ヘプタンより再結晶化させ、白色の結晶(37 g)を得た。再結晶化の濾過物を濃縮し、残留物をシリカのカラム上でヘキサン/EtOAc (90:10)を用いてクロマトグラフにかけ、さらに6.0 gの生成物を得た(総収率85%)。純度99% (HPLC); mp 125 ℃. 元素分析(C₁₅H₁₉ClF₃N₃O₂) C, H, N。

工程２：１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン^＊
表題化合物を、前記工程１の化合物より、実施例６、工程２に記載のＮ−脱保護処理を用いて調製した。これにより、29.7 g (100%)の静置すると結晶化する淡黄色の油状物を得た。ピペラジン環中のＣ−２位のメチレンプロトンとピリジン環中のＣ３−水素間のＮＯＥが認められた。純度99% (HPLC); mp 56℃. 断片化MS解析は、標記構造を支持する。HRMS m/z C₁₀H₁₁ClF₃N₃ (M)⁺ として計算値265.0594、実測値265.0597. ^＊EP 370560にて以前に報告されている。

実施例６
１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
工程１：４−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥DMSO (50 mL)中の２−（Ｓ）−メチルピペラジン (2.65 g, 26.5 mmol)およびK₂CO₃ (4.0 g, 29 mmol)の懸濁物に、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジン(5.70 g, 26.4 mmol)を徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、水（およそ1 L）で希釈し、EtOAc (100 mL)で２回抽出した。合わせた乾燥(MgSO₄)有機相より得られた溶媒を減圧して蒸発させ、黄色の油状物(7.4 g)を得た。この物質をMeOH (100 mL)に再溶解し、無水BOC(6.0 g, 27.5 mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰な無水BOCをピリジン(3 mL)で不活性化し、混合物を室温で一晩静置した。溶媒を減圧して除去し、得られた油状物をシリカのカラム(60x110 mm)上で、ヘキサン/EtOAc (95:5, 1 L、次いで90:10, 1 Lおよび80:20)を用いてクロマトグラフにかけた。純粋な画分の減圧下での蒸留により、無色の油状物(8.05 g, 80%)を得、一晩で白色の固体に固化した。純度97% (HPLC); mp 86℃. 断片化MS解析は、標記構造を支持する。 HRMS m/z C₁₆H₂₁ClF₃N₃O₂ (M)⁺ として計算値379.1274、実測値379.1286。

工程２：１−（６−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
４−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル (7.80 g, 26.4 mmol)の溶液をCH₂Cl₂/TFA (50:50; 30 mL)に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧して除去し、得られた油状物をアルカリ水(NaOH)およびCHCl₃間に分配させた。水性相をCHCl₃で１回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO₄)、溶媒を減圧して蒸発させ、5.79 g (78%)の淡黄色の油状物を得た。ピペラジン環中のＣ−２位のメチレンプロトンとピリジン環中のＣ３−水素間のＮＯＥが認められた。純度100% (HPLC). 断片化MS解析は、標記構造を支持する。HRMS m/z C₁₁H₁₃ClF₃N₃ (M)⁺ として計算値279.0750、実測値279.0751。

実施例７
１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチルピペラジン
工程１：４−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２−（Ｒ）−メチルピペラジンより出発して、実施例６、工程１のＳ異性体についての方法を用いて調製し、白色結晶固体として得た。収量7.4 g (70%)。純度99% (HPLC); mp 86℃. 断片化MS解析は、標記構造を支持する。HRMS m/z C₁₆H₂₁ClF₃N₃O₂ (M)⁺ として計算値379.1274、実測値379.1269。

工程２：１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチルピペラジン
表題化合物を、前記工程１の化合物より出発して、実施例６、工程２に記載のＮ−脱保護処理を用いて調製し、淡黄色の油状物として得た。収量4.76 g (90%)。純度99% (HPLC). 断片化MS解析は、標記構造を支持する。HRMS m/z C₁₁H₁₃ClF₃N₃ (M)⁺ として計算値279.0750、実測値279.0742。

実施例８
１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン
工程１：１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−４−トリチル−ピペラジン
DMSO中の３−（Ｒ）−メチル−１−トリチル−ピペラジン (実施例４より；7.80 g, 22.9 mmol)、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジン (4.50 g, 20.8 mmol)およびK₂CO₃ (4.0 g, 29 mmol)の懸濁物を８０℃で一晩撹拌した。EtOAc/トルエンの混合物を濾過溶液に加え、混合物を水(1 L)で３回洗浄した。乾燥させた(MgSO₄)有機相を減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物をヘプタン/EtOAc (90:10)に溶解し、シリカのプラグ(60x60 mm)を通して濾過した。減圧して溶媒の３分の２をゆっくり蒸発させることにより、淡黄色の結晶(6.11 g, 56%)を得た。純度100% (HPLC); mp 209℃. 断片化MS解析は、標記構造を支持する。元素分析(C₃₀H₂₇ClF₃N₃) C, H, N。

工程２：１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン
EtOH (70 mL)中の１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−４−トリチル−ピペラジン (前記工程１より； 5.70 g, 10.9 mmol)の懸濁物を８０℃に加熱した。HCl水溶液(4 M; 6 mL)を加え、混合物を開放容器中で１時間加熱した。透明な溶液に水(100 mL)を加え、沈殿物を濾過して分離した。濾過物の溶媒を蒸発させて10mlにし、結晶を濾過して除き、3mlに減少するまで蒸発を続け、別のややピンクがかった結晶を濾過して除いた。合わせた結晶画分をアルカリ水(NaOH)/CHCl₃間に溶解した。水性相をCHCl₃で２回洗浄し、合わせて、乾燥させた(MgSO₄)有機相を減圧下で蒸発させ、淡黄色の油状物(1.75 g, 69%)を得た。ピペラジン環中のＣ−２位のメチレンプロトンとピリジン環中のＣ３−水素間のＮＯＥが認められた。純度99% (HPLC). 断片化MS解析は、標記構造を支持する。HRMS m/z C₁₁H₁₃ClF₃N₃ (M)⁺ として計算値279.0750、実測値279.0744。

実施例９
１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，塩酸塩
工程１：１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−メチル−４−トリチル−ピペラジン
表題化合物を、３−（Ｓ）−メチル−１−トリチル−ピペラジン (実施例３で得られた)より出発し、実施例８に記載のＲ異性体についての方法を用いて調製した。淡黄色結晶; 収量5.1 g (43%). 純度96% (HPLC); mp 210℃. 断片化MS解析は、標記構造を支持する。元素分析(C₃₀H₂₇ClF₃N₃) C, H, N。

工程２：１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，塩酸塩
表題化合物を、前記工程１の化合物より出発し、実施例８に記載の、Ｒ異性体についてのＮ−脱トリチル化処理を用いて調製した。これにより、2.06 g (68%)の表題化合物の遊離塩基をピンクがかった油状物として得た。遊離塩基をその塩酸塩に変換した。純度99% (HPLC). 断片化MS解析は、標記構造を支持する。HRMS m/z C₁₁H₁₃ClF₃N₃ (M)⁺ として計算値279.0750、実測値279.0738。

実施例１０〜４３
基本手順
容積は全容積として表される。
16 mmの試験管に、以下の；
・0.5 mmolの適当なアルコールまたはチオール
・DMSO (0.5 mL)中、0.4 mmolの適当な６−クロロ５−トリフルオロメチル−２−ピペラジニルピリジン
・DMSO (1.0 mL)中、0.65 mmolのK-t-BuO
を加えた。

反応物を室温で２時間撹拌し、次いでHOAc (1.25 mmol, 75 μL)を加えた。溶媒を一晩減圧して蒸発させた (Speed Vac)。残った固体を水/アセトニトリル/HOAcに溶解し、濾過し、生成物を分離用ＨＰＬＣで精製した。

質量検出を、エレクトロスプレー陽イオン化モードのMicro Mass LCPによって得た。分析ＨＰＬＣクロマトグラムを、50x4.6mm Grom-SIL 100 ODS 0 AB, 3 μmカラムおよびa 50x4.6 mm YMC-AQ 5 μm カラムを有するHewlett Packard 1100で実施した。水およびアセトニトリル中の様々な勾配の0.1%ＴＦＡを用いて、254nmにおけるピークを検出した。最大ピーク下での面積％を純度として報告した。

チャート１
実施例１０〜４３で使用された出発物質６−クロロピリジン。

実施例１０〜４３で使用された出発物質アルコールおよびチオール。

実施例１０
１−［６−（２−フェノキシ−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび１については、チャート１を参照。純度99% (HPLC). MS m/z 368 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₂₀F₃N₃O₂ (M)⁺ として計算値367.1508、実測値367.1508。

実施例１１
１−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび２については、チャート１を参照。純度94% (HPLC). MS m/z 396 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₉H₂₀F₃N₃O₃ (M)⁺ として計算値395.1457、実測値395.1468。

実施例１２
１−［６−（チオフェン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび３については、チャート１を参照。純度98% (HPLC). MS m/z 344 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₅H₁₆F₃N₃OS (M)⁺ として計算値343.0966、実測値343.0971。

実施例１３
３−（６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル，酢酸塩
出発物質Ａおよび４については、チャート１を参照。純度95% (HPLC). MS m/z 363 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₁₇F₃N₄O (M)⁺ として計算値362.1354、実測値362.1365。

実施例１４
１−［６−（３−メチル−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび５については、チャート１を参照。純度96% (HPLC). MS m/z 368 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₂₀F₃N₃S (M)⁺ として計算値367.1330、実測値367.1322。

実施例１５
１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび６については、チャート１を参照。純度98% (HPLC). MS m/z 388 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₇H₁₇ClF₃N₃S (M)⁺ として計算値387.0784、実測値387.0773。

実施例１６
１−［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび７については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 374 (M+H)⁺。

実施例１７
１−（６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび８については、チャート１を参照。純度96% (HPLC). MS m/z 292 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₂H₁₆F₃N₃S (M)⁺ として計算値291.1017、実測値291.1018。

実施例１８
１−（６−プロポキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび９，チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 290 (M+H)⁺。

実施例１９
１−（６−シクロペンチルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび１０については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 316 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₅H₂₀F₃N₃O (M)⁺ として計算値315.1558、実測値315.1551。

実施例２０
１−［６−（１−フェニル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび１１については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 352 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₂₀F₃N₃O (M)⁺ として計算値351.1558、実測値351.1573。

実施例２１
８−［２−（６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−キノリン，酢酸塩
出発物質Ａおよび1２*については、チャート１を参照。純度98% (HPLC). MS m/z 419 (M+H)⁺. HRMS m/z C₂₁H₂₁F₃N₄O₂ (M)⁺ として計算値418.1617、実測値418.1625。
^＊出発物質1２をWO 00/76984に記載されたように調製した。

実施例２２
１−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび１３については、チャート１を参照。純度96% (HPLC). MS m/z 374 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₇H₁₆F₅N₃O (M)⁺ として計算値373.1214、実測値373.1209。

実施例２３
１−［６−（３−｛ピリジン−３−イル｝プロポキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび１４については、チャート１を参照。純度99% (HPLC). MS m/z 367 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₂₁F₃N₄O (M)⁺ として計算値366.1667、実測値366.1677。

実施例２４
１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび１５については、チャート１を参照。純度99% (HPLC). MS m/z 338 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₇H₁₈F₃N₃O (M)⁺ として計算値337.1402、実測値337.1408。

実施例２５
１−［６−（フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび1６については、チャート１を参照。純度96% (HPLC). MS m/z 328 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₅H₁₆F₃N₃O₂ (M)⁺ として計算値327.1195、実測値327.1195。

実施例２６
１−｛６−［２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび１７^＊については、チャート１を参照。純度98% (HPLC). MS m/z 404 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₁₈F₅N₃O₂ (M)⁺ として計算値403.1319、実測値403.1326。
*出発物質１７は、２，６−ジフルオロフェノールおよび炭酸エチレンより、WO 00/76984 (実施例９１)に記載の基本手順に従って調製された。MS分析は標記構造を支持した。HRMS m/z C₈H₈F₂O₂ (M)⁺ として計算値174.0492、実測値174.0491。

実施例２７
１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ｄおよび６については、チャート１を参照。純度96% (HPLC). MS m/z 402 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₁₉ClF₃N₃S (M)⁺ として計算値401.0940、実測値401.0926。

実施例２８
１−（６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ｂおよび８については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 306 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₃H₁₈F₃N₃S (M)⁺ として計算値305.1174、実測値305.1163。

実施例29
1−（６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ｃおよび８については、チャート１を参照。純度95% (HPLC). MS m/z 30６ (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₃H₁₈F₃N₃S (M)⁺ として計算値305.1174、実測値305.1168。

実施例３０
１−（６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ｄおよび８については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 306 (M+H)⁺。
HRMS m/z C₁₃H₁₈F₃N₃S (M)⁺ として計算値305.1174、実測値305.1160。

実施例３１
1−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ｂおよび１５については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 352 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₂₀F₃N₃O (M)⁺ として計算値351.1558、実測値351.1553。

実施例３２
１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ｃおよび１５については、チャート１を参照。純度99% (HPLC). MS m/z 352 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₂₀F₃N₃O (M)⁺ として計算値351.1558、実測値351.1541。

実施例３３
１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ｄおよび１５については、チャート１を参照。純度99% (HPLC). MS m/z 352 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₂₀F₃N₃O (M)⁺ として計算値351.1558、実測値351.1551。

実施例３４
１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ｅおよび１５については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 352 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₂₀F₃N₃O (M)⁺ として計算値351.1558、実測値351.1552。

実施例３５
１−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび１８については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 262 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₁H₁₄F₃N₃O (M)⁺ として計算値261.1089、実測値261.1100。

実施例３６
１−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび１９については、チャート１を参照。純度96% (HPLC). MS m/z 386 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₁₉F₄N₃O₂ (M)⁺ として計算値385.1413、実測値385.1408。

実施例３７
１−｛６−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび２０については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 418 (M+H)⁺. HRMS m/z C₂₂H₂₂F₃N₃O₂ (M)⁺ として計算値417.1664、実測値417.1658。

実施例３８
１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ｂおよび６については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 402 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₁₉ClF₃N₃S (M)⁺ として計算値401.0940、実測値401.0950。

実施例３９
１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ｅおよび６については、チャート１を参照。純度99% (HPLC). MS m/z 402 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₁₉F₃N₃S (M)⁺ として計算値401.0940、実測値401.0942。

実施例４０
１−［６−（２−フェノキシメチル−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび２１については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 444 (M+H)⁺. HRMS m/z C₂₄H₂₄F₃N₃O₂ (M)⁺ として計算値443.1821、実測値443.1841。

実施例４１
１−［６−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび２２については、チャート１を参照。純度97% (HPLC). MS m/z 332 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₅H₂₀F₃N₃O₂ (M)⁺ として計算値331.1508、実測値331.1504。

実施例４２
１−［６−（２−シクロペンチル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび２３については、チャート１を参照。純度100% (HPLC). MS m/z 344 (M+H)⁺.

実施例４３
１−［６−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
出発物質Ａおよび２４については、チャート１を参照。純度90% (HPLC). MS m/z 358 (M+H)⁺. HRMS m/z C₁₈H₂₆F₃N₃O (M)⁺ として計算値357.2028、実測値357.2040。

医薬組成物の調製
実施例：錠剤の調製

活性成分１を成分２、３、４および５と約１０分間混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを加え、得られた混合物を約５分間混合し、フィルムコーティング有りまたは無しの錠剤形態に圧縮する。

薬理学的方法
本発明の化合物の、特定の５−ＨＴ受容体サブタイプに結合する、または及ぼす能力を、当該分野で既知であるインビトロおよびインビボアッセイを用いて測定することができる。実施例で調製された化合物の生物学的活性を、様々な試験を用いて試験した。

アフィニティーアッセイ
連続希釈の各化合物が、トランスフェクトされヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体タンパク質を安定して発現するHEK293細胞株より調製された膜に結合した^３Ｈ標識５−ＨＴを置換する能力を、シンチレーション近接アッセイ（Scintillation Proximity Assay）技術によりモニターする競合実験で、実施例の化合物の５−ＨＴ_２Ｃ受容体アフィニティーを測定した。非特異的な結合を5μMミアンセリン（mianserin）を用いて測定した。本発明の典型的な化合物について得られた結果を以下の表１に示す。５−ＨＴ_２Ｃ受容体アフィニティー値は、50nMの試験化合物における放射性リガンドの結合阻害のパーセントとして示され、10％〜95％の範囲であった。５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する該化合物のKi値は、0.5〜5000 nMの範囲であった。

表１．５−ＨＴ_２Ｃ受容体アフィニティー

有効性アッセイ
実施例の化合物の５−ＨＴ_２Ｃ受容体へのアゴニスト有効性を、カルシウムキレート化蛍光色素FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.)を用いて、各化合物がトランスフェクトされヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体タンパク質を安定して発現するHEK293細胞株における細胞内カルシウムを移動させる能力を測定した。

実施例の化合物の最大応答は、濃度１μMの５−ＨＴ（セロトニン）の最大応答に対して0〜102%の範囲であった。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、およびテトラヒドロピラン−２−イルより選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^４は、Ｏ−Ｒ^５、ＮＨ−Ｒ^５またはＳ−Ｒ^５より選択され、ここに、
Ｒ^５は、アリール、アリール−Ｃ_１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル、２−テトラヒドロフルフリル、３−テトラヒドロフルフリル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｃ_３−６−アルキニル、Ｃ_３−６−アルケニル、またはフルオロ−Ｃ_２−４−アルキルより選択され；
および、ここに、単独もしくは別の基の一部としてのアリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、未置換であっても、１つまたはそれ以上のＣ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキルチオ、Ｃ_２−４−アシル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ_１−４−アルキル、アリール−Ｃ_２−４−アルケニル、アリール−Ｃ_２−４−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキル、アリール−Ｃ_１−４−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、またはジメチルアミノ−Ｃ_２−４−アルコキシで置換されていてもよく、ここに、
Ｒ^６およびＲ^７は、互いに独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか；または結合した窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペリジン環を形成し；
およびここに、単独もしくは別の基の一部としての、アリールまたはヘテロアリールの置換基としてのアリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、同様に、１つもしくはそれ以上の位置が、互いに独立して、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシまたはジメチルアミノによって置換されていてもよいが、
ただし、Ｒ^４がＯ−Ｒ^５またはＳ−Ｒ^５である場合、Ｒ^５は、Ｃ_１−６−アルキルまたはフェニルではない］
の化合物、およびその医薬上許容される塩。
Ｒ^１が水素である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４がＯ−Ｒ^５、およびＳ−Ｒ^５より選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５が、アリール−Ｃ_１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ_２−６−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−６−アルキル、２−テトラヒドロフルフリルより選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって、ここに、単独もしくは他の基の一部としてのアリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、未置換であっても、１つまたはそれ以上のＣ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、もしくはアリールオキシ−Ｃ_１−４−アルキルで置換されていてもよい化合物。
Ｒ^５が、ベンジル、２−クロロベンジル、３−シアノベンジル、２−シクロヘキシルエチル、シクロペンチル、２−シクロペンチルエチル、２，３−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル、エチル、５−フルオロ−２−メトキシベンジル、フラン−２−イルメチル、メチル、α−メチルベンジル、３−メチルベンジル、２−（ナフタレン−２−イルオキシ）エチル、２−フェノキシエチル、２−フェノキシメチルベンジル、ｎ−プロピル、３−(ピリジン−３−イル)−ｎ−プロピル、２−（８−キノリニルオキシ）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、または３−チエニルメチルより選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^１およびＲ^３がいずれも水素である場合、Ｒ^２が結合した炭素原子がＳ配置を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素である場合、Ｒ^３が結合した炭素原子がＲ配置を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
化合物が以下の：
・１−［６−（２−フェノキシ−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（チオフェン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・３−（６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル，酢酸塩；
・１−［６−（３−メチル−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−（６−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩；
・１−（６−シクロペンチルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（１−フェニル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・８−［２−（６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−キノリン，酢酸塩；
・１−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（３−｛ピリジン−３−イル｝プロポキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−｛６−［２−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩；
・１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩；
・１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩；
・１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｒ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩；
・１−（６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−｛６−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（２−フェノキシメチル−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；
・１−［６−（２−シクロペンチル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩；または、
・１−［６−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン，酢酸塩
より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。